JP2023526754A - Ｃｏｖｉｄ および ｃｏｖｉｄ－１９ の予防と治療の方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、COVIDおよびCOVID-19の予防または治療の必要性があることを認識する。本発明の第１の態様は、一般に、様々な薬学的組成物を使用する、ＣＯＶＩＤまたはＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療の方法に関する。本発明の第２の態様は、一般に、抗マラリア薬と抗ウイルス薬の組み合わせを使用した、ＣＯＶＩＤまたはＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療の方法に関する。本発明の第３の態様は、一般に、薬学的組成物を含むナノ粒子製剤を使用した、ＣＯＶＩＤまたはＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療の方法に関する。本発明の第４の態様は、一般に、様々な医薬組成物の組み合わせを使用する、ＣＯＶＩＤまたはＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療の方法に関する。本発明の第５の態様は、一般に、ポリオワクチンおよび薬学的組成物を使用する、ＣＯＶＩＤまたはＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療の方法に関する。

Description

関連出願への相互参照
本出願：
2020 年 4 月 20 日に出願された米国仮出願番号 63/012,432 に対する優先権の利益を主張します。
2020 年 5 月 1 日に出願された米国仮出願番号 63/018,768 に対する優先権の利益を主張します。
2020 年 5 月 29 日に出願された米国仮出願番号 63/032,116 に対する優先権の利益を主張します。
2020 年 6 月 10 日に出願された米国仮出願番号 63/037,373 に対する優先権の利益を主張します。
2020 年 6 月 19 日に出願された米国仮出願番号 63/041,812 に対する優先権の利益を主張します。
2021 年 4 月 2 日出願の米国仮出願番号 63/170,350 に対する優先権の利益を主張:これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、一般に、COVID、特にCOVD-19の治療および予防の分野に関する。
バックグラウンド
コロナウイルスは、哺乳類や鳥類に病気を引き起こす関連ウイルスのグループです。ヒトでは、コロナウイルスは軽度から致死的な呼吸器感染症を引き起こします。軽度の病気には、一般的な風邪のいくつかのケースが含まれますが、より致命的な種類は、SARS、MERS、および Covid-19 を引き起こす可能性があります。有効な予防法または暴露後療法は現在利用できません。
コロナウイルスは、家畜化されたニワトリの急性呼吸器感染症が伝染性気管支炎ウイルス (IBV) によって引き起こされることが示された 1930 年代に初めて発見されました。 1940 年代には、さらに 2 つの動物コロナウイルス、マウス肝炎ウイルス (MHV) と伝染性胃腸炎ウイルス (TGEV) が分離されました ( McIntosh K (1974)。Arber W、Haas R、Henle W、 Hofschneider PH、Jerne NK、 Koldovsky P、 Koprowski H, Maaloe O, Rott R (eds.). "Coronaviruses: A Comparison Review" . Current Topics in Microbiology and Immunology / Ergebnisse der Mikrobiologie und Immunitatsforschung . Current Topics in Microbiology and Immunology / Ergebnisse der Mikrobiologie und Immunitatsforschung . ベルリン、ハイデルベルク: Springer: 87. doi : 10.1007/978-3-642-65775-7_3 . ISBN 978-3-642-65775-7 .)。
ヒトコロナウイルスは1960年代に発見されました。研究された最も初期のものは、後にヒトコロナウイルス229EおよびヒトコロナウイルスOC43と名付けられた、一般的な風邪のヒト患者のものでした.その後、 2003 年のSARS- CoV 、 2004 年のHCoV NL63、2005 年の HKU1、2012 年の MERS-CoV、2019 年の SARS-CoV-2など、他のヒトコロナウイルスが特定されました。 ( Zhu, Na; Zhang, Dingyu ; Wang, Wenling ; Li, Xingwang ; Yang, Bo; Song, Jingdong ; Zhao, Xiang; Huang, Baoying ; Shi, Weifeng ; Lu, Roujian ; Niu , Peihua (2020-02-20 ). 「中国の肺炎患者からの新型コロナウイルス, 2019」 . The New England Journal of Medicine. 382 (8): 727-733. doi : 10.1056/NEJMoa2001017 . ISSN 0028-4793 . PMC 7092803 . PMID 31978945 .)。
コロナウイルスは危険因子が大きく異なります。感染者の 30% 以上を殺すことができるもの (MERS-CoV など) もあれば、一般的な風邪など、比較的無害なものもあります。コロナウイルスは、発熱などの主な症状を伴うかぜや、アデノイドの腫れによるのどの痛みを引き起こし、主に冬と早春の季節に発生します。コロナウイルスは、肺炎（直接ウイルス性肺炎または二次細菌性肺炎のいずれか）および気管支炎（直接ウイルス性気管支炎または二次性細菌性気管支炎のいずれか）を引き起こす可能性があります。 2003 年に発見されたヒト コロナウイルスである SARS-CoV は、重症急性呼吸器症候群 (SARS) を引き起こし、上気道感染症と下気道感染症の両方を引き起こすため、独特の病因を持っています。
重症急性呼吸器症候群（SARS）の流行は、2002 年にアジアで始まりました。このウイルスは正式にSARSコロナウイルス（SARS-CoV）と名付けられました。 8,000 人以上が感染し、その約 10% が死亡しました ( Li F、Li W、Farzan M、Harrison SC (2005 年 9 月)。 「受容体と複合体を形成した SARS コロナウイルス スパイク受容体結合ドメインの構造」 . Science . 309 (5742) ): 1864 - 68. Bibcode : 2005Sci...309.1864L . doi : 10.1126/science.1116480 . PMID 16166518 .)。
2012 年 9 月、当初は新型コロナウイルス 2012 と呼ばれていた新しいタイプのコロナウイルスが特定され、正式には中東呼吸器症候群コロナウイルス (MERS-CoV) と名付けられました。 2019 年 12 月の時点で、2,468 例の MERS-CoV 感染が臨床検査で確認されており、そのうち 851 例が致命的であり、死亡率は約 34.5% でした (「中東呼吸器症候群コロナウイルス (MERS-CoV)」。WHOよりアーカイブ) 。 2019-10-18 のオリジナル. 2019-12-10 取得.).
2019 年 12 月初旬、中国の武漢で肺炎の発生が報告されました。 2019 年 12 月 31 日に発生した新型コロナウイルス株は、世界保健機関 (WHO) によって 2019-nCoV という暫定名が付けられ、後に国際委員会によって SARS-CoV-2 または Covid-19 と改名されました。 on Taxonomy of Viruses ( 「新型コロナウイルス 2019、武漢、中国」。www.cdc.gov (CDC). 2020-01-23. 2020-01-20 のオリジナルよりアーカイブ。2020-01-23 に取得。)
2021 年 4 月 11 日の時点で、コロナウイルス肺炎のパンデミックで、世界中で少なくとも 2,934,981 人の死亡が確認され、135,855,351 人を超える症例が確認されています。米国は、562,064 人以上の死亡者と 31,196,121 人の感染者が記録され、死傷者数が最も多い国です (ジョンズ ホプキンス大学のシステム科学工学センター (CSSE) による COVID-19 ダッシュボード - https://coronavirus.jhu.edu /map.html )。
概要
本発明は、COVIDおよびCOVID-19の予防または治療の必要性があることを認識する。
本発明の第１の態様は、一般に、様々な薬学的組成物を使用する、ＣＯＶＩＤまたはＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療の方法に関する。
本発明の第２の態様は、一般に、抗マラリア薬と抗ウイルス薬の組み合わせを使用した、ＣＯＶＩＤまたはＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療の方法に関する。
本発明の第３の態様は、一般に、薬学的組成物を含むナノ粒子製剤を使用した、ＣＯＶＩＤまたはＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療の方法に関する。
本発明の第４の態様は、一般に、様々な医薬組成物の組み合わせを使用する、ＣＯＶＩＤまたはＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療の方法に関する。
本発明の第５の態様は、一般に、ポリオワクチンおよび薬学的組成物を使用する、ＣＯＶＩＤまたはＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療の方法に関する。
図の簡単な説明
図１は、感染前のアルテメテル治療のパーセント阻害を一般的に示す。 図２は、感染後のアルテメテル治療の阻害率を一般的に示す。 図３は、感染前のヒドロキシクロロキン治療のパーセント阻害を一般的に示す。 図４は、感染後のヒドロキシクロロキン処置のパーセント阻害を一般的に示す。 一般に、感染前の硫酸アタザナビルの阻害率を示す。 図６は、感染後の硫酸アタザナビル治療のパーセント阻害を一般的に示す。 図７は、感染前のエファビレンツ治療のパーセント阻害を一般的に描写する。 図８は、感染後のエファビレンツ治療のパーセント阻害を一般的に描写する。
図９は、感染前のホサンプレナビルカルシウム処置のパーセント阻害を一般的に示す。 図１０は、感染後のホサンプレナビルカルシウム処置のパーセント阻害を概略的に示す。 図１１は、感染前のサキナビル治療のパーセント阻害を一般的に描写する。 図１２は、感染後のサキナビル治療のパーセント阻害を一般的に描写する。 図１３は、感染前のレムデシビル治療のパーセント阻害を一般的に描写する。 図１５は、感染前のジゴキシン治療のパーセント阻害を一般的に示す。 図１６は、感染後のジゴキシン処置のパーセント阻害を一般的に示す。
図１７は、一般に、アルテメテルおよびアタザナウイルス経口の減量試験を示す。経口粉末/懸濁液、アタザナビル (4 mg/ kg) 経口粉末/懸濁液中、または経口粉末/懸濁液中の Artemether (2 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) (n = 24)。 図１８は、一般に、アルテメテルおよびアタザナビル（経口）の肺力価試験を示す。ビヒクル（n = 8）またはArtemether（4 mg / kg）、アタザナビル（4 mg / kg）経口、またはArtemether（4 mg / kg）プラスのいずれかで-1 dpiから開始して感染および治療されたマウスのSARS-CoV肺力価キトサン ナノ粒子中のアタザナビル (4 mg/kg) (n = 24)。
図１９は、シクロプロリルグリシンおよびアタザナビル経口の減量研究を一般的に示す。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはシクロプロリルグリシン (0.2 mg/kg) の経口粉末/懸濁液、アタザナビル ( 4 mg/kg) の経口粉末/懸濁液、またはシクロ-プロリル グリシン (0.2 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) の経口粉末/懸濁液 (n = 24)。 一般に、シクロプロリルグリシンおよびアタザナビル（経口）の肺力価試験を示す。ビヒクル（n = 8）または経口粉末/懸濁液中のシクロプロリルグリシン（0.2 mg / kg）、経口粉末中のアタザナビル（4 mg / kg）のいずれかで-1 dpiから感染および治療されたマウスのSARS-CoV肺力価/懸濁液、またはシクロ-プロリル グリシン (0.2 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) の経口粉末/懸濁液 (n = 24)。
図２１は、ドネペジルおよびアタザナビル経口の減量研究を一般的に描写する。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはドネペジル (0.15 mg/kg) の経口粉末/懸濁液、アタザナビル (4 mg/ kg) 経口粉末/懸濁液中、または経口粉末/懸濁液中のドネペジル (0.15 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) (n = 24)。 一般に、ドネペジルおよびアタザナビルならびに（経口）の肺力価試験を示す。ビヒクル (n = 8) または経口粉末/懸濁液中のドネペジル (0.15 mg/kg)、経口粉末/懸濁液中のアタザナビル (4 mg/kg)、またはドネペジル (0.15 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) の経口投与/懸濁液 (n = 24)。
図２３は、メマンチンおよびアタザナウイルス経口の減量研究を一般的に描写する。経口粉末/懸濁液、アタザナビル (4 mg/ kg) の経口粉末/懸濁液、または経口粉末/懸濁液中のメマンチン (0.15 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) (n = 24)。 図２４は、一般に、メマンチンおよびアタザナビルならびに（経口）の肺力価試験を示す。ビヒクル (n = 8) または経口粉末/懸濁液中のメマンチン (0.15 mg/kg)、経口粉末/懸濁液中のアタザナビル (4 mg/kg)、またはメマンチン (0.15 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) の経口投与/懸濁液 (n = 24)。
図２５は、リバスチグミンおよびアタザナビル（経口）の減量研究を一般的に描写する。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重の割合-1 dpi からビヒクル (n = 8) または経口粉末/懸濁液中のリバスチグミン (0.01 mg/kg)、経口粉末/懸濁液中のアタザナビル (4 mg/kg)、またはリバスチグミン (0.01 mg/kg) のいずれかで治療アタザナビル (4 mg/kg) の経口投与/懸濁液 (n = 24)。 図２６は、リバスチグミンおよびアタザナビルならびに（経口）の肺力価研究を一般的に描写する。ビヒクル (n = 8) または経口粉末/懸濁液中のリバスチグミン (0.01 mg/kg)、経口粉末/懸濁液中のアタザナビル (4 mg/kg)、またはリバスチグミン (0.01 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) の経口投与/懸濁液 (n = 24)。
一般に、ガランタミンおよびアタザナビル（経口）の減量研究を示す。経口粉末/懸濁液中のビヒクル (n = 8) またはガランタミン (0.20 mg/kg)、アタザナビル (4 mg/ kg) の経口粉末/懸濁液、または経口粉末/懸濁液中のガランタミン (0.20 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) (n = 24)。 一般に、ガランタミンおよびアタザナビルならびに（経口）の肺力価試験を示す。ビヒクル (n = 8) または経口粉末/懸濁液中のガランタミン (0.20 mg/kg)、経口粉末/懸濁液中のアタザナビル (4 mg/kg)、またはガランタミン (0.20 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) の経口投与/懸濁液 (n = 24)。
図２９は、バルサルタンおよびアタザナビル経口の減量研究を一般的に描写する。経口粉末/懸濁液、アタザナビル (4 mg/ kg) の経口粉末/懸濁液、または経口粉末/懸濁液中のバルサルタン (2.00 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) (n = 24)。 一般に、バルサルタンおよびアタザナビルならびに（経口）の肺力価試験を示す。ビヒクル（n = 8）または経口粉末/懸濁液中のバルサルタン（2.00 mg）、経口粉末/懸濁液中のアタザナビル（4 mg/kg）、またはバルサルタンのいずれかで-1 dpiから感染および治療されたマウスのSARS-CoV肺力価(2.00 mg) とアタザナビル (4 mg/kg) の経口粉末/懸濁液 (n = 24)。
図３１は、アルテメテルおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の減量研究を一般的に描写する。キトサンナノ粒子、GS-5734 (4 mg/ kg) のキトサン ナノ粒子、または Artemether (4 mg/kg) と GS-5734 (4 mg/kg) のキトサン ナノ粒子 (n = 24)。 図３２は、 ＡｒｔｅｍｅｔｈｅｒおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の肺力価研究を一般的に描写する。キトサンナノ粒子中のビヒクル（n = 8）またはArtemether（4 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のGS-5734（4 mg / kg）、またはArtemetherのいずれかで-1 dpiから感染および治療されたマウスのSARS-CoV肺力価(4 mg/kg) プラス GS-5734 (4 mg/kg) キトサン ナノ粒子 (n = 24)。
図３３は、バルサルタンおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の減量研究を一般的に描写する。キトサンナノ粒子、GS-5734 (4 mg/ kg) のキトサン ナノ粒子、またはバルサルタン (2 mg/kg) と GS-5734 (4 mg/kg) のキトサン ナノ粒子 (n = 24)。 図３４は、バルサルタンおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の肺力価研究を一般的に描写する。キトサンナノ粒子中のビヒクル（n = 8）またはバルサルタン（2 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のGS-5734（4 mg / kg）、またはバルサルタンのいずれかで-1 dpiから感染および治療されたマウスのSARS-CoV肺力価(2 mg/kg) プラス GS-5734 (4 mg/kg) のキトサン ナノ粒子 (n = 24)。
図３５は、アタザナビルおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の減量研究を一般的に描写する。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはアタザナビル (4 mg/kg) のいずれかでキトサン ナノ粒子、GS-5734 (4 mg / kg) のキトサン ナノ粒子、またはアタザナビル (4 mg/kg) とキトサン ナノ粒子の GS-5734 (4 mg/kg) (n = 24)。 図３６は、一般に、アタザナビルおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の肺力価試験を示す。キトサンナノ粒子中のビヒクル（n = 8）またはアタザナビル（4 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のGS-5734（4 mg / kg）、またはアタザナビルのいずれかで-1 dpiから感染および治療されたマウスのSARS-CoV肺力価(4 mg/kg) プラス GS-5734 (4 mg/kg) キトサン ナノ粒子 (n = 24)。
図３７は、ジゴキシンおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の減量研究を一般的に描写する。キトサンナノ粒子、 GS-5734 (4 mg/ kg) のキトサン ナノ粒子、またはジゴキシン (10 g/kg) とキトサン ナノ粒子の GS-5734 (4 mg/kg) (n = 24)。 図３８は、ジゴキシンおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の肺力価研究を一般的に描写する。キトサンナノ粒子中のビヒクル（n = 8）またはジゴキシン（10 g / kg）、キトサンナノ粒子中のGS-5734（4 mg / kg）、またはジゴキシンで-1 dpiから感染および治療されたマウスのSARS-CoV肺力価(10 g/kg) プラス GS-5734 (4 mg/kg) キトサン ナノ粒子 (n = 24)。
一般に、テリフルノミドおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の減量試験を示す。キトサンナノ粒子、GS-5734 (4 mg/ kg) のキトサン ナノ粒子、またはテリフルノミド (0.2 mg/kg) とキトサン ナノ粒子の GS-5734 (4 mg/kg) (n = 24)。 図４０は、テリフルノミドおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の肺力価研究を一般的に描写する。キトサンナノ粒子中のビヒクル（n = 8）またはテリフルノミド（0.2 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のGS-5734（4 mg / kg）、またはテリフルノミドのいずれかで-1 dpiから感染および治療されたマウスのSARS-CoV肺力価(0.2 mg/kg) プラス GS-5734 (4 mg/kg) キトサン ナノ粒子 (n = 24)。
図４１は、シクロプロリルグリシンおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の減量研究を一般的に描写する。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはキトサン ナノ粒子 GS-5734 中のシクロ-プロリル グリシン (0.2 mg/kg) のいずれかで -1 dpi から治療されました (キトサン ナノ粒子中の 4 mg/kg)、またはキトサン ナノ粒子中のシクロ プロリル グリシン (0.2 mg/kg) と GS-5734 (4 mg/kg) (n = 24)。 図４２は、シクロプロリルグリシンおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の肺力価研究を一般的に描写する。キトサンナノ粒子中のビヒクル（n = 8）またはシクロプロリルグリシン（0.2 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のGS-5734（4 mg / kg）のいずれかで-1 dpiから感染および治療されたマウスのSARS-CoV肺力価、またはシクロ プロリル グリシン (0.2 mg/kg) と GS-5734 (4 mg/kg) のキトサン ナノ粒子 (n = 24)。
図４３は、シクロプロリルグリシンおよびアタザナビル（鼻腔内）の減量研究を一般的に描写する。キトサンナノ粒子、アタザナビル（4 mg /kg) のキトサン ナノ粒子、またはシクロプロリル グリシン (0.2 mg/kg) とキトサン ナノ粒子のアタザナビル (4 mg/kg) (n = 24)。 図４４は、シクロプロリルグリシンおよびアタザナビル（鼻腔内）の肺力価研究を一般的に描写する。キトサンナノ粒子中のビヒクル（n = 8）またはシクロプロリルグリシン（0.2 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のアタザナビル（4 mg / kg）、またはキトサン ナノ粒子中のシクロ-プロリル グリシン (0.2 mg/kg) およびアタザナビル (4 mg/kg) (n = 24)。
一般に、テリフルノミドおよびシクロプロリルグリシン（鼻腔内）の減量試験を示す。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはテリフルノミド (0.2 mg/kg) のいずれかでキトサン ナノ粒子、シクロ-プロリル グリシン (0.2 mg /kg) のキトサン ナノ粒子、またはテリフルノミド (0.2 mg/kg) とキトサン ナノ粒子のシクロプロリル グリシン (0.2 mg/kg) (n = 24)。 一般に、テリフルノミドおよびシクロプロリルグリシン（鼻腔内）の肺力価試験を示す。キトサンナノ粒子中のビヒクル（n = 8）またはテリフルノミド（0.2 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のシクロプロリルグリシン（0.2 mg / kg）、またはキトサン ナノ粒子中のテリフルノミド (0.2 mg/kg) とシクロプロリル グリシン (0.2 mg/kg) (n = 24)。
図４７は、ドネペジルおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の減量研究を一般的に描写する。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはドネペジル (0.15 mg/kg) のいずれかでキトサン ナノ粒子、GS-5734 (4 mg/ kg) キトサン ナノ粒子、またはキトサン ナノ粒子のドネペジル (0.15 mg/kg) と GS-5734 (4 mg/kg) (n = 24)。 図４８は、ドネペジルおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の肺力価研究を一般的に描写する。ビヒクル（n = 8）またはキトサンナノ粒子中のドネペジル（0.15 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のGS-5734（4 mg / kg）、またはドネペジルのいずれかで-1 dpiから感染および治療されたマウスのSARS-CoV肺力価(0.15 mg/kg) プラス GS-5734 (4 mg/kg) キトサン ナノ粒子 (n = 24)。
図４９は、メマンチンおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の減量研究を一般的に描写する。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはメマンチン (0.15 mg/kg) のいずれかでキトサン ナノ粒子、GS-5734 (4 mg/ kg) のキトサン ナノ粒子、またはメマンチン (0.15 mg/kg) とキトサン ナノ粒子の GS-5734 (4 mg/kg) (n = 24)。 図５０は、メマンチンおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の肺力価研究を一般的に描写する。キトサンナノ粒子中のビヒクル（n = 8）またはメマンチン（0.15 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のGS-5734（4 mg / kg）、またはメマンチンのいずれかで-1 dpiから感染および治療されたマウスのSARS-CoV肺力価(0.15 mg/kg) プラス GS-5734 (4 mg/kg) キトサン ナノ粒子 (n = 24)。
図５１は、リバスチグミンおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の減量研究を一般的に描写する。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはリバスチグミン (0.01 mg/kg) のいずれかでキトサン ナノ粒子、GS-5734 (4 mg/ kg) のキトサン ナノ粒子、またはリバスチグミン (0.4 mg/kg) と GS-5734 (4 mg/kg) のキトサン ナノ粒子 (n = 24)。 図５２は、リバスチグミンおよびＧＳ－５７３４（鼻腔内）の肺力価研究を一般的に描写する。キトサンナノ粒子中のビヒクル（n = 8）またはリバスチグミン（0.01 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のGS-5734（4 mg / kg）、またはリバスチグミンのいずれかで-1 dpiから感染および治療されたマウスのSARS-CoV肺力価(0.01 mg/kg) プラス GS-5734 (4 mg/kg) のキトサン ナノ粒子 (n = 24)。
図５３は、ガランタミンおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の減量研究を一般的に描写する。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはガランタミン (0.20 mg/kg) のいずれかでキトサン ナノ粒子、GS-5734 (4 mg/ kg) のキトサン ナノ粒子、またはガランタミン (0.20 mg/kg) とキトサン ナノ粒子の GS-5734 (4 mg/kg) (n = 24)。 図５４は、ガランタミンおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の肺力価研究を一般的に描写する。キトサンナノ粒子中のビヒクル（n = 8）またはガランタミン（0.20 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のGS-5734（4 mg / kg）、またはガランタミンのいずれかで-1 dpiから感染および治療されたマウスのSARS-CoV肺力価(0.01 mg/kg) プラス GS-5734 (4 mg/kg) のキトサン ナノ粒子 (n = 24)。
図５５は、一般に、デキサメタゾンおよびシクロプロリルグリシン（経口）の減量研究を示す。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) または経口粉末/懸濁液中のデキサメタゾン (0.10 mg/kg) またはシクロプロリルグリシン ( 0.2 mg/kg) の経口粉末/懸濁液、または経口粉末/懸濁液中のデキサメタゾン (0.10 mg/kg) とシクロプロリル グリシン (0.2 mg/kg) (n = 24)。 図５６は、一般に、デキサメタゾンおよびシクロプロリルグリシン（経口）の肺力価試験を示す。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) または経口粉末/懸濁液中のデキサメタゾン (0.10 mg/kg) またはシクロプロリルグリシン ( 0.2 mg/kg) の経口粉末/懸濁液、または経口粉末/懸濁液中のデキサメタゾン (0.10 mg/kg) とシクロプロリル グリシン (0.2 mg/kg) (n = 24)。
図５７は、デキサメタゾンおよびドネペジル（経口）の減量研究を一般的に描写する。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重の割合またはデキサメタゾン (0.10 mg/kg) の経口粉末/懸濁液またはドネペジル (0.15 mg/kg) の経口粉末/懸濁液、またはデキサメタゾン (0.10 mg/kg) で治療加えて、経口電源/懸濁液中のドネペジル (0.15 mg/kg) (n = 24)。 図５８は、一般に、デキサメタゾンおよびドネペジルの肺層研究（経口）を示す。ビヒクル（n = 8）またはデキサメタゾン（0.10 mg/kg）の経口粉末/懸濁液またはドネペジル（0.15 mg / kg) の経口粉末/懸濁液、または経口粉末/懸濁液中のデキサメタゾン (0.10 mg/kg) とドネペジル (0.15 mg/kg) (n = 24)。
図５９は、デキサメタゾンおよびアタザナビル（経口）の減量研究を一般的に描写する。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) または経口粉末/懸濁液中のデキサメタゾン (0.10 mg/kg) またはアタザナビル (4 mg/ kg) 経口粉末/懸濁液中、または経口粉末/懸濁液中のデキサメタゾン (0.10 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) (n = 24)。 一般に、デキサメタゾンおよびアタザナビル（経口）の肺層研究を示す。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) または経口粉末/懸濁液中のデキサメタゾン (0.10 mg/kg) またはアタザナビル (4 mg/ kg) 経口粉末/懸濁液中、または経口粉末/懸濁液中のデキサメタゾン (0.10 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) (n = 24)。
図６１は、デキサメタゾンおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の減量研究を一般的に描写する。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはデキサメタゾン (0.10 mg/kg) のいずれかでキトサン ナノ粒子、GS-5734 (4 mg/ kg) のキトサン ナノ粒子、またはデキサメタゾン (0.10 mg/kg) とキトサン ナノ粒子の GS-5734 (4 mg/kg) (n = 24)。 一般に、デキサメタゾンおよびＧＳ-５７３４（鼻腔内）の肺層研究を示す。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはデキサメタゾン (0.10 mg/kg) のいずれかでキトサン ナノ粒子、GS-5734 (4 mg/ kg) のキトサン ナノ粒子、またはデキサメタゾン (0.10 mg/kg) とキトサン ナノ粒子の GS-5734 (4 mg/kg) (n = 24)。
図６３は、シクロプロリルグリシンおよびメチルプレドニゾロン（経口）の減量研究を一般的に示す。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはシクロプロリルグリシン (0.20 mg/kg) の経口粉末/懸濁液またはメチルプレドニゾロン ( 0.50 mg/kg) の経口粉末/懸濁液、またはシクロ-プロリル グリシン (0.20 mg/kg) とメチルプレドニゾロン (0.50 mg/kg) の経口粉末/懸濁液 (n = 24)。 図６４は、シクロプロリルグリシンおよびメチルプレドニゾロンの肺力価試験（経口）を一般的に示す。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはシクロプロリルグリシン (0.20 mg/kg) の経口粉末/懸濁液またはメチルプレドニゾロン ( 0.50 mg/kg) の経口粉末/懸濁液、またはシクロ-プロリル グリシン (0.20 mg/kg) とメチルプレドニゾロン (0.50 mg/kg) の経口粉末/懸濁液 (n = 24)。
図６５は、ドネペジルおよびメチルプレドニゾロン（経口）の減量研究を一般的に描写している。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重の割合-1 dpi からビヒクル (n = 8) または経口粉末/懸濁液中のドネペジル (0.15 mg/kg) または経口粉末/懸濁液中のメチルプレドニゾロン (0.50 mg/kg)、またはドネペジル (0.15 mg/kg) のいずれかで治療メチルプレドニゾロン (0.50 mg/kg) の経口粉末/懸濁液 (n = 24)。 図６６は、ドネペジルおよびメチルプレドニゾロンの肺力価試験（経口）を一般的に示す。ビヒクル（n = 8）または経口粉末/懸濁液中のドネペジル（0.15 mg / kg）またはメチルプレドニゾロン（0.50 mg / kg) 経口粉末/懸濁液中、または経口粉末/懸濁液中のドネペジル (0.15 mg/kg) とメチルプレドニゾロン (0.50 mg/kg) (n = 24)。
図６７は、デキサメタゾンおよびテリフルノミド（経口）の減量研究を一般的に描写する。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、 ビヒクル (n = 8) または経口粉末/懸濁液中のデキサメタゾン (0.10 mg/kg) またはテリフルノミド (0.20 mg/ kg) の経口粉末/懸濁液、または経口粉末/懸濁液中のデキサメタゾン (0.10 mg/kg) とテリフルノミド (0.20 mg/kg) (n = 24)。 図６８は、デキサメタゾンおよびテリフルノミドの肺力価研究（経口）を一般的に描写する。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) または経口粉末/懸濁液中のデキサメタゾン (0.10 mg/kg) またはテリフルノミド (0.20 mg/ kg) の経口粉末/懸濁液、または経口粉末/懸濁液中のデキサメタゾン (0.10 mg/kg) とテリフルノミド (0.20 mg/kg) (n = 24)。
図６９は、メチルプレドニゾロンおよびテリフルノミド（経口）の減量研究を一般的に描写する。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) または経口粉末/懸濁液中のメチルプレドニゾロン (0.50 mg/kg) またはテリフルノミド (0.20 mg/ kg) 経口粉末/懸濁液中、または経口粉末/懸濁液中のメチルプレドニゾロン (0.50 mg/kg) とテリフルノミド (0.20 mg/kg) (n = 24)。 図７０は一般に、メチルプレドニゾロンとテリフルノミドの経口での肺力価研究を示しています。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) または経口粉末/懸濁液中のメチルプレドニゾロン (0.50 mg/kg) またはテリフルノミド (0.20 mg/ kg) 経口粉末/懸濁液中、または経口粉末/懸濁液中のメチルプレドニゾロン (0.50 mg/kg) とテリフルノミド (0.20 mg/kg) (n = 24)。
図７１は、一般に、シクロプロリルグリシン（経口）および経口ポリオワクチンの減量研究を示す。 104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはシクロプロリル グリシン (0.2 mg/kg) の経口粉末/懸濁液、経口ポリオで -1 dpi から治療されました。経口溶液中のワクチン0.45 (log 10 CCID 50 /μl) 、または経口溶液中のシクロ-プロリル グリシン (0.2 mg/kg) と経口ポリオ ワクチン0.45 (log 10 CCID 50 /μl) (n = 24)。 一般に、シクロプロリルグリシン（経口）および経口ポリオワクチンの肺力価研究を示す。ビヒクル (n = 8) または経口ポリオ ワクチン 0.45 ( log 10 CCID 50 / μl)経口溶液中、または経口溶液中のシクロ-プロリル グリシン (0.2 mg/kg) と経口ポリオ ワクチン0.45 (log 10 CCID 50 /μl) (n = 24)。
発明の詳細な説明
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名法、ならびに以下に記載される細胞培養、化学、微生物学、分子生物学、細胞科学および細胞培養における実験手順は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されている。これらの手順には、当技術分野および様々な一般的な参考文献で提供される方法などの従来の方法が使用される。用語が単数形で提供される場合、その用語の複数形が考慮されます。用語が複数形で提供される場合、その用語の単数形が考慮される。本明細書で使用される命名法および以下に記載される実験手順は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。本開示を通じて使用される以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有するものと理解されるものとする。
「直接」とは、中間ステップを必要としないプロセスの直接的な原因を指します。
「間接的に」とは、中間のステップを必要とする間接的な因果関係を指します。
本明細書で使用される他の技術用語は、様々な技術辞書によって例示されるように、それらが使用される当該技術分野における通常の意味を有する。
序章
本発明は、COVIDおよびCOVID-19の予防または治療の必要性があることを認識する。
本発明の呼吸への非限定的な導入として、本発明は、以下を含むいくつかの一般的かつ有用な態様を含む：
１）様々な医薬組成物を使用したCOVIDまたはCOVID-19の予防または治療方法;
２）マラリア薬と抗ウイルス薬の組み合わせを使用した COVID または COVID-19 の予防または治療の方法。
３）医薬組成物を含むナノ粒子製剤を使用したCOVIDまたはCOVID-19の予防または治療の方法;
４）さまざまな医薬組成物の組み合わせを使用した、COVID または COVID-19 の予防または治療の方法。と
５）ポリオワクチンおよび医薬組成物を使用したCOVIDまたはCOVID-19の予防または治療の方法。
本発明のこれらの態様、ならびに本明細書に記載の他の態様は、本明細書に記載の方法、製品、および組成物を使用することによって達成することができる。本発明の範囲を十分に理解するために、本発明の様々な態様を組み合わせて本発明の望ましい実施形態を作成できることがさらに認識されるであろう。
医薬組成物を使用したCOVIDまたはCOVID-19の予防または治療の方法
本発明はまた、様々な薬学的組成物を使用するCOVIDまたはCOVID-19の予防または治療の方法を含む。
本発明の第１の態様は、以下を含む、ＣＯＶＩＤまたはＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療の方法を含む。 ｂ）以下の成分の１つ以上を含む少なくとも１つの医薬組成物を提供すること： １）アルテメテルおよびルメファントリン； 2) 硫酸アタザナビル; 3) エファビレンツ; 4) ホスアンプレナビルカルシウム; 5) サキナビル; 6) レムデシビル (GS-5734); 7) ジゴキシン; 8) シクロプロリルグリシン; 9) ドネペジル; 10) メマンチン; 11) リバスチグミン; 12) ガランタミン; 13) バルサルタン; 14) テリフルノミド; １５）それらの組み合わせ。ここで、前記構成要素は一緒にまたは別々に提供されている。ここで成分は一緒にまたは別々に投与され；成分は、薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、および／または賦形剤で提供される。 ｃ）少なくとも１つの薬学的組成物の薬学的に有効な量を対象に投与すること；ここで、対象はCOVID-19の予防または治療を受ける。
本発明の別の態様は、医薬組成物がアルテメテル／ルメファントリンを約４０ｍｇ／２４０ｍｇから約８０ｍｇ／４８０ｍｇの用量で、好ましくは１日約２回含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、薬学的組成物が、約１００ｍｇから約３００ｍｇの間の用量で、好ましくは１日約１回、硫酸アタザナビルを含むことを含む。
本発明の追加の態様は、医薬組成物が約６００ｍｇ、好ましくは１日の用量でエファビレンツを含むことを含む。
本発明の別の態様は、医薬組成物が約１４００ｍｇ、好ましくは１日約２回の用量でフォサンプレナビルカルシウムを含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物がサキナビルを約５００ｍｇ、好ましくは１日約２回の用量で含むことを含む。
本発明の追加の態様は、医薬組成物がレムデシビル（ＧＳ－５７３４）を、好ましくは約２０ｍｇ～約１００ｍｇの鼻腔内製剤で、好ましくは１日２回含むことを含む。
本発明の別の態様には、医薬組成物がジゴキシンを、好ましくは約１０～約１５ｍｇ／ｋｇの経口用量で含むことが含まれる。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物がシクロプロリルグリシンを、好ましくは約１０ｍｇ～約５０ｍｇまたは０．１～１．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１日または１日２回の経口用量で含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、薬学的組成物がドネペジルを、好ましくは約０．１～約０．５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で含むことを含む。
本発明の別の態様には、医薬組成物がメマンチンを、好ましくは約０．１０～約０．５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で含むことが含まれる。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物がリバスチグミンを、好ましくは約０．０１～約０．０５ｍｇ／ｋｇの経口用量で含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物がガランタミンを、好ましくは約０．１０から約０．５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で含むことを含む。
本発明の別の態様には、医薬組成物が、好ましくは約２．００～約５．００ｍｇ／ｋｇの経口用量でバルサルタンを含むことが含まれる。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物がテリフルノミドを、好ましくは約０．２０から約 １．００ｍｇ／ｋｇの経口用量で含むことを含む。
II を使用した COVID または COVID-19 の予防または治療の方法
抗マラリア薬と抗ウイルス薬の併用
本発明はまた、抗マラリア薬および抗ウイルス薬の組み合わせを使用して、COVIDまたはCOVID-19を予防または治療する方法を含む。
本発明の第2の態様は、COVIDまたはCOVID-19の予防または治療の方法を含む。 ｂ）任意にコロナウイルスに対して相乗効果を形成する抗マラリア薬と抗ウイルス薬との以下の組み合わせの１つ以上を含む少なくとも１つの医薬組成物を提供すること： １）アルテメテルおよびアタザナビル； 2) Artemether および Efavirenz; 3) Artemether および Fosamprenavir カルシウム; 4) Artemether および Saquinavir; 5) アルテメテルとレムデシビル。 6) ヒドロキシクロロキンおよびアタザナビル; 7) ヒドロキシクロロキンおよびエファビレンツ; 8) ヒドロキシクロロキンおよびホスアンプレナビルカルシウム; 9) ヒドロキシクロロキンおよびサキナビル; 10) ヒドロキシクロロキンおよびレムデシビル; １１）前記抗マラリア薬は、アルテメテル、ヒドロキシクロロキン、またはそれらの組み合わせを含む； １２）前記抗ウイルス薬は、アタザナビル、エファビレンツ、ホスアンプレナビルカルシウム、サキナビル、レムデシビル、またはそれらの組み合わせを含む； １３）それらの組み合わせ。ここで、構成要素は一緒にまたは別々に提供される。ここで成分は一緒にまたは別々に投与され；成分は、薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、および／または賦形剤で提供される。 ｃ）少なくとも１つの薬学的組成物の薬学的に有効な量を対象に投与すること；ここで、対象はCOVID-19の予防または治療を受ける。
本発明の別の態様は、薬剤がアルテメテルおよびアタザナビルを含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬品がアルテメテルおよびエファビレンツを含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬品がアルテメテルおよびフォサンプレナビル カルシウムを含むことを含む。
本発明の別の態様は、医薬品がアルテメテルおよびサキナビルを含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、薬剤がアルテメテルおよびレムデシビルを含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬がヒドロキシクロロキンおよび アタザナビルを含むことを含む。
本発明の別の態様は、医薬がヒドロキシクロロキンおよびエファビレンツを含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬がヒドロキシクロロキンおよび フォサンプレナビルカルシウムを含むことを含む。
本発明の追加の態様は、医薬品がヒドロキシクロロキンおよび サキナビルを含むことを含む。
本発明の別の態様は、医薬がヒドロキシクロロキンおよびレムデシビルを含むことを含む。
III 医薬組成物を含むナノ粒子製剤を使用した COVID または COVID-19 の予防または治療方法
本発明は、薬学的組成物を含むナノ粒子製剤を使用して、COVIDまたはCOVID-19を予防または治療する方法を含む。
本発明の第３の態様は、以下を含む、ＣＯＶＩＤまたはＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療の方法を含む。 ｂ）以下の成分の１つ以上を含む、ナノ粒子製剤の組み合わせを含む少なくとも１つの医薬組成物を提供すること： 2) レムデシビル (GS-5734); 3)バルサルタン; 4)アタザナビル; 5)ジゴキシン; 6)テリフルノミド; ７）シクロプロリルグリシン； 8)ドネペジル; 9)メマンチン; 10)リバスチグミン; 11)ガランタミン; １２）それらの組み合わせ。ここで、構成要素は一緒にまたは別々に提供される。ここで成分は一緒にまたは別々に投与され；成分は、薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、および／または賦形剤で提供される。 ｃ）少なくとも１つの薬学的組成物の薬学的に有効な量を対象に投与すること；ここで、対象はCOVID-19の予防または治療を受ける。
本発明の別の態様は、医薬組成物が好ましくは、好ましくは約１０ｍｇから約２０ｍｇのＡｒｔｅｍｅｔｈｅｒおよび約２０ｍｇから約１００ｍｇのＧＳ－５７３４を、好ましくは１日に約１回または２回含む鼻腔内製剤を含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物が好ましくは鼻腔内製剤を含み、好ましくは約２０ｍｇ～約１００ｍｇのＧＳ-５７３４および約２０ｍｇ～約４０ｍｇのバルサルタンを、好ましくは１日に約１回または２回含むことを含む。
本発明の追加の態様は、医薬組成物が好ましくは鼻腔内製剤を含み、好ましくは約２０ｍｇから約１００ｍｇのＧＳ－５７３４および１０ｍｇから２０ｍｇのアタザナビルを、好ましくは１日に約１回または２回含むことを含む。
本発明の別の態様には、医薬組成物が好ましくは鼻腔内製剤、好ましくは約２０ｍｇ～約１００ｍｇのＧＳ-５７３４および約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約０．０４ｍｇ／ｋｇのジゴキシンを、好ましくは１日１回または２回含むことが含まれる。
本発明のさらなる態様は、好ましくは、医薬組成物が、好ましくは約２０ｍｇ～約１００ｍｇのＧＳ-５７３４および７ｍｇ～１４ｍｇのテリフルノミドを含む、好ましくは１日あたり約１回または２回の鼻腔内製剤を含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物が、好ましくは約２０ｍｇから約１００ｍｇのＧＳ－５７３４および約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンを、好ましくは１回当たり約１回または２回含む鼻腔内製剤を含むことを含む。日。
本発明の別の態様は、医薬組成物が、好ましくは、好ましくは１日１回または２回、好ましくは約２０ｍｇ～約１００ｍｇのＧＳ-５７３４および約０．１５ｍｇ～約１．０ｍｇ／ｋｇのドネペジルを含む鼻腔内製剤を含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物が好ましくは鼻腔内製剤、好ましくは約２０ｍｇ～約１００ｍｇのＧＳ-５７３４および約０．１５ｍｇ～約０．５０ｍｇ／ｋｇのメマンチンを、好ましくは１日１回または２回含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物が、好ましくは、好ましくは１日１回または２回、好ましくは約２０ｍｇ～約１００ｍｇのＧＳ-５７３４および約０．０１ｍｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇのリバスチグミンを含む鼻腔内製剤を含むことを含む。
本発明の別の態様は、医薬組成物が、好ましくは、好ましくは１日１回または２回、好ましくは約２０ｍｇ～約１００ｍｇのＧＳ-５７３４および約０．２０ｍｇ～約１．００ｍｇ／ｋｇのガランタミンを含む鼻腔内製剤を含むことを含む。
IV さまざまな医薬組成物の組み合わせを使用した COVID または COVID-19 の予防または治療の方法
本発明は、様々な医薬組成物の組み合わせを使用する、COVIDまたはCOVID-19の予防または治療の方法を含む
本発明の第4の態様は、COVIDまたはCOVID-19の予防または治療の方法を含む。 ｂ）以下の成分の１つまたは複数を含む組み合わせ製剤を含む少なくとも１つの医薬組成物を提供すること： １）シクロプロリルグリシン； 2)アタザナビル; 3)テリフルノミド; 4)バルサルタン; 5)ドネペジル; 6)リバスチグミン; 7)メマンチン; 8)ガランタミン; 9)デキサメタゾン; 10) GS-5734 ; 11)メチルプレドニゾロン; １２）それらの組み合わせ。ここで、構成要素は一緒にまたは別々に提供される。ここで成分は一緒にまたは別々に投与され；成分は、薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、および／または賦形剤で提供される。 ｃ）少なくとも１つの薬学的組成物の薬学的に有効な量を対象に投与すること；ここで、対象はCOVID-19の予防または治療を受ける。
本発明の別の態様は、医薬組成物が、好ましくは約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンおよび約１０ｍｇから約２０ｍｇのアタザナビルを、好ましくは１日に約１回または２回含む経口製剤を含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物が、好ましくは、約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンおよび約７ｍｇから約１４ｍｇのテリフルノミドを含む経口製剤を、好ましくは１日に約１回または２回含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物が、好ましくは、好ましくは１日１回または２回、好ましくは約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンおよび８０～１６０ｍｇのバルサルタンを含む経口製剤を含むことを含む。
本発明の別の態様は、医薬組成物が、好ましくは約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンおよび約０．１０から約１．００ｍｇ／ｋｇのドネペジルを、好ましくは１日に約１回または２回含む経口製剤を好ましくは含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物が、好ましくは約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンおよび約０．０１から約０．１０ｍｇ／ｋｇのリバスチグミンを、好ましくは１日に約１回または２回含む経口製剤を好ましくは含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物が、好ましくは約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンおよび約０．２０ｍｇから約１．００ｍｇ／ｋｇのメマンチンを、好ましくは１日１回または２回含む経口製剤を好ましくは含むことを含む。
本発明の別の態様は、医薬組成物が、好ましくは約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンおよび約０．２０ｍｇから約１．００ｍｇ／ｋｇのガランタミンを、好ましくは１日に約１回または２回含む経口製剤を好ましくは含むことを含む。 .
本発明のさらなる態様は、好ましくは、医薬組成物が、好ましくは約１０ｍｇから約２０ｍｇのアタザナビルおよび約０．１０ｍｇから約１．００ｍｇ／ｋｇのドネペジルを含む、好ましくは１日あたり約１回または２回の経口製剤を含むことを含む。
本発明の追加の態様は、医薬組成物が、好ましくは約１０ｍｇから約２０ｍｇのアタザナビルおよび約０．０１から約０．１０ｍｇ／ｋｇのリバスチグミンを好ましくは１日１回または２回含む経口製剤を含むことを含む。
本発明の別の態様は、医薬組成物が、好ましくは約１０ｍｇから約２０ｍｇのアタザナビルおよび約０．２０ｍｇから約１．００ｍｇ／ｋｇのメマンチンを、好ましくは１日に約１回または２回含む経口製剤を好ましくは含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物が、好ましくは約１０ｍｇ～約２０ｍｇのアタザナビルおよび約０．２０ｍｇ～約１．００ｍｇ／ｋｇのガランタミンを好ましくは１日１回または２回含む経口製剤を含むことを含む。
本発明の追加の態様は、医薬組成物が、好ましくは約１０ｍｇから約２０ｍｇのアタザナビルおよび約８０ｍｇから約１６０ｍｇのバルサルタンを、好ましくは１日に約１回または２回含む経口製剤を好ましくは含むことを含む。
本発明の別の態様は、医薬組成物が、好ましくは約１０ｍｇから約２０ｍｇのアタザナビルおよび約７ｍｇから約１４ｍｇのテリフルノミドを、好ましくは１日に約１回または２回含む経口製剤を好ましくは含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、好ましくは、医薬組成物が、好ましくは約１ｍｇから約６ｍｇのデキサメタゾンおよび約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンを、好ましくは１日に約１回または２回含む経口製剤を含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物が、好ましくは、約１ｍｇから約６ｍｇのデキサメタゾンおよび約０．１５ｍｇから約１．００ｍｇ／ｋｇのドネペジルを含む経口製剤を、好ましくは１日に約１回または２回含むことを含む。
本発明の別の態様は、医薬組成物が、好ましくは約１ｍｇから約６ｍｇのデキサメタゾンおよび約１０ｍｇから約２０ｍｇのアタザナビルを、好ましくは１日に約１回または２回含む経口製剤を好ましくは含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物が、好ましくは、約１ｍｇから約６ｍｇのデキサメタゾンおよび約２０ｍｇから約１００ｍｇのＧＳ－５７３４を含む経口製剤を、好ましくは１日に約１回または２回含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬組成物が、好ましくは、好ましくは１日１回または２回、好ましくは約８ｍｇから約４８ｍｇのメチルプレドニゾロンおよび約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンを含む経口製剤を含むことを含む。
本発明の別の態様は、医薬組成物が、好ましくは、好ましくは約８ｍｇから約４８ｍｇのメチルプレドニゾロンおよび約０．１５ｍｇから約１．００ｍｇ／ｋｇのドネペジルを、好ましくは１日１回または２回含む経口製剤を含むことを含む。
本発明のさらなる態様は、好ましくは、医薬組成物が、好ましくは、約１～約６ｍｇのデキサメタゾンおよび約７ｍｇ～約１４ｍｇのテリフルノミドを、好ましくは１日１回または２回含む経口製剤を含むことを含む。
本発明の追加の態様は、医薬組成物が、好ましくは約８ｍｇから約４８ｍｇのメチルプレドニゾロンおよび約７ｍｇから約１４ｍｇのテリフルノミドを、好ましくは１日に約１回または２回含む経口製剤を好ましくは含むことを含む。
Ｖ ポリオワクチンおよび医薬組成物を使用したCOVIDまたはCOVID-19の予防または治療の方法
本発明は、ポリオワクチンおよび薬学的組成物を使用する、COVIDまたはCOVID-19の予防または治療の方法を含む。
本発明の第５の態様は、以下を含む、ＣＯＶＩＤまたはＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療の方法を含む。 ｂ）以下を含む組み合わせ製剤を含む少なくとも１つの医薬組成物を提供すること： １）シクロプロリルグリシン； 2)ポリオワクチン、できれば経口ポリオワクチン。ここで、構成要素は一緒にまたは別々に提供される。ここで成分は一緒にまたは別々に投与され；成分は、薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、および／または賦形剤で提供される。 ｃ）少なくとも１つの薬学的組成物の薬学的に有効な量を前記対象に投与すること；ここで、対象はCOVID-19の予防または治療を受ける。
本発明の別の態様は、医薬が、好ましくは、約１０ｍｇ～約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンを含む経口製剤、好ましくは経口および経口ポリオワクチンを平均用量約１００μｇで含むことを含む。 ０．４５（ｌｏｇ１０ ＣＣＩＤ５０／μｌ）、好ましくは約１日目および約２８日目に。
本発明のさらなる態様は、最初のワクチン接種から約２８日後に２回目のポリオワクチン接種を行うことを含む。
VI 本発明の特定の態様および実施形態の詳細な説明
本発明は、コロナウイルス感染、特にコロナウイルス、好ましくはSARS-CoV-2(COVID-19としても知られる)およびCOVIDによって引き起こされる重症急性呼吸器症候群および合併症の予防および治療に有効な化合物を部分的に対象とする。全般的。
一態様では、本発明は、コロナウイルス感染を治療する方法を提供する。本発明の第２の態様は、Ｃｏｖｉｄ－１９感染を予防するための予防方法を提供する。この方法は、治療を必要とする対象に、有効量の以下の化合物（それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む）の1つまたは複数を投与することを含む：
１．Arteether、Artesunate、および Artelininic 酸などの抗マラリア薬
２．以下に限定されないが、アタザナビル、エファビレンツ、フォサンプレナビル、サキナビル、レムデシビル (GS-5734)、GS-441524 などの抗ウイルス薬。ジゴキシン、チプラナビル、アバカビル、ネルフィナビル、オセルタミビル。
３．エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、およびテルミサルタンなどのアンギオテンシン II 受容体アンタゴニストのクラスに属しますが、これらに限定されません。
４．インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、テリフルノミド、ナタリズマブ、グラチラマー、フィンゴリモドなどの免疫調節薬。
５．ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、ガランタミン、シクロプロリルグリシンとして知られる動物や人間の脳に見られる内因性化合物などの神経保護薬、および Covid-19 の予防と治療用
６．ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンなどの抗炎症薬
７．経口ポリオワクチン：本発明は、ワクチン関連麻痺性ポリオ（ＶＡＰＰ）および循環ワクチン由来ポリオウイルスを含む潜在的な合併症を排除しながら、ワクチンの有効性を高めるためのＮＡ－９３１と経口ポリオワクチンとの組み合わせを記載する。 (cVDPV)。
Remdesivir (GS-5734) と Cyclo-Prolyl Glycine を除く上記の化合物はすべて、FDA 承認のジェネリック医薬品であり、一般に容易に入手できます。レムデシビル (GS-5734) は、COVID-19 の重症例の治療のための緊急使用が FDA によって承認されました。 Cyclo-Prolyl Glycineは、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病を含む神経障害の治療および/または予防、および抗痙攣薬としての実験薬です (L. Tran-米国特許第 7,232,798 号) 。
本発明は、ヒドロキシクロロキンまたはアルテメテルなどの抗物質薬と、アタザナビルなどの抗ウイルス薬との組み合わせが、Covid-19の併用薬物療法として記載されている。
本発明は、抗ウイルス薬と抗マラリア薬との間の任意の相乗作用について説明し、２つの薬の同時投与が、Ｃｏｖｉｄ－１９を標的とする提案された治療のための併用療法の有効性を高める。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として使用された、好ましくはアルテメテルおよびレムデシビル(GS-5734)を含むゲルカプセルの形態の新しい併用療法を記載する。
本発明は、上記の薬物および併用薬物療法のための、好ましくはベースの鼻腔内送達システムに基づく新規ナノ粒子を記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として、アルテメテルなどの抗マラリア薬と、レムデシビル(GS-5734)またはアタザナビルまたはジゴキシンなどの抗ウイルス薬とを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として使用されたアルテメテルおよびアタザナビルを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、抗ウイルス薬とアンギオテンシンII受容体拮抗薬との間の任意の相乗作用について説明し、2つの薬の同時投与がCovid-19を標的とする提案された治療のための併用療法の有効性を高める。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として、GS-5734およびバルサルタンを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療としてのアタザナビルおよびバルサルタンを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、Ｃｏｖｉｄ－１９を標的とする提案された治療のための併用療法の有効性を高める２つの抗ウイルス薬の同時投与の間の任意の相乗効果を記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として、GS-5734およびジゴキシン、またはGS-5734およびアタザナビルを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、抗ウイルス薬と免疫調節薬との間の任意の相乗作用について説明し、2つの薬の同時投与がCovid-19を標的とする提案された治療のための併用療法の有効性を高める。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として使用された、GS-5734およびテリフルノミドを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、抗ウイルス薬と神経保護薬との間の任意の相乗作用について説明し、２つの薬物の同時投与が、Ｃｏｖｉｄ－１９を標的とする提案された治療のための併用療法の有効性を高める。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として、GS-5734およびシクロプロリルグリシンを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療としてGS-5734およびドネペジルを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として、GS-5734およびメマンチンを含む新しい組み合わせを記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療としてのGS-5734およびリバスチグミンの新しい併用療法について記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として、GS-5734およびガランタミンを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療としてのアタザナビルおよびドネペジルを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療としてのアタザナビルおよびメマンチンを含む新しい組み合わせを記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療としてのアタザナビルとリバスチグミンの新しい併用療法を記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療としてのアタザナビルおよびガランタミンを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として使用された、アタザナビルおよびシクロ-プロリルグリシンを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、免疫調節薬と神経保護薬との間の任意の相乗作用について説明し、２つの薬の同時投与が、Ｃｏｖｉｄ－１９を標的とする提案された治療のための併用療法の有効性を高める。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として使用された、テリフルノミドおよびシクロ-プロリルグリシンを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、抗炎症薬と神経保護薬との間の任意の相乗作用について説明し、２つの薬物の同時投与が、Ｃｏｖｉｄ－１９を標的とする提案された治療のための併用療法の有効性を高める。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として使用された、デキサメタゾンおよびシクロプロリルグリシンを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として使用されたデキサメタゾンおよびドネペジルを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として使用された、メチルプレドニゾロンおよびシクロ-プロリルグリシンを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として使用された、メチルプレドニゾロンおよびドネペジルを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、抗炎症薬と抗ウイルス薬との間の任意の相乗作用について説明し、２つの薬の同時投与が、Ｃｏｖｉｄ－１９を標的とする提案された治療のための併用療法の有効性を高める。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として使用された、デキサメタゾンおよびアタザナビルを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として使用された、デキサメタゾンおよびレムデシビルを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、抗炎症薬と免疫調節薬との間の任意の相乗作用について説明し、２つの薬の同時投与が、Ｃｏｖｉｄ－１９を標的とする提案された治療のための併用療法の有効性を高める。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として使用された、デキサメタゾンおよびテリフルノミドを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として使用された、メチルプレドニゾロンおよびテリフルノミドを含む新しい併用療法を記載する。
本発明は、重症急性呼吸器症候群ウイルス感染症などのコロナウイルス感染症を治療するための、上記の概要のセクションで言及した1つまたは複数の化合物の使用に関する。
１． 抗マラリア薬
クロロキンはよく知られているリソソーム刺激剤であり、リソソームに送達された貨物の分解に対するその pH 依存性の阻害作用により、現在、抗ウイルス療法および抗腫瘍効果の面で多くの期待を集めています。オートファジー経路。
Figure 2023526754000002
 CoVの複製を阻害することが示されています。免疫病理学的因子が SARS-CoV で重要な役割を果たしている可能性があるため、アルテメテルが SARS-CoV 感染に対する炎症反応の調節に関しても有効であるかどうかをさらに研究することは興味深いでしょう。
ヒドロキシクロロキン エチル基の代わりにヒドロキシルエチル基を特徴とするクロロキンの化学的誘導体です。ヒドロキシクロロキンは、リウマチ性疾患の治療においてクロロキンの半分から3分の2の効果があり、毒性は半分であることが示唆されています。
Figure 2023526754000003
 ヒドロキシクロロキンは、半世紀以上にわたり、マラリアや、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群などの特定の自己免疫疾患の治療に使用されてきました。
Artemetherは半合成の抗マラリア薬であり、分子全体の環系内のペルオキシド官能基 (エンドペルオキシド) としてセスキテルペン ラクトンを含む 1,2,4-トリオキサン環系です。 Artemether は、植物Artemisia annuaから抽出された天然物アルテミシニンに由来します。クロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫および脳性マラリアの赤血球期の治療に使用されます。
Figure 2023526754000004
Artemether の他の誘導体薬物には、 arteether (1d)、artesunate (1e)、および artelinic acid (1f) が含まれます。これらはまとめて Artemether の第 1 世代の派生物として知られています。
アルテメテルとその誘導体の作用機序は、その構造におけるエンドペルオキシド架橋に関連していると考えられています ( De Vries P and Dien T. Clinical pharmacology and therapy potential of artemisinin and its derivates in the treatment of malaria. Drugs (1996) 52 : 818-836)。
鉄の存在下で、アルテミシニンとその誘導体は活性化され、フリーラジカルを生成し、細胞死を引き起こすと考えられています.アルテミシニンとその誘導体は、白血病、結腸癌、メラノーマ、乳癌などの一部の癌細胞株に対して細胞毒性効果があります。エンドペルオキシド環は、寄生虫の Hb 消化中に放出されるヘム (Fe(II)) との相互作用で還元的に活性化されると考えられています。これにより、トリオキサンの過酸化物 (O-O) 結合がホモリティックに切断され、炭素中心遊離と呼ばれる安定した細胞毒性種が生成されます。ラジカル（カルボカチオン）（パリサ・エブラヒミサドル、ファテメ・ガファリファー、ズハイル・モハマド・ハッサン -そのアポトーシス効果に焦点を当てた Artemether の抗リーシュマニア活性と毒性のインビトロ評価 - Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2013), 12 (4): 903-909) (Meshnick SR , Yang YZ, Lima V, Kuypers F, Kamchonwongpaisan S, Yuthavong Y. 鉄依存性フリーラジカル生成と抗マラリア アルテミシニン ( qinghaosu ). Antimicrob Agents Chemother . 1993; 37(5):1108-1114).
SARS-CoV-2の構造において、宿主細胞の付着に関与し、感染時に宿主細胞膜とウイルス膜の融合を媒介するスパイク (S) 糖タンパク質は、ウイルスのライフサイクルの鍵であり、抗ウイルス薬とワクチンの主要な標的です。 .コロナウイルス S 糖タンパク質は、約 1,300 アミノ酸からなる前駆体タンパク質として合成され、その後、アミノ (N) 末端 S1 サブユニット (約 700 アミノ酸) とカルボキシル (C) 末端 S2 サブユニット (約 600 アミノ酸) に切断されます。酸）。 3 つの S1/S2ヘテロ二量体が集合して、ウイルス エンベロープから突き出た三量体スパイクを形成します。 S1 サブユニットには受容体結合ドメイン (RBD) が含まれており、S2 サブユニットには疎水性融合ペプチドと 2 つのヘプタドリピート領域が含まれています (Li F. Structure, Function, and Evolution of coronavirus Spike Proteins. Annual review of virology. 2016 08/ 25; 3(1):237-61. PubMed PMID: PMC5457962. https://doi.org/10.1146/annurev-virology-110615-042301 PMID: 27578435).
SARS -CoV S 糖タンパク質の S2' 切断部位は S2 サブユニット上にあり、N 末端から 130 アミノ酸です。 S2 サブユニット。宿主細胞のプロテアーゼによる S2' 部位の切断は、SARS- CoVによる感染の成功に必要です( Belouzard S、Chu VC、Whittaker GR. Activation of the SARS コロナウイルス スパイク タンパク質は、2 つの異なる部位での連続したタンパク質分解切断を介します。国立アカデミーの議事録of Sciences of the United States of America. 2009 03/24. 09/26/received; 106(14):5871-6. PubMed PMID: PMC2660061. https://doi.org/10.1073/pnas.0809524106 PMID: 19321428 ）。
Figure 2023526754000005
本発明は、アルテメテルの反応種が、膜損傷、アルキル化、タンパク質および脂肪の酸化、タンパク質および核酸合成の阻害、ならびにシトクロムオキシダーゼおよびグルタミン輸送系との相互作用を引き起こすと仮定する。フリーラジカルは、 SARS-CoV-2 の外層にある形質細胞様樹状細胞 (PDC) 上の toll 様受容体の活性化をブロックするため、Artemether は SARS-CoV-2 のウイルスのライフサイクルを止める上で重要な役割を果たします。しかしながら、本発明はいかなるメカニズムによっても限定されず、本明細書に提示されるいかなるメカニズムも例示のみを目的として提案され、拘束力があるとは見なされない。
2. 抗ウイルス薬
Covid-19 と闘うための国際的な臨床試験の取り組みは、HIV-1 感染症の治療に抗ウイルス薬を使用することに焦点を当てています。キロピナビル(LPV)/リトナビル (RTV) などの薬物の組み合わせ、インターフェロン (IFN-)、クロロキン (CQ)、レムデシビルとの組み合わせまたは組み合わせなしで、COVID-199 の臨床試験が行われています。 LPV、RTV、およびレムデシビルはウイルス酵素を標的とし、CQ および IFN の作用は宿主細胞を標的とします。最も成功した抗ウイルス薬は、ウイルス酵素を直接標的とすることが多いことが示唆されています(組織、WH WHO R&D ブループリント: 新規コロナウイルス 2019 感染で使用する候補治療薬の優先順位付けに関する非公式協議、ジュネーブ、スイス、2020 年 1 月 24 日。 (2020) ）。
コロナウイルス (CoV) の場合、その主要なプロテアーゼ ( Mpro ) は、HIV プロテアーゼの阻害剤である LPV/RTV によってこの酵素が阻害されることを示した 2002 年の SARS-CoV に関する初期の研究から始まって、ほぼ 20 年間薬物標的でした。 Mproは、CoV 複製サイクル中にウイルスのポリタンパク質を処理するために必要です ( Fehr, AR & Perlman, S. コロナウイルス: 複製と病因の概要. Methods Mol. Biol. Clifton NJ 1282 , 1-23 (2015)).
LPV と RTV の併用療法では、LPV が主要な抗ウイルス化合物として含まれ、RTV がシトクロム p450 阻害剤として含まれます。ただし、COVID-19 に対して LPV/RTV を使用した非盲検臨床試験では、それらの組み合わせは治療を受けた患者に限定的な利益を示しました。 2000 年代初頭、抗レトロ ウイルス プロテアーゼ阻害剤であるアタザナビル (ATV) が、患者への副作用が少ないことから、 rLPV /RTV の代わりになる可能性が示唆されました。 ATV は、静脈内投与後に肺に到達することが記載されています。さらに、肺線維症を治療するための ATV の二次使用の提案は、この薬剤が肺に機能的に到達できることを示唆しました ( Gibert 、HIV に感染した成人および青年における抗レトロウイルス剤の使用に関する CL 治療ガイドライン: An Update. Fed. Pract . 33 、 31S-36S (2016)) (Song, S. et al. In Vivo および In Vitro での肺線維症に対する硫酸アタザナビルの保護効果。Basic Clin. Pharmacol. Toxicol . 122 , 199-207 (2018)).
アタザナビルは、HIV/エイズの治療と予防に使用される抗レトロウイルス薬です。 アタザナビルは、 HIV プロテアーゼの非常に活性なアザペプチド阻害剤です。これは、1 日 1 回 ( qd .) 適用するように設計された最初のプロテアーゼ阻害剤であり、高脂血症、下痢、脂肪異栄養症などの好ましくない有害事象など、このクラスの薬剤の以前の薬剤の問題を克服することが期待されています。アタザナビルは、400 mg qdのいずれかで投与できます。ファーマコエンハンサーなしで第一選択の HIV 治療として使用するか、アタザナビル/リトナビル 300/100 mg qdとしてリトナビルと併用します。治療経験のある患者さん向け。
硫酸アタザナビルの薬物情報は、米国国立医学図書館 ( https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Atazanavir-sulfate ) からのものです。
アタザナビルは、活性部位の HIV プロテアーゼに結合し、ウイルスタンパク質のプロ型をウイルスの作業機構に切断するのを防ぎます。 HIV プロテアーゼ酵素が機能しない場合、ウイルスは感染性がなく、成熟したウイルス粒子は作られません。アザペプチド薬は、HIV プロテアーゼが活性なウイルスタンパク質に正常に切断するペプチド鎖基質の類似体として設計されました ( Lv , Z; Chu, Y; Wang, Y (2015)。 「HIV プロテアーゼ阻害剤: 分子選択性のレビューと毒性. " . HIV/AIDS - Research and Palliative Care. 7 : 95-104. doi : 10.2147/HIV.S79956 . PMC 4396582 。 PMID 25897264 ])。
Figure 2023526754000006
 より具体的には、アタザナビルは、フェニルアラニンとプロリンの間の結合が切断される遷移状態の構造類似体です。人間にはフェニルアラニンとプロリンの間の結合を切断する酵素がないため、この薬は人間の酵素を標的にしません.
エファビレンツは、エファビレンツである抗マラリア薬との同時投与に適した別の抗ウイルス薬です。エファビレンツは、HIV/AIDS の治療と予防に使用される抗レトロウイルス薬です。一般に、他の抗レトロウイルス薬との併用が推奨されています。針刺し事故やその他の潜在的な暴露の後の予防に使用できます。単体でも、エファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビルの組み合わせでも販売されています。 1日1回口から服用します。
Figure 2023526754000007
 エファビレンツは、重大なリスクにさらされている人々の HIV 感染のリスクを軽減するための拡張暴露後予防レジメンの一部として、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて使用することもできます。
(エファビレンツの医薬品情報は、米国国立医学図書館からのものです: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/64139 )。
ホスアンプレナビル プロテアーゼ阻害剤および抗レトロウイルス薬アンプレナビルのプロドラッグです。人体は、有効成分であるアンプレナビルを形成するためにホスアンプレナビルを代謝します。その代謝により、アンプレナビルが利用できる期間が長くなり、フォサンプレナビルはアンプレナビルの徐放バージョンになり、標準のアンプレナビルと比べて必要な錠剤の数が減少します。
Figure 2023526754000008
 ホスアンプレナビルは、HIV-1 感染症の治療に使用されますが、通常は低用量のリトナビルまたは他の抗ウイルス薬と組み合わせて使用されますが、必ずしもそうである必要はありません。ホスアンプレナビルの薬物情報は、米国国立医学図書館からのものです: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/131536
サキナビル HIV/エイズを治療または予防するために他の薬と併用される抗レトロウイルス薬です。
Figure 2023526754000009
 プロテアーゼ阻害剤のサキナビル。プロテアーゼは、タンパク質分子をより小さな断片に切断する酵素です。 HIV プロテアーゼは、細胞内でのウイルス複製と感染細胞からの成熟ウイルス粒子の放出の両方に不可欠です。サキナビルは、ウイルスのプロテアーゼの活性部位に結合し、ウイルスのポリタンパク質の切断を防ぎ、ウイルスの成熟を防ぎます。サキナビルの医薬品情報は、米国国立医学図書館からのものです。
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/441243
ジゴキシン エンドサイトーシスによる細胞。ウイルス成分が細胞内環境に存在し、ゲノムが転写されると、宿主細胞の翻訳機構を使用してウイルスタンパク質が合成され、新しいウイルス粒子が表面に輸送されて放出され、他の細胞に感染します。 Na,K -ATPaseなどの宿主細胞成分を標的とすることは、抗ウイルス薬に対する耐性を最小限に抑えるための非常に有望な抗ウイルス戦略であり、広範囲のウイルス種で有効であることが示されています。
Figure 2023526754000010
 ジゴキシンの医薬品情報は、米国国立医学図書館 ( https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2724385) からのものです。
レムデシビル (GS-5734) 広域スペクトルの抗ウイルス薬、具体的にはアデノシン類似体であり、ウイルス RNA 鎖に挿入され、早期終結を引き起こすことでウイルスの複製を妨害します。
Figure 2023526754000011
 レムデシビルはもともとエボラウイルス病やマールブルグウイルス病の治療薬として開発されましたが、これらのウイルス感染症には効果がありませんでした。
レムデシビルの医薬品情報は、米国国立医学図書館からのものです。
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/121304016
初期の研究では、SARS コロナウイルスや中東呼吸器症候群関連のコロナウイルスなど、いくつかの RNA ウイルスに対するレムデシビルの抗ウイルス活性が示されました。それは静脈内に投与されます (Mehta N, Mazer- Amirshahi M, Alkindi N (2020 年 4 月)。「COVID-19 における薬物療法; 救急医療提供者のためのナラティブ レビュー」. The American Journal of Emergency Medicine: S0735-6757(20)30263- 1. doi:10.1016/j.ajem.2020.04.035. PMC 7158837. PMID 32336586) (EP3595672 - ネココロナウイルス感染症の治療方法 - 申請番号: 18715335.8、2018 年 3 月 13 日に記入) ( US10370342- Toll Like Receptor Modulator).
2月6日から3月12日まで、中国湖北省の10病院で237人の患者が登録されたランダム化二重盲検プラセボ対照多施設試験。この試験は、ClinicalTrials.gov、NCT04257656 に登録されています。プラセボを早期に中止した 4 人 (5%) の患者に対して、18 人 (12%) の患者で有害事象が発生したため、レムデシビルを早期に中止しました。重度の COVID-19 で入院した成人患者を対象としたこの研究では、レムデシビルは統計的に有意な臨床的利益とは関連していませんでした (Yeming Wang et al .多施設試験、The Lancet - 2020 年 4 月 29 日にオンラインで公開 h ttps://doi.org/10.1016/S0140-6 736(20)31022-9)。
しかし、2020 年 2 月 2 日に開始された 1063 人の患者を対象としたランダム化比較試験の予備データ分析では、より肯定的な結果が示されました。この試験（Adaptive COVID-19 Treatment Trial として知られる）（Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT)- ClinicalTrials.gov 識別子: NCT04280705- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04280705?term=remdesivir&cond=covid -19&draw=2&rank=9 )。
暫定的な結果では、レムデシビルを投与された患者は、プラセボを投与された患者よりも回復までの時間が 31% 速かったことが示されています (p<0.001)。具体的には、回復までの期間の中央値は、プラセボを投与された患者の 15 日と比較して、レムデシビルで治療された患者では 11 日でした。結果はまた、レムデシビルを投与されたグループの死亡率が 8.0% であるのに対し、プラセボ グループでは 11.6% であった (p=0.059) (https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-臨床試験-ショー-レムデシビル-加速-回復-高度-covid-19)。
インビトロ実験中に、感染前３時間から感染後３時間の間にアルテメテルおよびアタザナビルを添加すると、最大の阻害が観察された。感染後 12 時間後に薬剤を添加した場合、より少ない阻害が検出されました (我々の観察は、GS-5734 (レムデシビル) に関する Agostini らの報告と一致していました (Agostini ML、Andres EL、Sims AC、Graham RL、Sheahan TP、 Lu X, Smith EC, Case JB, Feng JY, Jordan R, Ray AS, Cihlar T, Siegel D, Mackman RL, Clarke MO, Baric RS, Denison MR. 2018. 抗ウイルス剤レムデシビル (GS-5734) に対するコロナウイルス感受性はウイルスポリメラーゼとプルーフリーディングエキソリボヌクレアーゼによって媒介される. mBio 9:e00221-18. https://doi.org/10.1128/mBio.00221-18 .).
GS-441524 は、レムデシビルと同様のアデノシン ヌクレオチド アナログ抗ウイルス薬です。 GS-441524 は、猫にのみ感染するコロナウイルスである猫伝染性腹膜炎ウイルスの治療について引き続き研究されています。
Figure 2023526754000012
 化学名：
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン- 2-カルボニトリル
GS-441524 の医薬品情報は、米国国立医学図書館からのものです。
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/44468216
GS-443902 は、 GS-441524の有機三リン酸であり、5'-ヒドロキシ基が三リン酸基に置き換えられています。レムデシビルの活性代謝物です。薬物代謝物、抗ウイルス薬、抗コロナウイルス薬としての役割があります。
化学名：
[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2 -イル]メトキシ-ヒドロキシホスホリル]ホスホノリン酸水素塩
Figure 2023526754000013
 GS-443902 の医薬品情報は、米国国立医学図書館からのものです。
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/56832906
これらの結果は、上記の抗ウイルス薬が感染の初期段階でCovid-19を阻害することを示しています。ウイルス RNA は感染の初期に合成され、薬剤はウイルス RNA 合成の阻害に関与しているため (Fehr AR, Perlman S. 2015. コロナウイルス: 複製と病因の概要. Methods Mol Biol 1282:1-23. https:// doi.org/10.1007/978-1-4939-2438-7_1)。
私たちの実験の結果、治療プロトコールでは、上記の薬剤は、症状の出現から 12 時間以内が望ましい疾患の早期発症時に投与されるべきであると仮定しています。これは、症状が5日以上続いた後、病院環境で重度の急性呼吸器症候群を患ったCovid-19に苦しんでいる患者に対するレムデシビルの臨床試験が効果的でなかった理由を説明しています.
したがって、Covid-19 の治療に適した時間枠は、症状が観察されてから 24 時間以内の疾患の早期発症です。
さらに、ファーストレスポンダー、患者と頻繁に接触する医療提供者、またはリスク集団に属する人のために、予防方法が提案されており、医師の処方に従って毎日薬を服用する必要があります。
3. アンジオテンシン II 受容体遮断薬
AT1 受容体拮抗薬としても知られるアンジオテンシン II 受容体遮断薬 (ARB) は、アンギオテンシン II タイプ 1 受容体 (AT1) に結合して阻害し、それによってレニン-アンジオテンシン系の細動脈収縮およびナトリウム保持効果を遮断する医薬品のグループです。それらの主な用途は、高血圧（高血圧）、糖尿病性腎症（糖尿病による腎臓の損傷）、うっ血性心不全の治療です。 AT1 受容体の活性化を選択的に遮断し、ACE 阻害剤と比較してアンギオテンシン II の結合を防ぎます。 ARB と同様の性質を持つ ACE 阻害薬はどちらも、左心不全を伴う高血圧を発症している患者の第一選択の降圧薬として適応されています。ただし、ARB は ACE 阻害剤に比べて副作用が少ないようです。
SARS-CoV-2 は、細胞侵入受容体として膜タンパク質アンジオテンシン I 変換酵素 2 (ACE2) を使用します。 COVID-19 患者では、ACE と ACE2 の両方によって調節されるレニン-アンジオテンシン系 (RAS) のバランスが変化したことが報告されました。一般的に使用されている降圧薬であるアンジオテンシン I 変換酵素阻害剤 (ACEI) とアンジオテンシン II 受容体遮断薬 (ARB) が、COVID-19 が確認された患者に使用できるかどうかは議論の余地があります (世界保健機関-解説- 2020 年 5 月 7 日-「 COVID -19 およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤と受容体遮断薬の使用」 https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/covid-19-and-the-use-of-angiotensin-converting-enzyme -阻害剤および受容体遮断薬)。
本発明は、Covid-19の潜在的な予防および治療のために、一般的な降圧薬であるバルサルタンを抗ウイルス薬（レムデシビルなど）と併用療法で投与することの利点を説明する。
バルサルタンは、経口で活性な非ペプチド トリアゾール由来のアンギオテンシン (AT) II 拮抗薬であり、降圧特性があります。バルサルタンは、血管平滑筋および副腎の AT1 サブタイプ受容体へのアンギオテンシン II の結合を選択的かつ競合的に遮断し、AT II を介した血管収縮、アルドステロンの合成と分泌、ナトリウムの腎再吸収を防ぎ、血管拡張、排泄の増加をもたらします。ナトリウムと水分、血漿量の減少、および血圧の低下。
Figure 2023526754000014
 医薬品情報は米国国立医学図書館からのものです
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/60846
4. 免疫調節薬
多くの抗ウイルス薬は、ウイルスの複製を直接制限するように設計されています。免疫調節剤の使用は、ウイルスに対する病理学的免疫応答を制御することによって利点をもたらす可能性があります。
本発明は、Covid-19の予防および治療におけるIL-6阻害および他の免疫調節剤の潜在的な適用を記載する。 Covid-19の重症患者は、急性呼吸窮迫症候群を悪化させ、多臓器不全につながる可能性があるサイトカインストームまたは過炎症性症候群として知られる、調節不全および全身性免疫の過剰活性化の症候群を発症する可能性があることを観察しました。 Covid-19 の治療のための免疫調節薬間の関連性を確立できる前臨床データと臨床データが不足しています (Chen G, Wu D, Guo W, et al. Clinical and immunologic features in severe and medium coronavirus disease 2019. J Clin Invest 2020; オンラインで公開 4 月 13 日. DOI:10.1172/JCI137244) (Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 病気のネイティブおよび免疫抑制状態: 臨床治療段階の提案. J Heart Lung Transplant 2020; オンラインで公開 3 月 20 日. DOI:10.1016/j.healun.2020.03.012.).
テリフルノミドは、酵素ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを遮断することにより、ピリミジンのデノボ合成を阻害する免疫調節薬です。テリフルノミドは、免疫系への影響がより限られているため、化学療法のような薬と比較して感染のリスクを低下させる可能性があります。
Figure 2023526754000015
 本発明は、Covid-19の潜在的な治療のための抗ウイルス薬（レムデシビルなど）および神経保護薬との併用療法におけるテリフルノミドの使用を記載する。
テリフルノミドの医薬品情報は、米国国立医学図書館からのものです。
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/54684141
5. 神経保護薬
SARS-CoV-2または（Covid-19）ウイルスは、SARS-CoVおよびMERS-CoVで報告されているものと同様の臨床症状を伴う、急性で致死率の高い肺炎コロナウイルス疾患を引き起こします。 COVID-19 の患者の多くは、頭痛、吐き気、嘔吐などの神経学的徴候も示しました。コロナウイルスが常に気道に限定されているわけではなく、中枢神経系にも侵入して神経疾患を誘発する可能性があることを示す証拠が増えています。
SARS-CoV-2 が神経系に直接侵入したという最初の証拠は、Zhou L. et al. によって報告されました。遺伝子配列決定により、2020 年 3 月 4 日に北京地壇病院で 56 歳の患者の脳脊髄液中に SARS-CoV-2 の存在が確認されました。患者はウイルス性脳炎と診断され、患者の中枢神経系が攻撃されました。 SARS-CoV-2による。これは、SARS-CoV-2 に対する免疫応答を介して神経系を損傷するのではなく、SARS-CoV-2 が患者の神経系に直接侵入できることを示しています (Zhou L, Zhang M, Wang J, Gao J. Sars-Cov- 2: 過小評価された神経系への損傷. Travel Med Infect Dis. 2020;101642.).
ますます多くの証拠が、神経向性がCoVの共通の特徴の1つであることを示しています( Wang D、Hu B、Hu Cなど.中国武漢における2019年の新型コロナウイルス感染肺炎を伴う138人の入院患者の臨床的特徴. JAMA . 2020. https: //doi.org/10.1001/jama.2020.1585 )。
CoVの神経侵襲性は、 SARS- CoV 、 MERS- CoV 、HCoV-229E、および HCoV-OC43 を含むほぼすべての β CoVで報告されています(Talbot PJ、 Ekande S、Cashman NR、Mounir S、Stewart JN.ヒトコロナウイルス 229E. Adv Exp Med Biol. 1993; 342: 339‐ 346) (Li YC, Bai WZ, Hirano N, et al. ニューロトロピックウイルストレースは、経シナプス伝達のための膜コーティング媒介メカニズムを示唆しています. J Comp Neurol. 2013 ; 521: 203‐ 212)。
2002 年と 2003 年の初めに、SARS 患者のサンプルに関する研究で、SARS-CoV 粒子が脳内に存在することが実証されました。これらの粒子は、ほぼ独占的にニューロンに位置していました (Xu J, Zhong S, Liu J, et al.脳における重症急性呼吸器症候群コロナウイルスの: 病因におけるケモカインの潜在的な役割. Clin Infect Dis. 2005; 41: 1089‐ 1096.) ( Netland J, Meyerholz DK, Moore S, Cassell M , Perlman S.症候群コロナウイルス感染は、ヒトACE2のトランスジェニックマウスにおいて脳炎の非存在下で神経細胞死を引き起こす. J Virol . 2008; 82: 7264-7275.).
トランスジェニックマウスを使用した実験的研究では、SARS-CoVまたはMERS-COVのいずれかが鼻腔内に投与されると、おそらく嗅神経を介して脳に入り、その後、視床や脳幹などの特定の脳領域に急速に広がることが明らかになりました。関連する脳領域の中で、脳幹はSARS-CoVまたはMERS-CoVに強く感染していることが実証されています。 CoV が最初に末梢神経終末に侵入し、次にシナプス接続経路を介して CNS にアクセスする可能性があることを示す証拠が増えています (Matsuda K、Park CH、Sunden Yなど。マウスにおけるインフルエンザ a ウイルス. Vet Pathol . 2004; 41: 101- 107.)。
COVID-19 が CNS に及ぼす有害な影響の原因となる可能性のある病原性メカニズムは、少なくとも 4 つあります。 （4）脳血管の変化。ただし、ほとんどの場合、COVID-19 の神経症状は上記の組み合わせから生じる可能性があります。
COVID-19 の疫学的調査に基づくと、最初の症状から呼吸困難までの期間の中央値は 5.0 日、入院までは 7.0 日、集中治療室までは 8.0 日でした。したがって、潜伏期間は、ウイルスが髄質ニューロンに侵入して破壊するのに十分である可能性があります。 SARS-CoV-2 は、気道だけでなく、神経系や骨格筋にも感染する可能性があります。 2019 年のコロナウイルス病の 214 人の患者の症例シリーズでは、急性脳血管イベント、意識障害、および筋肉の損傷。重度の COVID-19 患者では、急速な臨床的悪化または悪化が脳卒中などの神経学的イベントに関連している可能性があり、これが死亡率の高さに寄与している可能性があります (Mao L、Wang M、Chen S、He Q、Chang J、Hong C , Zhou Y, Wang D, Li Y, Jin H, Hu B. 中国武漢での COVID-19 入院患者の神経症状: レトロスペクティブなケース シリーズ研究. MedRxiv . https://doi.org/10.1101/2020.02. 22.20026500 ) (Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, et al. 中国の武漢でコロナウイルス病2019年に入院した患者の神経学的症状. JAMA Neurol. 2020:e201127).
これらのメカニズムのいずれかまたは組み合わせにより、Covid-19生存者は、既存の神経障害を悪化させるか、新しい障害を開始することにより、長期的な神経学的影響を発症する危険にさらされます.この懸念は、退院時の患者の 3 分の 1 が認知障害と運動障害の証拠を持っていることを示す調査結果によって裏付けられています (Helms J、Kremer S、 Merdji H、 Clere-Jehl R、Schenck M、 Kummerlen Cなど重度のSARS-CoV-2感染における神経学的特徴.N Engl J Med. 2020:NEJMc2008597)
Heneka らは、COVID-19 を生き延びた患者は、その後の神経疾患、特にアルツハイマー病の発症リスクが高いことを示唆しています (Heneka et al. Alzheimer's Research & Therapy (2020) 12:69)。
本発明の１つの目的は、重症急性呼吸器症候群の間の神経保護介入を開発し、その後適切なリハビリテーション手段を提供することである。これらには、危険にさらされている患者の早期特定が含まれます。 Covid-19感染から回復した患者では過小評価されてきたCovid-19関連脳症の診断。
本発明は、Covid-19の潜在的な予防および治療のためのレムデシビルまたはアタザナビルなどの抗ウイルス薬との併用療法における神経保護薬の使用を記載する。
シクロプロリルグリシンならびにその類似体および模倣物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病を含む神経障害の治療および/または予防のための神経保護剤として、および抗痙攣剤として研究されてきた. (L. Tran - 米国特許第 7,232,798 号)。
本発明は、 Ｃｏｖｉｄ－１９の治療および予防における、環状プロリルグリシン（「環状ＧＰ」または「ｃＰＧ」）ならびにｃＰＧ類似体およびｃＰＧ化合物（以下に示す）の使用に関する。本発明はまた、一般に、ニューロンおよびグリア細胞を再生する材料および方法、またはCovid-19感染によって引き起こされた損傷したニューロンおよびグリア細胞を修復する方法にも関する。
Figure 2023526754000016
 本発明は、Ｃｏｖｉｄ-１９の予防および治療における、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、およびガランタミンのアルツハイマー病の症状を修正する薬剤としてＦＤＡが承認した４つの薬剤などであるがこれらに限定されない神経保護薬の使用を記載する。
これらの薬は、一部の症状を軽減し、一部の行動症状を制御するのに役立ちます。
ドネペジル 軽度から中等度のアルツハイマー病の管理に適応されます。
Figure 2023526754000017
 ドネペジルは、神経認知増強活性を持つピペリジン誘導体の塩酸塩です。 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3152
メマンチンは、中度から重度のアルツハイマー型認知症の管理に使用されます。
Figure 2023526754000018
 最近のシステミック レビューとメタ分析では、メマンチンがアルツハイマー型認知症の治療の第一選択薬として有益であることが示されています。 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4054
リバスチグミンは、アルツハイマー病の治療に使用される経口アセチルコリンエステラーゼ阻害剤です。
Figure 2023526754000019
 リバスチグミンは、治療中の血清酵素上昇率を最小限に抑え、臨床的に明らかな肝障害のまれな原因です。
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/77991
ガランタミンは、アルツハイマー病の治療に使用される経口アセチルコリンエステラーゼ阻害剤です。
Figure 2023526754000020
 ガランタミンは、治療中の血清酵素上昇の最小率と関連しており、臨床的に明らかな肝障害の原因として関与していません. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/9651
上記のアルツハイマー病治療薬の一般的な作用機序は、神経伝達の増強に集中しています。神経細胞は、神経伝達物質と呼ばれるシグナル伝達分子を使用して互いに通信します。これらの分子は神経細胞から放出されると、隣接する細胞に拡散し、到着時に反応を刺激します.そのようなシグナル伝達分子の 1 つがアセチルコリンで、ニューロン間の通信を可能にするためにシナプスを介して神経細胞から放出されます。神経変性疾患の基本的な特徴は、神経プロセスにおける神経伝達の悪化と障害です。
全身性炎症が認知機能の低下を引き起こし、神経変性疾患により、COVID-19 生存者がその後数年間で神経変性を経験する可能性が高くなることが知られています (Widmann CN, Heneka MT. 敗血症の長期的な脳への影響. Lancet Neurol. 2014;13(6):630-6)。
本発明はまた、一般に、 Covid-19感染から回復している患者のための、損傷したニューロンおよび中枢神経系を修復および回復するための材料および方法にも関する。
6. 抗炎症薬
抗炎症薬は、次の FDA 承認ジェネリック医薬品を含む合成コルチコステロイドです: ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、およびデキサメタゾン
コルチコステロイドは、腎臓に隣接する副腎によって生成される天然の化学物質です。コルチコステロイドは、さまざまな方法で代謝に影響を与え、免疫系を変更します。コルチコステロイドも炎症をブロックし、多くの臓器に影響を与えるさまざまな炎症性疾患に使用されています。
本発明は、抗炎症薬のクラスの代表的な薬としてデキサメタゾンに焦点を当てている
デキサメタゾンはグルココルチコイドアゴニストです。デキサメタゾンは、その抗炎症または免疫抑制特性と CNS に浸透する能力のために使用されます。デキサメタゾンは、脳浮腫を管理するために単独で使用され、コルチコステロイド応答性の炎症性の眼の状態を治療するためにトブラマイシンとともに使用されます。
Figure 2023526754000021
 デキサメタゾンの抗炎症作用には、プロスタグランジンやロイコトリエンなどの炎症の強力なメディエーターの生合成を制御するホスホリパーゼ A2 阻害タンパク質、リポコルチンが関与すると考えられています。デキサメタゾンは、麻酔作用、抗菌作用、食欲刺激作用、筋肉増強作用、鎮静作用を示すことが示されています。
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5743
ステロイドの中でも、デキサメタゾンは、その作用速度、他のステロイドと比較してより高い効力、および臨床効果の長さと持続時間でも知られています.その効力は、ヒドロコルチゾンの約 20 ～ 30 倍、プレドニゾンの約 4 ～ 5 倍です。
デキサメタゾンの推奨用量: 0.5、0.75、1、1.5、2、4、および 6 mg の錠剤。
メチルプレドニゾロンは、 1955 年 10 月に FDA 承認のメチルプレドニゾロンによって承認されました。ほとんどの副腎皮質ステロイドと同様に、メチルプレドニゾロンは通常、抗炎症効果のために使用されます。
Figure 2023526754000022
 ただし、グルココルチコイドには、代謝や免疫反応の変化など、さまざまな影響があります。一般的な用途には、関節炎治療や、気管支炎症またはさまざまな呼吸器疾患による急性気管支炎の短期治療が含まれます。急性期の治療と自己免疫疾患、特に全身性エリテマトーデスの長期管理の両方に使用されます。
メチルプレドニゾロン錠剤の初期投与量は、治療する特定の疾患によって、1 日あたり 4 mg から 48 mg のメチルプレドニゾロンの範囲で変化します。
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6741
7. ポリオワクチン:
ポリオウイルスには 3 つの血清型が存在します。野生型 (WT) 1 (WPV1)、WT 2 (WPV2)、および WT 3 (WPV3) は根絶されたと考えられていますが、WPV1 は依然として循環しており、アフガニスタン、パキスタン、およびナイジェリアで病気を引き起こしています。 （ポリオ世界撲滅イニシアチブ、2020年）。弱毒生経口ポリオウイルスワクチン (OPV) と不活化ポリオウイルスワクチン (IPV) の 2 つのポリオワクチンは、ポリオから保護するために使用されます。 1950 年代にアルバート セイビンによって開発された経口ポリオ ウイルス ワクチン (OPV) は、ポリオ根絶に使用するのに多くの利点があります。
ほとんどの国では、二価 OPV (タイプ 1 およびタイプ 3) と IPV の組み合わせが使用されます。 OPV は IPV よりも安価です。それは受信者の腸内で複製し、IPV と比較して優れた一次腸免疫を誘発するため、野生型ウイルスの感染をより効果的に防ぎます。 OPV は、ワクチン接種者が排出したウイルスからワクチン未接種者に間接的な免疫を与えることで接触免疫を付与し、経口ドロップで投与されるため、IPV 注射よりも投与、保管、輸送が容易になります (Burns, CC, Diop, OM, Sutter, RW , and Kew, OM (2014). ワクチン由来ポリオウイルス. J. Infect. Dis. 210 (Suppl 1 ), S283-S293).
初期の臨床研究では、OPV はポリオから保護するだけでなく、プラセボ レシピエントと比較して、予防接種を受けた子供から分離される可能性のある他のウイルスの数を減らすことが示されました。
ポリオウイルスとコロナウイルスはどちらもプラス鎖 RNA ウイルスです。したがって、それらは一般的な自然免疫メカニズムを誘発し、影響を受ける可能性があります。最近の報告では、COVID-19 によって自然免疫応答が抑制される可能性があることが示されています。
細胞傷害性 T リンパ球 (CTL) やナチュラル キラー (NK) 細胞などの細胞傷害性リンパ球は、ウイルス感染の制御に必要であり、細胞傷害性リンパ球の機能的消耗は疾患の進行と相関しています。 Zhengらは、SARS-CoV-2感染患者では、NK細胞とCD8+ T細胞の総数が著しく減少していることを示しました。 NK および CD8+ T 細胞の機能は、COVID-19 患者における NKG2A の発現の増加に伴って使い果たされました。重要なことに、治療後に回復した患者では、NKおよびCD8+ T細胞の数が回復し、NKG2Aの発現が減少しました。これらの結果は、細胞傷害性リンパ球の機能的消耗が SRAS-CoV-2 感染に関連していることを示唆しています。したがって、SARS-CoV-2 感染は、初期段階で抗ウイルス免疫を破壊する可能性があります ( M. Zheng et al - COVID-19 患者における抗ウイルス性リンパ球の機能的消耗 Cellular & Molecular Immunology (2020) 17:533-535; https:/ /doi.org/10.1038/s41423-020-0402-2)。
したがって、弱毒生ワクチンによる刺激は、原因ウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARSCoV-2）による感染に対する耐性を高める可能性があります。
多くの利点があるにもかかわらず、OPV の使用には一定の欠点があります。最初の、OPV レシピエントとその接触者の間でのワクチン関連麻痺性ポリオ (VAPP) の症例のまれな発生は、1960 年代初頭に OPV の認可と広範な使用の直後に認識されました (Henderson DA、Witte JJ、Morris L.、 Langmuir AD 麻痺性疾患に関連する経口ポリオワクチン. J. Am Med Assoc 1964; 190:41-8.) ( Cochi SL, Jafai HS, Armstrong GL,et al.A world without polio. J.Infect Dis 2014; 210(suppl 1):S1-11.)。
ワクチン接種率が低い地域では、循環するワクチン由来ポリオウイルス (cVDPV) に関連するポリオの発生が過去 20 年間に報告されています ( Stern, A., Yeh, MT, Zinger, T., Smith, M., Wright, C. ., Ling, G., Nielsen, R., Macadam, A., and Andino , R. (2017). RNA ウイルスの病原性への進化的経路. セル 169, 35-46.e19).
さらに、毒性のある cVDPV は循環し、何年にもわたって環境や地域社会で、多くの場合無症状で存続し、ウイルスの危険な「サイレント」リザーバーを提供します (Thompson, KM および Kalkowska, DA (2019 ) ) 。経口ポリオウイルスワクチン (OPV) の世界的な中止の失敗をモデル化するため. Expert Rev. Vaccines 18, 725-736.).
VAPP 疫学の傾向は、国の所得レベルによって異なります。低所得国では、OPV を 3 回以上投与された個人で大部分の症例が発生しましたが (63%)、中所得国および高所得国では、ほとんどの症例が OPV の初回投与後またはワクチン未接種の接触者で発生しました ( 81%)。すべてのリスク推定値を使用すると、VAPP リスクは 100 万回の出生あたり 4.7 ケース (範囲、2.4 ～ 9.7) でした ( Platt、LR、 Estivariz 、CF、および Sutter、RW (2014)。ワクチン関連麻痺性ポリオ: 疫学と推定のレビュー世界的な負担の. J. Infect. Dis. 210 (Suppl 1 ), S380-S389.).
cVDPV2 の循環は、世界的な健康にとって重大な課題と主要なリスクを構成し、国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態として適切に指定されています (Polio Global Eradication Initiative, 2020)。一方、ワクチン接種者の麻痺性灰白髄炎を予防するための優れたツールである IPV は、ポリオウイルスの伝染を防ぎ、衛生状態が悪い環境での流行と闘うには効果がありません。 , Seib , K., and Orenstein, WA (2015). ポリオワクチン接種: 過去、現在、未来. 未来の微生物. 10, 791-808.).
野生型ポリオ ウイルス (PV) の伝染が中断された場合、世界保健機関は、ワクチン関連麻痺性灰白髄炎、免疫不全者の慢性感染、およびワクチン由来の循環による灰白髄炎の再確立のリスクを防ぐために、グローバル ルーチンの OPV を終了することを提案しています。ポリオウイルス。 WHO の結論は、「ポストポリオ」時代に発生する可能性のある問題に対処するための追加ツールとして、ポリオ ウイルス感染症の薬物治療薬を開発することが適切であり、おそらく不可欠であるというものでした。治療薬は免疫を付与しませんが、予防的にも治療的にも使用できます。それらは、不活化ポリオワクチン (IPV) 接種者を PV 感染から保護し、免疫が確保されるまで拡散を制限し、持続感染者からワクチン由来の PV を一掃するのに役立つ可能性があります(Aylward RB、Sutter RW、 Heymann DL. Policy. OPV 停止-最終ステップ「ポリオのない」世界へ. Science. 2005;310:625-6.).
本発明の一態様は、ワクチンの有効性を高める一方で、予防および治療のためにＶＡＰＰおよびｃＶＤＰＶによって引き起こされる潜在的なリスクを排除するための経口ポリオワクチンまたはその不活化ポリオワクチンと組み合わせたＮＡ－８３１の組み合わせである。 COVID-19（新型コロナウイルス感染症。
非特異的防御を誘導する OPV を使用する戦略は、SARS-CoV-2 が、季節性インフルエンザ ウイルスと同様に、抗原ドリフト (およびワクチンの有効性の喪失) につながる変異を受ける場合、SARS-CoV-2 特異的ワクチンよりも有利でさえある可能性があります。臨床試験で COVID-19 に対して有効であることが証明された場合、弱毒生ワクチンによる緊急予防接種は、他の無関係な新興病原体に対する保護に使用できる可能性があります。
8. 併用療法
コロナウイルスは絶えず変異しているため、ウイルスタンパク質を標的とする既存の抗ウイルス薬の有効性は、薬剤耐性分離株の世界的な台頭によって大きく損なわれます。ほとんどの抗ウイルス療法は、ウイルス複製の阻害に重点を置いていますが、細菌性肺炎および/または高サイトカイン血症には対処していません。したがって、抗ウイルス薬と抗マラリア薬からなる併用療法は、一部の高リスク患者集団の臨床転帰を改善する可能性があります。
Covid-19に対する抗ウイルス薬候補の1つは、HIVプロテアーゼ阻害剤であるロピナビルとリトナビルの組み合わせです。ロピナビルは、薬物のバイオアベイラビリティを高める別の抗ウイルス薬であるリトナビルと併用して、中東呼吸器症候群 (MERS) の治療のために、免疫調節剤インターフェロン β-1b とともに臨床試験中でした。 2 つの抗ウイルス薬であるロピナビルとリトナビルは、広く入手可能であり、大規模に製造可能であり、処方される可能性があるため、特に魅力的です。残念ながら、ロピナビル-リトナビルは Covid-19 には効果がありませんでした (Cao B et al. Lopinavir-ritonavir in Adults Hospitaled with定める Covid-19. N Engl J Med 2020 Mar 18; (e-pub). (https://doi .org/10.1056/NEJMoa2001282))。
本発明は、抗ウイルス薬と抗マラリア薬との間の任意の相乗作用を提供し、２つの薬の同時投与が、Ｃｏｖｉｄ－１９を標的とする提案された治療の有効性を高める。
本発明は、抗ウイルス薬と神経保護薬との間の任意の相乗作用を提供し、２つの薬の同時投与は、Ｃｏｖｉｄ－１９を標的とする提案された治療の有効性を高める。
本発明は、抗ウイルス薬とアンギオテンシンII受容体拮抗薬との間の任意の相乗効果を提供し、2つの薬の同時投与は、Covid-19を標的とする提案された治療のための併用療法の有効性を高める。
本発明は、２つの抗ウイルス薬間の任意の相乗効果を提供し、２つの薬の同時投与は、Ｃｏｖｉｄ－１９を標的とする提案された治療のための併用療法の有効性を高める。
本発明は、抗ウイルス薬と免疫調節薬との間の任意の相乗効果を提供し、２つの薬の同時投与が、Ｃｏｖｉｄ－１９を標的とする提案された治療のための併用療法の有効性を高める。
9. 抗マラリア薬と抗ウイルス薬の併用による任意の相乗効果
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、治療有効量のアルテメテルなどの抗マラリア薬を、硫酸アタザナビルなどの抗ウイルス薬または薬学的に限定されない抗ウイルス薬と組み合わせた使用が提供される。重症急性呼吸器症候群（SARS）関連疾患、特にCOVID-19を治療するための医薬品の製造に使用できる、その許容可能な塩。
クロロキンは、作用が早く、使いやすく、低コストであるため、抗マラリア薬として広く使用されてきました。しかし、マラリア原虫熱帯熱マラリア原虫によって開発されたクロロキンに対する耐性は、薬の有効性を大幅に低下させました.ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼ阻害剤 (HIV PI) は、薬物の経口投与後にヒト血漿中に見られる濃度以下で、インビトロで熱帯熱マラリア原虫の増殖を直接阻害することができます (Andrews, KT, DP Fairlie , PK Madala , J. Ray , DM Wyatt , PM Hilton, LA Melville, L. Beattie, DL Gardiner, RC Reid, MJ Stoermer, T. Skinner-Adams, C. Berry, and JS McCarthy. 2006. 熱帯熱マラリア原虫に対するインビトロおよびインビトロでのヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼ阻害剤の効力マウスマラリアに対する生体内。 抗菌剤。エージェント ケモザー。 50: 639-648)。
抗マラリア薬とクロロキン耐性および感受性のマラリア寄生虫におけるさまざまなヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼ阻害剤との間の活性の任意の相乗効果が報告されました (Zhengxiang He 、Li Qin、Lili Chen、 Nanzheng Peng、 Jianlan You、および Xiaoping Chen- ヒト免疫不全の相乗効果In Vitro および Plasmodium chabaudiに対するクロロキンによるウイルス プロテアーゼ阻害剤.Antimicrobic Agents And Chemotherapy, July 2008, p. 2653-2656 Vol. 52, No. 7 0066-4804 doi:10.1128/AAC.01329-07)。
2020 年 4 月 14 日現在、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、およびアジスロマイシンは、有効性の証拠が弱いにもかかわらず、COVID-19 の治療と予防に使用されています。しかし、2002 年 4 月 8 日にカナディアン メディカル アソシエーション ジャーナルに掲載されたレビューでは、医師と患者はこの薬の潜在的に深刻な有害事象に注意する必要があると警告されています。
潜在的な副作用には、不整脈、低血糖、興奮、錯乱、幻覚、パラノイアなどの神経精神医学的影響、他の薬物との相互作用、代謝変動、過剰摂取（クロロキンとヒドロキシクロロキンは過剰摂取すると非常に毒性が高く、発作、昏睡、心停止を引き起こす可能性があります）が含まれます。 ) ( David N. Juurlink - SARS-CoV-2 感染CMAJ 2020の管理におけるクロロキン、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシンの安全性に関する考慮事項。 doi : 10.1503/cmaj.200528; 2020 年 4 月 8 日に早期リリース)。
HIV PI の半減期は比較的短いため、これらの PI を抗マラリア薬と一緒に使用して再燃を防ぐことが有益である可能性があります。したがって、HIV PI と抗マラリア薬の同時投与は、患者における 2 つのグループの薬の有効性を高める可能性があります。
本明細書において、「抗ウイルス剤」という用語は、ウイルス、特にＨＣＶに対して活性である任意の活性化合物または活性化合物の混合物を包含し、硫酸アタザナビルおよび誘導体、リバビリンならびにその誘導体およびプロドラッグ（例えば、 、ビラミジン);インターフェロン（例えば、インターフェロン－α）；ウイルスプロテアーゼ阻害剤（例えば、ボセプレビル、SCH 503034、テラプレビル、ITMN B、BILN 2061、SCH 6）; NS4A阻害剤（GS-9132など）; NS5A阻害剤;ヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤を含むウイルスポリメラーゼ阻害剤（例えば、NM-107およびそのプロドラッグであるバロピシタビン（NM-283）、R1626/R1479、HCV-796、BILB 1941、R7128/PSI6130、GSK625433、A-848837、 BCX-4678、GL59728、GL60667、NV-008、HCV-086、R803、JTK 003、XTL-2125);シクロフィリン B 阻害剤 (例えば、アリスポリビル(DEBIO-025)、NIM811);ヘリカーゼ阻害剤（QU665など）;グリコシル化阻害剤（例えば、セルゴシビル（MX-3253））;抗リン脂質抗体（例えば、バビツキシマブ）;およびそれらの任意の組み合わせ。
10. 本発明で使用される抗マラリア薬との任意の相乗効果で作用する抗ウイルス薬
侵入/融合阻害剤:
gp41 (エンフビルチド (ENF、T-20))、CCR5 (マラビロック (MVC)、ビクリビロック、セニクリビロック、イバリズマブ、フォステムサビル
逆転写酵素阻害剤 (RTI):
ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NNRTI）：アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、ジドブジン、アムドキソビル、アプリシタビン、センサブジン、エルブシタビン、イスラトラビル、ラシビル、スタンピジン、ザルシタビン、テノホビルジソプロキシル、テノホビル アラフェナミド
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 (NNRTI):
第 1 世代: エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン;
第2世代：ジアリールピリミジン、エトラビリン、リルピビリン、ドラビリン
インテグラーゼ阻害剤:
ドルテグラビル、エルビテグラビル、ラルテグラビル、BI 224436、カボテグラビル、ビクテグラビル、MK-2048
成熟阻害剤:
ベビリマット、BMS-955176
プロテアーゼ阻害剤:
第1世代：アンプレナビル、フォサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、
第2世代：アタザナビル、ダルナビル、ティプラナビル、TMC-310911
11. アルテメテル・ルメファントリンとレムデシビルの複合剤の製造方法
本発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療として使用された、20mgのアルテメテルおよび100mgのレムデシビルを含むゲルカプセルの形態の新しい併用療法を記載する。
Artemether は FDA によって承認されており、Lumefantrine (20 mg artemether および 120 mg lumefantrine) を含む錠剤の形で入手できます。アルテメテルは水に難溶であり、ルメファントリンは水に不溶であるため、薬剤は体液に容易かつ効果的に溶解しない。
固体の表形式で医薬品を処方することの明らかな利点は、低コストです。しかしながら、アルテメテル／ルメファントリンの固体剤形の主な問題の１つは、血漿中の薬剤の所望の生物学的利用能の欠如である。さらに、錠剤中の結合剤は薬剤粉末を強く結合する傾向があり、体液中での錠剤の崩壊は複雑であり、錠剤の老化に伴い困難である。
レムデシビルは、静脈内製剤および後期段階の Covid-19 重症急性呼吸器症候群でのみ利用できます。在宅または代替医療環境での疾患の早期発症の予防および治療のために、レムデシビルを経口剤形にすることが非常に望ましい。レムデシビルは水に難溶で、水への溶解度は 0.33 mg/ml です。
Artemether/Lumefantrine-Remdesivir カプセルの簡単な説明
本発明は、アルテエーテル／ルメファントリンおよびレムデシビルをソフトゼラチンカプセルで製造する一般的な方法を提案する。ソフトゼラチンカプセルは、その中に液体または半固体の薬剤が充填された密閉シールされた一体型カプセルです。それらは、ゼラチンシェルとその中に充填されている薬物の2つの主要なコンポーネントで構成されています.ソフトゼラチンカプセル内に充填される薬剤は液状である。
本発明は、特許出願ＷＯ２０１１１４１９３５Ａ２「アルテメテルおよびルメファントリンのソフトカプセル製剤およびその製造方法」に記載された方法を利用することができるが、本発明は、３つの活性薬物成分：アルテメテル、ルメファントリン、レムデシビル。
Artemether と Lumefantrine のソフト ジェル カプセルは次のように構成されます: Artemether 4 ～ 5 % w/w、Lumefantrine 20 ～ 24 % w/w、Remdesivir 18 ～ 20 %、非水性ビヒクル 15 ～ 20 % w/w、防腐剤未満１％ｗ／ｗ、粘性付与剤１５～２０％ｗ／ｗ、懸濁化剤１～５％ｗ／ｗ、および乳化剤１～３％ｗ／ｗ、ならびに以下のステップを含む前記製剤の製造方法。上記の特許に記載されています。
(a) 防腐剤および固体懸濁剤を粉砕し、ふるいにかけた。
(b) 非水性ビヒクル、粘性付与剤、液体懸濁剤をろ過して異物を除去
(c) 防腐剤と懸濁剤を混合するための追加の手順:
(i)防腐剤を非水性ビヒクルに溶解した。
(ii)乳化剤を加温および/または溶融し、(i)の混合物に添加したその上;
(iii)上記(ii)の混合物に粘性付与剤を添加し、得られた混合物を攪拌する。
(iv)上記(iii)の混合物に懸濁剤を加えて混合する。と
(v)上記(a)および上記(c)(iv)の混合物を均質化した。
(d) 上記(v)の混合物をソフトゼラチンでカプセル化した。
懸濁剤は、二酸化チタンおよび／またはタルクおよび／または二塩基性リン酸カルシウムおよび／またはカルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはシメチコンおよび／またはコロイド状二酸化ケイ素である。
薬剤および上記賦形剤の固体成分の一部を粉砕し、好ましくは60～100メッシュのふるいにかけた。すべての固体および液体の賦形剤の添加および薬剤との最終的な混合は、高速ホモジナイザーとともに攪拌機の遊星運動を備えた適切なミキサーで行われ、マイクロ懸濁液を実現するための適切な粒子サイズを確保しました。
溶解試験:
薬物溶解試験は、in vivo 薬物放出プロファイルを予測するための両方の品質管理目的で重要な in vitro 薬物放出情報を提供するために日常的に使用されています。
溶解試験用の媒体は、3% 塩化ベンザルコニウムを含む 0.1 N HCl でした。
60 分の時間枠で、Artemether、Lumefantrine、および Remdesivir の累積薬物放出 % は、それぞれ 92.3%、90.3%、および 91.7% でした。
Figure 2023526754000023
 Artemether および Remdesivir のピーク阻害濃度 (しきい値) は、経口投与後 120 分であったことに注意してください。ルメファントリンの最大阻害濃度（閾値）は、経口投与後 60 分でした。
12. 鼻腔内送達システムにおけるナノ粒子ベースの併用薬物療法
世界保健機関によると、入院と酸素補給を必要とする重度の COVID-19 患者の約 14%、および 5% が集中治療室での治療を必要とします。 Covid-19 の早期発症患者の 80% 以上は、自宅または代替医療環境で治療することができます ( COVID-19 疾患が疑われる場合の重症急性呼吸器感染症 (SARI) の臨床管理 - 2020 年 3 月 13 日暫定ガイダンス - 世界保健機関 - https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/clinical-management-of-novel-cov.pdf?sfvrsn=bc7da517_10&download=true )。
Covid-19 ウイルス感染の拡大を緩和または阻止する機会は、患者が検査で陽性となった日から最初の 7 日以内であることが判明しました。ほとんどの患者は自宅で隔離されることを好み、症状が重篤になるまで入院しません。重度の急性呼吸器症候群やその他の罹患率を伴うCovid-19の重症例を治療することは非常に困難であり、Covid-19の重症例の死亡率は高い.リスクの高い人々が自分で投与できるようにする在宅ケア環境での経口または鼻腔内製剤の形で、Covid-19の早期発症を予防および治療する薬物治療を開発する緊急の必要性があります。
発明は、Covid-19の早期発症の予防および治療のために患者が自宅で使用できる鼻腔内送達システムにおけるナノ粒子の形態の併用薬物療法を説明する。筋肉内、皮下または静脈内による投与に対する鼻腔内薬物送達の利点は明らかである。鼻腔内薬物送達は、注射よりもはるかに簡単で、非侵襲的な方法です。注射による薬物投与に勝る鼻腔内投与のその他の潜在的な利点は次のとおりです。患者による薬物の自己投与のための便利な経路であり、したがって医学的に訓練された職員による薬物投与の必要性を減少させる。注射部位の損傷をなくし、注射針による注射に伴う鋭利物廃棄要因の問題をなくし、患者と医療制度の負担を軽減します。
本発明は、アルテメテルなどの抗マラリア薬のナノ粒子製剤を作製するための新しい方法を記載する。レムデシビル（GS-5734）、アタザナビル、ジゴキシンなどの抗ウイルス薬;バルサルタンなどのアンギオテンシンII受容体遮断薬;テリフルノミドなどの免疫調節薬; Cyclo-Prolyl Glycine (cPG) などの神経保護剤;または上記の薬物のいずれかを含む併用薬物療法。
キトサン粒子の調製方法は、文献に掲載されています。関連する出版物には次のようなものがあります。「アシル化キトサン ナノ粒子の物理化学的特性と血液適合性」(Dong-Won Lee et al., Carbohydrate Polymers, 58 (2004) 371-377) および「抗菌剤の制御送達のための再アセチル化キトサン マイクロスフェア胃粘膜」(A. Portero et al., MICROCAPSULATION, 19 (2002))。
ＵＳ８２１１４７５Ｂ２特許は、水相でキトサンナノ粒子を調製する方法を提供し、この方法は、最初に水を添加し、次に無水酢酸をキトサン溶液に添加してアセチル化を行うことを含み、無水酢酸の濃度は約１０ｖ／ｖ％から約３０ｖ／ｖ％である。ソリューション全体の総体積の v/v %。提案されたプロセスでは、キトサン溶液の化学修飾は、キトサンの分子鎖を変換して両親媒性にするために、水相で化学的に修飾されます。アセチル化によるキトサンの修飾からゲルを形成する際、可変濃度のキトサンと無水酢酸を使用し、物理的分散を利用すると、上記の方法はナノスケールのキトサン粒子を生成し、大きなゲル塊の形成を回避します。
文献で教示されている方法は、複雑な化学修飾を伴い、時間と労力がかかります。さらに、製造中に使用される有機溶媒は、結果として得られるキトサン粒子に残る傾向があります。このような状況下では、キトサン ナノ粒子が製造されたとしても、医療用途、特に抗ウイルス薬のナノ粒子送達に安全に使用できるかどうかは明らかではありませんでした。良好な生体適合性を有し、医療用途に安全なキトサンナノ粒子を調製する方法が依然として必要とされている。
本発明の１つの目的は、アルテメテルなどの抗マラリア薬の新規ナノ粒子系およびナノ粒子製剤の調製方法を提供することである。レムデシビル、アタザナビル、ジゴキシンなどの抗ウイルス薬。バルサルタンなどのアンギオテンシンII受容体遮断薬;テリフルノミドなどの免疫調節薬;ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、ガランタミン、シクロプロリルグリシン（cPG）などの神経保護薬。デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンなどの抗炎症薬、または上記の薬物のいずれかを含む併用薬物療法。
ナノ粒子ベースの複合薬物分子では、アンギオテンシン II 受容体遮断薬は、アンギオテンシン II タイプ 1 受容体 (AT1) に結合して阻害する担体として機能し、それによってレニン-アンギオテンシン系の細動脈収縮およびナトリウム保持効果を遮断します。 Covidウイルスが細胞に感染するのを完全にして防ぐことができるようにするために、結合された薬物分子の粒子サイズは、120～150 nmの範囲内にあるCovid-19ウイルスのサイズに匹敵します.
本発明は、上述の対象薬物のナノ粒子製剤を作製するための、経鼻吸収増強剤としてのキトサンおよびキトサン誘導体の適用を記載する。
キトサンは、主に甲殻類の殻に由来するキチンのアルカリ脱アセチル化に由来する多糖類です。キトサンは酸性 pH で正に帯電し、見かけのpKa (6.1 ～ 7.3) は脱アセチル化の程度に直接関係しています。キトサンは、中性および塩基性 pH 値では不溶性ですが、約 pH 6.3 まで水に可溶な HCl やグルタミン酸などの無機酸または有機酸と塩を形成します。キトサンは生体適合性があり、一般的に安全な (GRAS) 材料として認識されており、組織工学分野で両方の創傷被覆材用途で承認されています (例えば、Hemcon R市販製品、FDA 承認済み)。キトサンの局所的な非刺激性と低い局所毒性および全身毒性は、文献で広く実証されており、FDA および EMA に提出された DMF (タイプ IV) によって確認されています。
キトサンは現在非常に安全性が高いとされている薬物担体(LD50>4g/kg)です。キトサンは、正に荷電したアミノ基を介して、粘膜層に存在する陰イオンの対応物、主にシアル酸と相互作用し、上皮のタイトジャンクションを一時的に開くことによって上皮膜の透過性に影響を与えることができます。細胞。これにより、キトサンは鼻腔内で製剤を長時間保持できると同時に、親水性分子が膜を通過して輸送できるようになります。
キトサン（ＣＳ）は、粘膜表面に付着し、上皮細胞間のタイトジャンクションを一過性に開くという強い親和性を有することが知られている（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９４；１１：１３５８－１３６１）。ほとんどの市販の CS は分子量 (MW) が非常に大きく、約 4.0 以下の pH 値で酢酸溶液に溶解する必要があります。低分子量の CS は、生理学的範囲に近い pH 値での良好な溶解度とともに使用できます (Eur. J. Pharm. Biopharm . 2004; 57:101-105)。これに基づいて、セルラーゼを用いて市販のＣＳを解重合することによって得られる低ＭＷ ＣＳが、本発明のナノ粒子を調製するために好ましい。
バチルス属のメンバーによって粘液として産生される天然化合物である(Crit. Rev. Biotechnol . 2001; 21:219-232)。 γ-PGA は、アミド結合を介して結合した天然の L-グルタミン酸で構成されているという点で独特です。この天然に存在するγ-PGAは、水溶性、生分解性、および非毒性のポリマーであることが文献から報告されています。関連するが構造的に異なるポリマー [ポリ (α-グルタミン酸)、α-PGA] が薬物送達に使用されています (Adv. Drug Deliver. Rev. 2002; 54:695-713; Cancer Res. 1998; 58: 2404-2409)。 α-PGAは、通常、臭化水素を使用してベンジル保護基を除去することにより、ポリ(γ-ベンジル-L-グルタメート)から合成されます。
８０ｋＤＡ未満であり、タンパク質およびペプチド薬物の生物活性を維持する中性付近のｐＨで十分に可溶性である。調製されたナノ粒子の粒子サイズとゼータ電位値は、それらの構成組成によって制御されます。
さらなる実施形態では、ナノ粒子は、約５０～２００ナノメートル、好ましくは約１００～１５０ナノメートル、最も好ましくは約１２０～２００ナノメートルの平均粒径を有する。本発明のナノ粒子から得られる生物活性ナノ粒子フラグメントは、一般に約５０～１５０ｎｍの範囲、好ましくは約７５～１００ｎｍの範囲である。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、抗ウイルス剤、抗高血圧薬、および抗炎症薬からなる群から選択される、少なくとも１つの生物活性剤の治療有効量を担持する。生物活性剤は、親油性、疎水性、または親水性である。
Artemether を含む E6 細胞は、これらの細胞を SARS-CoV2 感染に対して不応性にしました。 （図１ ）。
例
インビトロ実験方法
インビトロ実験を実施する際に、vero E6細胞（アフリカミドリザルの腎臓細胞株）にSARS-CoV2を0.5の感染多重度で1時間感染させました。細胞を PBS で洗浄し、OPTI-MEM (Invitrogen) 培地でさまざまな濃度の次の薬剤候補を含むまたは含まない状態でインキュベートしました: Artemether (BiopharmaRx 製)、ヒドロキシクロロキン (Sigma Aldrich 製)、Atazanavir (Sigma Aldrich 製)、およびEfavirenz (から）、フォサンプレナビル カルシウム（Sigma Aldrich から）、Saquinavir（Sigma Aldrich から）、および Remdesivir（ AOBIOUS, INC.、USA から）
免疫蛍光染色は、SARS-CoV2 特異的過免疫マウス腹水 (HMAF) とそれに続く抗マウスフルオレセイン結合抗体を用いて行った。
感染から24時間後、ウイルスを含む上清を除去し、細胞を 35 S-( Cys )で45分間パルスし、RIPA緩衝液で溶解する前に4時間追跡した。清澄化した細胞溶解物と培地を HMAF とインキュベートし、免疫沈降したタンパク質を 7 ～ 10% NuPAGEゲル (Invitrogen) で分離しました。オートラジオグラフィーによってタンパク質を可視化した。一部の実験では、同位体を含まない培地で細胞を 4 時間洗浄しました。清澄化された細胞上清も、SARS-CoV2 特異的 HMAF で免疫沈降されました。
実験 1: 感染前の Artemether 治療の結果
SARS-CoV2感染に対するアルテメテル治療の影響を判断するために実験が行われました。寛容なVero E6細胞は、ウイルス感染の18～24時間前に、さまざまな濃度のアルテエーテル（0.1～50μM）で前処理されました。次に、細胞をSARS-CoV2に感染させ、ウイルス抗原を間接免疫蛍光法で可視化しました。定量的な目的のために、スライド上の 3 つのランダムな位置から陽性に染色された細胞の数を数えました。陽性に染色されたコントロール細胞の平均数を 100% として記録し、さまざまなアルテメテル濃度で観察された陽性細胞の数と比較しました。 0.1、1、10、20、30、40、および 50 μM のアルテメテルで前処理すると、感染性がそれぞれ 4%、12%、32%、45%、63%、92%、および 100% 減少しました。再現可能な結果は、3 つの独立した実験から得られました。これらのデータは、Vero の前処理が有効であることを示しています。
実験 2: 感染後の Artemether 治療の結果
感染開始後のSARS-CoV2に対するアルテメテルの抗ウイルス特性が研究されました。 Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞をウイルスに感染させ、ウイルス吸着の直後に様々な濃度のアルテメテルを補充した新鮮な培地を添加した。感染細胞をさらに24時間インキュベートした後、ウイルス抗原の存在を間接免疫蛍光分析によって分析した。感染開始後にアーテメテルを添加すると、ウイルス抗原陽性細胞の数が用量依存的に劇的に減少した。約 10 μM のアルテメテルは感染を 40% 減少させ、40 ～ 100 μM の濃度で最大 71 ～ 96% の阻害が観察されました。最大阻害効果の半分は、16.5 ± 1.0 μM アルテメテルで発生すると推定されました。これらのデータは、ウイルス吸着の直後にアルテメテルを添加すると、SARS-CoV2 の感染の確立と拡散を効果的に減らすことができることを明確に示しています。 （図２ ）。
実験 3: 感染前のヒドロキシクロロキン治療の結果
SARS-CoV2感染に対する硫酸ヒドロキシクロロキン治療の影響を判断するために実験が行われました。寛容なVero E6細胞は、ウイルス感染の18～24時間前に、さまざまな濃度の硫酸ヒドロキシクロロキン（0.1～50μM）で前処理されました。次に、細胞をSARS-CoV2に感染させ、ウイルス抗原を間接免疫蛍光法で可視化しました。定量的な目的のために、スライド上の 3 つのランダムな位置から陽性に染色された細胞の数をカウントしました。陽性に染色されたコントロール細胞の平均数を 100% として記録し、さまざまな硫酸ヒドロキシクロロキン濃度で観察された陽性細胞の数と比較しました。 0.1、1、10、20、30、40、および 50 μM 硫酸ヒドロキシクロロキンによる前処理により、感染性がそれぞれ 6%、18%、47%、63%、81%、92%、および 100% 減少しました。再現可能な結果は、3 つの独立した実験から得られました。これらのデータは、Vero E6 細胞を硫酸ヒドロキシクロロキンで前処理すると、これらの細胞が SARS-CoV2 (Covid-19) 感染に対して不応性になることを示しています。 （図３ ）。
実験 4: 感染後のヒドロキシクロロキン治療の結果
感染開始後のSARS-CoV2に対する硫酸ヒドロキシクロロキンの抗ウイルス特性が研究されました。 Vero E6 細胞にウイルスを感染させ、さまざまな濃度の硫酸ヒドロキシクロロキンを添加した新鮮な培地をウイルス吸着直後に添加しました。感染細胞をさらに24時間インキュベートした後、ウイルス抗原の存在を間接免疫蛍光分析によって分析した。感染開始後に硫酸ヒドロキシクロロキンを添加すると、ウイルス抗原陽性細胞の数が用量依存的に劇的に減少した。約 10 μM 硫酸ヒドロキシクロロキンは感染を 63% 減少させ、40 ～ 100 μM の濃度で最大 75 ～ 96% の阻害が観察されました。最大阻害効果の半分は、7.5±1.0 μM で発生すると推定されました 硫酸ヒドロキシクロロキン。これらのデータは、ウイルス吸着の直後に硫酸ヒドロキシクロロキンを添加すると、SARS-CoV2 の感染の確立と拡散を効果的に減らすことができることを明確に示しています。 （図４ ）。
実験 5: 感染前の硫酸アタザナビル治療の結果
上記のように、SARS-CoV2感染に対する硫酸アタザナビル治療の影響を決定するために実験が行われました。 0.1、1、5、10、15、20、および 25 μM 硫酸アタザナビルによる前処理により、感染性がそれぞれ 5、15、28、46、78、92、および 100% 減少しました。再現可能な結果は、3 つの独立した実験から得られました。これらのデータは、Vero E6 細胞を硫酸アタザナビルで前処理すると、これらの細胞が SARS-CoV2 感染に抵抗性になることを示しています。 （図５ ）。
実験 6: 感染後の硫酸アタザナビル治療の結果
感染開始後のSARS-CoV2に対する硫酸アタザナビルの抗ウイルス特性は、上記のように研究されました。感染開始後に硫酸アタザナビルを添加すると、ウイルス抗原陽性細胞の数が用量依存的に劇的に減少した。約 11.0 μM の硫酸アタザナビルは感染を 50% 減少させ、40 ～ 100 μM の濃度で最大 86% ～ 96% の阻害が観察されました。最大阻害効果の半分は、11.5 ± 1.0 μM 硫酸アタザナビルで発生すると推定されました。これらのデータは、ウイルス吸着の直後に硫酸アタザナビルを添加すると、SARS-CoV2 の感染の確立と拡散を効果的に減らすことができることを明確に示しています。 （図６ ）。
実験 7: 感染前のエファビレンツ治療の結果
上記のように、SARS-CoV2感染に対するエファビレンツ治療の影響を決定するために実験が行われました。寛容なE6細胞は、ウイルス感染の18～24時間前に、さまざまな濃度のエファビレンツ（0.1～50μM）で前処理されました。 0.1、1、10、20、30、40、および 50 μM のエファビレンツによる前処理により、感染性がそれぞれ 3%、9%、25%、48%、73%、89%、および 100% 減少しました。再現可能な結果は、3 つの独立した実験から得られました。これらのデータは、Vero E6 細胞をエファビレンツで前処理すると、これらの細胞が SARS-CoV2 感染に対して抵抗性になることを示しています。 （図７ ）。
実験 8: 感染後のエファビレンツ治療の結果
感染開始後のSARS-CoV2に対するエファビレンツの抗ウイルス特性は、上記のように研究されました。感染開始後にエファビレンツを添加すると、ウイルス抗原陽性細胞の数が用量依存的に劇的に減少しました。約 55.0 μM のエファビレンツは感染を 50% 減少させ、80 ～ 200 μM の濃度で最大 73% ～ 96% の阻害が観察されました。最大阻害効果の半分は、51 ± 1.0 μM エファビレンツで発生すると推定されました。これらのデータは、ウイルス吸着直後にエファビレンツを添加すると、SARS-CoV2 の感染の確立と拡散を効果的に減らすことができることを明確に示しています。 （図８ ）。
実験 9: 感染前のホスアンプレナビル カルシウム治療の結果
上記のように、SARS-CoV2感染に対するホスアンプレナビルカルシウム治療の影響を決定するために実験が行われました。寛容なE6細胞は、ウイルス感染の18～24時間前に、さまざまな濃度のフォサンプレナビルカルシウム（0.1～50μM）で前処理されました。 0.1、1、10、20、30、40、および 50 μM のフォサンプレナビル カルシウムによる前処理により、感染性がそれぞれ 3%、10%、28%、55%、73%、91%、および 100% 減少しました。再現可能な結果は、3 つの独立した実験から得られました。これらのデータは、フォサンプレナビル カルシウムによる Vero E6 細胞の前処理が、これらの細胞を SARS-CoV2 感染に対して不応性にしたことを示しています。 （図９ ）。
実験 10: 感染後のホスアンプレナビル カルシウム治療の結果
感染開始後のSARS-CoV2に対するホスアンプレナビルカルシウムの抗ウイルス特性は、上記のように研究されました。感染開始後にホスアンプレナビルカルシウムを添加すると、ウイルス抗原陽性細胞の数が用量依存的に劇的に減少した。約 58.0 μM のホスアンプレナビル カルシウムは感染を 50% 減少させ、最大 75% ～ 96% の阻害が 80 ～ 200 μM の濃度で観察されました。最大阻害効果の半分は、58 ± 1.0 μMホサンプレナビル カルシウムで発生すると推定されました。これらのデータは、ウイルス吸着の直後に薬剤を添加した場合、ホスアンプレナビルカルシウムの添加がSARS-CoV2の感染の確立と拡散を効果的に減らすことができることを明確に示しています。 （図１０ ）。
実験11：感染前のサキナビル治療の結果
上記のように、SARS-CoV2感染に対するサキナビル治療の影響を決定するために実験が行われました。寛容なE6細胞は、ウイルス感染の18～24時間前に、さまざまな濃度のサキナビル（1～100μM）で前処理されました。 1、10、20、40、60、80、および 100 μM のサキナビルによる前処理により、感染性がそれぞれ 5%、16%、35%、47%、78%、85%、および 100% 減少しました。再現可能な結果は、3 つの独立した実験から得られました。これらのデータは、ベロ E6 細胞をサキナビルで前処理すると、これらの細胞が SARS-CoV2 感染に抵抗性になることを示しています。 （図１１ ）。
実験12：感染後のサキナビル治療の結果
感染開始後のSARS-CoV2に対するサキナビルの抗ウイルス特性は、上記のように研究されました。感染開始後に添加すると、ウイルス抗原陽性細胞数が用量依存的に有意に減少した。約 95 μM のホスアンプレナビル カルシウムは感染を 50% 減少させ、120 ～ 240 μM の濃度で最大 63% ～ 96% の阻害が観察されました。最大阻害効果の半分は、96 ± 1.0 μM サキナビルで発生すると推定されました。これらのデータは、ウイルス吸着の直後にサキナビルを添加すると、SARS-CoV2 の感染の確立と拡散を効果的に減らすことができることを明確に示しています。 （図１２ ）。
実験13：感染前のレムデシビル（GS-5734）治療の結果
上記のように、SARS-CoV2感染に対するレムデシビル治療の影響を判断するために実験が行われました。寛容なE6細胞は、ウイルス感染の18～24時間前に、さまざまな濃度のレムデシビル（1～25μM）で前処理されました。 0.1、1、5、10、15、20、および 25 μM のレムデシビルによる前処理により、感染性がそれぞれ 7%、21%、42%、63%、84%、96%、および 100% 減少しました。再現可能な結果は、3 つの独立した実験から得られました。これらのデータは、remdesivir による Vero E6 細胞の前処理が、これらの細胞を SARS-CoV2 感染に対して不応性にしたことを示しています。 （図１３ ）。
実験14：感染後のレムデシビル（GS-5734）治療の結果
感染開始後のSARS-CoV2に対するレムデシビルの抗ウイルス特性は、上記のように研究されました。感染開始後に添加すると、ウイルス抗原陽性細胞数が用量依存的に有意に減少した。約 2.4 μM のレムデシビルで感染が 50% 減少し、5 ～ 50 μM の濃度で最大 68% ～ 96% の阻害が観察されました。最大阻害効果の半分は、2.4 ± 1.0 μM レムデシビルで発生すると推定されました。これらのデータは、ウイルス吸着の直後にレムデシビルを追加すると、SARS-CoV2 の感染の確立と拡散を効果的に減らすことができることを明確に示しています。 （図１４ ）。
実験 15: 感染前のジゴキシン治療の結果
上記のように、SARS-CoV2感染に対するジゴキシン治療の影響を決定するために実験が行われました。寛容なE6細胞は、ウイルス感染の18～24時間前に、さまざまな濃度のジゴキシン（0.05～5.00μM）で前処理されました。 ０．０５、１．００、２．００、３．００、４．００および５．００μＭのジゴキシンによる前処理は、感染性をそれぞれ１８％、３８％、６５％、７８％、９６％、９６％および１００％減少させた。再現可能な結果は、3 つの独立した実験から得られました。これらのデータは、Vero E6 細胞をジゴキシンで前処理すると、これらの細胞が SARS-CoV2 感染に抵抗性になることを示しています。 （図１５ ）。
実験16：感染後のジゴキシン治療の結果
感染開始後のSARS-CoV2に対するジゴキシンの抗ウイルス特性は、上記のように研究されました。感染開始後に添加すると、ウイルス抗原陽性細胞数が用量依存的に有意に減少した。約 0.17 μM のジゴキシンで感染が 50% 減少し、0.20 ～ 0.50 μM の濃度で最大 73% ～ 97% の阻害が観察されました。最大阻害効果の半分は、0.17 ± 0.05 μM ジゴキシンで発生すると推定されました。これらのデータは、ウイルス吸着の直後にジゴキシンを添加すると、SARS-CoV2 の感染の確立と拡散を効果的に減らすことができることを明確に示しています。 （図１６ ）。
経口剤形の薬物の動物実験
実験17：マウスにおけるアルテメテルおよびアタザナビルの減量研究および肺力価研究 - 経口
SARS-CoVの病因は確認され、体重減少によって測定され、肺のウイルス力価は、両方の系統からの年齢および性別が一致したマウスの感染により、野生型（WT）C57BL / 6JおよびCes1c-/-マウスで類似していました。 SARS-CoV 疾患のマウスモデルは、食欲不振、肺における高力価のウイルス複製、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) の発症、加齢に伴う疾患の悪化など、ヒトにおける SARS-CoV 病因の多くの側面を示しています。 e (LE Gralinski , A. Bankhead III, S. Jeng , VD Menachery , S. Proll, SE Belisle, M. Matzke, B.-J. Webb-Robertson, ML Luna, AK Shukla, MT Ferris, M. Bolles , J. Chang、L. Aicher 、KM Waters、RD Smith、TO Metz、GL Law、MG Katze 、S. McWeeney 、RS Baric、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス誘発性急性肺損傷のメカニズムMBio 4、e00271-13 (2013 )))。
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重の割合
-1 dpi からビヒクル (n = 8) または Artemether (2 mg/kg) の経口粉末/懸濁液、Atazanavir (4 mg/kg) の経口粉末/懸濁液、または Artemether (2 mg/kg) +アタザナビル (4 mg/kg) の経口投与/懸濁液 (n = 24)。
アルテメテルおよびアタザナビルの体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図１７および図１８を参照。それぞれ18 。 Artemether と Atazanavir の経口投与の結果は、肺力価の有意な減少に加えて、感染したマウスの SARS-CoV による体重減少を大幅に減少させたため、Artemether と Atazanavir の併用療法が疾患を軽減し、期間中の複製を抑制できることを示しています。進行中の感染。これらのデータは、Artemether とアタザナビルの併用療法が、ビヒクルで処理したコントロールと比較して、肺機能を大幅に改善したことを示唆しています。
実験18：マウス経口におけるシクロプロリルグリシンおよびアタザナビルの減量研究および肺力価研究
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重の割合
経口粉末/懸濁液中のビヒクル（n = 8）またはシクロプロリルグリシン（0.2 mg / kg）、経口粉末/懸濁液中のアタザナビル（4 mg / kg）、またはシクロプロリルグリシン（ 0.2 mg/kg) にアタザナビル (4 mg/kg) を加えたもの (n = 24)。
シクロプロリルグリシンおよびアタザナビルの体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図１９および図２０。それぞれ20 。シクロプロリルグリシンとアタザナビルの経口投与の結果は、肺力価の有意な減少に加えて、感染したマウスの SARS-CoV による体重減少を大幅に減少させ、したがってシクロプロリルグリシンとアタザナビルの併用療法が可能であることを示しています。病気を軽減し、進行中の感染中に複製を抑制します。
実験19：マウスにおけるドネペジルおよびアタザナビルの体重減少研究および肺力価研究 - 経口
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはドネペジル (0.15 mg/kg) の経口粉末/懸濁液、アタザナビル (4 mg/ kg) 経口粉末/懸濁液中、または経口粉末/懸濁液中のドネペジル (0.15 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) (n = 24)。
ドネペジルおよびアタザナビルの体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図２１および図２２。それぞれ22 。ドネペジルとアタザナビルの経口投与の結果は、肺力価の大幅な低下に加えて、感染したマウスの SARS-CoV による体重減少を大幅に減少させたため、ドネペジルとアタザナビルの併用療法が疾患を軽減し、期間中の複製を抑制できることを示しています。進行中の感染。
実験 20: マウスにおけるメマンチンとアタザナビルの減量研究と肺力価研究 - 経口
経口粉末/懸濁液、アタザナビル (4 mg/ kg) の経口粉末/懸濁液、または経口粉末/懸濁液中のメマンチン (0.15 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) (n = 24)。
ドネペジルおよびアタザナビルの体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図２３および図２３を参照。それぞれ24 。メマンチンとアタザナビルの経口投与の結果は、肺力価の有意な低下に加えて、感染したマウスの SARS-CoV 誘発体重減少を大幅に減少させ、メマンチンとアタザナビルの併用療法が疾患を軽減し、期間中の複製を抑制できることを示しています。進行中の感染。
実験 21: マウスにおけるリバスチグミンとアタザナビルの体重減少研究と肺力価研究 - 経口
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重の割合
-1 dpi からビヒクル (n = 8) または経口粉末/懸濁液中のリバスチグミン (0.01 mg/kg)、経口粉末/懸濁液中のアタザナビル (4 mg/kg)、またはリバスチグミン (0.01 mg/kg) のいずれかで治療アタザナビル (4 mg/kg) の経口投与/懸濁液 (n = 24)。
ドネペジルおよびアタザナビルの体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図２５および図２６。それぞれ26 。
リバスチグミンとアタザナビルの経口投与の結果は、肺力価の有意な低下に加えて、感染したマウスの SARS-CoV による体重減少を大幅に減少させ、リバスチグミンとアタザナビルの併用療法が疾患を軽減し、期間中の複製を抑制できることを示しています。進行中の感染。
実験 22: マウスにおけるガランタミンとアタザナビルの減量研究と肺力価研究 - 経口
経口粉末/懸濁液中のビヒクル (n = 8) またはガランタミン (0.20 mg/kg)、アタザナビル (4 mg/ kg) の経口粉末/懸濁液、または経口粉末/懸濁液中のガランタミン (0.20 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) (n = 24)。
ドネペジルおよびアタザナビルの体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図２７および図２８。それぞれ28 。
ガランタミンとアタザナビルの経口投与の結果は、肺力価の有意な低下に加えて、感染したマウスの SARS-CoV による体重減少を大幅に減少させ、ガランタミンとアタザナビルの併用療法が疾患を軽減し、期間中の複製を抑制できることを示しています。進行中の感染。
実験２３：マウスにおけるバルサルタンおよびアタザナビルの減量研究および肺力価研究－経口
経口粉末/懸濁液、アタザナビル (4 mg/ kg) の経口粉末/懸濁液、または経口粉末/懸濁液中のバルサルタン (2.00 mg/kg) とアタザナビル (4 mg/kg) (n = 24)。
ドネペジルおよびアタザナビルの体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図２９および図２９。それぞれ30 。
バルサルタンとアタザナビルの経口投与の結果は、肺力価の大幅な低下に加えて、感染したマウスの SARS-CoV による体重減少を大幅に減少させたため、バルサルタンとアタザナビルの併用療法が疾患を軽減し、期間中の複製を抑制できることを示しています。進行中の感染。
動物研究のためのナノ粒子薬物製剤の調製
実験 24:ナノ粒子調製の材料と方法
約 85% の脱アセチル化度が高く、分子量が 3500 ～ 6500 の低分子量のキトサン (CS) は、Sigma-Aldrich (ミズーリ州セントルイス) から入手しました。 MW 750,000 のポリ-L-γ-グルタミン酸ナトリウム塩 (γ-PGA) は、 Sigma-Aldrich (ミズーリ州セントルイス) から購入しました。酢酸、セルラーゼ (1.92 単位/mg)、フルオレセイン イソチオシアネート (FITC)、リン酸緩衝生理食塩水 (PBS)、過ヨウ素酸、酢酸ナトリウム、ホルムアルデヒド、次硝酸ビスマス、およびハンクス平衡塩溶液 (HESS) は、Sigma Chemical Co. から購入しました。 （ミズーリ州セントルイス）。無水エタノールおよび酒石酸カリウム ナトリウムは、Fisher Scientific (マサチューセッツ州ウォルサム) から入手しました。非必須アミノ酸 (NEAA) 溶液、ウシ胎児血清 (FBS)、ゲンタマイシン、およびトリプシン-EDTA は、Gibco/Fisher Scientific (Grand Island, NY) から入手しました。イーグルの最小必須培地 (MEM) は、 BioWest (Riverside, MO) から購入しました。使用した他のすべての化学物質と試薬は分析グレードのものでした。
実験 25: CS-γ-PGA ナノ粒子の調製
ナノ粒子は、さまざまな濃度 (0.01%、0.05%、0.10%、 0.15%、または 0.20% w/v) 室温で磁気攪拌下。ナノ粒子は、38,000 rpm で 1 時間の超遠心分離によって収集されました。上清を廃棄し、さらなる研究のためにナノ粒子を脱イオン水に再懸濁しました。 2 つの高分子電解質 (γ-PGA と CS) 間の静電相互作用により、高密度の中性イオン対を含む長い疎水性セグメントの形成が瞬時に誘導され、高度に中和された複合体がコロイド状ナノ粒子に分離されました。
実験 26: Artemether ナノ粒子の調製
アルテメテルは (1R,4S,5R,8S,9R,10S,12R,13R)-10-メトキシ-1,5,9-トリメチル-11,14,15,16-テトラオキサテトラシクロ[10.3.1.04,13.08,13]ヘキサデカン。
分子量: 298.37 および CAS 番号: 71963-77-4。 Artemether は、Sigma Aldrich (セントルイス、ミズーリ州、米国) から入手します。
pH 7.4 でのアルテメテルの正味の電荷はわずかに正です。アルテメテルは、キトサン殻のナノ粒子のコア部分に組み込むのに適しており、コア部分は、γ-PGAまたはα-PGAなどの正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質を含み得る。換言すれば、アルテメテルは、γ-PGAなどの負のコア基質と相互作用することにより、コア部分の正に帯電したキトサンの少なくとも一部を置換することができる。調製において、ピペットを使用してγ-PGAとアルテメテル水溶液(pH 7.4、2 ml)の混合物を低MW CS水溶液(pH 6.0、10 ml)に0.10より高い濃度で添加すると、ナノ粒子が得られた。正の表面電荷を確保するために、室温での磁気攪拌下で w/v %。ナノ粒子は、38,000 rpm で 1 時間の超遠心分離によって収集されました。アルテメテルは、ナノ粒子のコア部分に完全にまたは実質的に完全に封入されている。上清を廃棄し、ナノ粒子を溶液生成物として脱イオン水に再懸濁しました。
実験 27: レムデシビル (GS-5734) ナノ粒子の調製
レムデシビルは GS-5734 とも呼ばれますトリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メトキシ-フェノキシホスホリル]アミノ]プロパノエート。
(セントルイス、ミズーリ州、米国)から入手しました。
pH 7.4 でのレムデシビルの正味電荷は正です。 ＧＳ－５７３４は、キトサン殻ナノ粒子のコア部分に組み込むのに適しており、コア部分は、正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質、例えばγ－ＰＧＡまたはα－ＰＧＡを含み得る。換言すれば、ＧＳ－５７３４は、γ－ＰＧＡなどの負のコア基質と相互作用することによって、コア部分の正に帯電したキトサンの少なくとも一部を置換することができる。調製において、γ-PGA と GS-5734 水溶液 (pH 7.4、2 ml) の混合物をピペットを使用して低 MW CS 水溶液 (pH 6.0、10 ml) に高濃度で添加すると、ナノ粒子が得られました。正の表面電荷を確保するために、室温での磁気攪拌下で w/v で 0.10% 未満。ナノ粒子は、38,000 rpm で 1 時間の超遠心分離によって収集されました。 GS-5734 は、ナノ粒子のコア部分に完全にまたは実質的に完全にカプセル化されています。上清を廃棄し、ナノ粒子を溶液生成物として脱イオン水に再懸濁しました。
実験28：アタザナビルナノ粒子の調製
アタザナビルはメチル N-[(1S)-1-{N'-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-[(2S)-2-[(メトキシカルボニル)アミノ]-3,3-ジメチルブタンアミド]- 4-フェニルブチル]-N'-{[4-(ピリジン-イル)フェニル]メチル}ヒドラジンカルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバメート。
アタザナビルの分子量は 704.8555、CAS 番号は 198904-31-3 で、Sigma Aldrich (St. Louis, MO, USA) から入手しました。
アタザナビルは、キトサン殻のナノ粒子のコア部分に組み込むのに適しており、コア部分は、γ-PGAまたはα-PGAなどの正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質を含み得る。アタザナビルナノ粒子の調製は上記の通りである。
実験 29: バルサルタン ナノ粒子の調製
バルサルタンは、(2S)-3-メチル-2-[ペンタノイル-[[4-[2-(2H-テトラゾール-5イル)フェニル]フェニル]メチル]アミノ]ブタン酸である。
Valsartan 分子量: 435.52、CAS 番号: 137862-53-4 は (米国ミズーリ州セントルイス) から入手しました。
pH 7.4 でのバルサルタンの正味の電荷は負であり、キトサン殻のナノ粒子のコア部分に組み込むのに適しています。コア部分には、正に帯電したキトサンと、γ-PGA または α- PGA。バルサルタンナノ粒子の調製は上記のとおりである。
実験30：ジゴキシンナノ粒子の調製
ジゴキシンは 3-[(3S,5R,8R,9S,10S,12R,13S,14S,17R)-3-[(2R,4S,5S,6R)-5-[(2S,4S,5S,6R) -5-[(2S,4S,5S,6R)-4,5-ジヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ-4-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ-4-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ-12,14-ジヒドロキシ-10,13-ジメチル-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-テトラデカヒドロシクロペンタ[ a]フェナントレン-17-イル]-2H-フラン-5-オン
ジゴキシンの分子量: 780.94、CAS 番号: 20830-75-5 は、Sigma Aldrich (セントルイス、ミズーリ州、米国) から入手しました。
ジゴキシンは、キトサン殻ナノ粒子のコア部分に組み込むのに適しており、コア部分は、正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質、例えばγ-PGAまたはα-PGAを含み得る。アタザナビルナノ粒子の調製は上記の通りである。
実験31：テリフルノミドナノ粒子の調製
テリフルノミドは、(2Z)-2-シアノ-3-ヒドロキシ-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ-2-エンアミドです。
分子量：270.21。 CAS 番号: 163451-81-8。動物実験用のテリフルノミドは、Sigma Aldrich (米国ミズーリ州セントルイス) から入手できます。
テリフルノミドは、キトサン殻のナノ粒子のコア部分に組み込むのに適しており、コア部分は、正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質、例えばγ-PGAまたはα-PGAを含み得る。テリフルノミドナノ粒子の調製は上記の通りである。
実験32：シクロプロリルグリシンナノ粒子の調製
シクロプロリルグリシンは (S)-3,6-ジオキソヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン
分子量 154.17、CAS 番号 3705-27-9 は、動物試験用に Sigma Aldrich (米国ミズーリ州セントルイス) から入手しました。
シクロプロリルグリシンは、キトサン殻のナノ粒子のコア部分に組み込むのに適しており、コア部分は、正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質、例えばγ-PGAまたはα-PGAを含むことができる。テリフルノミドナノ粒子の調製は上記の通りである。
実験33：ドネペジル塩酸塩ナノ粒子の調製
ドネペジル塩酸塩は、1H -インデン-1-オン、2,3-ジヒドロ-5,6-ジメトキシ-2-[[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]メチル]-塩酸塩であり、
分子量: 415.95 CAS 番号: 120011-70-3 は、動物試験用に Sigma Aldrich (セントルイス、ミズーリ州、米国) から入手しました。
ドネペジル塩酸塩は、キトサン殻のナノ粒子のコア部分に組み込むのに適しており、コア部分は正に荷電したキトサンと、γ-PGAまたはα-PGAなどの負に荷電したコア基質を含むことができる。テリフルノミドナノ粒子の調製は上記の通りである。
実験３４：メマンチン塩酸塩ナノ粒子の調製
メマンチン塩酸塩は、3,5-ジメチル-1-アダマンタンアミン塩酸塩、3,5-ジメチルアマンタジン塩酸塩、3,5-ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-アミン塩酸塩です。
分子量: 215.76、CAS 番号: 41100-52-1、Sigma Aldrich (セントルイス、ミズーリ州、米国) から動物試験用に入手しました。
メマンチン塩酸塩は、キトサン殻ナノ粒子のコア部分に組み込むのに適しており、コア部分は、正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質、例えばγ-PGAまたはα-PGAを含み得る。テリフルノミドナノ粒子の調製は上記の通りである。
実験35：酒石酸リバスチグミンナノ粒子の調製
リバスチグミン酒石酸塩は、エチルメチル-カルバミン酸 3-[(1S)-1-(ジメチルアミノ)エチル]フェニル エステル、N-エチル-N-メチル-カルバミン酸 3-[(1S)-1-(ジメチルアミノ)エチル]フェニル エステルです。酒石酸塩、S-リバスチグミン酒石酸塩
分子量: 400.42、CAS 番号: 129101-54-8は、動物試験用に Sigma Aldrich (セントルイス、ミズーリ州、米国) から入手しました。
酒石酸リバスチグミンは、キトサン殻のナノ粒子のコア部分に組み込むのに適しており、コア部分は正に荷電したキトサンと、γ-PGAまたはα-PGAなどの負に荷電したコア基質を含むことができる。テリフルノミドナノ粒子の調製は上記の通りである。
実験36：ガランタミン臭化水素酸塩ナノ粒子の調製
ガランタミン臭化水素酸塩は、(1S,12S,14R)-9-メトキシ-4-メチル-11-オキサ-4-アザテトラシクロ[8.6.1.01,12.06,17]ヘプタデカ-6(17),7,9,15-テトラエン- 14オールブロマイド
分子量: 368.27、CAS 番号: 1953-04-4 は、動物試験用に Sigma Aldrich (セントルイス、ミズーリ州、米国) から入手しました。
臭化水素酸ガランタミンは、キトサン殻のナノ粒子のコア部分に組み込むのに適しており、コア部分は、正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質、例えばγ-PGAまたはα-PGAを含むことができる。テリフルノミドナノ粒子の調製は上記の通りである。
実験37：デキサメタゾンナノ粒子の調製
デキサメタゾンは、(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-17-(2-ヒドロキシアセチル)-10,13,16-トリメチル-6,7、 8,11,12,14,15,16-オクタヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン-3-オン
分子量: 392.46
CAS番号：50-02-2
デキサメタゾンは、キトサン殻のナノ粒子のコア部分に組み込むのに適しており、コア部分は、正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質、例えばγ-PGAまたはα-PGAを含むことができる。テリフルノミドナノ粒子の調製は上記の通りである。
動物研究
材料および方法
ウイルスと細胞。組換えマウス適応 SARS-CoV (MA15) を Vero E6 細胞で増殖させ、その力価を測定しました。ウイルス力価測定では、右肺の半分を使用して、検出限界が 100 PFU の Vero E6 細胞を使用して肺あたりの PFU を与えました。すべての実験は、認定バイオ セーフティ レベル 3 実験室のクラス II 生物学的安全キャビネットで行われました。 (Deming D, Sheahan T, Heise M, Yount B, Davis N, Sims A, Suthar M, Harkema J, Whitmore A, Pickles R, West A, Donaldson E, Curtis K, Johnston R, Baric R. 2006. ワクチンの有効性流行性および人獣共通感染症のスパイクバリアントを保持する組換え SARS-CoV でチャレンジした老化マウスで. PLoS Med. 3:e525. doi : 10.1371/journal.pmed.0030525)。
以下の特定の例は、単なる例示として解釈されるべきであり、決して本開示の残りの部分を限定するものではない。さらに詳しく説明しなくても、当業者は、本明細書の説明に基づいて、本発明を最大限に利用できると考えられる。
実験 38: マウスにおける Artemether および GS-5734 ナノ粒子の動物実験
オスおよびメス (25 ～ 28 週齢) のマウスから、カルボキシルエステラーゼ 1C (Ces1c-/-) を遺伝子的に削除しました (ストック 014096、ジャクソン研究所)。
動物は、ＨＥＰＡフィルター処理されたＭｉｃｒｏ－Ｉｓｏｌａｔｏｒ（登録商標）システム（Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．Ｓｅａｆｏｒｄ，Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡ）で維持された。すべての動物研究とケアは、国立衛生研究所によって承認された実験動物の管理と使用に関するガイドに従って実施されました。 ( National Research Council. 2011. Guide for the care and use of Laboratory Animals, 8th ed. National Academy Press, Washington, DC.)。
動物をケタミン/キシラジンで麻酔し、104 PFU/50 ml (予防研究) または 103 PFU/50 ml (治療研究) の SARS-CoV MA15 に感染させた。動物の体重を毎日測定して、ウイルス関連の体重減少を監視し、薬物 (GS-5734) またはビヒクルの適切な投与量を決定しました。薬物またはビヒクルは、12時間間隔で鼻腔内投与された。
各実験では、最初は薬物治療群とプラセボごとに8匹のマウスがありました。鼻腔内治療を含む研究では、マウスを上記のように麻酔し、生理食塩水のみ（プラセボ）または薬物を含む生理食塩水50μlで治療した。薬物は、キトサン ナノ粒子中の Artemether (4 mg/kg)、キトサン ナノ粒子中の GS-5734 (4 mg/kg)、またはキトサン ナノ粒子中の Artemether (4 mg/kg) と GS-5734 (4 mg/kg) です。薬物溶液とプラセボは、ウイルス曝露の 2 時間前または 4 時間後に開始して、1 日 2 回、5 日間 (12 時間間隔で) 投与されました。
感染後 5 日目 (5 dpi) にマウスを屠殺し、剖検して肺パラメーター (肺出血スコア、体重、およびウイルス力価) を分析しました。グラリンスキーらによって記述されているように、肺を精密天秤で秤量し、続いてプラークアッセイによるウイルス力価測定のために-80°Cで凍結しました。右下葉を10%緩衝ホルマリンに入れ、組織学的分析まで4℃で保存した。体重減少の有意性は、スチューデントの t 検定 (Microsoft Excel) によって決定されました。肺機能の異常は、 Menacheryらによって記述されているように、WBP (Data Sciences International) によって決定されました。 ( Gralinski LE、Bankhead A、III、 Jeng S、 Menachery VD、Proll S、Belisle SE、Matzke M、Webb-Robertson B-JM、Luna ML、Shukla AK、Ferris MT、Bolles M 、Chang J、 Aicher L、 Waters KM, Smith RD, Metz TO, Law GL, Katze MG, McWeeney S, Baric RS. 2013. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス誘発性急性肺損傷のメカニズム. mBio 4(4):e00271-13. doi:10.1128/ mBio.00271-13.) (VD Menachery , LE Gralinski , RS Baric, MT Ferris, ウイルスの呼吸器病原性を評価するための新しい測定基準. PLOS ONE 10, e0131451 (2015).).
Artemether および GS-5734 は、キトサン殻のナノ粒子のコア部分に組み込むことができ、コア部分には、正に帯電したキトサンと負に帯電したコア基質 (γ-PGA または α-PGA など) が含まれる場合があります。アルテメテルおよびＧＳ－５７３４ナノ粒子の調製は上記に記載されている。 Artemether およびGS-5734 は、ナノ粒子のコア部分に完全にまたは実質的に完全にカプセル化されています。
ArtemetherおよびGS-5734の体重減少研究および肺力価研究を図1に要約した。図３１および図３２。それぞれ32 。
Artemether と GS-5734 の鼻腔内投与の結果は、感染したマウスの SARS-CoV による体重減少を大幅に減少させ、Artemether GS-5734 の併用療法が疾患を軽減し、進行中の感染中に複製を抑制できることを示しています。これらのデータは、Artemether と Remdesivir (GS-5734) の併用療法が、ビヒクルで処理されたコントロールと比較して、肺機能を大幅に改善したことを示唆しています。
上記の概要セクションおよび本明細書の他の箇所で言及されている化合物は、SARS-CoV2 ウイルスの複製に対する有効性について、in vitro アッセイによって予備的にスクリーニングすることができます。他の方法も当業者には明らかであろう。これらの化合物は、インビボアッセイによってさらにスクリーニングすることができる。
実験 39: マウスにおける GS-5734 およびバルサルタン ナノ粒子の動物実験
ＧＳ－５７３４およびバルサルタンは、キトサン殻ナノ粒子のコア部分に組み込むことができ、コア部分は、正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質、例えばγ－ＰＧＡまたはα－ＰＧＡを含み得る。 GS-5734およびバルサルタンナノ粒子の調製は、上記に記載されている。 GS-5734およびバルサルタンは、ナノ粒子のコア部分に完全にまたは実質的に完全にカプセル化されています。
実験パラメータ:
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重の割合
ビヒクル（n = 8）またはキトサンナノ粒子中のバルサルタン（2 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のGS-5734（4 mg / kg）、またはバルサルタン（2 mg / kg）とGS-キトサン ナノ粒子中の 5734 (4 mg/kg) (n = 24)。
バルサルタンおよびＧＳ－５７３４の体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図３３および図３３を参照。それぞれ34 。
GS-5734 とバルサルタンの鼻腔内投与の結果は、感染したマウスの SARS-CoV による体重減少を減少させたことを示しており、GS-5734 とバルサルタンの併用療法の投与が疾患を軽減し、進行中の感染中に複製を抑制できることを示しています。
実験 40: GS-5734 の動物実験 およびマウスにおけるアタザナビルナノ粒子
ＧＳ－５７３４およびアタザナビルは、キトサン殻ナノ粒子のコア部分に組み込むことができ、コア部分は、正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質、例えばγ－ＰＧＡまたはα－ＰＧＡを含み得る。 GS-5734およびアタザナビルのナノ粒子の調製は上記に記載されている。 GS-5734およびアタザナビルは、ナノ粒子のコア部分に完全にまたは実質的に完全にカプセル化されています。
実験パラメータ:
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重の割合
ビヒクル（n = 8）またはキトサンナノ粒子中のアタザナビル（4 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のGS-5734（4 mg / kg）、またはアタザナビル（4 mg / kg）とGS-キトサン ナノ粒子中の 5734 (4 mg/kg) (n = 24)。
アタザナビルおよびＧＳ－５７３４の体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図３５および図３６。それぞれ36 。
GS-5734とアタザナビルの鼻腔内投与の結果は、感染したマウスの SARS-CoV 誘発性体重減少を減少させたことを示しており、 GS-5734とアタザナビルの併用療法投与が疾患を軽減し、進行中の感染中に複製を抑制できることを示しています。
実験 41: GS-5734 の動物実験 およびマウスにおけるジゴキシンナノ粒子
ＧＳ－５７３４およびジゴキシンは、キトサン殻ナノ粒子のコア部分に組み込むことができ、コア部分は、γ－ＰＧＡまたはα－ＰＧＡなどの正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質を含み得る。 GS-5734およびジゴキシンナノ粒子の調製は上記に記載されている。 GS-5734およびジゴキシンは、ナノ粒子のコア部分に完全にまたは実質的に完全にカプセル化されています。
実験パラメータ:
キトサンナノ粒子、 GS-5734 (4 mg/ kg) のキトサン ナノ粒子、またはジゴキシン (10 g/kg) とキトサン ナノ粒子の GS-5734 (4 mg/kg) (n = 24)。
ジゴキシンおよびＧＳ－５７３４の体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図３７および図３８。それぞれ38 。
GS-5734とジゴキシンの鼻腔内投与の結果は、感染したマウスの SARS-CoV 誘発性体重減少を減少させたことを示しており、 GS-5734とジゴキシンの併用療法投与が疾患を軽減し、進行中の感染中に複製を抑制できることを示しています。
実験42：マウスにおけるGS-5734およびテリフルノミドナノ粒子の動物実験
ＧＳ－５７３４およびテリフルノミドは、キトサン殻ナノ粒子のコア部分に組み込むことができ、コア部分は、正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質、例えばγ－ＰＧＡまたはα－ＰＧＡを含み得る。 GS-5734およびテリフルノミドナノ粒子の調製は、上記に記載されている。 GS-5734およびテリフルノミドは、ナノ粒子のコア部分に完全にまたは実質的に完全にカプセル化されています。
実験パラメータ:
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重の割合
ビヒクル（n = 8）またはキトサンナノ粒子中のテリフルノミド（0.2 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のGS-5734（4 mg / kg）、またはテリフルノミド（0.2 mg / kg）とGS-キトサン ナノ粒子中の 5734 (4 mg/kg) (n = 24)。
テリフルノミドおよびＧＳ－５７３４の体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図３９および図３９。それぞれ40 。
GS-5734とテリフルノミドの鼻腔内投与の結果は、感染したマウスの SARS-CoV 誘発性体重減少を減少させたことを示しており、 GS-5734とテリフルノミドの併用療法投与が疾患を軽減し、進行中の感染中に複製を抑制できることを示しています。
実験43：マウスにおけるGS-5734およびシクロプロリルグリシンナノ粒子の動物研究
ＧＳ－５７３４およびシクロ－プロリルグリシンは、キトサン殻ナノ粒子のコア部分に組み込むことができ、コア部分は、正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質、例えばγ－ＰＧＡまたはα－ＰＧＡを含み得る。 GS-5734およびシクロプロリルグリシンナノ粒子の調製は上記に記載されている。 GS-5734およびシクロプロリルグリシンは、ナノ粒子のコア部分に完全にまたは実質的に完全にカプセル化されています。
実験パラメータ:
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重の割合
キトサンナノ粒子中のビヒクル（n = 8）またはシクロプロリルグリシン（0.2 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のGS-5734（4 mg / kg）、またはシクロプロリルグリシン（0.2 mg）のいずれかで-1 dpiから開始して処理/kg) とキトサン ナノ粒子中の GS-5734 (4 mg/kg) (n = 24)。
シクロプロリルグリシンおよびＧＳ－５７３４の体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図４１および図４２。それぞれ42 。
GS-5734とシクロプロリル グリシンの鼻腔内投与の結果は、感染したマウスの SARS-CoV 誘発性体重減少を減少させたことを示しており、 GS-5734とシクロプロリル グリシンの併用療法投与が疾患を軽減し、複製を抑制できることを示しています。進行中の感染中。
実験44：マウスにおけるアタザナビルおよびシクロプロリルグリシンナノ粒子の動物実験
アタザナビルおよびシクロプロリルグリシンは、キトサン殻ナノ粒子のコア部分に組み込むことができ、コア部分は、正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質、例えばγ-PGAまたはα-PGAを含むことができる。アタザナビルおよびシクロプロリルグリシンナノ粒子の調製は、上に記載されている。アタザナビルおよびシクロプロリルグリシンは、ナノ粒子のコア部分に完全にまたは実質的に完全に封入されている。
実験パラメータ:
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重の割合
キトサンナノ粒子中のビヒクル（n = 8）またはシクロプロリルグリシン（0.2 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のアタザナビル（4 mg / kg）、またはシクロプロリルグリシン（0.2 mg / kg）のいずれかで-1 dpiから治療) プラス キトサン ナノ粒子中のアタザナビル (4 mg/kg) (n = 24)。
アタザナビルおよびシクロプロリルグリシンの体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図４３および図４４。それぞれ44 。
アタザナビルとシクロプロリルグリシンの鼻腔内投与の結果は、感染したマウスのSARS-CoV誘発性体重減少を減少させたことを示しており、アタザナビルとシクロプロリルグリシンの併用療法投与が疾患を軽減し、進行中の感染中の複製を抑制できることを示しています.
実験45：マウスにおけるテリフルノミドおよびシクロプロリルグリシンナノ粒子の動物実験
テリフルノミドおよびシクロプロリルグリシンは、キトサン殻ナノ粒子のコア部分に組み込むことができ、コア部分は、γ-PGAまたはα-PGAなどの正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質を含み得る。の準備 テリフルノミドおよびシクロプロリルグリシンナノ粒子は上記に記載されている。テリフルノミドおよびシクロプロリルグリシンは、ナノ粒子のコア部分に完全にまたは実質的に完全に封入されている。
実験パラメータ:
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重の割合
キトサンナノ粒子中のビヒクル（n = 8）またはテリフルノミド（0.2 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のシクロプロリルグリシン（0.2 mg / kg）、またはテリフルノミド（0.2 mg / kg）とシクロのいずれかで、-1 dpiで開始して治療-キトサン ナノ粒子中のプロリル グリシン (0.2 mg/kg) (n = 24)。
テリフルノミドおよびシクロプロリルグリシンの体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図４５および図４６。それぞれ46 。
テリフルノミドとシクロプロリルグリシンの鼻腔内投与の結果は、感染したマウスのSARS-CoV誘発性体重減少を減少させたことを示しており、したがって、テリフルノミドとシクロプロリルグリシンの併用療法投与が疾患を軽減し、進行中の感染中の複製を抑制できることを示しています.
実験 46:マウスにおける GS-5734 およびドネペジル ナノ粒子の動物実験
ＧＳ－５７３４およびドネペジルは、キトサン殻ナノ粒子のコア部分に組み込むことができ、コア部分は、γ－ＰＧＡまたはα－ＰＧＡなどの正電荷キトサンおよび負電荷コア基質を含み得る。 GS-5734およびドネペジルナノ粒子の調製は上記に記載されている。 GS-5734およびドネペジルは、ナノ粒子のコア部分に完全にまたは実質的に完全にカプセル化されています。
実験パラメータ:
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重の割合
キトサンナノ粒子中のビヒクル（n = 8）またはドネペジル（0.15 mg / kg）、キトサンナノ粒子中のGS-5734（4 mg / kg）、またはドネペジル（0.15 mg / kg）とGS-キトサン ナノ粒子中の 5734 (4 mg/kg) (n = 24)。
ドネペジルおよびＧＳ－５７３４の体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図４７および図４８。それぞれ48 。
GS-5734とドネペジルの鼻腔内投与の結果は、感染したマウスの SARS-CoV 誘発性体重減少を減少させたことを示しており、 GS-5734とドネペジルの併用療法投与が疾患を軽減し、進行中の感染中に複製を抑制できることを示しています。
実験47：マウスにおけるGS-5734およびメマンチンナノ粒子の動物研究
ＧＳ－５７３４およびメマンチンは、キトサン殻ナノ粒子のコア部分に組み込むことができ、コア部分は、正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質、例えばγ－ＰＧＡまたはα－ＰＧＡを含み得る。 GS-5734およびメマンチンナノ粒子の調製は上記に記載されている。 GS-5734およびメマンチンは、ナノ粒子のコア部分に完全にまたは実質的に完全にカプセル化されています。
実験パラメータ:
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはメマンチン (0.15 mg/kg) のいずれかでキトサン ナノ粒子、GS-5734 (4 mg/ kg) のキトサン ナノ粒子、またはメマンチン (0.15 mg/kg) とキトサン ナノ粒子の GS-5734 (4 mg/kg) (n = 24)。
メマンチンおよびＧＳ－５７３４の体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図４９および図４９。それぞれ50 。
GS-5734とメマンチンの鼻腔内投与の結果は、感染マウスの SARS-CoV 誘発性体重減少を減少させたことを示しており、 GS-5734とメマンチンの併用療法投与が疾患を軽減し、進行中の感染中に複製を抑制できることを示しています。
実験 48:マウスにおける GS-5734 およびリバスチグミン ナノ粒子の動物実験
ＧＳ－５７３４およびリバスチグミンは、キトサン殻ナノ粒子のコア部分に組み込むことができ、コア部分は、正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質、例えばγ－ＰＧＡまたはα－ＰＧＡを含み得る。 GS-5734およびリバスチグミンナノ粒子の調製は、上記に記載されている。 GS-5734およびリバスチグミンは、ナノ粒子のコア部分に完全にまたは実質的に完全にカプセル化されています。
実験パラメータ:
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはリバスチグミン (0.01 mg/kg) のいずれかでキトサン ナノ粒子、GS-5734 (4 mg/ kg) のキトサン ナノ粒子、またはリバスチグミン (0.4 mg/kg) と GS-5734 (4 mg/kg) のキトサン ナノ粒子 (n = 24)。
リバスチグミンおよびＧＳ－５７３４の体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図５１および図５２。それぞれ52 。
GS-5734とリバスチグミンの鼻腔内投与の結果は、感染したマウスの SARS-CoV 誘発性体重減少を減少させたことを示しており、 GS-5734とリバスチグミンの併用療法の投与が疾患を軽減し、進行中の感染中に複製を抑制できることを示しています。
実験49：マウスにおけるGS-5734およびガランタミンナノ粒子の動物研究
ＧＳ－５７３４およびガランタミンは、キトサン殻ナノ粒子のコア部分に組み込むことができ、コア部分は、正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質、例えばγ－ＰＧＡまたはα－ＰＧＡを含み得る。 GS-5734およびガランタミンナノ粒子の調製は上記に記載されている。 GS-5734およびガランタミンは、ナノ粒子のコア部分に完全にまたは実質的に完全にカプセル化されています。
実験パラメータ:
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはリバスチグミン (0.01 mg/kg) のいずれかでキトサン ナノ粒子、GS-5734 (4 mg/ kg) のキトサン ナノ粒子、またはリバスチグミン (0.4 mg/kg) と GS-5734 (4 mg/kg) のキトサン ナノ粒子 (n = 24)。
ガランタミンおよびＧＳ－５７３４の体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図５３および図５３を参照されたい。それぞれ54 。
GS-5734とガランタミンの鼻腔内投与の結果は、感染したマウスの SARS-CoV 誘発性体重減少を減少させたことを示しており、 GS-5734とガランタミンの併用療法投与が疾患を軽減し、進行中の感染中に複製を抑制できることを示しています。
マウスにおけるシクロ-プロリルグリシンおよびデキサメタゾンの動物研究 - 経口
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはシクロプロリルグリシン (0.2 mg/kg) の経口粉末/懸濁液、デキサメタゾン ( 0.1 mg/kg) の経口粉末/懸濁液、またはシクロ-プロリル グリシン (0.2 mg/kg) とデキサメタゾン (0.1 mg/kg) の経口粉末/懸濁液 (n = 24)。
シクロ-プロリルグリシンおよびデキサメタゾンの減量研究および肺力価研究を図1に要約する。図５５および図５６。それぞれ56 。シクロプロリルグリシンとデキサメタゾンの経口投与の結果は、肺力価の有意な減少に加えて、感染したマウスの SARS-CoV 誘発体重減少を大幅に減少させ、したがってシクロプロリルグリシンとデキサメタゾンの併用療法が可能であることを示しています。病気を軽減し、進行中の感染中に複製を抑制します。
実験51：マウスにおけるドネペジルとデキサメタゾンの動物実験 - 経口
経口粉末/懸濁液中のビヒクル (n = 8) またはドネペジル (0.15 mg/kg)、デキサメタゾン (0.1 mg/ kg) 経口粉末/懸濁液中、または経口粉末/懸濁液中のドネペジル (0.15 mg/kg) とデキサメタゾン (0.1 mg/kg) (n = 24)。
ドネペジルおよびデキサメタゾンの体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図５７および図５８。それぞれ58 。ドネペジルとデキサメタゾンの経口投与の結果は、肺力価の有意な減少に加えて、感染したマウスの SARS-CoV による体重減少を大幅に減少させたため、ドネペジルとデキサメタゾンの併用療法が疾患を軽減し、期間中の複製を抑制できることを示しています。進行中の感染。
実験52：マウスにおけるアタザナビルとデキサメタゾンの動物実験 - 経口
経口粉末/懸濁液、デキサメタゾン (0.1 mg/ kg) の経口粉末/懸濁液、またはアタザナビル (4.00 mg/kg) とデキサメタゾン (0.1 mg/kg) の経口粉末/懸濁液 (n = 24)。
アタザナビルおよびデキサメタゾンの体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図５９および図５９。それぞれ60 。アタザナビルとデキサメタゾンの経口投与の結果は、肺力価の有意な低下に加えて、感染したマウスの SARS-CoV による体重減少を大幅に減少させ、アタザナビルとデキサメタゾンの併用療法が疾患を軽減し、期間中の複製を抑制できることを示しています。進行中の感染。
実験53： GS-5734の動物実験 およびマウスにおけるデキサメタゾンナノ粒子
ＧＳ－５７３４およびデキサメタゾンは、キトサン殻ナノ粒子のコア部分に組み込むことができ、コア部分は、γ－ＰＧＡまたはα－ＰＧＡなどの正に荷電したキトサンおよび負に荷電したコア基質を含み得る。 GS-5734およびデキサメタゾンのナノ粒子の調製は上記に記載されている。 GS-5734およびデキサメタゾンは、ナノ粒子のコア部分に完全にまたは実質的に完全にカプセル化されています。
実験パラメータ:
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重のパーセントは、ビヒクル (n = 8) またはデキサメタゾン( 0.10 mg/kg) のいずれかでキトサン ナノ粒子、GS-5734 (4 mg/ kg) のキトサン ナノ粒子、またはデキサメタゾン(0.10 mg/kg) とキトサン ナノ粒子の GS-5734 (4 mg/kg) (n = 24)。
デキサメタゾンおよびＧＳ－５７３４の体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図６１および図６２を参照されたい。それぞれ62 。
GS-5734とデキサメタゾンの鼻腔内投与の結果は、感染マウスの SARS-CoV 誘発性体重減少を減少させたことを示しており、 GS-5734とデキサメタゾンの併用療法投与が疾患を軽減し、進行中の感染中に複製を抑制できることを示しています。
マウスにおけるシクロプロリルグリシンおよびメチルプレドニゾロンの動物研究-経口
104 PFU SARS-CoV MA15 に感染した Ces1c-/- マウスの開始時の体重の割合
-1 dpi から、ビヒクル (n = 8) または経口粉末/懸濁液中のシクロ-プロリル グリシン (0.2 mg/kg)、経口粉末/懸濁液中のメチルプレドニゾロン (0.5 mg/kg)、またはシクロ-プロリル グリシン ( 0.2 mg/kg) とメチルプレドニゾロン (0.5 mg/kg) の経口投与/懸濁液 (n = 24)。
シクロ-プロリルグリシンおよびメチルプレドニゾロンの体重減少研究および肺力価研究を図1に要約する。図６３および図６３。それぞれ64 。シクロプロリルグリシンとメチルプレドニゾロンの経口投与の結果は、肺力価の有意な減少に加えて、感染したマウスの SARS-CoV による体重減少を大幅に減少させ、シクロプロリルグリシンとメチルプレドニゾロンの併用療法が可能であることを示しています。病気を軽減し、進行中の感染中に複製を抑制します。
実験55：ドネペジルおよびメチルプレドニゾロンマウスの動物実験-経口
経口粉末/懸濁液、メチルプレドニゾロン (0.5 mg/ kg) 経口粉末/懸濁液中、または経口粉末/懸濁液中のドネペジル (0.15 mg/kg) とデキサメタゾン (0.1 mg/kg) (n = 24)。
ドネペジルおよびメチルプレドニゾロンの体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図６５および図６６。それぞれ66 。ドネペジルとメチルプレドニゾロンの経口投与の結果は、肺力価の有意な減少に加えて、感染したマウスの SARS-CoV による体重減少を大幅に減少させ、ドネペジルとメチルプレドニゾロンの併用療法が疾患を軽減し、期間中の複製を抑制できることを示しています。進行中の感染。
実験56：テリフルノミドおよびデキサメタゾンマウスの動物実験-経口
経口粉末/懸濁液、デキサメタゾン (0.10 mg/ kg) 経口粉末/懸濁液中、または経口粉末/懸濁液中のドネペジル (0.15 mg/kg) とデキサメタゾン (0.1 mg/kg) (n = 24)。
ドネペジルおよびデキサメタゾンの体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図６７および図６８。それぞれ68 。テリフルノミドとデキサメタゾンの経口投与の結果は、肺力価の有意な減少に加えて、感染したマウスの SARS-CoV による体重減少を大幅に減少させ、したがってテリフルノミドとデキサメタゾンの併用療法が疾患を軽減し、期間中の複製を抑制できることを示しています。進行中の感染。
実験57：テリフルノミドとメチルプレドニゾロンマウスの動物実験-経口
経口粉末/懸濁液、メチルプレドニゾロン (0.50 mg/ kg) 経口粉末/懸濁液中、または経口粉末/懸濁液中のドネペジル (0.15 mg/kg) とメチルプレドニゾロン (0.50 mg/kg) (n = 24)。
テリフルノミドおよびメチルプレドニゾロンの体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図６９および図６９。それぞれ70 。テリフルノミドとメチルプレドニゾロンの経口投与の結果は、肺力価の有意な低下に加えて、感染したマウスのSARS-CoVによる体重減少を大幅に減少させ、したがってテリフルノミドとメチルプレドニゾロンの併用療法が疾患を軽減し、期間中の複製を抑制できることを示しています進行中の感染。
実験58：経口シクロプロリルグリシンと経口ポリオワクチンの動物実験
オスおよびメス (25 ～ 28 週齢) のマウスから、カルボキシルエステラーゼ 1C (Ces1c-/-) を遺伝子的に削除しました (ストック 014096、ジャクソン研究所)。動物は、ＨＥＰＡフィルター処理されたＭｉｃｒｏ－Ｉｓｏｌａｔｏｒ（登録商標）システム（Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．Ｓｅａｆｏｒｄ，Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡ）で維持された。すべての動物研究とケアは、国立衛生研究所によって承認された実験動物の管理と使用に関するガイドに従って実施されました。 ( National Research Council. 2011. Guide for the care and use of Laboratory Animals, 8th ed. National Academy Press, Washington, DC. ).
ウイルスの力価測定の推奨方法は、WHO の推奨事項に概説されています。弱毒生ポリオワクチン（経口）の品質、安全性および有効性を保証するため（WHO 生物学的標準化に関する専門委員会：第 63 報告書。ジュネーブ：世界保健機関、2014 年：付属書 2（WHO テクニカルレポートシリーズ、No. 980; http ://www.who.int/biologicals/WHO_TRS_980_WEB.pdf?ua=1、2015 年 4 月 27 日にアクセス）。
簡単に言えば、このメソッドは、Hep2C 細胞培養における細胞培養感染量 (CCID50) の決定に基づいています。任意のサンプルの力価を推定するために、平均値の 95% 信頼限界で±0.5 log 10 CCID50/ml またはそれ以上の精度で複製を実行しました。
ワクチンの希釈液は、事前に作成し、複数の容器に分注して、 ≦ -70° Cで保存することができます。OPV の1 型に対する 1 型血清型の用量: 2.25 (log 10 CCID 50 /5μl)。
ワクチンおよび参照調製物は、0.14% ウシ アルブミンおよび 0.22% 重炭酸ナトリウムを含むイーグル最小必須培地 (EMEM) と、米国食品医薬品局による 0.5% ラクトアルブミン加水分解物を含むアール平衡塩類溶液で希釈しました。
各実験では、最初は薬物治療群とプラセボごとに8匹のマウスがありました。マウスを上記のように麻酔し、生理食塩水のみ（プラセボ）またはシクロプロリルグリシン（ｃＰＧ）またはｃＰＧと経口ポリオワクチン（ＯＰＶ）を含む生理食塩水５０μｌで処置した。治療薬群では、 cPG（0.2 mg/kg） 50μl を1 日目と 28 日目に 1 日 1 回経口投与した。治療ワクチン群では、経口ポリオワクチン（OPV）50μl を濃縮0.45 (log 10 CCID 50 /μl)を 1 日 1 回、1 日目と 28 日目に 1 日 1 回経口投与した。 0.45 (log 10 CCID 50 /μl)を 1 日目と 28 日目に 1 日 1 回経口投与した。プラセボ群では、生理食塩水を含む容量 50-l を 1 日目と 28 日目に 1 日 1 回経口投与した。
動物をケタミン/キシラジンで麻酔し、104 PFU/50 ml (予防研究) または 103 PFU/50 ml (治療研究) の SARS-CoV MA15 に感染させた。動物の体重を毎日測定して、ウイルス関連の体重減少を監視し、薬物（シクロ プロリル グリシン）、薬物と経口ポリオ ワクチン、および/またはビヒクルの適切な投与量を決定しました。
感染後 5 日目 (5 dpi) にマウスを屠殺し、剖検して肺パラメーター (肺出血スコア、体重、およびウイルス力価) を分析しました。グラリンスキーらによって記述されているように、肺を精密天秤で秤量し、続いてプラークアッセイによるウイルス力価測定のために-80°Cで凍結しました。右下葉を10%緩衝ホルマリンに入れ、組織学的分析まで4℃で保存した。体重減少の有意性は、スチューデントの t 検定 (Microsoft Excel) によって決定されました。肺機能の異常は、 Menacheryらによって記述されているように、WBP (Data Sciences International) によって決定されました。
ｃＰＧおよびＯＰＶの体重減少研究および肺力価研究を図１に要約した。図７１および図７２を参照されたい。 72 、それぞれ。
cPG と OPV の経口投与の結果は、感染したマウスの SARS-CoV による体重減少を大幅に減少させ、cPG と OPV の併用療法が疾患を軽減し、進行中の感染中の複製を抑制できることを示しています。これらのデータは、cPG と OPV の併用療法が、SARS-CoV を予防し、ビヒクルで治療した対照と比較して肺機能を改善できる予防および治療として役立つことを示唆しています。
上記の概要セクションおよび本明細書の他の箇所で言及されている化合物は、SARS-CoV2 ウイルスの複製に対する有効性について、in vitro アッセイによって予備的にスクリーニングすることができます。他の方法も当業者には明らかであろう。これらの化合物は、インビボアッセイによってさらにスクリーニングすることができる。
薬学的投与量 - さまざまな実施形態
アルテメテルなどの抗マラリア薬とアタザナビルなどの抗ウイルス薬の同時投与は、例として上に記載されており、本発明の非限定的な例である。本発明をその特定の実施形態に関連して説明してきたが、当業者には多くの代替、修正、および変形が明らかであることは明らかである。したがって、添付の特許請求の範囲の精神および広い範囲内にある、そのようなすべての代替、修正、および変形を包含することを意図している。
一般に、対象にウイルスが見出される限り、および／または疾患に関連する症状の少なくとも１つが緩和されるまで、投与は影響を受ける。
本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、２つの薬剤の所望の重複効力ウィンドウを提供するように処方される。これは、各薬剤の所望の治療有効量（例えば、任意の相乗作用を提供する量）を制御された方法で放出するための組成物を処方することによって達成することができる。
本発明のいくつかの実施形態では、追加の抗ウイルス剤は組成物に含めるのに適しておらず、したがって別々に投与される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、治療有効量のアルテメテルおよび治療有効量のアタザナビルは、アルテメテルおよびアタザナビルが任意の相乗効果をもたらすように選択される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、アルテメテルの治療有効量は、１日当たり約５０から約４００ｍｇの範囲である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ヒドロキシクロロキンの治療有効量は、１日当たり約２００～約４００ｍｇの範囲である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、硫酸アタザナビルの治療有効量は、１日あたり約１００～約６００ｍｇの範囲である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、エファビレンツの治療有効量は、１日当たり約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇから約６００ｍｇの範囲である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ホスアンプレナビルの治療有効量は、１日あたり約７００ｍｇから約１，４００ｍｇの範囲である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、サキナビルの治療有効量は、１日当たり約５００ｍｇから約１，０００ｍｇの範囲である。
本発明の一実施形態は、Ｃｏｖｉｄ－１９に感染した患者と頻繁に接触する第一対応者、医師、看護師、および他の医療従事者のための予防保護である。予防適用のための推奨投与量は、重篤な状態にある患者の治療よりも低用量でのアルテメテルとアタザナビルの同時投与です。例:アタザナビルは、約 150 mg、約 200 mg、および約 300 mg のカプセルで入手できます。アルテメテルは、アルテメテル／ルメファントリン（約２０ｍｇ／約１２０ｍｇ）からなる錠剤の形で市販されている。予防のための推奨用量は、1 日あたりアルテメテル/ルメファントリン 1 錠と約 150 mg のアタザナビル 1 カプセルです。
アタザナビルの約３００ｍｇカプセル１つと組み合わせた、最大４錠のアルテメテル／ルメファントリン（約２０ｍｇ／約１２０ｍｇ）の同時投与である。 患者の状態に応じて、1日2回。
本発明の一実施形態は、Ｃｏｖｉｄ－１９に感染した患者と頻繁に接触する第一対応者、医師、看護師、および他の医療従事者のための予防保護である。予防適用のための推奨用量は、重篤な状態の患者の治療よりも低用量でのアルテメテルとエファビレンツの同時投与です。予防のための推奨用量は、アルテメテル/ルメファントリン 1 錠と約 50 mg のエファビレンツ カプセル 1 錠です。 一日あたり。
エファビレンツの約600mgカプセル1つと1日2回併用投与することである。患者様の状態によります。
本発明の一実施形態は、Ｃｏｖｉｄ－１９に感染した患者と頻繁に接触する第一対応者、医師、看護師、および他の医療従事者のための予防保護である。予防適用の推奨用量は、アルテメテルと ホスアンプレナビル 重篤な状態の患者の治療よりも低用量で。予防のための推奨用量は、 1 日あたりアルテメテル/ルメファントリン 1 錠と約 700 mg のホスアンプレナビル1 錠です。
Ｃｏｖｉｄ－１９感染症の治療のための本発明の実施形態は、約７００ｍｇのフォサンプレナビルの錠剤１つと組み合わせた、最大４つの錠剤のアルテメテル／ルメファントリン（約２０ｍｇ／約１２０ｍｇ）の同時投与である。 患者の状態に応じて、1日2回。
本発明の一実施形態は、Ｃｏｖｉｄ－１９に感染した患者と頻繁に接触する第一対応者、医師、看護師、および他の医療従事者のための予防保護である。予防適用のための推奨投与量は、危険な状態にある患者の治療よりも低用量でのアルテメテルとサキナビルの同時投与です。予防のための推奨用量は、アルテメテル/ルメファントリンの錠剤1錠とサキナビルの約500 mgの錠剤1錠です。 一日あたり。
1,000mgのサキナビルの錠剤1つと組み合わせた、最大4つの錠剤のアルテメテル/ルメファントリン(約20mg/約120mg)の同時投与である。 患者の状態に応じて、1日2回。
本発明の一実施形態は、Ｃｏｖｉｄ－１９に感染した患者と頻繁に接触する第一対応者、医師、看護師、および他の医療従事者のための予防保護である。予防適用の推奨用量は、重篤な状態の患者の治療よりも低用量でレムデシビル (GS-5734) とArtemetherを併用投与することです。予防のための推奨用量は、1 日あたり約 40 mg の Artemether と約 50 mg の GS-5734 を含む 1 カプセルです。
Covid-19感染症の治療のための本発明の実施形態は、約200mgのGS- 5734 を 1 日 2 回静脈内投与し、続いて 4 錠のアルテメテル/ルメファントリン (それぞれ約 20 mg のアルテメテル / 約 120 mg のルメファントリンを含む) を、約 100 mg の GS-5734 と組み合わせて静脈内投与します。患者の状態に応じて、7日間。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約10mgから約20mgのArtemetherおよび約20mgから約100mgのGS-5734を含むナノ粒子鼻腔内製剤の1日1回または2回の併用療法である。 、患者の状態に応じて医師の処方箋の下で。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約20mgから約100mgのGS-5734および約20mgから約40mgのバルサルタンを含むナノ粒子鼻腔内製剤の1日1回または2回の併用療法である。患者様の状態に応じて医師の処方によります。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約20mgから約100mgのGS-5734および約10mgから約20mgのアタザナビルを1日1回または2回含むナノ粒子鼻腔内製剤の併用療法である。患者様の状態に応じて医師の処方によります。
Ｃｏｖｉｄ－１９感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約２０ｍｇ～約１００ｍｇのＧＳ－５７３４および約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約０．０４ｍｇ／ｋｇのジゴキシンを含むナノ粒子鼻腔内製剤の併用療法である。患者の状態に応じて医師の処方の下で、1日2回。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約20mgから約100mgのGS-5734および約7mgから約14mg のテリフルノミドを含むナノ粒子鼻腔内製剤の1日1回または2回の併用療法である。患者様の状態に応じて医師の処方によります。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約20mgから約100mgのGS-5734および約10mgから約50mgのシクロプロリルグリシンを1回または2回含むナノ粒子鼻腔内製剤の併用療法である。 1日あたり、患者の状態に応じて医師の処方箋の下で。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約10mgから約50mgのシクロプロリルグリシンおよび約10mgから約20mgのアタザナビルを1日1回または2回含む経口製剤の併用療法であり、患者様の状態に応じて医師の処方によります。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約10mgから約20mgのArtemetherおよび約20mgから約100mgのGS-5734を含むナノ粒子鼻腔内製剤の1日1回または2回の併用療法である。患者様の状態に応じて医師の処方によります。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約20mgから約100mgのGS-5734および約20mgから約40mgのバルサルタンを含むナノ粒子鼻腔内製剤の1日1回または2回の併用療法である。患者様の状態に応じて医師の処方によります。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約20mgから約100mgのGS-5734および約10mgから約20mgのアタザナビルを1日1回または2回含むナノ粒子鼻腔内製剤の併用療法である。患者様の状態に応じて医師の処方によります。
Ｃｏｖｉｄ－１９感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約２０ｍｇ ～約１００ｍｇのＧＳ－５７３４および約０．００５ｍｇ／ｋｇ ～約０．０４ｍｇ／ｋｇのジゴキシンを含むナノ粒子鼻腔内製剤の併用療法である。患者の状態に応じて医師の処方の下で、1日2回。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約20mgから約100mgのGS-5734および約7mgから約14mgのテリフルノミドを含むナノ粒子鼻腔内製剤の1日1回または2回の併用療法である。患者様の状態に応じて医師の処方によります。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約20mgから約100mgのGS-5734および約10mgから約50mgのシクロプロリルグリシンを1回または2回含むナノ粒子鼻腔内製剤の併用療法である。 1日あたり、患者の状態に応じて医師の処方箋の下で。
Ｃｏｖｉｄ－１９感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約２０ｍｇ ～約１００ｍｇのＧＳ－５７３４および約０．１５ｍｇ ～約１．００ｍｇ／ｋｇのドネペジルを含むナノ粒子鼻腔内製剤の併用療法である。日、患者の状態に応じて医師の処方の下に。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約20mgから約100mgのGS-5734および約0.15mgから約0.50mg/kgのメマンチンを含むナノ粒子鼻腔内製剤の併用療法である。日、患者の状態に応じて医師の処方の下に。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約20mgから約100mgのGS-5734および約0.01mgから約0.4mg /kgのリバスチグミンを含むナノ粒子鼻腔内製剤の併用療法である。日、患者の状態に応じて医師の処方の下に。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約20mgから約100mgのGS-5734および約0.20mgから約1.00mg/kgのガランタミンを含むナノ粒子鼻腔内製剤の併用療法である。日、患者の状態に応じて医師の処方の下に。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約10mgから約50mgのシクロプロリルグリシンおよび約7mgから約14mgのテリフルノミドを1日1回または2回含む経口製剤の併用療法であり、患者様の状態に応じて医師の処方によります。
約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンおよび約８０から約１６０ｍｇのバルサルタンを含む経口製剤の併用療法を患者に１回または患者の状態に応じて医師の処方の下で、1日2回。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約10mgから約50mgのシクロ-プロリルグリシンおよび約0.10から約1.00mg/kgのドネペジルを含む経口製剤の1日1回または2回の併用療法である。 、患者の状態に応じて医師の処方箋の下で。
Covid-19感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約10mgから約50mgのシクロプロリルグリシンおよび約0.01から約0.10mg/kgのリバスチグミンを1日1回または2回含む経口製剤の併用療法である。 、患者の状態に応じて医師の処方箋の下で。
Ｃｏｖｉｄ－１９感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約１０ｍｇ ～約２０ｍｇのアタザナビルおよび約０．０１ ～約０．１０ｍｇ／ｋｇのリバスチグミンを含む経口製剤の、医師による１日１回または２回の併用療法である。患者様の状態に応じた処方。
Ｃｏｖｉｄ－１９感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約１０ｍｇ ～約２０ｍｇのアタザナビルおよび約０．２０ｍｇ～約１．００ｍｇ／ｋｇのメマンチンを含む経口製剤の１日１回または２回の併用療法である。患者の状態に応じた医師の処方。
Ｃｏｖｉｄ－１９感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約１０ｍｇ ～約２０ｍｇのアタザナビルおよび約０．２０ｍｇ ～約１．００ｍｇ／ｋｇのガランタミンを含む経口製剤の１日１回または２回の併用療法である。患者の状態に応じた医師の処方。
Ｃｏｖｉｄ－１９感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約１０ｍｇ ～約２０ｍｇのアタザナビルおよび約８０ ～約１６０ｍｇのバルサルタンを含む経口製剤の併用療法である。患者様の状態によります。
Ｃｏｖｉｄ－１９感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約１０ｍｇ ～約２０ｍｇのアタザナビルおよび約７ ～約１４ｍｇのテリフルノミドを含む経口製剤の併用療法である。患者様の状態によります。
Ｃｏｖｉｄ－１９感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、医師の指導の下、１日１回または２回、約１ ～約６ｍｇのデキサメタゾンおよび約１０ ～約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンを含有する経口製剤の併用療法である。患者様の状態に応じた処方。
Ｃｏｖｉｄ－１９感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、医師の下で、１日１回または２回、約１ ～約６ｍｇのデキサメタゾンおよび約０．１５ｍｇ ～約１．００ｍｇ／ｋｇのドネペジルを含有する経口製剤の併用療法である。患者の状態に応じた処方
Ｃｏｖｉｄ－１９感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約１ ～約６ｍｇのデキサメタゾンおよび約１０ ～約２０ｍｇのアタザナビルを含む経口製剤の併用療法である。患者の状態
Ｃｏｖｉｄ－１９感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約１ ～約６ｍｇのデキサメタゾンおよび約２０ｍｇ ～約１００ｍｇのＧＳ－５７３４を含むナノ粒子鼻腔内製剤の１日１回または２回の併用療法である。患者の状態に応じた医師の処方。
Ｃｏｖｉｄ－１９感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、医師の下で、１日１回または２回、約８ ～約４８ｍｇのメチルプレドニゾロンおよび約１０ ～約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンを含有する経口製剤の併用療法である。患者様の状態に応じた処方。
Ｃｏｖｉｄ－１９感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、医師の処方の下で、約８ ～約４８ｍｇのメチルプレドニゾロンおよび約０．１５ｍｇ ～約１．００ｍｇ／ｋｇのドネペジルを１日１回または２回含有する経口製剤の併用療法である。患者様の状態によります。
Ｃｏｖｉｄ－１９感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約１ ～約６ｍｇのデキサメタゾンおよび約７～１４ｍｇのテリフルノミドを含む経口製剤の併用療法である。患者の状態。
Ｃｏｖｉｄ－１９感染の予防および治療のための本発明の実施形態は、約８ ～約４８ｍｇのメチルプレドニゾロンおよび約７ ～約１４ｍｇのテリフルノミドを含む経口製剤の併用療法である。患者の状態。
本発明の一実施形態は、Ｃｏｖｉｄ－１９に感染した患者と頻繁に接触する第一対応者、医師、看護師、および他の医療従事者のための予防保護である。予防適用の推奨用量は、約10 ～約50mgのシクロプロリルグリシン（経口）と経口ポリオワクチンを平均用量 約0.45 (1 日目と 28 日目の log 10 CCID 50 /μl。最初のワクチン接種の 28 日後に 2 回目のワクチン接種を行うことをお勧めします。
医薬組成物は医療分野で周知であり、経口投与される錠剤などの固体形態の製剤を含むことができる。本発明の製剤はまた、経口、鼻、気管支、腸、または結腸（肛門および肛門周囲）送達が可能な液体、ゲル、半固体、コロイド、蒸気および気相製剤を含むことができる。一実施形態において、本発明の組成物は、粘膜に（例えば、対象の粘膜に）投与される。粘膜とは、口腔、鼻、気管支、食道、腸、および肛門または肛門周囲を含むあらゆる粘膜を意味する。
当業者の臨床医には、生理学的に許容される化合物を含む担体の選択が、例えば、ペプチドまたはコードするポリヌクレオチドが投与される方法、ならびにその投与経路に依存することが認識されるであろう。組成とその用量。組成物が免疫条件下で、例えばワクチンとして投与される場合、通常、筋肉内、皮内、または皮下に投与されるが、静脈内などの非経口的に投与することもでき、注射、挿管、または他のそのような方法によって投与することもできる当技術分野で知られている。免疫系の所望の調節が寛容化である場合、組成物は好ましくは経口投与されるか、または上記のように投与することができる。
「治療有効量」または「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する化合物または薬学的組成物の量を意味するまたは他の臨床医。したがって、本発明の方法を実施する際に投与される組成物の総量は、ボーラスとして、または比較的短期間の注入による単回用量として対象に投与することができ、追跡することができる。一定期間にわたって 1 回または複数回のブースター投与を行う。対象において免疫応答を刺激するための組成物の量は、対象の年齢および一般的な健康状態、ならびに投与経路および投与される治療の回数を含む様々な要因に依存する。これらの要因を考慮して、熟練した臨床医は、必要に応じて特定の投与量を調整することを知っている。
本発明の方法を実施する際に投与される化合物または組成物の総量は、ボーラスとして、または比較的短期間の注入による単回用量として対象に投与することができるか、または以下を使用して投与することができる。長期間にわたって複数回投与する分割治療プロトコル。当業者は、対象においてＳＡＲＳを治療するための本発明の組成物の量が、対象の年齢および一般的な健康状態、ならびに投与経路および治療回数を含む多くの要因に依存することを知っているであろう。投与した。これらの要因を考慮して、当業者は必要に応じて特定の用量を調整する。一般に、薬学的組成物の製剤ならびに投与の経路および頻度は、最初に第I相および第II相臨床試験を使用して決定される。
本明細書で開示および請求されるすべての構成および方法は、本開示に照らして過度の実験を行うことなく作成および実行することができる。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態に関して説明されてきたが、当業者には、組成物および方法に、および工程において、または工程の順序において、変形が適用され得ることが明らかであろう。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の方法を使用することができる。より具体的には、記載された実施形態は、すべての点で、例示としてのみ考慮されるべきであり、限定的ではないと見なされるべきである。当業者に明らかなすべての同様の代替物および変更は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲内にあると見なされる。
あるいは、またはさらに、追加の抗ウイルス剤は、例えば、組成物が1日1回の投与用に製剤化され、追加の抗ウイルス剤が週1回の投与により適している場合(例えば、例えば、ペグ化インターフェロン-α)。
組成物は、例えば、液体、半固体（例えば、ゲル）、または固体の形態であってもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、組成物は固体形態である。組成物の固体形態の例としては、錠剤、カプセル（例えば、封入された固体を含む）、カプレット、粉末、マイクロスフェロイド、および顆粒が挙げられるが、これらに限定されない。
組成物は、好ましくは、組成物の投与の意図された頻度に従って処方される。これは、活性剤の特性に依存します。本明細書で議論されるように、アルテメテルおよびアタザナビルは、例えば、１日１回だけでなく、他の頻度で（例えば、１日２回または３回）投与されてもよい。
活性剤は、組成物を適切に処方することによって、例えば、その中の活性剤の徐放のための組成物。
徐放製剤は、典型的には、徐放生分解性担体を含む。徐放性生分解性担体は、当技術分野で周知である。これらは、活性化合物をその中に捕捉し、適切な環境（例えば、水性、酸性、塩基性など）下でゆっくりと分解/溶解し、それによって体液中で分解/溶解し、その中の活性化合物。粒子は、好ましくはナノ粒子である（例えば、ナノメートル範囲、例えば、直径約１～約５００ｎｍ、好ましくは直径約５０～約２００ｎｍ、最も好ましくは直径約１００ｎｍの範囲）。
経口徐放剤は、多くの場合、治療薬の濃度を 12 時間以上維持するように設計されています。吸収速度は、薬物粒子をワックスまたは他の水不溶性物質でコーティングするか、消化管を通過する際に薬物がゆっくりと放出されるマトリックスに薬物を埋め込むか、薬物をイオン交換樹脂と複合体化することによって制御できます。
したがって、例えば、錠剤形態の徐放製剤は、胃腸液と接触して膨潤してゲルを形成する親水性ポリマーの使用に基づくことができ、錠剤をコーティングするバリアを作成する。バリアは、タブレットの内部と周囲の媒体との間の物理的な交換を制限します。結果として、錠剤マトリックスへの水の侵入と薬物の拡散が遅くなり、薬物の制御された徐放が可能になります。
エチルセルロース、シリコーン、ポリ (ヒドロキシエチル メタクリレート)、その他のアクリル コポリマー、およびポリ酢酸ビニル- ポリ塩化ビニル コポリマーなど、さまざまな種類のポリマーを薬物の徐放用マトリックスとして使用できます。
本発明のいくつかの実施形態では、組成物は単位剤形（例えば、経口投与用に処方された単位剤形）である。
薬学的組成物は、適切な用量および適切な計画で、適切な投与経路によって投与することができる。
したがって、本発明の実施形態に従って使用するための医薬組成物は、賦形剤および助剤を含む１つまたは複数の薬学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化することができ、活性成分（本明細書に記載のアルテメテルおよび抗ウイルス剤）の製剤への加工を容易にし、薬学的に使用できます。適切な製剤は、選択した投与経路に依存します。
注射の場合、本発明の実施形態の活性成分は、水溶液、好ましくは、プロピレングリコール、ポリエチレンなどの有機溶媒を含むまたは含まない、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液で製剤化することができる。グリコール。
経口投与の場合、活性成分は、本明細書に記載の活性成分を当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に処方することができる。そのような担体は、有効成分を、患者による経口摂取のための錠剤、丸薬、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方することを可能にする。経口使用のための薬理学的製剤は、固体の賦形剤を使用し、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工して錠剤を得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの増量剤である。例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの生理学的に許容されるポリマー。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
経口で使用できる医薬組成物には、ゼラチン製の押し込み式カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤製の軟密封カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの増量剤、デンプンなどの結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に安定剤と混合された有効成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、本明細書に記載の有効成分を、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を添加することができる。経口投与用のすべての製剤は、選択した投与経路に適した用量でなければなりません。
本明細書に記載の活性成分は、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に処方することができる。注射用の製剤は、例えば、アンプルまたは必要に応じて防腐剤を添加した多回投与容器などの単位剤形で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液であってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含んでもよい。
非経口投与用の医薬組成物には、活性成分の水溶液が含まれる。さらに、活性成分の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液および乳濁液（例えば、油中水、水中油または油中油中水乳濁液）として調製され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチル、トリグリセリド、またはリポソームなどの合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなど、懸濁液の粘度を増加させる物質を含むことがある。必要に応じて、懸濁液は、活性成分の溶解度を高めて高濃度の溶液の調製を可能にする適切な安定剤または薬剤を含んでいてもよい。
あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水で構成するための粉末形態であってもよい。
本発明の実施形態の活性成分はまた、例えば従来の坐剤を使用して、坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
吸入による投与の場合、本発明の実施形態に従って使用するための活性成分は、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形で（典型的には、粉末状、液状および／または気体状の担体を含む）送達されるのが便利である。 、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素を使用して.加圧エアロゾルの場合、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより、投薬単位を決定することができる. カプセルおよびカートリッジ例えば、吸入器または吹き込み器で使用するためのゼラチンは、活性成分の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどであるがこれらに限定されない適切な粉末基剤を含有するように処方され得る。
薬物送達方法の選択には、組織分布、代謝、および細胞効果の理解、ならびに治療中の疾患の特定の根底にある病理学的プロセスとの薬物の相互作用の理解が必要であり、そのための一般的および具体的な教示が当技術分野で利用可能である.
薬物投与の経路がバイオアベイラビリティと組織レベルおよび分布を決定するため、送達の変化は、疾患状態の場所、性質、範囲および期間を根本的に変更し、投薬要件および毒性を変更する可能性があります。
しかし、アルテメテルを in vivo で経鼻送達システムを介して局所投与すると、全身投与した場合よりも発熱を非常に迅速に治療する際に、薬物がより多くのバイオアベイラビリティと短い作用時間で迅速に吸収されることが観察されました。
Covid-19の治療では、コロナウイルスの拡散を効果的に遅らせて体の免疫システムが反撃できるようにする機会が3～5日以内にあると考えられています.ほとんどの患者は、発熱、咳、呼吸困難などの明らかな症状が数日続いた後、入院します。その時までに、効果的に治療することは困難です。患者は、発熱や重篤な呼吸状態を制御するための薬をすぐに受け取ることが望ましいです。薬物の経口投与は、Covid-19 の破壊を止めるのに十分な速さで十分なバイオアベイラビリティを提供しない可能性があります。救命救急の場合、患者は、疾患領域に急速に到達する吸入急速吸収を介して、抗ウイルス薬と抗マラリア薬の組み合わせを受け取ることが推奨されます。
具体的には、本発明は、特に肺系における重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）およびＣｏｖｉｄ－１９の状態を治療する方法であって、それを必要とする対象の炎症領域への局所送達を介して抗炎症効果のある薬剤を投与することを含む方法を提供する。抗マラリア薬と抗ウイルス薬の化合物の量。本発明の方法の特定の適用の例は、エアロゾル化された抗マラリア薬および抗ウイルス薬化合物の吸入によるCovid-19の治療である。本発明の方法は、全身投与と比較して予想外に迅速な治療効果を示す。
肺送達のために、本発明の治療用組成物を処方し、例えば呼吸器系への吸入による直接投与によって、固体または液体粒子形態で患者に投与することができる。
本発明を実施するために調製される活性化合物の固体または液体粒子形態は、呼吸に適したサイズの粒子、すなわち、吸入時に口および喉頭を通過し、肺の気管支および肺胞に入るのに十分小さいサイズの粒子を含む。一般に、サイズが約１から約１０ミクロンの範囲の粒子は、一般的な呼吸可能範囲内にある。抗マラリア化合物および抗ウイルス化合物を含有する治療用組成物は、ミストまたは他のエアロゾルまたは乾燥粉末として送達するために、呼吸器系への直接吸入によって投与されることが好ましい。
この経路による活性化合物の投与量は、治療される状態および対象の状態に応じて変化し得るが、一般に、対象の気道表面上で抗マラリア化合物および抗ウイルス化合物の溶解濃度を達成するのに十分な量であり得る。投与される活性化合物の特定の製剤の溶解度に応じて、1日用量を1回または数回の単位用量投与に分割することができる。直接吸入による 1 日投与量は、通常、経口投与量よりもはるかに少なくなります。例えば、直接吸入により投与されるアルテメテルの１日用量は、１日当たり２０から４０ｍｇの範囲であり、アタザナビルは、１日当たり約２５ｍｇから約１００ｍｇの範囲である。活性化合物の用量は、１つまたはいくつかの包装済み単位として提供することができる。
抗マラリア化合物および抗ウイルス化合物を含む液体粒子のエアロゾルは、吸入送達システムなどの任意の適切な手段によって生成することができる。 1つは、おなじみの香水アトマイザーと同様のメカニズムで機能する従来のネブライザーです。空気中の粒子は、圧縮機または圧縮ガス シリンダーのいずれかからデバイスを通過する空気のジェットによって生成されます (圧力駆動エアロゾル ネブライザー) (米国特許第 4,501,729 号「保持された肺分泌物のエアロゾル化アミロライド処理」)。
以上、本発明の様々な実施形態について説明したが、これらは例示として提示したものであり、限定するものではないことを理解されたい。添付の特許請求の範囲に定義された本発明の精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳細にさまざまな変更を加えることができることは、当業者には理解されるであろう。したがって、本発明の広さおよび範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではなく、特許請求の範囲およびそれらの均等物に従って定義されるべきである。
本発明は、その特定の実施形態を参照して説明される。本発明の他の特徴および実施形態は、過度の実験および合理的な成功の可能性なしに、当業者によって生成され得る。これらおよび他の実施形態のすべては、本発明の一部であると考えられる。
参考文献を含め、本出願で言及される特許文書および科学論文を含むすべての刊行物は、あたかも個々の刊行物が個々に参照により組み込まれるのと同じ程度に、すべての目的のために参照により全体が組み込まれる。
すべての見出しは読者の便宜のためのものであり、特に明記されていない限り、見出しに続くテキストの意味を制限するために使用されるべきではありません。

Claims (62)

  1. 以下を含む、COVIDまたはCOVID-19の予防または治療の方法：
    ａ．前記予防または治療を必要とする対象を提供すること；
    ｂ．以下の成分の１つ以上を含む少なくとも１つの医薬組成物を提供すること：
    １）Artemether と Lumefantrine;
    ２）硫酸アタザナビル;
    ３）エファビレンツ;
    ４）ホスアンプレナビルカルシウム;
    ５）サキナビル;
    ６）レムデシビル (GS-5734);
    ７）ジゴキシン;
    ８）シクロプロリルグリシン;
    ９）ドネペジル;
    １０）メマンチン;
    １１）リバスチグミン;
    １２）ガランタミン;
    １３）バルサルタン;
    １４）テリフルノミド;と
    １５）それらの組み合わせ;
    ここで、前記構成要素は一緒にまたは別々に提供されている。
    ここで、前記成分は一緒にまたは別々に投与され；と
    ここで、前記成分は、薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、および/または賦形剤で提供され、
    ｃ．薬学的に有効な量の前記少なくとも１つの薬学的組成物を前記対象に投与すること；
    ここで、前記対象は、COVID-19の予防または治療を提供される。
  2. 請求項１に記載の方法、
    ここで、前記医薬組成物は、１日２回、約４０ｍｇ／２４０ｍｇから約８０ｍｇ／４８０ｍｇの間の用量でアルテメテル／ルメファントリンを含む。
  3. 請求項１に記載の方法、
    ここで、前記医薬組成物は、１日１回約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で硫酸アタザナビルを含む。
  4. 請求項１に記載の方法、
    ここで、前記医薬組成物は、１日約６００ｍｇの用量でエファビレンツを含む。
  5. 請求項１に記載の方法、
    ここで、前記医薬組成物は、１日２回、約１４００ｍｇの用量でホスアンプレナビルカルシウムを含む。
  6. 請求項１に記載の方法、
    ここで、前記医薬組成物は、１日２回、約５００ｍｇの用量でサキナビルを含む。
  7. 請求項１に記載の方法、
    ここで、前記医薬組成物は、１日２回、約２０ｍｇ～約１００ｍｇの鼻腔内製剤でレムデシビル（ＧＳ－５７３４）を含む。
  8. 請求項１に記載の方法、
    ここで、前記医薬組成物は、約１０～約１５ｍｃｇ／ｋｇの経口用量でジゴキシンを含む。
  9. 請求項１に記載の方法、
    ここで、前記医薬組成物は、１日当たり約１０ｍｇ～約５０ｍｇまたは約０．１～約１．０ｍｇ／ｋｇまたは１日２回の経口用量でシクロ－プロリルグリシンを含む。
  10. 請求項１に記載の方法、
    ここで、前記医薬組成物は、約０．１～約０．５０ｍｇ／ｋｇの経口用量でドネペジルを含む。
  11. 請求項１に記載の方法、
    約０．５０ｍｇ／ｋｇの経口用量でメマンチンを含む。
  12. 請求項１に記載の方法、
    ここで、前記医薬組成物は、約０．０１～約０．０５ｍｇ／ｋｇの経口用量でリバスチグミンを含む。
  13. 請求項１に記載の方法、
    ここで、前記医薬組成物は、約０．１０から約．５０ｍｇ／ｋｇの経口用量でガランタミンを含む。
  14. 請求項１に記載の方法、
    ここで、前記医薬組成物は、約２．００から約５．００ｍｇ／ｋｇの経口用量でバルサルタンを含む。
  15. 請求項１に記載の方法、
    ここで、前記医薬組成物は、約０．２０～１．００ｍｇ／ｋｇの経口用量でテリフルノミドを含む。
  16. 以下を含む、COVIDまたはCOVID-19の予防または治療の方法：
    ａ．前記予防または治療を必要とする対象を提供すること；
    ｂ．コロナウイルスに対して任意に相乗効果を形成する抗マラリア薬と抗ウイルス薬の以下の組み合わせの1つまたは複数を含む少なくとも1つの医薬組成物を提供すること:
    １）Artemether および Atazanavir;
    ２）Artemether と Efavirenz。
    ３）Artemether および Fosamprenavir カルシウム;
    ４）Artemether と Saquinavir;
    ５）Artemether とレムデシビル。
    ６）ヒドロキシクロロキンおよびアタザナビル;
    ７）ヒドロキシクロロキンとエファビレンツ;
    ８）ヒドロキシクロロキンおよびホスアンプレナビルカルシウム;
    ９）ヒドロキシクロロキンとサキナビル;
    １０）ヒドロキシクロロキンとレムデシビル;
    １１）前記抗マラリア薬は、アルテメテル、ヒドロキシクロロキン、またはそれらの組み合わせを含む；
    １２）前記抗ウイルス薬は、アタザナビル、エファビレンツ、ホスアンプレナビルカルシウム、サキナビル、レムデシビル、またはそれらの組み合わせを含む；と
    １３）それらの組み合わせ;
    前記構成要素は一緒にまたは別々に提供され、
    ここで、前記成分は一緒にまたは別々に投与され；と
    ここで、前記成分は、薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、および/または賦形剤で提供され、
    ｃ．薬学的に有効な量の前記少なくとも１つの薬学的組成物を前記対象に投与すること；
    ここで、前記対象は、COVID-19の予防または治療を提供される。
  17. 請求項１６に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、アルテメテルおよびアタザナビルを含む。
  18. 請求項１６に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、アルテメテルおよびエファビレンツを含む。
  19. 請求項１６に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、アルテメテルおよびフォサンプレナビルカルシウムを含む。
  20. 請求項１６に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、アルテメテルおよびサキナビルを含む。
  21. 請求項１６に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、アルテメテルおよびレムデシビルを含む。
  22. 請求項１６に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、ヒドロキシクロロキンおよびアタザナビルを含む。
  23. 請求項１６に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、ヒドロキシクロロキンおよびエファビレンツを含む。
  24. 請求項１６に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、ヒドロキシクロロキンおよびフォサンプレナビルカルシウムを含む。
  25. 請求項１６に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、ヒドロキシクロロキンおよびサキナビルを含む。
  26. 請求項１６に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、ヒドロキシクロロキンおよびレムデシビルを含む。
  27. 以下を含む、COVIDまたはCOVID-19の予防または治療の方法：
    前記予防または治療を必要とする対象を提供すること；
    以下の成分の１つ以上を含む、ナノ粒子製剤の組み合わせを含む少なくとも１つの医薬組成物を提供すること：
    １）アルテメテル;
    ２）レムデシビル (GS-5734);
    ３）バルサルタン;
    ４）アタザナビル;
    ５）ジゴキシン;
    ６）テリフルノミド;
    ７）シクロプロリルグリシン;
    ８）ドネペジル;
    ９）メマンチン;
    １０）リバスチグミン;
    １１）ガランタミン;と
    １２）それらの組み合わせ;
    前記構成要素は一緒にまたは別々に提供され、
    ここで、前記成分は一緒にまたは別々に投与され；と
    ここで、前記成分は、薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、および/または賦形剤で提供され、
    ｃ．薬学的に有効な量の前記少なくとも１つの薬学的組成物を前記対象に投与すること；
    ここで、前記対象は、COVID-19の予防または治療を提供される。
  28. 請求項２７に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１０ｍｇから約２０ｍｇのアルテメテルおよび約２０ｍｇから約１００ｍｇのＧＳ－５７３４を１日１回または２回含む鼻腔内製剤を含む。
  29. 請求項２７に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約２０ｍｇから約１００ｍｇのＧＳ－５７３４および約２０ｍｇから約４０ｍｇのバルサルタンを１日１回または２回含む鼻腔内製剤を含む。
  30. 請求項２７に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約２０ｍｇから約１００ｍｇのＧＳ－５７３４および約１０ｍｇから約２０ｍｇのアタザナビルを１日１回または２回含む鼻腔内製剤を含む。
  31. 請求項２７に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約２０ｍｇから約１００ｍｇのＧＳ－５７３４および約０．００５ｍｇ／ｋｇから約０．０４ｍｇ／ｋｇのジゴキシンを１日１回または２回含む鼻腔内製剤を含む。
  32. 請求項２７に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約２０ｍｇから約１００ｍｇのＧＳ－５７３４および約７ｍｇから約１４ｍｇのテリフルノミドを１日１回または２回含む鼻腔内製剤を含む。
  33. 請求項２７に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約２０ｍｇから約１００ｍｇのＧＳ－５７３４および約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンを１日１回または２回含む鼻腔内製剤を含む。
  34. 請求項２７に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約２０ｍｇ～約１００ｍｇのＧＳ－５７３４および約０．１５ｍｇ～約１．０ｍｇ／ｋｇのドネペジルを１日１回または２回含む鼻腔内製剤を含む。
  35. 請求項２７に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約２０ｍｇから約１００ｍｇのＧＳ－５７３４および約０．１５ｍｇから約０．５０ｍｇ／ｋｇのメマンチンを１日１回または２回含む鼻腔内製剤を含む。
  36. 請求項２７に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約２０ｍｇから約１００ｍｇのＧＳ－５７３４および約０．０１ｍｇから約０．４ｍｇ／ｋｇのリバスチグミンを１日１回または２回含む鼻腔内製剤を含む。
  37. 請求項２７に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約２０ｍｇ～約１００ｍｇのＧＳ－５７３４および約０．２０ｍｇ～約１．００ｍｇ／ｋｇのガランタミンを１日１回または２回含む鼻腔内製剤を含む。
  38. 以下を含む、COVIDまたはCOVID-19の予防または治療の方法：
    ａ．前記予防または治療を必要とする対象を提供すること；
    ｂ．以下の成分の1つまたは複数を含む、組み合わせ製剤を含む少なくとも1つの薬学的組成物を提供すること：
    １）シクロプロリルグリシン;
    ２）アタザナビル;
    ３）テリフルノミド;
    ４）バルサルタン;
    ５）ドネペジル;
    ６）リバスチグミン;
    ７）メマンチン;
    ８）ガランタミン;
    ９）デキサメタゾン;
    １０）GS-5734 ;
    １１）メチルプレドニゾロン;と
    １２）それらの組み合わせ;
    前記構成要素は一緒にまたは別々に提供され、
    ここで、前記成分は一緒にまたは別々に投与され；と
    ここで、前記成分は、薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、および/または賦形剤で提供され、
    ｃ．薬学的に有効な量の前記少なくとも１つの薬学的組成物を前記対象に投与すること；
    ここで、前記対象は、COVID-19の予防または治療を提供される。
  39. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンおよび約１０ｍｇから約２０ｍｇのアタザナビルを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  40. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンおよび約７ｍｇから約１４ｍｇのテリフルノミドを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  41. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンおよび約８０から約１６０ｍｇのバルサルタンを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  42. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンおよび約０．１０から約１．００ｍｇ／ｋｇのドネペジルを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  43. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、患者の状態に応じて医師の処方の下で、約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンおよび約０．０１から約０．１０ｍｇ／ｋｇのリバスチグミンを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  44. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンおよび約０．２０ｍｇから約１．００ｍｇ／ｋｇのメマンチンを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  45. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１０ｍｇから約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンおよび約０．２０ｍｇから約１．００ｍｇ／ｋｇのガランタミンを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  46. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１０ｍｇから約２０ｍｇのアタザナビルおよび約０．１０ｍｇから約１．００ｍｇ／ｋｇのドネペジルを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  47. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１０ｍｇから約２０ｍｇのアタザナビルおよび約０．０１から約０．１０ｍｇ／ｋｇのリバスチグミンを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  48. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１０ｍｇから約２０ｍｇのアタザナビルおよび約０．２０ｍｇから約１．００ｍｇ／ｋｇのメマンチンを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  49. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１０ｍｇから約２０ｍｇのアタザナビルおよび約０．２０ｍｇから約１．００ｍｇ／ｋｇのガランタミンを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  50. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１０ｍｇから約２０ｍｇのアタザナビルおよび約８０ｍｇから約１６０ｍｇのバルサルタンを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  51. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１０ｍｇから約２０ｍｇのアタザナビルおよび約７から約１４ｍｇのテリフルノミドを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  52. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１～約６ｍｇのデキサメタゾンおよび約１０～約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  53. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１～約６ｍｇのデキサメタゾンおよび約０．１５ｍｇ～約１．００ｍｇ／ｋｇのドネペジルを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  54. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１～約６ｍｇのデキサメタゾンおよび約１０～約２０ｍｇのアタザナビルを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  55. 請求項３８に記載の方法、
    １～約６ｍｇのデキサメタゾンおよび約２０ｍｇ～約１００ｍｇのＧＳ－５７３４を１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  56. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約８ｍｇから約４８ｍｇのメチルプレドニゾロンおよび約１０から約５０ｍｇのシクロプロリルグリシンを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  57. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約８～約４８ｍｇのメチルプレドニゾロンおよび約０．１５ｍｇ～約１．００ｍｇ／ｋｇのドネペジルを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  58. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１～約６ｍｇのデキサメタゾンおよび約７～約１４ｍｇのテリフルノミドを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  59. 請求項３８に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約８～約４８ｍｇのメチルプレドニゾロンおよび約７～約１４ｍｇのテリフルノミドを１日１回または２回含む経口製剤を含む。
  60. 以下を含む、COVIDまたはCOVID-19の予防または治療の方法：
    ａ．前記予防または治療を必要とする対象を提供すること；
    ｂ．組み合わせ製剤を含む少なくとも1つの医薬組成物を提供することであって、
    １）シクロプロリルグリシン;と
    ２）経口ポリオワクチン;
    前記構成要素は一緒にまたは別々に提供され、
    ここで、前記成分は一緒にまたは別々に投与され；と
    ここで、前記成分は、薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、および/または賦形剤で提供され、と
    ｃ．薬学的に有効な量の前記少なくとも１つの薬学的組成物を前記対象に投与すること；
    ここで、前記対象は、COVID-19の予防または治療を提供される。
  61. 請求項６０に記載の方法、
    ここで、前記医薬品は、約１０～約５０ｍｇのシクロプロリルグリシン（経口）および経口ポリオワクチンを約０．４５（ １日目および２８日目でｌｏｇ１０ ＣＣＩＤ５０／μｌ）の平均用量で含む経口製剤を含む。
  62. 請求項６０に記載の方法、
    最初のワクチン接種の28日後に2回目のワクチン接種を行う。
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