CN117979991A - 使用药物和疫苗接种组合治疗的用于治疗、改善或预防感染的方法 - Google Patents
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Abstract
在替代实施方案中,提供了通过施用感染的灭活传染性致病因子、或抗生素和/或抗病毒药物以及针对感染的致病因子的疫苗、和/或感染的减毒和/或活的、有活力的或传染性的致病因子,用于治疗感染、改善感染、减少由感染产生任何不良影响的机会、降低由感染产生的不良影响的严重性或预防感染、或增强或强化受感染个体获得的自然免疫力的方法。在替代实施方案中,感染是细菌或病毒感染。在替代实施方案中,病毒感染是冠状病毒感染,例如Covid‑19感染。在替代实施方案中,本文提供的方法预防或降低疫苗接种后“疫苗突破性感染”的患病率或严重性,其中COVID‑19的外部突变体在患者已经接受了免疫的情况下感染患者,例如,以预防突变型或变异型COVID‑19感染。在替代实施方案中,与疫苗协同施用的抗病毒组合包括PF‑07321332或PAXLOVIDTM和/或利托那韦,或伊维菌素、多西环素和锌或锌盐。在替代实施方案中,本文提供的方法用于防止这种突变型感染因子的体内突变,以增强所施用的疫苗接种的功效;换句话说,本文提供的方法用于防止获得性病毒突变型或变异型感染因子的体内复制,因此也防止病毒感染因子的持续突变,因为使用组合抗病毒联合疗法时若没有感染因子的复制,因此感染因子就不可能进一步突变。
Description
本专利公约条约(PCT)申请要求美国实用专利申请序列号(USSN)63/329,795、17/525,775、63/273,069、63/253,81、63/241,485、63/223,427、63/214,997、63/188,311和63/186,660的优先权,其全部公开内容通过交叉引用并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及用疫苗、抗生素和抗病毒药物治疗感染的医学和医疗治疗。在替代实施方案中,提供了通过施用感染的灭活传染性致病因子、或抗生素和/或抗病毒药物以及针对感染的致病因子的疫苗、和/或感染的灭活或减毒的致病因子、或感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,用于治疗感染、改善感染、减少由感染产生任何不良影响的机会、降低由感染产生的不良影响的严重性或预防感染、或增强或强化受感染个体获得的自然免疫力的方法。在替代实施方案中,感染是细菌、寄生虫或病毒感染。在替代实施方案中,病毒感染是冠状病毒感染,例如Covid-19或Covid-19变体感染。在替代实施方案中,本文提供的方法预防或降低疫苗接种后“疫苗突破性感染”的患病率或严重性,其中感染的致病因子的突变体出现并在患者已经接受了免疫的情况下感染他们,例如,以预防COVID-19感染。在替代实施方案中,本文提供的方法用于防止感染因子的体内突变,以增强所施用的疫苗接种的功效;换句话说,本文提供的方法用于防止病毒感染因子的体内复制,因此也防止病毒感染因子的突变,因为若没有感染因子的复制就不会有感染因子的突变。在替代实施方案中,包括施用抗病毒药剂、药物或治疗如PF-07321332或PAXLOVIDTM和/或利托那韦与疫苗的组合的方法防止获得感染接种者的外部突变病毒,以及防止在那些具有对突变体不太有效的中和抗体的人中的复制。
背景技术
免疫过程试图产生免疫力,以防止获得新的冠状病毒或病毒。然而,由于病毒的持续复制,周围人群中正在发生持续突变。因此,“疫苗突破”感染正在被报道,例如,参见Hacisuleyman等人,New Eng J Med,2021年4月21日。如果疫苗只对它所针对的毒株产生免疫力,则它可能会允许被免疫接种者吸入的Covid-19的突变毒株“再感染”。这被称为“疫苗突破”。在免疫接种者体内,外部传染性突变体的复制可以发生,因为单独的疫苗不足以控制突变体的复制,并且突变株可能在这个看似安全的免疫受试者中进一步突变。
随着COVID-19的出现,人们争相开发可以预防这种疾病的疫苗。然而,这种感染的性质是一种细胞内RNA类型的病毒,这使得疫苗不容易被开发。存在对例如天花、破伤风、脊髓灰质炎或麻疹有效的疫苗,有些情况下疫苗用处不大,例如丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和结核病(TB),还有一些疫苗只能在短时间内进行部分免疫,例如流感病毒免疫和最近的疟疾免疫尝试。
目前使用的mRNA疫苗和非mRNA疫苗由不同的公司生产,如辉瑞(Pfizer)、阿斯利康、莫德纳(Moderna)、强生公司(杨森)、SPUTNIK V、NovaVax、科兴生物、国药控股、Biological E、Valneva、EpiVac Corona、Convidiciae、Covaxin等。所有患者都经历过各种局部副作用,如手臂肿胀、全身副作用(如发烧、疼痛(ache)和痛苦(pain))、不堪重负的厄运感、不适、极度疲劳和其它症状。一小部分患者出现血小板减少和凝血,这使人联想到一些人描述的弥散性血管内凝血,以及神经病学、皮肤病学、心脏和其它不良影响。
据报道,mRNA疫苗的预防成功率高达90%或更高。然而,在现实生活中,一些国家的经验数据显示了50%至90%功效的结果。这些降低的功效水平中的一些可能是由于该群体中存在突变体。除非疫苗制造商能够预测特定突变的发展(这几乎是不可能的),否则疫苗市场将始终在世界各地区受到这种功效降低的影响。
由于COVID-19在世界范围不断发生突变,因此存在多种毒株,包括目前的印度毒株,它在已免疫的患者中造成了超级感染,即所谓的疫苗突破现象。Covid-19的B.1.617变体,更多地被称为双突变毒株,于2020年10月首次在印度检测到。顾名思义,这种毒株包括两种病毒变体。E484Q突变具有以前检测到的变体E484K的特征,该变体在快速传播的巴西和南非变体中发现,使其具有高度的传播性。另一方面,L452R突变有助于病毒逃避身体的免疫应答。该双突变毒株后来被命名为B.1.617。
然而,很明显,病毒必须复制才能突变。因此有一句谚语“如果它不能复制,它就不能突变”。因此,解决疫苗疾病预防不完善问题的一个简单的解决方案不是更大更好的疫苗或多次疫苗接种,因为我们永远无法跟上突变。最好的解决方案可能是防止突变。然而,很明显,病毒必须复制才能突变。并随后在免疫接种者中复制。
发明内容
在替代实施方案中,提供了用于治疗感染、改善感染、减少由感染产生任何不良影响的机会、降低由感染产生的不良影响的严重性或预防感染的方法,其包括向有需要的受试者或个体施用以下药物,其中任选地所述有需要的个体是人或动物:
(a)至少一种抗生素和/或抗病毒药物,其能够杀灭所述感染的致病因子,或完全或部分抑制所述感染的致病因子在所述有需要的受试者或个体中复制或变得具有传染性或引起病理的能力;以及
(b)(i)至少一剂疫苗,所述疫苗在进入经过疫苗接种的有需要的受试者或个体时针对所述感染的致病因子,
其中所述疫苗能够在所述个体中引发免疫应答,所述免疫应答能够基本上或部分地杀灭或中和所述感染的致病因子,或者所述疫苗能够完全、基本上或部分地抑制所述感染的所致病因子在所述有需要的受试者或个体中复制、或具有传染性或引起病理的能力,和/或
(ii)所述感染的灭活或减毒因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,其中任选地所述感染的活致病因子为所述致病因子的完全或部分减毒形式(version),
其中在施用多个剂量中的至少一个剂量的所述疫苗的第一剂量或所述感染的灭活的、减毒的或活的、有活力的或传染性的致病因子的剂量之前的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天、或当天,施用至少一个剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
在替代实施方案中,所述感染的致病因子是或包括细菌、原生动物或病毒,或者所述感染的致病因子是或包括以下的致病因子:
-病毒感染,任选地冠状病毒、引起普通感冒的病毒、流感病毒(任选地甲型、乙型或丙型流感)、肝炎病毒、劳斯肉瘤病毒(RSV)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)或麻疹病毒、副粘病毒(Paramyxovirus)或腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(Cytomegalovirus)(CMV)、风疹病毒属(Rubivirus)或风疹病毒、肠道病毒(Enterovirus)、病毒性脑膜炎、鼻病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、水痘带状疱疹或水痘病毒、正痘病毒(Orthopoxvirus)或痘疮或天花病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、腺病毒(Adenovirus)、汉坦病毒(Hantavirus)、黄病毒科(Flaviviridae)或登革热病毒、寨卡病毒或基孔肯雅病毒感染,
-冠状病毒感染,任选地COVID-19或COVID-19变体感染,或中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)感染,
并且任选地,所述COVID-19变体包括:α毒株;β毒株;δ毒株和δAY.4.2和B.1.617.2亚变体;ο毒株和BA.1和BA.2亚变体;μ毒株和B.1.621、B.1.621.1亚变体;以及ε和B.1.427和B.1.429亚变体;
-由疟原虫属(Plasmodium)寄生虫(任选地间日疟原虫(P.vivax)、恶性疟原虫(P.falciparum)、三日疟原虫(P.malariae)、卵形疟原虫(P.ovale)或诺氏疟原虫(P.knowlesi))引起的疟疾;
-由黄病毒科(Flaviviridae)病毒或登革热病毒引起的登革热发热或登革热休克综合征;
-黄病毒科病毒感染,或与黄病毒科病毒或肝炎病毒属(Hepacivirus)病毒或丙型肝炎病毒引起的病毒性肝炎或丙型肝炎有关的肝炎或肝细胞癌;
-丝虫病、麻风病或链球菌病或由丝虫目(Filarioidea)超家族的寄生虫(任选地马来丝虫(Brugia malayi)、帝汶布鲁线虫(Brugia timori)、班氏吴策线虫(Wuchereriabancrofti)、罗阿丝虫(Loa loa)、链尾曼森线虫(Mansonella streptocerca)、欧氏曼森线虫(Mansonella ozzardi)或常现曼森线虫(Mansonella perstans))引起的感染;
-麻风病或由分枝杆菌属(Mycobacterium)寄生虫(任选地麻风分枝杆菌(M.leprae)或弥漫性麻风分枝杆菌(M.lepromatosis))引起的感染;
-河盲症或由寄生蠕虫或盘尾丝虫属(Onchocerca)寄生虫(任选地旋盘尾丝虫旋盘尾丝虫(O.volvulus))引起的盘尾丝虫病;
-由钩口线虫属(Ancylostoma)(任选地十二指肠钩口线虫(A.duodenale)或锡兰钩口线虫(A.ceylanicum))或板口线虫属(Necator)(任选地美洲板口线虫(N.americanus))的寄生虫引起的钩虫或蛔虫感染;
-鞭虫病或由鞭虫属(Trichuris)寄生虫(任选地毛首鞭虫(T.trichuria))引起的鞭虫感染;由人蛔虫(Ascaris lumbricoides)引起的蛔虫或蛔虫属(Ascaris)感染;
-疥疮或由疥螨属(Sarcoptes)寄生虫(任选地疥螨(S.scabiei))引起的螨携(mite-carried)感染;
-斑疹伤寒或由虱子或虱目(Phthiraptera)寄生虫(任选地人头虱(Pediculushumanus capitis))引起的感染;
-蛲虫病或由蛲虫或蛲虫属(Enterobius)寄生虫(任选地蠕形住肠蛲虫(E.vermicularis))引起的感染;和/或
-蚤病或由跳蚤或蚤目(Siphonaptera)或蚤属(Pulex)的昆虫(任选地扰蚤(P.irritans))引起的感染。
在替代实施方案中,所述病毒是流感病毒或冠状病毒,任选地是COVID-19病毒。
在替代实施方案中,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括:单独的阿维菌素(avermectin)类药物(任选地伊维菌素(ivermectin));阿维菌素类药物和抗生素的组合,或伊维菌素和抗生素或抗病毒药物或治疗剂的组合,任选地阿维菌素类药物、抗生素和锌或锌盐的组合,或伊维菌素和抗生素和锌或锌盐的组合,例如包括伊维菌素、多西环素和锌如锌螯合物(任选地ZIVERDOXTM)。
在替代实施方案中,所述阿维菌素类药物包括:伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(moxidectin)(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(selamectin)(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(milbemycin)(任选地米尔贝菌素(milbemectin)、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁(nemadectin))、多拉菌素(doramectin)(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素(eprinomectin)或阿巴克丁(abamectin)。在替代实施方案中,所述阿维菌素类药物与合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(molnuvpiravir)(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(favipiravir)(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦(favilavir),日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals)一起施用。
在替代实施方案中,所述抗生素包括抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素(azithromycin),任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(clarithromycin)(任选地,BIAXINTM)、红霉素(erythromycin)(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(fidaxomicin)(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(troleandomycin)(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(tylosin)(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(solithromycin)(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素(midecamycin)、罗红霉素(roxithromycin)、吉他霉素(kitasamycin)或土里霉素(turimycin)、交沙霉素(josamycin)、卡波霉素(carbomycin)或大霉素(magnamycin)、和/或螺旋霉素(spiramycin),
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素(tetracycline)类药物、甘氨环素(glycylcycline)或氟环素(fluorocycline)类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素(chlortetracycline)或AUREOMYCINTM;土霉素(oxytetracycline);地美环素(demeclocycline)或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素(lymecycline);甲氯环素(meclocycline);美他环素(metacycline);米诺环素(minocycline)或MINOCINTM;氢吡四环素(rolitetracycline);多西环素(doxycycline)或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素(tigecycline)或TYGACILTM;依拉环素(eravacycline)或XERAVATM;萨瑞环素(sarecycline)或SEYSARATM;奥马环素(omadacycline)或NUZYRATM;或其任何组合。
在替代实施方案中,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素和多西环素(任选地DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)的组合,任选地伊维菌素、多西环素和锌或锌盐的组合,例如任选地包括伊维菌素、多西环素和锌如锌螯合物,任选地其中每个单位剂量包括:伊维菌素12mg、多西环素100mg和锌螯合物25mg(任选地ZIVERDOXTM)。
在替代实施方案中,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素和阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)的组合,任选地伊维菌素、阿奇霉素和锌或锌盐的组合。
在替代实施方案中,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)的组合,任选地羟氯喹、阿奇霉素和锌或锌盐的组合。
在替代实施方案中,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物还包括施用维生素,任选地维生素D和/或维生素C。
在替代实施方案中,所述锌包括:硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或锌盐。
在替代实施方案中,在以下物质的施用当天或在给予第一剂的以下物质至少一天后:(a)所述感染的减毒的和/或活的、有活力的或传染性的致病因子,和/或(b)所述疫苗,向所述有需要的个体施用所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物中的多种,或至少一种抗生素和/或抗病毒药物的不同组合,或不同剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
在替代实施方案中,在第0天(施用当天)或在施用第一剂量的所述疫苗和/或所述感染的减毒的和/或活的、有活力的或传染性的致病因子后的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天,向所述有需要的个体施用所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物中的多种,或至少一种抗生素和/或抗病毒药物的不同组合,或不同剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
在替代实施方案中,在第一次施用至少一种疫苗和/或所述感染的减毒和/或活的、有活力的或传染性的致病因子之后的约1周至1年(或约2周至9个月,或约3周至8个月,或约1个月至7个月,或约3、4、5或6个月)给予加强剂,或至少一次第二或后续施用至少一个剂量的疫苗和/或所述感染的减毒和/或活的、有活力的或传染性的致病因子,
并且任选地,其中在第0天、或在施用第二或额外剂量或加强剂量的所述疫苗和/或所述感染的减毒和/或活的、有活力的或传染性的致病因子后的至少一天或大约两天,向所述有需要的个体施用所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物中的多种,或至少一种抗生素和/或抗病毒药物的不同组合,或不同剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
在替代实施方案中,在施用第二或额外剂量或加强剂量的所述疫苗和/或所述感染的减毒和/或活的、有活力的或传染性的致病因子后的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天,向所述有需要的个体施用所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物中的多种,或至少一种抗生素和/或抗病毒药物的不同组合,或不同剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
在替代实施方案中,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物大约每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天重复施用,持续一周或几周(任选地,2、3、4、5或6周),直到血浆伊维菌素可检测。
在替代实施方案中,所述疫苗是:基于核酸的疫苗,任选地是RNA疫苗或DNA疫苗;基于肽或多肽的疫苗;或者,所述疫苗包含灭活病毒。
在替代实施方案中,所述抗菌和/或抗病毒药物或药物组合,或所述感染的减毒和/或活的、有活力的或传染性的致病因子,或所述疫苗通过口服或通过吸入来施用,或所述抗菌和/或抗病毒药物或药物组合,或所述感染的减毒和/或活的、有活力的或传染性的致病因子通过包含在液体(任选地以饮料或滴剂如滴鼻液或雾剂的形式施用)、片剂、胶囊、凝胶、凝胶片、粉末、锭剂、气溶胶、喷雾剂或雾剂制剂中来施用,所述制剂被吸入或经鼻或经口(任选地通过喷雾器或雾化器)施用,或配制在由有需要的个体摄取或漱口的液体(任选地所述液体是无菌盐水)溶液中。
在替代实施方案中,所述感染的减毒和/或活的、有活力的或传染性的致病因子以约10至50万亿个感染单位或颗粒,或约一个感染单位或颗粒至100亿、200亿或300亿个感染单位或颗粒的单位剂量施用。
在替代实施方案中,在第一次施用(a)所述感染的减毒和/或活的、有活力的或传染性的致病因子,和/或(b)所述疫苗之后,测试和测量(定性和/或定量)所述有需要的个体中的IgM、IgG和/或IgA水平,并且任选地,如果所测得的IgM、IgG和/或IgA水平低,则给予(a)所述感染的减毒和/或活的、有活力的或传染性的致病因子,和/或(b)所述疫苗的第二或额外剂量或施用,
并且任选地,在第一次施用后约7至21天或14至20天测量所测得的IgM、IgG和/或IgA的水平。
在替代实施方案中,所述有需要的个体是人或动物,并且任选地,所述动物是家养、农场或动物园的动物。
在替代实施方案中,所述方法包括与(任选地在接种和/或施用所述感染的减毒和/或活的、有活力的或传染性的致病因子之前、之时和/或之后)抗微生物(任选地抗病毒)疫苗和/或所述感染的减毒和/或活的、有活力的或传染性的致病因子协同施用药物的治疗组合或单一药物、抗血清或抗体、药物剂型、药物递送装置或制造产品,所述治疗组合包括:
(a)噻唑类(thiazolide)药物,任选地硝唑尼特(nitazoxanide)(或ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(tizoxanide)(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺);
(b)莫诺拉韦(molnupiravir),任选地与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌共同施用和/或一起配制,或与伊维菌素、羟氯喹、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌共同施用和/或一起配制,任选地包括伊维菌素、多西环素和锌如锌螯合物,任选地其中每个单位剂量包括:伊维菌素12mg、多西环素100mg和锌螯合物25mg(任选地ZIVERDOXTM);
(c)奥帕尼布(opaganib)或YELIVATM,或奥帕尼布或YELIVATM和口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、阿莫地喹(amodiaquine)(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),其中任选地,所述奥帕尼布和所述氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)中的每一种或两者为吸入制剂形式或配制成吸入制剂,例如配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,或者每一种或两者被配制成用于口服、肌肉内或静脉内施用,
其中任选地,所述奥帕尼布以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量施用,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地,所述奥帕尼布或YELIVATM也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素,任选地在第1、3、6和8天施用)、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg,或任何锌盐)一起施用或配制,例如任选地包括伊维菌素、多西环素和锌如锌螯合物,任选地其中每个单位剂量包括:伊维菌素12mg、多西环素100mg和锌螯合物25mg(任选地ZIVERDOXTM);
(d)洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)(或NORVIRTM)和奥司他韦(oseltamivir)(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(zanamivir)(或RELENZATM);
(e)与利托那韦(或NORVIRTM)或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或分开配制的洛匹那韦和利托那韦;
(f)与利托那韦(或NORVIRTM)(或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM),和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM),任选地还与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)的吸入型或气溶胶制剂或形式和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)同时组合(一起配制);
(g)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、氯喹和奥司他韦(或TAMIFLUTM);其中任选地,所述氯喹同时包括吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);
(h)洛匹那韦和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(i)利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(j)单独的瑞德西韦(remdesivir)(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),或奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),并且任选地所述瑞德西韦是口服制剂和/或吸入型或气溶胶瑞德西韦制剂;
(k)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和依法韦仑(efavirenz)(任选地,SUSTIVATM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(l)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈韦拉平(nevirapine)(或依法韦仑与恩曲他滨(emtricitabine)和替诺福韦(tenofovir)的组合,或ATRIPLATM);
(m)奥司他韦(或TAMIFLUTM)和安普那韦(amprenavir)(任选地,AGENERASETM);
(n)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈非那韦(nelfinavir)(任选地,VIRACEPTTM);
(o)噻唑类(thiazolide)药物,任选地硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺),与(a)至(hh)中的任何一种或与本文提供的任何药物或药物组合联合或组合;任选地噻唑类药物,任选地硝唑尼特,与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁联合;或噻唑类药物(任选地硝唑尼特或替唑尼特)和奥司他韦(或TAMIFLUTM),
并且任选地,所述噻唑类药物(任选地,硝唑尼特或替唑尼特)与利巴韦林(ribavirin)或曲巴韦林(tribavirin)(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)和阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起配制或施用;
(p)普利肽(plitidepsin)(也称为脱氢膜海鞘素(dehydrodidemnin)B)或APLIDINTM(PharmaMar,S.A.);
(q)抑制剂或S期激酶相关蛋白2(SKP2),或薯蓣皂苷,或氯硝柳胺,或NICLOCIDETM、FENASALTM或PHENASALTM;
(r)利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM),干扰素β1b,或利巴韦林和干扰素β的组合,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM)和干扰素-β-1b的组合;
(s)阿巴卡韦(abacavir)、阿昔洛韦(acyclovir)或任选地ACICLOVIRTM、阿德福韦(adefovir)、金刚烷胺(amantadine)(任选地GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM)、安普利近(ampligen)、安普那韦(amprenavir)(任选地AGENERASETM)、阿瑞匹坦(aprepitant)、乌米非诺韦(umifenovir)(或ARBIDOLTM)、阿扎那韦(atazanavir)、阿曲普拉(atripla)、巴拉韦(balavir)、玛巴洛沙韦(baloxavir marboxil)(XOFLUZATM)、贝托斯汀(bepotastine)、贝韦立马(bevirimat)、比克替拉韦(bictegravir)、比克替拉韦和恩曲他滨以及替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)的组合(或BIKTARVYTM)、布瑞拉西丁(brilacidin)、比伐卢定(bivalirudin)(或BIVALITROBANTM)、西多福韦(cidofovir)、卡泊芬净(caspofungin)、拉米夫定(lamivudine)和齐多夫定(zidovudine)(任选地,COMBVIRTM)、考比司他(cobicstat)、克利斯汀(colisitin)、可卡因、达芦那韦(darunavir)、地拉韦定(delavirdine)、达可辉(descovy)、去羟肌苷(didanosine)、二十二烷醇(docosanol)、多替拉韦(dolutegravir)、依克利沃(ecoliever)、乙去氧尿啶(edoxudine)、依法韦仑(任选地,SUSTIVATM)、埃替拉韦(elvitegravir)、恩曲他滨、恩夫韦肽(enfuvirtide)、恩赛特韦(ensitrelvir)(或S-217622,任选地XOCOVATM)、恩替卡韦(entecavir)、表柔比星(epirubicin)、依前列醇(epoprostenol)、依曲韦林(etravirine)、泛昔洛韦(famciclovir)、福米韦生(fomivirsen)、福沙那维(fosamprenavi)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙酸(fosfonet)、加利司韦(galidesivir)、伊巴他滨(ibacitabine)、艾替班特(icatibant)、碘苷(idoxuridine)、艾芬地尔(ifenprodil)、咪喹莫特(imiquimod)、伊莫诺韦(imunovir)、茚地那韦(indinavir)、肌苷、干扰素(任选地I型干扰素、II型干扰素和/或III型干扰素)、拉米夫定(或EPIVIRTM、ZEFFIXTM)、洛匹那韦、洛韦胺(loviride)、雷迪帕韦(ledipasvir)、乐利单抗(leronlimab)、马拉维若(maraviroc)、美替沙腙(methisazone)、吗啉双胍(moroxydine)、奈非那韦(nelfinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、nexavir、硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)、诺韦(norvir)、核苷类似物或衍生物(任选地布罗福韦(brincidofovir)(或TEMBEXATM)、去羟肌苷(或VIDEXTM)、法匹拉韦(favipiravir)(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦(favilavir),日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals)、阿糖腺苷(vidarabine)、加利司韦(galidesivir)(任选地,BCX4430、IMMUCILLIN-ATM)、瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)、阿糖胞苷、吉西他滨、恩曲他滨、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、阿昔洛韦、恩替卡韦、司他夫定、替比夫定、齐多夫定、碘苷和/或三氟尿苷或其任何组合)、奥司他韦(或TAMIFLUTM)、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦(penciclovir)、帕拉米韦(peramivir)(任选地,RAPIVABTM)、奋乃静(perfenazine)、普可那利(pleconaril)、普卢沙星(plurifloxacin)、鬼臼毒素、普拉咪定(pyramidine)、雷特格韦(raltegravir)、利福平(rifampicin)、利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)、利匹韦林、金刚乙胺、利托那韦(或NORVIRTM)、沙奎那韦(saquinavir)、索非布韦(sofosbuvir)、司他夫定(stavudine)、特拉匹韦(telaprevir)、tegobuv、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦酯(tenofovir disoproxil)、替诺福韦、替拉那韦(tipranavir)、三氟尿苷、三协唯(trizivir)、曲金刚胺(tromantadine)、舒发泰(truvada)、伐昔洛韦(valaciclovir)(任选地VALTREXTM)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、戊柔比星(valrubicin)、伐普肽(vapreotide)、维克韦罗(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、伟拉咪定、维帕他韦(velpatasvir)、vivecon、扎西他滨、扎那米韦(任选地RELENZATM)、齐多夫定、免疫抑制药物(任选地托珠单抗(tocilizumab)或阿利珠单抗(atlizumab),或ACTEMRATM,ROACTEMRATM)或其任何组合;
(t)粘液溶解疗法或药物,任选地乙酰半胱氨酸、氨溴索(ambroxol)、溴己新(bromhexine)(或BISOLVONTM)、羧甲司坦(carbocisteine)、厄多司坦(erdosteine)、美司坦(mecysteine)或α链道酶(dornase alfa),或祛痰剂,任选地愈创甘油醚;
(u)病毒或冠状病毒或COVID-19蛋白酶抑制剂,任选地ASC09(CAS注册号1000287-05-7)(Janssen Research and Development,LLC),利托那韦(或NORVIRTM)或ASC09和利托那韦,或JAK1/2抑制剂(任选地巴瑞替尼(baricitinib)),任选地化合物11r(德国吕贝克大学,任选地参见Zhang等人J.Med Chem 2020,2020年2月11日),或达芦那韦、可比司他(cobicistat)或达芦那韦和可比司他;
(v)血管紧张素转化酶2(ACE2)抑制剂,任选地阻断病毒刺突蛋白相互作用的位点以用于抗SARS-CoV-2感染控制;
(w)抗血管内皮生长因子(VEGF)(任选地VEGF-A)药物或抗体,任选地贝伐珠单抗(bevacizumab);
(x)蛋白酶抑制剂,任选地丹诺普韦(danoprevir),任选地丝氨酸蛋白酶抑制剂,任选地卡莫司他(camostat)或那拉匹韦(narlaprevir)(任选地ARLANSATM);
(y)抗PD-1检查点抑制剂,任选地卡瑞利珠单抗(camrelizumab);
(z)能够结合补体因子C5并阻断膜攻击复合物形成的化合物或抗体,任选地依库珠单抗(eculizumab);
(aa)组织蛋白酶抑制剂,任选地组织蛋白酶K、B或L抑制剂,任选地relacatib;
(bb)沙利度胺,或沙利度胺和糖皮质激素(任选地低剂量糖皮质激素),或/和沙利度胺和塞来昔布;
(cc)抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(任选地,BIAXINTM)、红霉素(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素、罗红霉素、吉他霉素或土里霉素、交沙霉素、卡波霉素或大霉素、和/或螺旋霉素,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素类药物、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素或AUREOMYCINTM;土霉素;地美环素或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素;甲氯环素;美他环素;米诺环素或MINOCINTM;氢吡四环素;多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素或TYGACILTM;依拉环素或XERAVATM;萨瑞环素或SEYSARATM;奥马环素或NUZYRATM;或其任何组合,
并且任选地,所述抗菌抗生素或大环内酯类药物、任选地阿奇霉素(或ZMAXTM)与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)组合施用和/或进行组合,并且所述组合从治疗的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和/或第十天开始施用,或施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或多达20天或更多天,或约1至21天或更长时间,或施用直至治疗结束后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或多达20天或更多天,用于治疗、预防、改善冠状病毒感染、减缓冠状病毒感染的进展、降低冠状病毒感染的严重性或预防冠状病毒感染,
并且任选地所述氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)在整个治疗期间施用,但是阿奇霉素(任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药)(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)施用在治疗开始后的二、三、四、五或六天停止或终止,并且任选地阿奇霉素施用被四环素类药物施用代替,并且任选地所述四环素类药物包括多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM,
并且任选地,所述抗菌抗生素,任选地阿奇霉素(任选地ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,
并且任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或胆钙化醇(维生素D3)或骨化二醇一起施用或配制,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括抗分枝杆菌药物,并且任选地,所述抗分枝杆菌药物包括氯法齐明(clofazimine)(任选地,LAMPRENETM);
(dd)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM、SOOLANTRATM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地以每天约5微克/千克至约1克(g)给药和/或施用,任选地以每天约1至10、12、15、20、30、40、50、60、70、80、100、120、140、160、180、200、220或240mg,或每天约1至240mg,或每天约3至240mg配制或施用,
任选地与抗生素(任选地阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,任选地所述多西环素为每剂或每天约25至600mg,或每剂或每天约100mg,并且任选地所述阿奇霉素为每剂或每天约50mg至2000mg)一起配制或施用,任选地作为单剂量或分剂量,并且任选地作为吸入剂或雾剂(任选地使用喷雾器、鼻喷雾剂或等效物)配制和施用,任选地配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,任选地配制为气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁与氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)在存在或不存在锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐)的情况下一起配制和/或施用,并且任选地该组合每周、或每两周、或每5至28天施用一次,作为预防,
并且任选地,所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁在早晨(AM)单独施用,并且抗生素(任选地多西环素)和/或氯喹(任选地ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)在下午和/或晚上施用,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁单独施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或多达20天或更多天,随后施用抗生素(任选地多西环素)持续相应天数,并且任选地重复给药周期,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁与以下药物一起配制或施用:
(i)至少一种抗生素(其中任选地所述抗生素是多西环素(任选地,DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)(任选地以每剂或每天约25mg至600mg的剂量配制或施用),或阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)(任选地以约50mg至2000mg的剂量配制或施用);
(ii)氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)(任选地以每天约10mg至2000mg的剂量配制或施用);
(iii)锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地以约1mg至250mg的剂量配制或施用;和/或
(iv)至少一种维生素,并且任选地所述至少一种维生素包括:任选地以每剂约500至5000单位(U)的剂量配制或施用的维生素C,和/或任选地以每天约3,000至100,000单位或每天约10,000至50,000单位的剂量配制或施用的维生素D(或胆钙化醇),
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁单独施用或配制,或与上述(i)至(iv)中的任何一种(例如,至少一种抗生素、氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)、锌或任何锌盐和/或至少一种维生素作为口服制剂(例如,片剂、胶囊、粉末、凝胶或凝胶片)、可注射制剂、粉末(例如,用于吸入或添加到可摄入液体中)或液体(例如,用于摄入、输注或注射)被配制(和施用))组合施用或配制;
(ee)单独的或与(a)至(bb)中的任何一种联合(或一起配制)或组合的氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),或氯喹、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和奥司他韦(或TAMIFLUTM);
(ff)单独的或与以下药物联合的氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM):
(i)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地剂量为每天约3至340mg,或约6mg至60mg,或约10mg至80mg剂量,或约12至50mg剂量;
(ii)维生素D、维生素D2(或麦角钙化醇)、维生素D3(或胆钙化醇),任选地剂量为每天约3,000至100,000单位,或每天约10,000至50,000单位,和/或
(iii)(i)和(ii)以及锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地剂量为约1mg至250mg,或(iv)(iii)还与四环素类药物的组合,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM,任选地剂量为每天或每剂约25mg至600mg,任选地每剂或每天约100mg至500mg,或约200mg至400mg;
(gg)秋水仙碱,或COLCRYSTM、MITIGARETM,任选地以每天约0.5mg至20mg,或约1mg至15mg,或约3mg至10mg,或约4mg至6mg施用或给药,持续约7至21天、或约14天的时段,并且任选地还与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制;
(hh)皮质类固醇或糖皮质激素类药物,例如环索奈德(ciclesonide)(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM)、布地奈德(budesonide)(任选地RHINOCORTTM或PULMICORTTM)、泼尼松龙(prednisolone)(或ORAPREDTM)、甲基泼尼松龙(methyl-prednisolone)、泼尼松(prednisone)(或DELTASONETM或ORASONETM)或氢化可的松(hydrocortisone)(或CORTEFTM),或选择性雌激素受体调节剂(SERM),或托瑞米芬(toremifene)(或FARESTONTM),或克罗米芬(clomifene)或氯米芬(clomiphene)(或CLOMIDTM、SEROPHENETM),其中任选地所述皮质类固醇或糖皮质激素类药物(任选地环索奈德)被吸入;
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)通过吸入施用,例如以雾化形式,例如通过吸入施用每天约1mg至12mg的布地奈德,或口服施用每天约6至80mg的泼尼松龙,或口服施用每天约6至100mg的泼尼松,或口服施用每天约30至400mg的氢化可的松,
并且任选地所述皮质类固醇类药物被配制成粉末或用于在吸入器中或通过鼻喷雾剂施用,或用于直肠施用,
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)与10mg至80mg的抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,
其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)、锌或任何锌盐和/或维生素(任选地维生素D或骨化二醇、D2(或麦角钙化醇)、D3(或胆钙化醇)、C、E、B12、B6)一起或组合施用;
(ii)抗雄激素药物,并且任选地所述抗雄激素药物为比卡鲁胺(bicalutamide),任选地CASODEXTM,或度他雄胺(dutasteride)(或AVODARTTM),
-并且任选地,所述抗雄激素药物是非甾体抗雄激素(NSAA)或雄激素受体(AR)拮抗剂,并且任选地,所述NSAA或AR拮抗剂包括普克鲁胺(或其开发名称GT-0918)(SuzhouKintor Pharmaceuticals,Inc.,其为KintorPharmaceutical Limited的子公司),或氟他胺(flutamide)(或niftolide,或EULEXINTM),或比卡鲁胺(或CASODEXTM)或恩扎鲁胺(enzalutamide)(或XTANDITM),
-并且任选地所述抗雄激素药物包括5α-还原酶抑制剂,并且任选地所述5α-还原酶抑制剂包括非那雄胺(finasteride)(或PROSCARTM、PROPECIATM或FINIDETM),
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA或普克鲁胺或比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合施用;
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA,或比卡鲁胺、普克鲁胺、氟他胺或niftolide、比卡鲁胺、恩扎鲁胺或度他雄胺以约50至100mg的剂量施用,任选地每天施用一次、两次(BID)、三次(TID)或四次,或以每天约50至100mg的剂量施用,
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA,或比卡鲁胺、普克鲁胺、氟他胺或niftolide、比卡鲁胺、恩扎鲁胺或度他雄胺与阿维菌素类药物或伊维菌素一起施用,任选地还与羟氯喹、锌和/或维生素(任选地维生素D(任选地维生素D2或麦角钙化醇,或维生素D3或胆钙化醇,任选地以约1000至4000μgm/天施用)或维生素C、B或A)一起施用;
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合施用,
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合施用;
(jj)氢化可的松或皮质醇(任选地CORTEFTM、SOLUCORTEFTM),任选地氢化可的松琥珀酸钠或氢化可的松醋酸酯或地塞米松(任选地DEXTENZATM、OZURDEXTM、NEOFORDEXTM);
(kk)α-酮酰胺(alpha-酮酰胺),其中任选地所述α-酮酰胺为Zhang等人,J.Med.Chem.2020,63,9,4562–4578或Meng等人Chem.Sci.(2019)第10卷,第5156页所描述的结构(任选地结构KAM-2),
并且任选地所述α-酮酰胺作为吸入剂或粉末或雾剂配制或施用,并且任选地与以下药物一起配制或施用(任选地配制成吸入剂):阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁;抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM);氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);锌或任何锌盐;瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences);奥司他韦(或TAMIFLUTM);和/或氢化可的松;或其任何组合;
(ll)减少胃酸产生或降低胃pH值的化合物、药物或制剂,其中任选地所述化合物、药物或制剂包括法莫替丁(famotidine)或PEPCIDTM,并且任选地所述法莫替丁以每天约10至60mg或每天约20至40mg的剂量施用,并且任选地所述法莫替丁与以下药物一起施用:阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或四环素类药物,并且任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;
(mm)树枝状大分子,任选地阿斯君默钠(Starpharma,墨尔本,澳大利亚);
(nn)抗组胺类药物,例如氮卓斯汀(azelastine)或ASTELINTM、OPTIVARTM、ALLERGODILTM、溴苯那敏(brompheniramine)、非索非那定(fexofenadine)或ALLEGRATM、非尼拉敏(pheniramine)或AVILTM、或扑尔敏(chlorpheniramine);
(oo)选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)类药物,任选地氟伏沙明(fluvoxamine),或LUVOXTM、FAVERINTM、FLUVOXINTM;
(pp)烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性N-甲基-d-天冬氨酸或N-甲基-d-天冬氨酸盐(NMDA)拮抗剂,其中任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂为1-金刚烷胺或金刚烷胺,或GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM,任选地以每天约50mg至150mg、或约100mg施用或给药,持续约7至21天、或约14天的时段,并且任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制,并且任选地所述金刚烷胺在治疗的前两天以每天100mg配制或施用,然后任选地可将其升高至100mg每日两次,任选地持续接下来的10天;
(qq)免疫抑制药物,其中任选地所述免疫抑制药物包括托珠单抗或阿利珠单抗,或ACTEMRATM,或ROACTEMRATM,或钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI),其中所述CNI包括环孢素(ciclosporin)(或环孢菌素(cyclosporine)或环孢霉素(cyclosporin)),或NEORALTM,或SANDIMMUNETM,或他克莫司,或PROTOPICTM,或PROGRAFTM,并且任选地所述免疫抑制药物还与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制,
并且任选地所述钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)(其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素)被配制为3mg/kg(每日180mg)剂量的CNI(任选地环孢菌素)与一次12mg伊维菌素的组合,并且任选地还加上锌50mg碱(base)和多西环素100mg bid,任选地全部持续10天;
(rr)蛋白激酶抑制剂,其中任选地所述蛋白激酶抑制剂为p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂或雷利美替尼,并且任选地所述蛋白激酶抑制剂也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制;
(ss)抗炎疗法或至少一种抗炎疗法药物,其中任选地所述抗炎疗法或药物包括:鞘氨醇激酶-2(SK2)选择性抑制剂(任选地,奥帕尼布(任选地,YELIVATM)、西罗莫司、JAK1/2/TYK2抑制剂(任选地,鲁索替尼(ruxolitinib))、抗CD47 mAb(任选地美珀珠单抗(meplazumab))、环氧化酶(COX)(任选地,COX2)抑制剂、糖皮质激素(任选地合成糖皮质激素、氢化可的松、地塞米松(或DEXTENZATM、OZURDEXTM或NEOFORDEXTM),或皮质醇或CORTEFTM)或环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM)、普利肽或脱氢膜海鞘素B,或APLIDINTM,或非甾体抗炎药(NSAID),其中任选地所述NSAID包括吲哚美辛(或吲哚美辛)或INDOCIDTM或INDOCINTM,或萘普生,或NAPROSYNTM或ALEVETM,或环氧化酶抑制剂,或COX-1或COX-2抑制剂,或阿司匹林,或布洛芬或ADVILTM、MOTRINTM或NUROFENTM,或塞来昔布(celecoxib)或CELEBREXTM,或帕瑞昔布(parecoxib)或DYNASTATTM,或依托考昔(etoricoxib)或ARCOXIATM,
并且任选地所述抗炎疗法或抗炎疗法药物也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制,
并且任选地奥帕尼布或YELIVATM,或与口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)一起施用或配制的奥帕尼布或YELIVATM,
并且任选地所述奥帕尼布或YELIVATM以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量配制或施用,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地所述奥帕尼布或YELIVATM也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素,任选地在第1、3、6和8天施用)、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制;
(tt)钙通道阻滞剂,或维拉帕米(或ISOPTINTM、CALANTM),或电压门控钾(KCNH2)通道或电压门控钙通道(CACNA2D2)阻滞剂,或胺碘酮(amiodarone)(或CORDARONETM、NEXTERONETM);
(uu)苏拉明(suramin),或ANTRYPOLTM、BAYER 305TM或GERMANINTM;
(vv)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂,其中任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特(fenofibrate),或TRICORTM、FENOBRATTM、FENOGLIDETM或LIPOFENTM,或非诺贝特与辛伐他汀的组合或CHOLIBTM,任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特与普伐他汀的组合或PRAVAFENIXTM,或所述PPAR激动剂包括苯扎贝特(bezafibrate)或BEZALIPTM,或苯扎贝特与鹅去氧胆酸的组合或HEPACONDATM,或氯贝酸铝(aluminium clofibrate)或alfibrate,或环丙贝特(ciprofibrate),或克利贝特(clinofibrate)或LIPOCLINTM,或氯贝特(clofibrate)或ATROMID-STM,或氯贝胺(clofibride),或吉非罗齐(gemfibrozil)或LOPIDTM,或氯烟贝特(ronifibrate),或双贝特(simfibrate)或CHOLESOLVINTM,或其任何组合;
(ww)合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals),
其中所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦以每剂约10mg至3gm,或每天约10mg至3gm给予,或可以单剂给药或每天给予1、2、3或4次,或以200至800mg每日两次或以200、400、600或800mg每日两次或以200至800mg每日三次或以200、400、600或800mg每日三次施用,或以200至800mg每日三次施用,持续约2至15天,或持续约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天,并且任选地,当与其它药物组合时,使用较低剂量,任选地以100或200mg每日三次施用,持续约5至15天,或持续约7、8、9、10、11或12天,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁)一起施用,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)和抗生素一起施用,并且任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物、阿维菌素类药物和抗生素一起或作为单独的制剂施用,并且任选地每一周、两周、三周、四周或五周施用一次,持续约一个月至一年或更长时间,
并且任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)、伊维菌素和羟氯喹一起或作为单独的制剂施用,并且任选地每一周、两周、三周、四周或五周施用一次,持续约一个月至一年或更长时间,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物(任选地N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦)和抗生素(任选地多西环素或羟氯喹)与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素(任选地维生素C或D)一起施用,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与抗生素(任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素)一起施用,任选地还与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素(任选地维生素C或D)一起施用,
并且任选地每2、3、4、5、6、7、8、9或10天或更多天施用这些组合中的任何一种,持续约1个月至1年或更长时间;
(xx)用于治疗、预防或改善微生物或病毒感染(任选地冠状病毒感染,任选地COVID-19感染)或微生物感染(任选地原生动物、蠕虫病、昆虫和/或寄生虫感染)的抗血清或抗体或抗体或疫苗疗法,并且任选地所述抗体包括单克隆抗体,并且任选地所述单克隆抗体包括索托维单抗(GlaxoSmithKline和Vir Biotechnology),或卡西瑞单抗、依德单抗或卡西瑞单抗和依德单抗(REGEN-COVTM)(Regeneron),或巴尼韦单抗、奥西韦单抗或巴尼韦单抗和埃特司韦单抗(Junshi Biosciences),或托珠单抗或ACTEMRATM或ROACTEMRATM(Hoffmann-La Roche),并且任选地所述疫苗包括复必泰或COMIRNATYTM(Pfizer),或伊拉索兰或SPIKEVAXTM(Moderna),或SPUTNIK VTM或Gam-COVID-Vac(Gamaleya ResearchInstitute),或AZD1222或COVISHIELDTM或VAXZEVRIATM(Oxford–AstraZeneca),
并且任选地所述抗体或抗体疗法包括恢复期血清或血浆或被包含在其中,和/或
(yy)(a)至(xx)的任何组合,
并且任选地(a)至(yy)中的任何一种或几种或全部,其具有(或被配制为具有或被配制成)吸入型或气溶胶制剂如粉末或雾剂或气溶胶,和/或被配制为具有或被配制成口服、肌肉内(IM)或静脉内(IV)制剂,其中任选地所述吸入型(或气溶胶)制剂和所述口服、IV和/或IM制剂同时或顺序施用,
并且任选地所述吸入型或气溶胶制剂包括同时或重叠施用的氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),
并且任选地所述吸入型或气溶胶制剂包括阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,
并且任选地(a)至(yy)中的任何一种或几种或全部,或药物的任何治疗组合或药物,或本文所提供的药物剂型被口服、肌内、皮下、局部、通过使用灌肠剂、阴道内或静脉内施用,或通过皮下施用、舌下施用、吸入或通过气溶胶(任选地通过吸入液体、气溶胶、喷雾剂、雾剂或粉末)、通过可吸收贴剂、通过使用植入物或通过使用灌肠剂或栓剂来施用。
在替代实施方案中,所述抗病毒药物或药剂或抗微生物药物是或包括:莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、替诺福韦、恩曲他滨和替诺福韦、奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM)、安普那韦(任选地,AGENERASETM)、奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM)和/或瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)(一种病毒RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂),任选地加利司韦,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂是或包括抗逆转录病毒药物或药物组合,并且任选地所述抗逆转录病毒药物或药物组合包括:达芦那韦和可比司他(任选地,REZOLSTATM或PREZCOBIXTM);阿扎那韦(或REYATAZTM)和可比司他(或EVOTAZTM);核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)(任选地阿巴卡韦或ZIAGENTM)、拉米夫定和多替拉韦(TRIUMEQTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(任选地STRIBILDTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(COMPLERATM或EVIPLERATM);莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、恩曲他滨和替诺福韦(ATRIPLA);拉米夫定、奈韦拉平和司他夫定(任选地,TRIOMUNETM);阿扎那韦(或REYATAZTM)和可比司他(任选地,EVOTAZTM);拉米夫定和雷特格韦(任选地,DUTREBISTM);拉米夫定和多替拉韦(或DOVATOTM);多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦(任选地,DELSTRIGOTM);或拉米夫定、齐多夫定和奈韦拉平(任选地,CUOVIR-NTM);
并且任选地所述另外的抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物与所述氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦一起配制,或与所述氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦分开配制,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂、或抗微生物药物或姑息剂包括或还包括:镁(Mg,任选地静脉内(IV)施用以维持约2.0至2.4mmol/l的血液浓度);锌或任何锌盐(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,任选地以约75至100mg/天或约1mg至250mg的剂量施用);至少一种维生素,其中任选地所述至少一种维生素包括维生素K、维生素D或骨化二醇(任选地D2(或麦角钙化醇)或维生素D3或胆钙化醇),任选地以约1000至4000μgm/天施用)、维生素B6(或吡哆醇)、维生素B12、维生素E和/或维生素C(任选地以500mg bid施用);类黄酮、植物黄酮醇或槲皮素,任选地以约250至500mg bid施用;阿托伐他汀(atorvastatin)或LIPITORTM、SORTISTM(任选地以约40mg/天至80mg/天施用);或褪黑激素或CIRCADINTM、SLENYTOTM(任选地一天约6至12mg,任选地夜间),其中任何一种任选地肠内或肠胃外给予。
在替代实施方案中,提供了试剂盒,其包括疫苗和/或感染的减毒和/或活的致病因子,以及如本文所述或在本文所提供的任何方法中使用的至少一种抗生素和/或抗病毒药物,所述抗生素和/或抗病毒药物能够杀灭所述感染的致病因子,或完全或部分抑制所述感染的致病因子在个体中复制或变得具有传染性或引起病理的能力,其中任选地所述试剂盒包括用于实施如本文所提供的方法的说明书。
在本文提供的方法和试剂盒的替代实施方案中,
(i)1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺,或具有以下结构和分子量的化合物:
或其立体异构体或对映异构体或氘化形式,和
(ii)利托那韦,
一起或分开配制,并且任选地一起或分开配制为或配制成液体(任选地作为饮料或滴剂施用,任选地作为滴鼻液或雾剂)、片剂、胶囊、凝胶、凝胶片、粉末、锭剂、气溶胶或喷雾剂。
在本文提供的方法和试剂盒的替代实施方案中,所述抗病毒药物组合被配制为或配制成药物剂型,任选地配制成用于口服、肌内、皮下、局部、通过使用灌肠剂、阴道内或静脉内施用,或配制成用于皮下施用、舌下施用、吸入或通过气溶胶(任选地通过吸入液体、气溶胶、喷雾剂、雾剂或粉末)、通过可吸收贴剂、通过使用植入物或通过使用灌肠剂或栓剂来施用。
在本文提供的方法和试剂盒的替代实施方案中,
(a)1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺,或具有以下结构和分子量的化合物:
或其立体异构体或对映异构体或氘化形式,和/或
(b)利托那韦,
如下施用:
(a)以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量施用,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,或
(b)以每剂约10mg至3gm,或每日约10mg至3gm,或每日两次口服12mg或3mg/kg,或每日两次口服125mg或每日两次520mg/130mg溶液(任选地与依法韦仑、福沙那韦(fosamprenavir)、奈非那韦或奈韦拉平一起施用)的剂量施用,或
(c)以单剂量给药,或每天给予一次、两次、三次或四次,或
(d)每日两次200至800mg,或每日两次200、400、600或800mg,或每日三次200至800mg,或每日三次200、400、600或800mg,或每日三次200至800mg施用,持续约2至15天,或持续约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天,
(e)对于儿童患者,剂量为16mg或4mg/kg口服,每日两次,或
(f)当与其它药物组合时,以较低剂量,任选地以100或200mg一天三次施用,持续约5至15天,或持续约7、8、9、10、11或12天。
在替代实施方案中,提供了用于测量唾液中抗体存在或水平的制造产品,其包括:
棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物,其包括涂覆有多种抗体的表面,所述多种抗体包括能够特异性结合唾液中存在的抗体的至少一种抗体,其中任选地唾液抗体包括IgA、IgM、IgE和/或IgG抗体,
其中任选地所述多种抗体通过化学交联剂附着或粘附到所述棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物的所述表面上,或者通过附着或粘附到颗粒、任选地纳米颗粒、任选地金纳米颗粒上并且所述颗粒附着或粘附到所述棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物上而间接附着或粘附到所述棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物的所述表面上。
在替代实施方案中,提供了试剂盒或系统,其包括本文提供的用于测量唾液中抗体存在或水平的制造产品,并且任选地还包括指示溶液,所述指示溶液包含能够与唾液抗体特异性结合的第一蛋白质(任选地抗体),所述唾液抗体与附着或粘附到所述棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物的所述表面的抗体(抗唾液抗体)特异性结合,其中:(i)所述第一蛋白质已经结合或附着到可见指示剂上,任选地所述可见指示剂包含颜色或荧光指示剂,或(ii)所述指示溶液包含能够与所述第一蛋白质特异性结合的第二蛋白质(任选地抗体),并且所述第二蛋白质已经结合或附着到可见指示剂上,任选地所述可见指示剂包含颜色或荧光指示剂,或(iii)所述第一蛋白质已经结合或附着到酶上,所述酶能够与底物反应以产生可检测或可见信号。
在替代实施方案中,提供了用于测量唾液中抗体的存在或水平的方法,其包括:使有需要的个体将本文提供的制造产品插入所述个体的口腔中,并且在来自所述个体的唾液接触所述制造产品之后,使所述制造产品与指示溶液接触,并且如果所述制造产品变成(不同的)颜色或色调,则所述唾液对于含有唾液抗体是阳性的,其中任选地所述唾液抗体是IgG或IgA。
在替代实施方案中,提供了药物的治疗组合,其包括:
(a)恩赛特韦(或S-217622,任选地XOCOVATM),和
(b)选自下列任何药物的至少一种药物,或包含下列任何药物中的至少两种药物的药物组合:
(i)单独的阿维菌素类药物(任选地伊维菌素),阿维菌素类药物和抗生素的组合,或伊维菌素和抗生素或抗病毒药物或治疗剂的组合,任选地阿维菌素类药物、抗生素和锌或锌盐的组合,或伊维菌素和抗生素和锌或锌盐的组合,
其中任选地所述阿维菌素类药物包括:伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,
并且任选地所述阿维菌素类药物与合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,GlenmarkPharmaceuticals)一起配制;或
(ii)抗生素,任选地抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(任选地,BIAXINTM)、红霉素(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素、罗红霉素(任选地,RULIDETM、BIAXSIGTM)、吉他霉素或土里霉素、交沙霉素、卡波霉素或大霉素、和/或螺旋霉素,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素类药物、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素或AUREOMYCINTM;土霉素;地美环素或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素;甲氯环素;美他环素;米诺环素或MINOCINTM;氢吡四环素;多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素或TYGACILTM;依拉环素或XERAVATM;萨瑞环素或SEYSARATM;奥马环素或NUZYRATM;或其任何组合,
并且任选地,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素和多西环素(任选地DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)的组合,任选地伊维菌素、多西环素和锌或锌盐或锌螯合物的组合(任选地ZIVERDOXTM);
并且任选地,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素和阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)的组合,任选地伊维菌素、阿奇霉素和锌或锌盐或锌螯合物的组合;
并且任选地,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)的组合,任选地羟氯喹、阿奇霉素和锌或锌盐的组合;
并且任选地,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物还包括含有维生素、任选地维生素D和/或维生素C的制剂;
并且任选地,所述锌包括:硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或锌盐。
在替代实施方案中,提供了药物的治疗组合,其包括:
(i)恩赛特韦(或S-217622,任选地XOCOVATM),和
(ii)选自下列任何药物的至少一种药物,或包含下列任何药物中的至少两种药物的药物组合:
(a)噻唑类药物,任选地硝唑尼特(或ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺);
(b)莫诺拉韦,任选地与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌一起配制,或与伊维菌素、羟氯喹、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌一起配制;
(c)奥帕尼布或YELIVATM,或奥帕尼布或YELIVATM和口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),其中任选地,所述奥帕尼布和所述氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)中的每一种或两者为吸入制剂形式或配制成吸入制剂,例如配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,或者每一种或两者被配制成用于口服、肌肉内或静脉内施用,
其中任选地,所述奥帕尼布以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量配制,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地,所述奥帕尼布或YELIVATM与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素,任选地在第1、3、6和8天配制)、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌(任选地硫酸锌,任选地以(每天50mg,或任何锌盐)一起配制;
(d)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(e)与利托那韦(或NORVIRTM)或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或分开配制的洛匹那韦和利托那韦;
(f)与利托那韦(或NORVIRTM)(或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM),和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM),任选地还与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)的吸入型或气溶胶制剂或形式和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)同时组合(一起配制);
(g)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、氯喹和奥司他韦(或TAMIFLUTM);其中任选地,所述氯喹同时包括吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);
(h)洛匹那韦和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(i)利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(j)单独的瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),或奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),并且任选地所述瑞德西韦是口服制剂和/或吸入型或气溶胶瑞德西韦制剂;
(k)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和依法韦仑(任选地,SUSTIVATM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(l)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM);
(m)奥司他韦(或TAMIFLUTM)和安普那韦(任选地,AGENERASETM);
(n)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM);
(o)噻唑类药物,任选地硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺),与(a)至(hh)中的任何一种或与本文提供的任何药物或药物组合联合或组合;任选地噻唑类药物,任选地硝唑尼特,与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁联合;或噻唑类药物(任选地硝唑尼特或替唑尼特)和奥司他韦(或TAMIFLUTM),
并且任选地,所述噻唑类药物(任选地,硝唑尼特或替唑尼特)与利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)和阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起配制;
(p)普利肽(也称为脱氢膜海鞘素B)或APLIDINTM(PharmaMar,S.A.);
(q)抑制剂或S期激酶相关蛋白2(SKP2),或薯蓣皂苷,或氯硝柳胺,或NICLOCIDETM、FENASALTM或PHENASALTM;
(r)利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM),干扰素β1b,或利巴韦林和干扰素β的组合,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM)和干扰素-β-1b的组合;
(s)阿巴卡韦、阿昔洛韦或任选地ACICLOVIRTM、阿德福韦、金刚烷胺(任选地GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM)、安普利近、安普那韦(任选地AGENERASETM)、阿瑞匹坦、乌米非诺韦(或ARBIDOLTM)、阿扎那韦、阿曲普拉、巴拉韦、玛巴洛沙韦(XOFLUZATM)、贝托斯汀、贝韦立马、比克替拉韦、比克替拉韦和恩曲他滨以及替诺福韦艾拉酚胺的组合(或BIKTARVYTM)、布瑞拉西丁、比伐卢定(或BIVALITROBANTM)、西多福韦、卡泊芬净、拉米夫定和齐多夫定(任选地,COMBVIRTM)、考比司他、克利斯汀、可卡因、达芦那韦、地拉韦定、达可辉、去羟肌苷、二十二烷醇、多替拉韦、依克利沃、乙去氧尿啶、依法韦仑(任选地,SUSTIVATM)、埃替拉韦、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、表柔比星、依前列醇、依曲韦林、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那维、膦甲酸、膦乙酸、加利司韦、伊巴他滨、艾替班特、碘苷、艾芬地尔、咪喹莫特、伊莫诺韦、茚地那韦、肌苷、干扰素(任选地I型干扰素、II型干扰素和/或III型干扰素)、拉米夫定(或EPIVIRTM、ZEFFIXTM)、洛匹那韦、洛韦胺、雷迪帕韦、乐利单抗、马拉维若、美替沙腙、吗啉双胍、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)、诺韦、核苷类似物或衍生物(任选地布罗福韦(或TEMBEXATM)、去羟肌苷(或VIDEXTM)、法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals)、阿糖腺苷、加利司韦(任选地,BCX4430、IMMUCILLIN-ATM)、瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)、阿糖胞苷、吉西他滨、恩曲他滨、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、阿昔洛韦、恩替卡韦、司他夫定、替比夫定、齐多夫定、碘苷和/或三氟尿苷或其任何组合)、奥司他韦(或TAMIFLUTM)、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦(任选地,RAPIVABTM)、奋乃静、普可那利、普卢沙星、鬼臼毒素、普拉咪定、雷特格韦、利福平、利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)、利匹韦林、金刚乙胺、利托那韦(或NORVIRTM)、沙奎那韦、索非布韦、司他夫定、特拉匹韦、tegobuv、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦酯、替诺福韦、替拉那韦、三氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、舒发泰、伐昔洛韦(任选地VALTREXTM)、缬更昔洛韦、戊柔比星、伐普肽、维克韦罗、阿糖腺苷、伟拉咪定、维帕他韦、vivecon、扎西他滨、扎那米韦(任选地RELENZATM)、齐多夫定、免疫抑制药物(任选地托珠单抗或阿利珠单抗,或ACTEMRATM,ROACTEMRATM)或其任何组合;
(t)粘液溶解疗法或药物,任选地乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新(或BISOLVONTM)、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦或α链道酶,或祛痰剂,任选地愈创甘油醚;
(u)病毒或冠状病毒或COVID-19蛋白酶抑制剂,任选地ASC09(CAS注册号1000287-05-7)(Janssen Research and Development,LLC),利托那韦(或NORVIRTM)或ASC09和利托那韦(或NORVIRTM),或JAK1/2抑制剂(任选地巴瑞替尼),任选地化合物11r(德国吕贝克大学,任选地参见Zhang等人J.Med Chem 2020,2020年2月11日),或达芦那韦、可比司他或达芦那韦和可比司他;
(v)血管紧张素转化酶2(ACE2)抑制剂,任选地阻断病毒刺突蛋白相互作用的位点以用于抗SARS-CoV-2感染控制;
(w)抗血管内皮生长因子(VEGF)(任选地VEGF-A)药物或抗体,任选地贝伐珠单抗;
(x)蛋白酶抑制剂,任选地丹诺普韦,任选地丝氨酸蛋白酶抑制剂,任选地卡莫司他或那拉匹韦(任选地ARLANSATM);
(y)抗PD-1检查点抑制剂,任选地卡瑞利珠单抗;
(z)能够结合补体因子C5并阻断膜攻击复合物形成的化合物或抗体,任选地依库珠单抗;
(aa)组织蛋白酶抑制剂,任选地组织蛋白酶K、B或L抑制剂,任选地relacatib;
(bb)沙利度胺,或沙利度胺和糖皮质激素(任选地低剂量糖皮质激素),或/和沙利度胺和塞来昔布;
(cc)抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(任选地,BIAXINTM)、红霉素(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素、罗红霉素、吉他霉素或土里霉素、交沙霉素、卡波霉素或大霉素、和/或螺旋霉素,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素类药物、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素或AUREOMYCINTM;土霉素;地美环素或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素;甲氯环素;美他环素;米诺环素或MINOCINTM;氢吡四环素;多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素或TYGACILTM;依拉环素或XERAVATM;萨瑞环素或SEYSARATM;奥马环素或NUZYRATM;或其任何组合,
并且任选地,所述抗菌抗生素或大环内酯类药物,任选地阿奇霉素(或ZMAXTM)与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)组合配制和/或进行组合,
并且任选地,所述抗菌抗生素,任选地阿奇霉素(任选地ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,
并且任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或胆钙化醇(维生素D3)或骨化二醇一起配制,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括抗分枝杆菌药物,并且任选地,所述抗分枝杆菌药物包括氯法齐明(任选地,LAMPRENETM);
(dd)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM、SOOLANTRATM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地以每天约5微克/千克至约1克(g)给药,任选地配制成用于以每天约1至10、12、15、20、30、40、50、60、70、80、100、120、140、160、180、200、220或240mg,或每天约1至240mg,或每天约3至240mg施用,
任选地与抗生素(任选地阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,任选地所述多西环素为每剂或每天约25至600mg,或每剂或每天约100mg,并且任选地所述阿奇霉素为每剂或每天约50mg至2000mg)一起配制,任选地作为单剂量或分剂量,并且任选地配制成吸入剂或雾剂(任选地使用喷雾器、鼻喷雾剂或等效物),任选地配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,任选地配制为气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁与以下药物一起配制:
(i)至少一种抗生素(其中任选地所述抗生素是多西环素(任选地,DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)(任选地以每剂或每天约25mg至600mg的剂量配制),或阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)(任选地以约50mg至2000mg的剂量配制);
(ii)氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)(任选地以每天约10mg至2000mg的剂量配制);
(iii)锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地以约1mg至250mg的剂量配制;和/或
(iv)至少一种维生素,并且任选地所述至少一种维生素包括:任选地以每剂约500至5000单位(U)的剂量配制的维生素C,和/或任选地以每天约3,000至100,000单位或每天约10,000至50,000单位的剂量配制的维生素D(或胆钙化醇),
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁单独配制,或与上述(i)至(iv)中的任何一种组合配制(例如,至少一种抗生素、氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)、锌或任何锌盐和/或至少一种维生素配制成口服制剂(例如,片剂、胶囊、凝胶或凝胶片)、可注射制剂、粉末(例如,用于吸入或添加到可摄入液体中)或液体(例如,用于摄入、输注或注射);
(ee)单独的或与(a)至(bb)中的任何一种联合(或一起配制)或组合的氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),或氯喹、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和奥司他韦(或TAMIFLUTM);
(ff)单独的或与以下药物联合的氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM):
(i)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地剂量为每天约3至340mg,或约6mg至60mg,或约10mg至80mg剂量,或约12至50mg剂量;
(ii)维生素D、维生素D2(或麦角钙化醇)、维生素D3(或胆钙化醇),任选地剂量为每天约3,000至100,000单位,或每天约10,000至50,000单位,和/或
(iii)(i)和(ii)以及锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地剂量为约1mg至250mg,或(iv)(iii)还与四环素类药物的组合,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM,任选地剂量为每天或每剂约25mg至600mg,任选地每剂或每天约100mg至500mg,或约200mg至400mg;
(gg)秋水仙碱,或COLCRYSTM、MITIGARETM,任选地以每天约0.5mg至20mg,或约1mg至15mg,或约3mg至10mg,或约4mg至6mg配制;
(hh)皮质类固醇或糖皮质激素类药物,例如环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM)、布地奈德(任选地RHINOCORTTM或PULMICORTTM)、泼尼松龙(或ORAPREDTM)、甲基泼尼松龙、泼尼松(或DELTASONETM或ORASONETM)或氢化可的松(或CORTEFTM),或选择性雌激素受体调节剂(SERM),或托瑞米芬(或FARESTONTM),或克罗米芬或氯米芬(或CLOMIDTM、SEROPHENETM),其中任选地所述皮质类固醇或糖皮质激素类药物(任选地环索奈德)被吸入;
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)被配制成用于通过吸入施用,例如以雾化形式,例如每天约1mg至12mg的布地奈德被配制成用于吸入,任选地每天约6至80mg的泼尼松龙被配制成用于口服施用,或每天约6至100mg的泼尼松被配制成用于口服施用,或每天约30至400mg的氢化可的松,
并且任选地所述皮质类固醇类药物被配制成粉末或用于在吸入器中或通过鼻喷雾剂施用,或用于直肠施用,
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)与10mg至80mg的抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,
其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)、锌或任何锌盐和/或维生素(任选地维生素D或骨化二醇、D2(或麦角钙化醇)、D3(或胆钙化醇)、C、E、B12、B6)一起或组合配制;
(ii)抗雄激素药物,并且任选地所述抗雄激素药物为比卡鲁胺,任选地CASODEXTM,或度他雄胺(或AVODARTTM),
-并且任选地,所述抗雄激素药物是非甾体抗雄激素(NSAA)或雄激素受体(AR)拮抗剂,并且任选地,所述NSAA或AR拮抗剂包括普克鲁胺(或其开发名称GT-0918)(SuzhouKintor Pharmaceuticals,Inc.,其为KintorPharmaceutical Limited的子公司),或氟他胺(或niftolide,或EULEXINTM),或比卡鲁胺(或CASODEXTM)或恩扎鲁胺(或XTANDITM),
-并且任选地所述抗雄激素药物包括5α-还原酶抑制剂,并且任选地所述5α-还原酶抑制剂包括非那雄胺(或PROSCARTM、PROPECIATM或FINIDETM),
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA或普克鲁胺或比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合配制;
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA,或比卡鲁胺、普克鲁胺、氟他胺或niftolide、比卡鲁胺、恩扎鲁胺或度他雄胺与阿维菌素类药物或伊维菌素一起配制,任选地还与羟氯喹、锌和/或维生素(任选地维生素D(任选地维生素D2或麦角钙化醇,或维生素D3或胆钙化醇,任选地以约1000至4000μgm/天配制)或维生素C、B或A)一起配制;
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合配制;
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合配制;
(jj)氢化可的松或皮质醇(任选地CORTEFTM、SOLUCORTEFTM),任选地氢化可的松琥珀酸钠或氢化可的松醋酸酯或地塞米松(任选地DEXTENZATM、OZURDEXTM、NEOFORDEXTM);
(kk)α-酮酰胺(alpha-酮酰胺),其中任选地所述α-酮酰胺为Zhang等人,J.Med.Chem.2020,63,9,4562–4578或Meng等人Chem.Sci.(2019)第10卷,第5156页所描述的结构(任选地结构KAM-2),
并且任选地所述α-酮酰胺被配制成吸入剂或粉末或雾剂,并且任选地与以下药物一起配制(任选地配制成吸入剂):阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁;抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM);氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);锌或任何锌盐;瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences);奥司他韦(或TAMIFLUTM);和/或氢化可的松;或其任何组合;
(ll)减少胃酸产生或降低胃pH值的化合物、药物或制剂,其中任选地所述化合物、药物或制剂包括法莫替丁或PEPCIDTM,并且任选地所述法莫替丁以每天约10至60mg或每天约20至40mg的剂量配制,并且任选地所述法莫替丁与以下药物一起配制:阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或四环素类药物,并且任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;
(mm)树枝状大分子,任选地阿斯君默钠(Starpharma,墨尔本,澳大利亚);
(nn)抗组胺类药物,例如氮卓斯汀或ASTELINTM、OPTIVARTM、ALLERGODILTM、溴苯那敏、非索非那定或ALLEGRATM、非尼拉敏或AVILTM、或扑尔敏;
(oo)选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)类药物,任选地氟伏沙明,或LUVOXTM、FAVERINTM、FLUVOXINTM;
(pp)烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性N-甲基-d-天冬氨酸或N-甲基-d-天冬氨酸盐(NMDA)拮抗剂,其中任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂为1-金刚烷胺或金刚烷胺,或GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM,任选地以每天约50mg至150mg、或约100mg配制,持续约7至21天、或约14天的时段,并且任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起配制,并且任选地所述金刚烷胺在治疗的前两天以每天100mg配制,然后任选地可将其升高至100mg每日两次,任选地持续接下来的10天;
(qq)免疫抑制药物,其中任选地所述免疫抑制药物包括托珠单抗或阿利珠单抗,或ACTEMRATM,或ROACTEMRATM,或钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI),其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素),或NEORALTM,或SANDIMMUNETM,或他克莫司,或PROTOPICTM,或PROGRAFTM,并且任选地所述免疫抑制药物与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起配制,
并且任选地所述钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)(其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素)被配制为3mg/kg(每日180mg)剂量的CNI(任选地环孢菌素)与一次12mg伊维菌素的组合,并且任选地还加上锌50mg碱和多西环素100mg bid,任选地全部持续10天;
(rr)蛋白激酶抑制剂,其中任选地所述蛋白激酶抑制剂为p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂或雷利美替尼,并且任选地所述蛋白激酶抑制剂与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起配制;
(ss)抗炎疗法或至少一种抗炎疗法药物,其中任选地所述抗炎疗法或药物包括:鞘氨醇激酶-2(SK2)选择性抑制剂(任选地,奥帕尼布(任选地,YELIVATM)、西罗莫司、JAK1/2/TYK2抑制剂(任选地,鲁索替尼)、抗CD47 mAb(任选地美珀珠单抗)、环氧化酶(COX)(任选地,COX2)抑制剂、糖皮质激素(任选地合成糖皮质激素、氢化可的松、地塞米松(或DEXTENZATM、OZURDEXTM或NEOFORDEXTM),或皮质醇或CORTEFTM)或环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM)、普利肽或脱氢膜海鞘素B,或APLIDINTM,或非甾体抗炎药(NSAID),其中任选地所述NSAID包括吲哚美辛(或吲哚美辛)或INDOCIDTM或INDOCINTM,或萘普生,或NAPROSYNTM或ALEVETM,或环氧化酶抑制剂,或COX-1或COX-2抑制剂,或阿司匹林,或布洛芬或ADVILTM、MOTRINTM或NUROFENTM,或塞来昔布或CELEBREXTM,或帕瑞昔布或DYNASTATTM,或依托考昔或ARCOXIATM,
并且任选地所述抗炎疗法或抗炎疗法药物与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起配制,
并且任选地奥帕尼布或YELIVATM,或与口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)一起配制的奥帕尼布或YELIVATM,
并且任选地所述奥帕尼布或YELIVATM以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量配制,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地所述奥帕尼布或YELIVATM与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素)一起配制,
(tt)钙通道阻滞剂,或维拉帕米(或ISOPTINTM、CALANTM),或电压门控钾(KCNH2)通道或电压门控钙通道(CACNA2D2)阻滞剂,或胺碘酮(或CORDARONETM、NEXTERONETM);
(uu)苏拉明,或ANTRYPOLTM、BAYER 305TM或GERMANINTM;
(vv)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂,其中任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特,或TRICORTM、FENOBRATTM、FENOGLIDETM或LIPOFENTM,或非诺贝特与辛伐他汀的组合或CHOLIBTM,任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特与普伐他汀的组合或PRAVAFENIXTM,或所述PPAR激动剂包括苯扎贝特或BEZALIPTM,或苯扎贝特与鹅去氧胆酸的组合或HEPACONDATM,或氯贝酸铝或alfibrate,或环丙贝特,或克利贝特或LIPOCLINTM,或氯贝特或ATROMID-STM,或氯贝胺,或吉非罗齐或LOPIDTM,或氯烟贝特,或双贝特或CHOLESOLVINTM,或其任何组合;
(ww)合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals),
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁)一起配制,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)和抗生素一起配制,并且任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物、阿维菌素类药物和抗生素一起或作为单独的制剂配制;
并且任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)、伊维菌素和羟氯喹一起配制或作为单独的制剂配制;
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物(任选地N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦)和抗生素(任选地多西环素或羟氯喹)与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素,任选地维生素C或D一起配制,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与抗生素(任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素)一起配制,任选地还与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素,任选地维生素C或D一起配制,
(xx)用于治疗、预防或改善微生物或病毒感染(任选地冠状病毒感染,任选地COVID-19感染)或微生物感染(任选地原生动物、蠕虫病、昆虫和/或寄生虫感染)的抗血清或抗体或抗体或疫苗疗法,并且任选地所述抗体包括单克隆抗体,并且任选地所述单克隆抗体包括索托维单抗(GlaxoSmithKline和Vir Biotechnology),或卡西瑞单抗、依德单抗或卡西瑞单抗和依德单抗(REGEN-COVTM)(Regeneron),或巴尼韦单抗、奥西韦单抗或巴尼韦单抗和埃特司韦单抗(Junshi Biosciences),或托珠单抗或ACTEMRATM或ROACTEMRATM(Hoffmann-La Roche),并且任选地所述疫苗包括复必泰或COMIRNATYTM(Pfizer),或伊拉索兰或SPIKEVAXTM(Moderna),或SPUTNIK VTM或Gam-COVID-Vac(Gamaleya ResearchInstitute),或AZD1222或COVISHIELDTM或VAXZEVRIATM(Oxford–AstraZeneca),
并且任选地所述抗体或抗体疗法包括恢复期血清或血浆或被包含在其中,和/或
(yy)(a)至(xx)的任何组合,
并且任选地(a)至(yy)中的任何一种或几种或全部,其与吸入型或气溶胶制剂如粉末或雾剂或气溶胶一起配制或配制成所述制剂,和/或与口服、肌肉内(IM)或静脉内(IV)制剂一起配制或配制成所述制剂,
并且任选地所述吸入型或气溶胶制剂包括阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,
并且任选地(a)至(yy)中的任何一种或几种或全部,或药物的任何治疗组合或药物,或本文所提供的药物剂型被配制成用于口服、肌内、皮下、局部、通过使用灌肠剂、阴道内或静脉内施用,或通过皮下施用、舌下施用、吸入或通过气溶胶(任选地通过吸入液体、气溶胶、喷雾剂、雾剂或粉末)、通过可吸收贴剂、通过使用植入物或通过使用灌肠剂或栓剂来施用;
并且任选地所述抗病毒药物或药剂或抗微生物药物是或包括:莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、替诺福韦、恩曲他滨和替诺福韦、奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM)、安普那韦(任选地,AGENERASETM)、奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM)和/或瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)(一种病毒RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂),任选地加利司韦,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂是或包括抗逆转录病毒药物或药物组合,并且任选地所述抗逆转录病毒药物或药物组合包括:达芦那韦和可比司他(任选地,REZOLSTATM或PREZCOBIXTM);阿扎那韦(或REYATAZTM)和可比司他(或EVOTAZTM);核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)(任选地阿巴卡韦或ZIAGENTM)、拉米夫定和多替拉韦(TRIUMEQTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(任选地STRIBILDTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(COMPLERATM或EVIPLERATM);莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、恩曲他滨和替诺福韦(ATRIPLA);拉米夫定、奈韦拉平和司他夫定(任选地,TRIOMUNETM);阿扎那韦(或REYATAZTM)和可比司他(任选地,EVOTAZTM);拉米夫定和雷特格韦(任选地,DUTREBISTM);拉米夫定和多替拉韦(或DOVATOTM);多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦(任选地,DELSTRIGOTM);或拉米夫定、齐多夫定和奈韦拉平(任选地,CUOVIR-NTM);
并且任选地所述抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物或另外的抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物与(或包括)氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦一起配制,或与氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦分开配制,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物或另外的抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物与(或包括)1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺一起配制,其任选地具有以下结构和分子量:
并且任选地将所述PF-07321332或PAXLOVIDTM与利托那韦(NORVIRTM)或洛匹那韦、或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)、或任何抗病毒剂一起配制,
并且任选地将所述PF-07321332或PAXLOVIDTM与利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦一起配制,或任何抗病毒剂被配制成用于以例如液体、固体、粉末、雾剂或喷雾剂的形式通过口服或通过吸入(或经鼻)施用,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂、或抗微生物药物或姑息剂包括或进一步包括:镁(Mg,任选地静脉内(IV)施用以维持约2.0至2.4mmol/l的血液浓度);锌或任何锌盐(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,任选地以约75至100mg/天或约1mg至250mg的剂量配制);至少一种维生素,其中任选地所述至少一种维生素包括维生素K、维生素D或骨化二醇(任选地D2(或麦角钙化醇)或维生素D3或胆钙化醇),任选地以约1000至4000μgm/天配制)、维生素B6(或吡哆醇)、维生素B12、维生素E和/或维生素C(任选地以500mg bid配制);类黄酮、植物黄酮醇或槲皮素,任选地以约250至500mg bid配制;阿托伐他汀或LIPITORTM、SORTISTM(任选地以约40mg/天至80mg/天配制);或褪黑激素或CIRCADINTM、SLENYTOTM(任选地一天约6至12mg,任选地夜间),其中任何一种任选地肠内或肠胃外给予。
在本文提供的药物的治疗组合的替代实施方案中,所述药物被配制成用于通过口服或吸入施用,或被配制在纳米颗粒(任选地纳米球或纳米胶囊)、液体(任选地配制成饮料或滴剂,任选地配制成滴鼻液或雾剂或粉末)、片剂、胶囊、凝胶、凝胶片、粉末、锭剂、气溶胶、喷雾剂或雾剂制剂中或配制成所述制剂或配制在所述制剂上,所述制剂被吸入或被配制成用于经鼻或口服施用(任选地通过鼻吸入器、喷雾器或雾化器),或被配制在任选地由有需要的个体摄入或漱口的液体(任选地所述液体是无菌盐水)溶液中。
在替代实施方案中,如本文提供的,提供了用于治疗感染、改善感染、减少由感染产生任何不良影响的机会、降低由感染产生的不良影响的严重性或预防感染的方法,其中所述至少一种能够杀灭感染的致病因子的抗生素和/或抗病毒药物包含伊维菌素、维生素D、锌以及阿奇霉素和奥司他韦,或多西环素和选自由帕罗维德(paxlovid)、莫诺拉韦和sabizabulin组成的组的另一种药物。
在替代实施方案中,如本文提供的,提供了用于治疗感染、改善感染、减少由感染产生任何不良影响的机会、降低由感染产生的不良影响的严重性或预防感染的方法,其中所述至少一种能够杀灭感染的致病因子的抗生素和/或抗病毒药物包含(i)伊维菌素、维生素D、锌、阿奇霉素和奥司他韦,(ii)伊维菌素、维生素D、锌、多西环素和帕罗维德,(iii)伊维菌素、维生素D、锌、多西环素和莫诺拉韦,或(iv)伊维菌素、维生素D、锌、多西环素和sabizabulin。
在替代实施方案中,如本文提供的,提供了用于治疗感染、改善感染、减少由感染产生任何不良影响的机会、降低由感染产生的不良影响的严重性或预防感染的方法,其中在施用多个剂量中的至少一个剂量的所述疫苗的第一剂量或所述感染的灭活的、减毒的或活的、有活力的或传染性的致病因子的剂量之前的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天、或当天、和/或之后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天,施用至少一个剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
在替代实施方案中,提供了用于治疗感染、改善感染、减少由感染产生任何不良影响的机会、降低由感染产生的不良影响的严重性或预防感染的方法,其包括向有需要的受试者或个体施用如本文所提供的药物的治疗组合,
其中任选地所述有需要的个体是人或动物,
并且任选地,已知所述有需要的个体已经暴露于活动性感染或已经被诊断为具有活动性感染,
并且任选地所述感染是病毒感染,
并且任选地所述病毒感染是冠状病毒感染,
并且任选地所述病毒感染由以下病毒引起:引起普通感冒的病毒、流感病毒(任选地甲型、乙型或丙型流感)、肝炎病毒、劳斯肉瘤病毒(RSV)、副粘病毒科或麻疹病毒、副粘病毒或腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、风疹病毒属或风疹病毒、肠道病毒、病毒性脑膜炎、鼻病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、水痘带状疱疹或水痘病毒、正痘病毒或痘疮或天花病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、腺病毒、汉坦病毒、黄病毒科或登革热病毒、寨卡病毒或基孔肯雅病毒感染,
并且任选地所述冠状病毒感染是由COVID-19或其变体、替代分支或亚株引起的病毒感染,或中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)感染。
本发明的形式可以包括以下内容:
1.一种组合物,其包含:
(a)至少一个或多个吸入或充气剂量的所述感染的灭活或减毒因子;或
(b)(1)至少一种抗生素和/或抗病毒药物,其能够杀灭所述感染的致病因子,或完全或部分抑制所述感染的致病因子在所述有需要的受试者或个体中复制或变得具有传染性或引起病理的能力;以及
(2)(i)至少一剂疫苗,所述疫苗在进入经过疫苗接种的有需要的受试者或个体时针对所述感染的致病因子,
其中所述疫苗能够在所述个体中引发免疫应答,所述免疫应答能够基本上或部分地杀灭或中和所述感染的致病因子,或者所述疫苗能够完全、基本上或部分地抑制所述感染的致病因子在所述有需要的受试者或个体中复制、或具有传染性或引起病理的能力,和/或
(ii)所述感染的灭活或减毒因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,其中任选地所述感染的活致病因子为所述致病因子的完全或部分减毒形式,
其用于在有需要的个体中治疗感染、改善感染、减少由感染产生任何不良影响的机会、降低由感染产生的不良影响的严重性或预防感染,或
在感染或暴露于感染因子(或感染的致病因子)之后或期间,增强或强化有需要的个体的自然免疫力,
其中任选地,在施用多个剂量中的至少一个剂量的所述疫苗的第一剂量或所述感染的灭活的、减毒的或活的、有活力的或传染性的致病因子的剂量之前的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天、或当天、和/或之后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天,施用至少一个剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物,
其中任选地,在诊断出感染或所述有需要的个体已经暴露于所述感染的致病因子之前的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天、或当天、和/或之后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天,施用至少一个剂量的所述感染的吸入或充气的灭活或减毒因子,
其中任选地所述有需要的个体是人或动物,和
任选地,已知所述有需要的个体已经暴露于活动性感染或已经被诊断为具有活动性感染。
2.形式1的用途的组合物,其中所述感染的致病因子是或包含细菌、原生动物或病毒,或
所述感染的致病因子是或包含以下感染的致病因子:
-病毒感染,任选地冠状病毒、引起普通感冒的病毒、流感病毒(任选地甲型、乙型或丙型流感)、肝炎病毒、劳斯肉瘤病毒(RSV)、副粘病毒科或麻疹病毒、副粘病毒或腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、风疹病毒属或风疹病毒、肠道病毒、病毒性脑膜炎、鼻病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、水痘带状疱疹或水痘病毒、正痘病毒或痘疮或天花病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、腺病毒、汉坦病毒、黄病毒科或登革热病毒、寨卡病毒或基孔肯雅病毒感染,
-冠状病毒感染,任选地COVID-19或COVID-19变体感染,或中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)感染,
并且任选地,所述COVID-19变体包括:α毒株;β毒株;δ毒株和δAY.4.2和B.1.617.2亚变体;ο毒株和BA.1和BA.2亚变体;μ毒株和B.1.621、B.1.621.1亚变体;以及ε和B.1.427和B.1.429亚变体;
-由疟原虫属寄生虫(任选地间日疟原虫、恶性疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫或诺氏疟原虫)引起的疟疾;
-由黄病毒科病毒或登革热病毒引起的登革热发热或登革热休克综合征;
-黄病毒科病毒感染,或与黄病毒科病毒或肝炎病毒属病毒或丙型肝炎病毒引起的病毒性肝炎或丙型肝炎有关的肝炎或肝细胞癌;
-丝虫病、麻风病或链球菌病或由丝虫目超家族的寄生虫(任选地马来丝虫、帝汶布鲁线虫、班氏吴策线虫、罗阿丝虫、链尾曼森线虫、欧氏曼森线虫或常现曼森线虫)引起的感染;
-麻风病或由分枝杆菌属寄生虫(任选地麻风分枝杆菌或弥漫性麻风分枝杆菌)引起的感染;
-河盲症或由寄生蠕虫或盘尾丝虫属寄生虫(任选地旋盘尾丝虫旋盘尾丝虫)引起的盘尾丝虫病;
-由钩口线虫属(任选地十二指肠钩口线虫或锡兰钩口线虫)或板口线虫属(任选地美洲板口线虫)的寄生虫引起的钩虫或蛔虫感染;
-鞭虫病或由鞭虫属寄生虫(任选地毛首鞭虫)引起的鞭虫感染;由人蛔虫引起的蛔虫或蛔虫属感染;
-疥疮或由疥螨属寄生虫(任选地疥螨)引起的螨携感染;
-斑疹伤寒或由虱子或虱目寄生虫(任选地人头虱)引起的感染;
-蛲虫病或由蛲虫或蛲虫属寄生虫(任选地蠕形住肠蛲虫)引起的感染;和/或
-蚤病或由跳蚤或蚤目或蚤属昆虫(任选地扰蚤)引起的感染。
3.形式2的用途的组合物,其中所述病毒是流感病毒或冠状病毒,任选地是COVID-19病毒。
4.形式1至3中任一项的用途的组合物,其中通过暴露于碘或聚维酮-碘或PVP-I[(聚维酮也被称为聚乙烯吡咯烷酮(PVP),或1-乙烯基-2-吡咯烷酮-聚合物)(也被称为碘聚维酮,或BETADINETM、WOKADINETM、PYODINETM,如由NASODINETM(Firebrick Pharma PtyLtd,澳大利亚)生产的],或暴露于聚维酮、碘化氢和元素碘或三碘离子(I3-)的混合物,所述感染的致病因子被灭活或减毒,所述混合物任选地包含约10%聚维酮并且任选地具有等于10,000ppm的总碘种类或1%总可滴定碘。
5.形式1至4中任一项的用途的组合物,其中所述感染的致病因子被配制成用于与碘或聚维酮-碘或PVP-I[(聚维酮也被称为聚乙烯吡咯烷酮(PVP),或1-乙烯基-2-吡咯烷酮-聚合物)也被称为碘聚维酮,或BetadineTM、WokadineTM、PyodineTM,如由NASODINETM(Firebrick Pharma Pty Ltd,澳大利亚)生产的]一起吸入或充气(任选地,作为雾剂或气溶胶,或作为粉末,或附着于纳米颗粒),或暴露于聚维酮、碘化氢和元素碘或三碘离子(I3-)的混合物,所述混合物任选地包含约10%聚维酮并且任选地具有等于10,000ppm的总碘种类或1%总可滴定碘。
6.形式1至5中任一项的用途的组合物,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括:
单独的阿维菌素类药物(任选地伊维菌素);阿维菌素类药物和抗生素的组合,或伊维菌素和抗生素或抗病毒药物或治疗剂的组合,任选地阿维菌素类药物、抗生素和锌或锌盐的组合,或伊维菌素和抗生素和锌或锌盐的组合。
7.形式6的用途的组合物,其中所述阿维菌素类药物包括:伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁。
8.形式6或形式7的用途的组合物,其中所述阿维菌素类药物与合成核苷类似物或衍生物、或N4-羟基胞苷、或N4-羟基胞苷的前药、任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals)一起施用。
9.形式1至8中任一项的用途的组合物,其中所述抗生素包括抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(任选地,BIAXINTM)、红霉素(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素、罗红霉素(任选地,RULIDETM、BIAXSIGTM)、吉他霉素或土里霉素、交沙霉素、卡波霉素或大霉素、和/或螺旋霉素,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素类药物、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素或AUREOMYCINTM;土霉素;地美环素或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素;甲氯环素;美他环素;米诺环素或MINOCINTM;氢吡四环素;多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素或TYGACILTM;依拉环素或XERAVATM;萨瑞环素或SEYSARATM;奥马环素或NUZYRATM;或其任何组合。
10.形式1至9中任一项的用途的组合物,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素和多西环素(任选地DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)的组合,任选地伊维菌素、多西环素和锌或锌盐或锌螯合物的组合(任选地ZIVERDOXTM)。
11.形式1至10中任一项的用途的组合物,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素和阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)的组合,任选地伊维菌素、阿奇霉素和锌或锌盐或锌螯合物的组合。
12.形式1至11中任一项的用途的组合物,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)的组合,任选地羟氯喹、阿奇霉素和锌或锌盐的组合。
13.形式1至12中任一项的用途的组合物,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物还包括施用维生素,任选地维生素D和/或维生素C。
14.形式1至13中任一项的用途的组合物,其中所述锌包括:硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或锌盐。
15.形式1至14中任一项的用途的组合物,其中在以下物质的施用当天或在给予第一剂的以下物质至少一天后:(a)所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子,和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,和/或(b)所述疫苗,向所述有需要的个体施用所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物中的多种,或至少一种抗生素和/或抗病毒药物的不同组合,或不同剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
16.形式15的用途的组合物,其中在第0天(至少一个剂量的所述疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子的施用当天),或在施用第一剂量的所述疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子后的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或一、二、三和/或四周,向所述有需要的个体施用所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物中的多种,或至少一种抗生素和/或抗病毒药物的不同组合,或不同剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
17.形式1至16中任一项的用途的组合物,其中在第一次施用至少一种疫苗和/或所述感染的减毒和/或活的、有活力的或传染性的致病因子之后的约1周至1年(或约2周至9个月,或约3周至8个月,或约1个月至7个月,或约3、4、5或6个月)时给予加强剂,或至少一次第二或后续施用至少一个剂量的疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,
并且任选地,其中在第0天、或在施用第二或额外或加强剂量的所述疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子后的至少一天或大约两天,向所述有需要的个体施用所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物中的多种,或至少一种抗生素和/或抗病毒药物的不同组合,或不同剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
18.形式17的用途的组合物,其中在施用所述第二或额外或加强剂量的所述疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子后的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天,向所述有需要的个体施用所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物中的多种,或至少一种抗生素和/或抗病毒药物的不同组合,或不同剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
19.形式1至18中任一项的用途的组合物,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物大约每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14或更多天重复施用,维持一周或几周(任选地,2、3、4、5或6周),任选地其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素,并且其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物被施用直到可检测到血浆伊维菌素。
20.形式1至19中任一项的用途的组合物,其中所述疫苗是:基于核酸的疫苗,任选地是RNA疫苗或DNA疫苗;基于肽或多肽的疫苗;或者,所述疫苗包含灭活病毒。
21.形式1至20中任一项的用途的组合物,其中通过口服或通过吸入施用所述抗病毒药物组合、和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子、和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,或通过将所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子、和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子包含或配制在经鼻或经口(任选地通过鼻吸入器、喷雾器或雾化器)吸入或施用的纳米颗粒(任选地纳米球或纳米胶囊)、液体(任选地以饮料或滴剂如滴鼻液或雾剂或粉末的形式施用)、片剂、胶囊、凝胶、凝胶片、粉末、锭剂、气溶胶、喷雾剂或雾剂制剂之中或之上来施用所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子、和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,或者将所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子配制成由所述有需要的个体摄入或漱口的液体(任选地所述液体是无菌盐水)溶液。
22.形式1至21中任一项的用途的组合物,其中所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子以约10至50万亿感染单位或颗粒(任选地化学灭活病毒,任选地碘灭活病毒)之间或约一个感染单位或颗粒至100亿、200亿或300亿感染单位或颗粒,任选地纳米颗粒(任选地纳米球或纳米胶囊)之间的单位剂量施用。
23.形式1至22中任一项的用途的组合物,其中在第一次施用(a)感染的减毒或灭活的传染性致病因子,和/或感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,和/或(b)疫苗后,测试和测量(定性和/或定量)有需要的个体中的IgM、IgG和/或IgA水平,并且任选地,如果所测量的IgM、IgG和/或IgA水平低,则给予(a)感染的减毒或灭活的传染性致病因子,和/或感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,和/或(b)疫苗的第二次或额外剂量或施用,
并且任选地,在第一次施用后约7至21天或14至20天测量所测得的IgM、IgG和/或IgA的水平。
24.形式1至23中任一项的用途的组合物,其中所述有需要的个体是人或动物,并且任选地,所述动物是家养、农场或动物园的动物。
25.形式1至24中任一项的用途的组合物,其中所述方法包括与(任选地在接种和/或施用所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子之前、之时和/或之后)抗微生物(任选地抗病毒)疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子协同施用药物的治疗组合或单一药物、抗血清或抗体、药物剂型、药物递送装置或制造产品,其包括:
(a)噻唑类药物,任选地硝唑尼特(或ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺);
(b)莫诺拉韦,任选地与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌共同施用和/或一起配制,或与伊维菌素、羟氯喹、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌共同施用和/或一起配制;
(c)奥帕尼布或YELIVATM,或奥帕尼布或YELIVATM和口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),其中任选地,所述奥帕尼布和所述氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)中的每一种或两者为吸入制剂形式或配制成吸入制剂,例如配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,或者每一种或两者被配制成用于口服、肌肉内或静脉内施用,
其中任选地,所述奥帕尼布以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量施用,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地,所述奥帕尼布或YELIVATM也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素,任选地在第1、3、6和8天施用)、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌(任选地硫酸锌,任选地以(每天50mg,或任何锌盐)一起施用或配制;
(d)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(e)与利托那韦(或NORVIRTM)或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或分开配制的洛匹那韦和利托那韦;
(f)与利托那韦(或NORVIRTM)(或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM),和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM),任选地还与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)的吸入型或气溶胶制剂或形式和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)同时组合(一起配制);
(g)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、氯喹和奥司他韦(或TAMIFLUTM);其中任选地,所述氯喹同时包括吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);
(h)洛匹那韦和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(i)利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(j)单独的瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),或奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),并且任选地所述瑞德西韦是口服制剂和/或吸入型或气溶胶瑞德西韦制剂;
(k)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和依法韦仑(任选地,SUSTIVATM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(l)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM);
(m)奥司他韦(或TAMIFLUTM)和安普那韦(任选地,AGENERASETM);
(n)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM);
(o)噻唑类药物,任选地硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺),与(a)至(hh)中的任何一种或与本文提供的任何药物或药物组合联合或组合;任选地噻唑类药物,任选地硝唑尼特,与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁联合;或噻唑类药物(任选地硝唑尼特或替唑尼特)和奥司他韦(或TAMIFLUTM),
并且任选地,所述噻唑类药物(任选地,硝唑尼特或替唑尼特)与利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)和阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起配制或施用;
(p)普利肽(也称为脱氢膜海鞘素B)或APLIDINTM(PharmaMar,S.A.);
(q)抑制剂或S期激酶相关蛋白2(SKP2),或薯蓣皂苷,或氯硝柳胺,或NICLOCIDETM、FENASALTM或PHENASALTM;
(r)利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM),干扰素β1b,或利巴韦林和干扰素β的组合,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM)和干扰素-β-1b的组合;
(s)阿巴卡韦、阿昔洛韦或任选地ACICLOVIRTM、阿德福韦、金刚烷胺(任选地GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM)、安普利近、安普那韦(任选地AGENERASETM)、阿瑞匹坦、乌米非诺韦(或ARBIDOLTM)、阿扎那韦、阿曲普拉、巴拉韦、玛巴洛沙韦(XOFLUZATM)、贝托斯汀、贝韦立马、比克替拉韦、比克替拉韦和恩曲他滨以及替诺福韦艾拉酚胺的组合(或BIKTARVYTM)、布瑞拉西丁、比伐卢定(或BIVALITROBANTM)、西多福韦、卡泊芬净、拉米夫定和齐多夫定(任选地,COMBVIRTM)、考比司他、克利斯汀、可卡因、达芦那韦、地拉韦定、达可辉、去羟肌苷、二十二烷醇、多替拉韦、依克利沃、乙去氧尿啶、依法韦仑(任选地,SUSTIVATM)、埃替拉韦、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩赛特韦(或S-217622,任选地XOCOVATM)、恩替卡韦、表柔比星、依前列醇、依曲韦林、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那维、膦甲酸、膦乙酸、加利司韦、伊巴他滨、艾替班特、碘苷、艾芬地尔、咪喹莫特、伊莫诺韦、茚地那韦、肌苷、干扰素(任选地I型干扰素、II型干扰素和/或III型干扰素)、拉米夫定(或EPIVIRTM、ZEFFIXTM)、洛匹那韦、洛韦胺、雷迪帕韦、乐利单抗、马拉维若、美替沙腙、吗啉双胍、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)、诺韦、核苷类似物或衍生物(任选地布罗福韦(或TEMBEXATM)、去羟肌苷(或VIDEXTM)、法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals)、阿糖腺苷、加利司韦(任选地,BCX4430、IMMUCILLIN-ATM)、瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)、阿糖胞苷、吉西他滨、恩曲他滨、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、阿昔洛韦、恩替卡韦、司他夫定、替比夫定、齐多夫定、碘苷和/或三氟尿苷或其任何组合)、奥司他韦(或TAMIFLUTM)、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦(任选地,RAPIVABTM)、奋乃静、普可那利、普卢沙星、鬼臼毒素、普拉咪定、雷特格韦、利福平、利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)、利匹韦林、金刚乙胺、利托那韦(或NORVIRTM)、沙奎那韦、索非布韦、司他夫定、特拉匹韦、tegobuv、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦酯、替诺福韦、替拉那韦、三氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、舒发泰、伐昔洛韦(任选地VALTREXTM)、缬更昔洛韦、戊柔比星、伐普肽、维克韦罗、阿糖腺苷、伟拉咪定、维帕他韦、vivecon、扎西他滨、扎那米韦(任选地RELENZATM)、齐多夫定、免疫抑制药物(任选地托珠单抗或阿利珠单抗,或ACTEMRATM,ROACTEMRATM)或其任何组合;
(t)粘液溶解疗法或药物,任选地乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新(或BISOLVONTM)、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦或α链道酶,或祛痰剂,任选地愈创甘油醚;
(u)病毒或冠状病毒或COVID-19蛋白酶抑制剂,任选地ASC09(CAS注册号1000287-05-7)(Janssen Research and Development,LLC),利托那韦(或NORVIRTM)或ASC09和利托那韦(或NORVIRTM),或JAK1/2抑制剂(任选地巴瑞替尼),任选地化合物11r(德国吕贝克大学,任选地参见Zhang等人J.Med Chem 2020,2020年2月11日),或达芦那韦、可比司他或达芦那韦和可比司他;
(v)血管紧张素转化酶2(ACE2)抑制剂,任选地阻断病毒刺突蛋白相互作用的位点以用于抗SARS-CoV-2感染控制;
(w)抗血管内皮生长因子(VEGF)(任选地VEGF-A)药物或抗体,任选地贝伐珠单抗;
(x)蛋白酶抑制剂,任选地丹诺普韦,任选地丝氨酸蛋白酶抑制剂,任选地卡莫司他或那拉匹韦(任选地ARLANSATM);
(y)抗PD-1检查点抑制剂,任选地卡瑞利珠单抗;
(z)能够结合补体因子C5并阻断膜攻击复合物形成的化合物或抗体,任选地依库珠单抗;
(aa)组织蛋白酶抑制剂,任选地组织蛋白酶K、B或L抑制剂,任选地relacatib;
(bb)沙利度胺,或沙利度胺和糖皮质激素(任选地低剂量糖皮质激素),或/和沙利度胺和塞来昔布;
(cc)抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(任选地,BIAXINTM)、红霉素(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素、罗红霉素、吉他霉素或土里霉素、交沙霉素、卡波霉素或大霉素、和/或螺旋霉素,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素类药物、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素或AUREOMYCINTM;土霉素;地美环素或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素;甲氯环素;美他环素;米诺环素或MINOCINTM;氢吡四环素;多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素或TYGACILTM;依拉环素或XERAVATM;萨瑞环素或SEYSARATM;奥马环素或NUZYRATM;或其任何组合,
并且任选地,所述抗菌抗生素或大环内酯类药物、任选地阿奇霉素(或ZMAXTM)与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)组合施用和/或进行组合,并且所述组合从治疗的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和/或第十天开始施用,或施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或多达20天或更多天,或约1至21天或更长时间,或施用直至治疗结束后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或多达20天或更多天,用于治疗、预防、改善冠状病毒感染、减缓冠状病毒感染的进展、降低冠状病毒感染的严重性或预防冠状病毒感染,
并且任选地所述氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)在整个治疗期间施用,但是阿奇霉素(任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药)(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)施用在治疗开始后的二、三、四、五或六天停止或终止,并且任选地阿奇霉素施用被四环素类药物施用代替,并且任选地所述四环素类药物包括多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM,
并且任选地,所述抗菌抗生素,任选地阿奇霉素(任选地ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,
并且任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或胆钙化醇(维生素D3)或骨化二醇一起施用或配制,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括抗分枝杆菌药物,并且任选地,所述抗分枝杆菌药物包括氯法齐明(任选地,LAMPRENETM);
(dd)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM、SOOLANTRATM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地以每天约5微克/千克至约1克(g)给药和/或施用,任选地以每天约1至10、12、15、20、30、40、50、60、70、80、100、120、140、160、180、200、220或240mg,或每天约1至240mg,或每天约3至240mg配制或施用,
任选地与抗生素(任选地阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,任选地所述多西环素为每剂或每天约25至600mg,或每剂或每天约100mg,并且任选地所述阿奇霉素为每剂或每天约50mg至2000mg)一起配制或施用,任选地作为单剂量或分剂量,并且任选地作为吸入剂或雾剂(任选地使用喷雾器、鼻喷雾剂或等效物)配制和施用,任选地配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,任选地配制为气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁与氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)在存在或不存在锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐)的情况下一起配制和/或施用,并且任选地该组合每周、或每两周、或每5至28天施用一次,作为预防,
并且任选地,所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁在早晨(AM)单独施用,并且抗生素(任选地多西环素)和/或氯喹(任选地ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)在下午和/或晚上施用,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁单独施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或多达20天或更多天,随后施用抗生素(任选地多西环素)持续相应天数,并且任选地重复给药周期,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁与以下药物一起配制或施用:
(i)至少一种抗生素(其中任选地所述抗生素是多西环素(任选地,DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)(任选地以每剂或每天约25mg至600mg的剂量配制或施用),或阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)(任选地以约50mg至2000mg的剂量配制或施用);
(ii)氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)(任选地以每天约10mg至2000mg的剂量配制或施用);
(iii)锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地以约1mg至250mg的剂量配制或施用;和/或
(iv)至少一种维生素,并且任选地所述至少一种维生素包括:任选地以每剂约500至5000单位(U)的剂量配制或施用的维生素C,和/或任选地以每天约3,000至100,000单位或每天约10,000至50,000单位的剂量配制或施用的维生素D(或胆钙化醇),
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁单独施用或配制,或与上述(i)至(iv)中的任何一种组合施用或配制(例如,至少一种抗生素、氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)、锌或任何锌盐和/或至少一种维生素作为口服制剂(例如,片剂、胶囊、凝胶或凝胶片)、可注射制剂、粉末(例如,用于吸入或添加到可摄入液体中)或液体(例如,用于摄入、输注或注射)被配制(和施用));
(ee)单独的或与(a)至(bb)中的任何一种联合(或一起配制)或组合的氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),或氯喹、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和奥司他韦(或TAMIFLUTM);
(ff)单独的或与以下药物联合的氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM):
(i)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地剂量为每天约3至340mg,或约6mg至60mg,或约10mg至80mg剂量,或约12至50mg剂量;
(ii)维生素D、维生素D2(或麦角钙化醇)、维生素D3(或胆钙化醇),任选地剂量为每天约3,000至100,000单位,或每天约10,000至50,000单位,和/或
(iii)(i)和(ii)以及锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地剂量为约1mg至250mg,或(iv)(iii)还与四环素类药物的组合,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM,任选地剂量为每天或每剂约25mg至600mg,任选地每剂或每天约100mg至500mg,或约200mg至400mg;
(gg)秋水仙碱,或COLCRYSTM、MITIGARETM,任选地以每天约0.5mg至20mg,或约1mg至15mg,或约3mg至10mg,或约4mg至6mg施用或给药,持续约7至21天、或约14天的时段,并且任选地还与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制;
(hh)皮质类固醇或糖皮质激素类药物,例如环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM)、布地奈德(任选地RHINOCORTTM或PULMICORTTM)、泼尼松龙(或ORAPREDTM)、甲基泼尼松龙、泼尼松(或DELTASONETM或ORASONETM)或氢化可的松(或CORTEFTM),或选择性雌激素受体调节剂(SERM),或托瑞米芬(或FARESTONTM),或克罗米芬或氯米芬(或CLOMIDTM、SEROPHENETM),其中任选地所述皮质类固醇或糖皮质激素类药物(任选地环索奈德)被吸入;
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)通过吸入施用,例如以雾化形式,例如通过吸入施用每天约1mg至12mg的布地奈德,或口服施用每天约6至80mg的泼尼松龙,或口服施用每天约6至100mg的泼尼松,或口服施用每天约30至400mg的氢化可的松,
并且任选地所述皮质类固醇类药物被配制成粉末或用于在吸入器中或通过鼻喷雾剂施用,或用于直肠施用,
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)与10mg至80mg的抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,
其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)、锌或任何锌盐和/或维生素(任选地维生素D或骨化二醇、D2(或麦角钙化醇)、D3(或胆钙化醇)、C、E、B12、B6)一起或组合施用;
(ii)抗雄激素药物,并且任选地所述抗雄激素药物为比卡鲁胺,任选地CASODEXTM,或度他雄胺(或AVODARTTM),
-并且任选地,所述抗雄激素药物是非甾体抗雄激素(NSAA)或雄激素受体(AR)拮抗剂,并且任选地,所述NSAA或AR拮抗剂包括普克鲁胺(或其开发名称GT-0918)(SuzhouKintor Pharmaceuticals,Inc.,其为KintorPharmaceutical Limited的子公司),或氟他胺(或niftolide,或EULEXINTM),或比卡鲁胺(或CASODEXTM)或恩扎鲁胺(或XTANDITM),
-并且任选地所述抗雄激素药物包括5α-还原酶抑制剂,并且任选地所述5α-还原酶抑制剂包括非那雄胺(或PROSCARTM、PROPECIATM或FINIDETM),
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA或普克鲁胺或比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合施用;
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA,或比卡鲁胺、普克鲁胺、氟他胺或niftolide、比卡鲁胺、恩扎鲁胺或度他雄胺以约50至100mg的剂量施用,任选地每天施用一次、两次(BID)、三次(TID)或四次,或以每天约50至100mg的剂量施用,
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA,或比卡鲁胺、普克鲁胺、氟他胺或niftolide、比卡鲁胺、恩扎鲁胺或度他雄胺与阿维菌素类药物或伊维菌素一起施用,任选地还与羟氯喹、锌和/或维生素(任选地维生素D(任选地维生素D2或麦角钙化醇,或维生素D3或胆钙化醇,任选地以约1000至4000μgm/天施用)或维生素C、B或A)一起施用;
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合施用,
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合施用;
(jj)氢化可的松或皮质醇(任选地CORTEFTM、SOLUCORTEFTM),任选地氢化可的松琥珀酸钠或氢化可的松醋酸酯或地塞米松(任选地DEXTENZATM、OZURDEXTM、NEOFORDEXTM);
(kk)α-酮酰胺(alpha-酮酰胺),其中任选地所述α-酮酰胺为Zhang等人,J.Med.Chem.2020,63,9,4562–4578或Meng等人Chem.Sci.(2019)第10卷,第5156页所描述的结构(任选地结构KAM-2),
并且任选地所述α-酮酰胺作为吸入剂或粉末或雾剂配制或施用,并且任选地与以下药物一起配制或施用(任选地配制成吸入剂):阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁;抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM);氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);锌或任何锌盐;瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences);奥司他韦(或TAMIFLUTM);和/或氢化可的松;或其任何组合;
(ll)减少胃酸产生或降低胃pH值的化合物、药物或制剂,其中任选地所述化合物、药物或制剂包括法莫替丁或PEPCIDTM,并且任选地所述法莫替丁以每天约10至60mg或每天约20至40mg的剂量施用,并且任选地所述法莫替丁与以下药物一起施用:阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或四环素类药物,并且任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;
(mm)树枝状大分子,任选地阿斯君默钠(Starpharma,墨尔本,澳大利亚);
(nn)抗组胺类药物,例如氮卓斯汀或ASTELINTM、OPTIVARTM、ALLERGODILTM、溴苯那敏、非索非那定或ALLEGRATM、非尼拉敏或AVILTM、或扑尔敏;
(oo)选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)类药物,任选地氟伏沙明,或LUVOXTM、FAVERINTM、FLUVOXINTM;
(pp)烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性N-甲基-d-天冬氨酸或N-甲基-d-天冬氨酸盐(NMDA)拮抗剂,其中任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂为1-金刚烷胺或金刚烷胺,或GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM,任选地以每天约50mg至150mg、或约100mg施用或给药,持续约7至21天、或约14天的时段,并且任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制,并且任选地所述金刚烷胺在治疗的前两天以每天100mg配制或施用,然后任选地可将其升高至100mg每日两次,任选地持续接下来的10天;
(qq)免疫抑制药物,其中任选地所述免疫抑制药物包括托珠单抗或阿利珠单抗,或ACTEMRATM,或ROACTEMRATM,或钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI),其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素),或NEORALTM,或SANDIMMUNETM,或他克莫司,或PROTOPICTM,或PROGRAFTM,并且任选地所述免疫抑制药物还与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制,
并且任选地所述钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)(其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素)被配制为3mg/kg(每日180mg)剂量的CNI(任选地环孢菌素)与一次12mg伊维菌素的组合,并且任选地还加上锌50mg碱和多西环素100mg bid,任选地全部持续10天;
(rr)蛋白激酶抑制剂,其中任选地所述蛋白激酶抑制剂为p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂或雷利美替尼,并且任选地所述蛋白激酶抑制剂也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制;
(ss)抗炎疗法或至少一种抗炎疗法药物,其中任选地所述抗炎疗法或药物包括:鞘氨醇激酶-2(SK2)选择性抑制剂(任选地,奥帕尼布(任选地,YELIVATM)、西罗莫司、JAK1/2/TYK2抑制剂(任选地,鲁索替尼)、抗CD47 mAb(任选地美珀珠单抗)、环氧化酶(COX)(任选地,COX2)抑制剂、糖皮质激素(任选地合成糖皮质激素、氢化可的松、地塞米松(或DEXTENZATM、OZURDEXTM或NEOFORDEXTM),或皮质醇或CORTEFTM)或环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM)、普利肽或脱氢膜海鞘素B,或APLIDINTM,或非甾体抗炎药(NSAID),其中任选地所述NSAID包括吲哚美辛(或吲哚美辛)或INDOCIDTM或INDOCINTM,或萘普生,或NAPROSYNTM或ALEVETM,或环氧化酶抑制剂,或COX-1或COX-2抑制剂,或阿司匹林,或布洛芬或ADVILTM、MOTRINTM或NUROFENTM,或塞来昔布或CELEBREXTM,或帕瑞昔布或DYNASTATTM,或依托考昔或ARCOXIATM,
并且任选地所述抗炎疗法或抗炎疗法药物也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制,
并且任选地奥帕尼布或YELIVATM,或与口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)一起施用或配制的奥帕尼布或YELIVATM,
并且任选地所述奥帕尼布或YELIVATM以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量配制或施用,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地所述奥帕尼布或YELIVATM也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素,任选地在第1、3、6和8天施用)、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制;
(tt)钙通道阻滞剂,或维拉帕米(或ISOPTINTM、CALANTM),或电压门控钾(KCNH2)通道或电压门控钙通道(CACNA2D2)阻滞剂,或胺碘酮(或CORDARONETM、NEXTERONETM);
(uu)苏拉明,或ANTRYPOLTM、BAYER 305TM或GERMANINTM;
(vv)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂,其中任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特,或TRICORTM、FENOBRATTM、FENOGLIDETM或LIPOFENTM,或非诺贝特与辛伐他汀的组合或CHOLIBTM,任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特与普伐他汀的组合或PRAVAFENIXTM,或所述PPAR激动剂包括苯扎贝特或BEZALIPTM,或苯扎贝特与鹅去氧胆酸的组合或HEPACONDATM,或氯贝酸铝或alfibrate,或环丙贝特,或克利贝特或LIPOCLINTM,或氯贝特或ATROMID-STM,或氯贝胺,或吉非罗齐或LOPIDTM,或氯烟贝特,或双贝特或CHOLESOLVINTM,或其任何组合;
(ww)合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals),
其中所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦以每剂约10mg至3gm,或每天约10mg至3gm给予,或可以单剂给药或每天给予1、2、3或4次,或以200至800mg每日两次或以200、400、600或800mg每日两次或以200至800mg每日三次或以200、400、600或800mg每日三次施用,或以200至800mg每日三次施用,持续约2至15天,或持续约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天,并且任选地,当与其它药物组合时,使用较低剂量,任选地以100或200mg每日三次施用,持续约5至15天,或持续约7、8、9、10、11或12天,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁)一起施用,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)和抗生素一起施用,并且任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物、阿维菌素类药物和抗生素一起或作为单独的制剂施用,并且任选地每一周、两周、三周、四周或五周施用一次,持续约一个月至一年或更长时间;
并且任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)、伊维菌素和羟氯喹一起或作为单独的制剂施用,并且任选地每一周、两周、三周、四周或五周施用一次,持续约一个月至一年或更长时间;
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物(任选地N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦)和抗生素(任选地多西环素或羟氯喹)与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素(任选地维生素C或D)一起施用,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与抗生素(任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素)一起施用,任选地还与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素(任选地维生素C或D)一起施用,
并且任选地每2、3、4、5、6、7、8、9或10天或更多天施用这些组合中的任何一种,持续约1个月至1年或更长时间;
(xx)用于治疗、预防或改善微生物或病毒感染(任选地冠状病毒感染,任选地COVID-19感染)或微生物感染(任选地原生动物、蠕虫病、昆虫和/或寄生虫感染)的抗血清或抗体或抗体或疫苗疗法,并且任选地所述抗体包括单克隆抗体,并且任选地所述单克隆抗体包括索托维单抗(GlaxoSmithKline和Vir Biotechnology),或卡西瑞单抗、依德单抗或卡西瑞单抗和依德单抗(REGEN-COVTM)(Regeneron),或巴尼韦单抗、奥西韦单抗或巴尼韦单抗和埃特司韦单抗(Junshi Biosciences),或托珠单抗或ACTEMRATM或ROACTEMRATM(Hoffmann-La Roche),并且任选地所述疫苗包括复必泰或COMIRNATYTM(Pfizer),或伊拉索兰或SPIKEVAXTM(Moderna),或SPUTNIK VTM或Gam-COVID-Vac(Gamaleya ResearchInstitute),或AZD1222或COVISHIELDTM或VAXZEVRIATM(Oxford–AstraZeneca),
并且任选地所述抗体或抗体疗法包括恢复期血清或血浆或被包含在其中,和/或
(yy)(a)至(xx)的任何组合,
并且任选地(a)至(yy)中的任何一种或几种或全部,其具有(或被配制为具有或被配制成)吸入型或气溶胶制剂如粉末或雾剂或气溶胶,和/或被配制为具有或被配制成口服、肌肉内(IM)或静脉内(IV)制剂,其中任选地所述吸入型(或气溶胶)制剂和所述口服、IV和/或IM制剂同时或顺序施用,
并且任选地所述吸入型或气溶胶制剂包括同时或重叠施用的氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),
并且任选地所述吸入型或气溶胶制剂包括阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,
并且任选地(a)至(yy)中的任何一种或几种或全部,或药物的任何治疗组合或药物,或本文所提供的药物剂型被口服、肌内、皮下、局部、通过使用灌肠剂、阴道内或静脉内施用,或通过皮下施用、舌下施用、吸入或通过气溶胶(任选地通过吸入液体、气溶胶、喷雾剂、雾剂或粉末)、通过可吸收贴剂、通过使用植入物或通过使用灌肠剂或栓剂来施用;
并且任选地所述抗病毒药物或药剂或抗微生物药物是或包括:莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、替诺福韦、恩曲他滨和替诺福韦、奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM)、安普那韦(任选地,AGENERASETM)、奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM)和/或瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)(一种病毒RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂),任选地加利司韦,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂是或包括抗逆转录病毒药物或药物组合,并且任选地所述抗逆转录病毒药物或药物组合包括:达芦那韦和可比司他(任选地,REZOLSTATM或PREZCOBIXTM);阿扎那韦(或REYATAZTM)和可比司他(或EVOTAZTM);核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)(任选地阿巴卡韦或ZIAGENTM)、拉米夫定和多替拉韦(TRIUMEQTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(任选地STRIBILDTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(COMPLERATM或EVIPLERATM);莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、恩曲他滨和替诺福韦(ATRIPLA);拉米夫定、奈韦拉平和司他夫定(任选地,TRIOMUNETM);阿扎那韦(或REYATAZTM)和可比司他(任选地,EVOTAZTM);拉米夫定和雷特格韦(任选地,DUTREBISTM);拉米夫定和多替拉韦(或DOVATOTM);多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦(任选地,DELSTRIGOTM);或拉米夫定、齐多夫定和奈韦拉平(任选地,CUOVIR-NTM);
并且任选地所述抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物或另外的抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物与(或包括)氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦一起配制,或与氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦分开配制,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物或另外的抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物与(或包括)1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺一起配制,其任选地具有以下结构和分子量:
并且任选地在接种和/或施用感染的减毒或灭活的传染性致病因子之前、当天和/或之后单独施用PF-07321332或PAXLOVIDTM,
并且任选地将所述PF-07321332或PAXLOVIDTM与利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦、或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)、或任何抗病毒剂一起施用和/或配制,
并且任选地将所述PF-07321332或PAXLOVIDTM与利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦一起施用和/或配制,或以例如液体、固体、粉末、雾剂或喷雾剂的形式通过口服或通过吸入(或经鼻)施用任何抗病毒剂,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂、或抗微生物药物或姑息剂包括或还包括:镁(Mg,任选地静脉内(IV)施用以维持约2.0至2.4mmol/l的血液浓度);锌或任何锌盐(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,任选地以约75至100mg/天或约1mg至250mg的剂量施用);至少一种维生素,其中任选地所述至少一种维生素包括维生素K、维生素D或骨化二醇(任选地D2(或麦角钙化醇)或维生素D3或胆钙化醇),任选地以约1000至4000μgm/天施用)、维生素B6(或吡哆醇)、维生素B12、维生素E和/或维生素C(任选地以500mg bid施用);类黄酮、植物黄酮醇或槲皮素,任选地以约250至500mg bid施用;阿托伐他汀或LIPITORTM、SORTISTM(任选地以约40mg/天至80mg/天施用);或褪黑激素或CIRCADINTM、SLENYTOTM(任选地一天约6至12mg,任选地夜间),其中任何一种任选地肠内或肠胃外给予。
26.一种试剂盒,其包括如形式1至25中的任一项的用途的组合物中所使用的疫苗和/或感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或感染的活致病因子,以及任选地还有至少一种抗生素和/或抗病毒药物,所述抗生素和/或抗病毒药物能够杀灭所述感染的致病因子,或完全或部分抑制所述感染的致病因子在个体中复制或变得具有传染性或引起病理的能力,其中任选地所述试剂盒包括用于实施形式1至25中任一项的用途的说明书。
27.形式1的用途的组合物,其中所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括:
(i)1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺,或具有以下结构和分子量的化合物:
或其立体异构体或对映异构体或氘化形式,和
(ii)利托那韦,
其中(i)和(ii)一起或分开配制,并且任选地一起或分开配制为或配制成液体(任选地作为饮料或滴剂施用,任选地作为滴鼻液或雾剂)、片剂、胶囊、凝胶、凝胶片、粉末、锭剂、气溶胶或喷雾剂。
28.形式1至27中任一项的用途的组合物,其中所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物被配制为或配制成药物剂型,任选地配制成用于口服、肌内、皮下、局部、通过使用灌肠剂、阴道内或静脉内施用,或配制成用于皮下施用、舌下施用、吸入或通过气溶胶(任选地通过吸入液体、气溶胶、喷雾剂、雾剂或粉末)、通过可吸收贴剂、通过使用植入物或通过使用灌肠剂或栓剂来施用。
29.形式1的用途的组合物,其中所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括:
(a)1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺,或具有以下结构和分子量的化合物:
或其立体异构体或对映异构体或氘化形式,和/或
(b)利托那韦,
并且所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物如下施用:
(a)以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量施用,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,或
(b)以每剂约10mg至3gm,或每日约10mg至3gm的剂量施用,或
(c)以单剂量给药,或每天一次、两次、三次或四次给予,或
(d)每日两次200至800mg,或每日两次200、400、600或800mg,或每日三次200至800mg,或每日三次200、400、600或800mg施用,或每日三次200至800mg施用,持续约2至15天,或持续约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天,或
(e)当与其它药物组合时,以较低剂量,任选地以100或200mg一天三次施用,持续约5至15天,或持续约7、8、9、10、11或12天。
30.形式1的用途的组合物,其中所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括:
(i)伊维菌素、维生素D、锌和
(ii)
a.阿奇霉素和奥司他韦,或
b.多西环素和选自由帕罗维德(paxlovid)、莫诺拉韦和sabizabulin组成的组的另一种药物。
31.形式30的用途的组合物,其中所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括:
(i)伊维菌素、维生素D、锌、阿奇霉素和奥司他韦,
(ii)伊维菌素、维生素D、锌、多西环素和帕罗维德,
(iii)伊维菌素、维生素D、锌、多西环素和莫诺拉韦,或
(iv)伊维菌素、维生素D、锌、多西环素和sabizabulin。
32.形式1至31中任一项的用途的组合物,其中在施用多个剂量中的至少一个剂量的所述疫苗的第一剂量或所述感染的灭活的、减毒的或活的、有活力的或传染性的致病因子的剂量之前的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天、或当天、和/或之后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天,施用至少一个剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
33.一种用于测量唾液中抗体存在或水平的制造产品,其包括:
棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物,其包括涂覆有多种抗体的表面,所述多种抗体包括能够特异性结合唾液中存在的抗体的至少一种抗体,其中任选地唾液抗体包括IgA或IgG抗体,
其中任选地所述多种抗体通过化学交联剂附着或粘附到所述棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物的所述表面上,或者通过附着或粘附到颗粒、任选地纳米颗粒、任选地金纳米颗粒上并且所述颗粒附着或粘附到所述棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物上而间接附着或粘附到所述棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物的所述表面上。
34.一种试剂盒或系统,其包括形式33的用于测量唾液中抗体存在或水平的制造产品,并且还包括指示溶液,所述指示溶液包含能够与唾液抗体特异性结合的第一蛋白质(任选地抗体),所述唾液抗体与附着或粘附到所述棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物的所述表面的抗体(抗唾液抗体)特异性结合,其中:(i)所述第一蛋白质已经结合或附着到可见指示剂上,任选地所述可见指示剂包含颜色或荧光指示剂,或(ii)所述指示溶液包含能够与所述第一蛋白质特异性结合的第二蛋白质(任选地抗体),并且所述第二蛋白质已经结合或附着到可见指示剂上,任选地所述可见指示剂包含颜色或荧光指示剂,或(iii)所述第一蛋白质已经结合或附着到酶上,所述酶能够与底物反应以产生可检测或可见信号。
35.一种用于测量唾液中抗体的存在或水平的方法,其包括:使有需要的个体将形式33的制造产品插入所述个体的口腔中,并且在来自所述个体的唾液接触所述制造产品之后,使所述制造产品与指示溶液接触,并且如果所述制造产品变成(不同的)颜色或色调,则所述唾液对于含有唾液抗体是阳性的,其中任选地所述唾液抗体是IgG或IgA。
36.一种药物的治疗组合,其包括:
(a)恩赛特韦(或S-217622,任选地XOCOVATM),和
(b)选自下列任何药物的至少一种药物,或包含下列任何药物中的至少两种药物的药物组合:
(i)单独的阿维菌素类药物(任选地伊维菌素),阿维菌素类药物和抗生素的组合,或伊维菌素和抗生素或抗病毒药物或治疗剂的组合,任选地阿维菌素类药物、抗生素和锌或锌盐的组合,或伊维菌素和抗生素和锌或锌盐的组合,
其中任选地所述阿维菌素类药物包括:伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,
任选地所述阿维菌素类药物与合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,GlenmarkPharmaceuticals)一起配制;或
(ii)抗生素,任选地抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(任选地,BIAXINTM)、红霉素(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素、罗红霉素(任选地,RULIDETM、BIAXSIGTM)、吉他霉素或土里霉素、交沙霉素、卡波霉素或大霉素、和/或螺旋霉素,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素类药物、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素或AUREOMYCINTM;土霉素;地美环素或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素;甲氯环素;美他环素;米诺环素或MINOCINTM;氢吡四环素;多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素或TYGACILTM;依拉环素或XERAVATM;萨瑞环素或SEYSARATM;奥马环素或NUZYRATM;或其任何组合,
并且任选地,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素和多西环素(任选地DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)的组合,任选地伊维菌素、多西环素和锌或锌盐或锌螯合物的组合(任选地ZIVERDOXTM);
并且任选地,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素和阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)的组合,任选地伊维菌素、阿奇霉素和锌或锌盐或锌螯合物的组合;
并且任选地,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)的组合,任选地羟氯喹、阿奇霉素和锌或锌盐的组合;
并且任选地,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物还包括含有维生素、任选地维生素D和/或维生素C的制剂;
并且任选地,所述锌包括:硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或锌盐。
37.一种药物的治疗组合,其包括:
(a)恩赛特韦(或S-217622,任选地XOCOVATM),和
(b)选自下列任何药物的至少一种药物,或包含下列任何药物中的至少两种药物的药物组合:
(a)噻唑类药物,任选地硝唑尼特(或ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺);
(b)莫诺拉韦,任选地与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌一起配制,或与伊维菌素、羟氯喹、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌一起配制;
(c)奥帕尼布或YELIVATM,或奥帕尼布或YELIVATM和口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),其中任选地,所述奥帕尼布和所述氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)中的每一种或两者为吸入制剂形式或配制成吸入制剂,例如配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,或者每一种或两者被配制成用于口服、肌肉内或静脉内施用,
其中任选地,所述奥帕尼布以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量配制,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地,所述奥帕尼布或YELIVATM与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素,任选地在第1、3、6和8天配制)、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌(任选地硫酸锌,任选地以(每天50mg,或任何锌盐)一起配制;
(d)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(e)与利托那韦(或NORVIRTM)或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或分开配制的洛匹那韦和利托那韦;
(f)与利托那韦(或NORVIRTM)(或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM),和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM),任选地还与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)的吸入型或气溶胶制剂或形式和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)同时组合(一起配制);
(g)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、氯喹和奥司他韦(或TAMIFLUTM);其中任选地,所述氯喹同时包括吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);
(h)洛匹那韦和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(i)利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(j)单独的瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),或奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),并且任选地所述瑞德西韦是口服制剂和/或吸入型或气溶胶瑞德西韦制剂;
(k)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和依法韦仑(任选地,SUSTIVATM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(l)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM);
(m)奥司他韦(或TAMIFLUTM)和安普那韦(任选地,AGENERASETM);
(n)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM);
(o)噻唑类药物,任选地硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺),与(a)至(hh)中的任何一种或与本文提供的任何药物或药物组合联合或组合;任选地噻唑类药物,任选地硝唑尼特,与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁联合;或噻唑类药物(任选地硝唑尼特或替唑尼特)和奥司他韦(或TAMIFLUTM),
并且任选地,所述噻唑类药物(任选地,硝唑尼特或替唑尼特)与利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)和阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起配制;
(p)普利肽(也称为脱氢膜海鞘素B)或APLIDINTM(PharmaMar,S.A.);
(q)抑制剂或S期激酶相关蛋白2(SKP2),或薯蓣皂苷,或氯硝柳胺,或NICLOCIDETM、FENASALTM或PHENASALTM;
(r)利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM),干扰素β1b,或利巴韦林和干扰素β的组合,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM)和干扰素-β-1b的组合;
(s)阿巴卡韦、阿昔洛韦或任选地ACICLOVIRTM、阿德福韦、金刚烷胺(任选地GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM)、安普利近、安普那韦(任选地AGENERASETM)、阿瑞匹坦、乌米非诺韦(或ARBIDOLTM)、阿扎那韦、阿曲普拉、巴拉韦、玛巴洛沙韦(XOFLUZATM)、贝托斯汀、贝韦立马、比克替拉韦、比克替拉韦和恩曲他滨以及替诺福韦艾拉酚胺的组合(或BIKTARVYTM)、布瑞拉西丁、比伐卢定(或BIVALITROBANTM)、西多福韦、卡泊芬净、拉米夫定和齐多夫定(任选地,COMBVIRTM)、考比司他、克利斯汀、可卡因、达芦那韦、地拉韦定、达可辉、去羟肌苷、二十二烷醇、多替拉韦、依克利沃、乙去氧尿啶、依法韦仑(任选地,SUSTIVATM)、埃替拉韦、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、表柔比星、依前列醇、依曲韦林、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那维、膦甲酸、膦乙酸、加利司韦、伊巴他滨、艾替班特、碘苷、艾芬地尔、咪喹莫特、伊莫诺韦、茚地那韦、肌苷、干扰素(任选地I型干扰素、II型干扰素和/或III型干扰素)、拉米夫定(或EPIVIRTM、ZEFFIXTM)、洛匹那韦、洛韦胺、雷迪帕韦、乐利单抗、马拉维若、美替沙腙、吗啉双胍、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)、诺韦、核苷类似物或衍生物(任选地布罗福韦(或TEMBEXATM)、去羟肌苷(或VIDEXTM)、法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals)、阿糖腺苷、加利司韦(任选地,BCX4430、IMMUCILLIN-ATM)、瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)、阿糖胞苷、吉西他滨、恩曲他滨、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、阿昔洛韦、恩替卡韦、司他夫定、替比夫定、齐多夫定、碘苷和/或三氟尿苷或其任何组合)、奥司他韦(或TAMIFLUTM)、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦(任选地,RAPIVABTM)、奋乃静、普可那利、普卢沙星、鬼臼毒素、普拉咪定、雷特格韦、利福平、利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)、利匹韦林、金刚乙胺、利托那韦(或NORVIRTM)、沙奎那韦、索非布韦、司他夫定、特拉匹韦、tegobuv、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦酯、替诺福韦、替拉那韦、三氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、舒发泰、伐昔洛韦(任选地VALTREXTM)、缬更昔洛韦、戊柔比星、伐普肽、维克韦罗、阿糖腺苷、伟拉咪定、维帕他韦、vivecon、扎西他滨、扎那米韦(任选地RELENZATM)、齐多夫定、免疫抑制药物(任选地托珠单抗或阿利珠单抗,或ACTEMRATM,ROACTEMRATM)或其任何组合;
(t)粘液溶解疗法或药物,任选地乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新(或BISOLVONTM)、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦或α链道酶,或祛痰剂,任选地愈创甘油醚;
(u)病毒或冠状病毒或COVID-19蛋白酶抑制剂,任选地ASC09(CAS注册号1000287-05-7)(Janssen Research and Development,LLC),利托那韦(或NORVIRTM)或ASC09和利托那韦(或NORVIRTM),或JAK1/2抑制剂(任选地巴瑞替尼),任选地化合物11r(德国吕贝克大学,任选地参见Zhang等人J.Med Chem 2020,2020年2月11日),或达芦那韦、可比司他或达芦那韦和可比司他;
(v)血管紧张素转化酶2(ACE2)抑制剂,任选地阻断病毒刺突蛋白相互作用的位点以用于抗SARS-CoV-2感染控制;
(w)抗血管内皮生长因子(VEGF)(任选地VEGF-A)药物或抗体,任选地贝伐珠单抗;
(x)蛋白酶抑制剂,任选地丹诺普韦,任选地丝氨酸蛋白酶抑制剂,任选地卡莫司他或那拉匹韦(任选地ARLANSATM);
(y)抗PD-1检查点抑制剂,任选地卡瑞利珠单抗;
(z)能够结合补体因子C5并阻断膜攻击复合物形成的化合物或抗体,任选地依库珠单抗;
(aa)组织蛋白酶抑制剂,任选地组织蛋白酶K、B或L抑制剂,任选地relacatib;
(bb)沙利度胺,或沙利度胺和糖皮质激素(任选地低剂量糖皮质激素),或/和沙利度胺和塞来昔布;
(cc)抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(任选地,BIAXINTM)、红霉素(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素、罗红霉素、吉他霉素或土里霉素、交沙霉素、卡波霉素或大霉素、和/或螺旋霉素,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素类药物、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素或AUREOMYCINTM;土霉素;地美环素或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素;甲氯环素;美他环素;米诺环素或MINOCINTM;氢吡四环素;多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素或TYGACILTM;依拉环素或XERAVATM;萨瑞环素或SEYSARATM;奥马环素或NUZYRATM;或其任何组合,
并且任选地,所述抗菌抗生素或大环内酯类药物,任选地阿奇霉素(或ZMAXTM)与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)组合配制和/或进行组合,
并且任选地,所述抗菌抗生素,任选地阿奇霉素(任选地ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,
并且任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或胆钙化醇(维生素D3)或骨化二醇一起配制,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括抗分枝杆菌药物,并且任选地,所述抗分枝杆菌药物包括氯法齐明(任选地,LAMPRENETM);
(dd)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM、SOOLANTRATM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地以每天约5微克/千克至约1克(g)给药,任选地配制成用于以每天约1至10、12、15、20、30、40、50、60、70、80、100、120、140、160、180、200、220或240mg,或每天约1至240mg,或每天约3至240mg施用,
任选地与抗生素(任选地阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,任选地所述多西环素为每剂或每天约25至600mg,或每剂或每天约100mg,并且任选地所述阿奇霉素为每剂或每天约50mg至2000mg)一起配制,任选地作为单剂量或分剂量,并且任选地配制成吸入剂或雾剂(任选地使用喷雾器、鼻喷雾剂或等效物),任选地配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,任选地配制为气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁与以下药物一起配制:
(i)至少一种抗生素(其中任选地所述抗生素是多西环素(任选地,DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)(任选地以每剂或每天约25mg至600mg的剂量配制),或阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)(任选地以约50mg至2000mg的剂量配制);
(ii)氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)(任选地以每天约10mg至2000mg的剂量配制);
(iii)锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地以约1mg至250mg的剂量配制;和/或
(iv)至少一种维生素,并且任选地所述至少一种维生素包括:任选地以每剂约500至5000单位(U)的剂量配制的维生素C,和/或任选地以每天约3,000至100,000单位或每天约10,000至50,000单位的剂量配制的维生素D(或胆钙化醇),
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁单独配制,或与上述(i)至(iv)中的任何一种组合配制(例如,至少一种抗生素、氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)、锌或任何锌盐和/或至少一种维生素配制成口服制剂(例如,片剂、胶囊、凝胶或凝胶片)、可注射制剂、粉末(例如,用于吸入或添加到可摄入液体中)或液体(例如,用于摄入、输注或注射);
(ee)单独的或与(a)至(bb)中的任何一种联合(或一起配制)或组合的氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),或氯喹、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和奥司他韦(或TAMIFLUTM);
(ff)单独的或与以下药物联合的氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM):
(i)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地剂量为每天约3至340mg,或约6mg至60mg,或约10mg至80mg剂量,或约12至50mg剂量;
(ii)维生素D、维生素D2(或麦角钙化醇)、维生素D3(或胆钙化醇),任选地剂量为每天约3,000至100,000单位,或每天约10,000至50,000单位,和/或
(iii)(i)和(ii)以及锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地剂量为约1mg至250mg,或(iv)(iii)还与四环素类药物的组合,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM,任选地剂量为每天或每剂约25mg至600mg,任选地每剂或每天约100mg至500mg,或约200mg至400mg;
(gg)秋水仙碱,或COLCRYSTM、MITIGARETM,任选地以每天约0.5mg至20mg,或约1mg至15mg,或约3mg至10mg,或约4mg至6mg配制;
(hh)皮质类固醇或糖皮质激素类药物,例如环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM)、布地奈德(任选地RHINOCORTTM或PULMICORTTM)、泼尼松龙(或ORAPREDTM)、甲基泼尼松龙、泼尼松(或DELTASONETM或ORASONETM)或氢化可的松(或CORTEFTM),或选择性雌激素受体调节剂(SERM),或托瑞米芬(或FARESTONTM),或克罗米芬或氯米芬(或CLOMIDTM、SEROPHENETM),其中任选地所述皮质类固醇或糖皮质激素类药物(任选地环索奈德)被吸入;
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)被配制成用于通过吸入施用,例如以雾化形式,例如每天约1mg至12mg的布地奈德被配制成用于吸入,任选地每天约6至80mg的泼尼松龙被配制成用于口服施用,或每天约6至100mg的泼尼松被配制成用于口服施用,或每天约30至400mg的氢化可的松,
并且任选地所述皮质类固醇类药物被配制成粉末或用于在吸入器中或通过鼻喷雾剂施用,或用于直肠施用,
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)与10mg至80mg的抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,
其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)、锌或任何锌盐和/或维生素(任选地维生素D或骨化二醇、D2(或麦角钙化醇)、D3(或胆钙化醇)、C、E、B12、B6)一起或组合配制;
(ii)抗雄激素药物,并且任选地所述抗雄激素药物为比卡鲁胺,任选地CASODEXTM,或度他雄胺(或AVODARTTM),
-并且任选地,所述抗雄激素药物是非甾体抗雄激素(NSAA)或雄激素受体(AR)拮抗剂,并且任选地,所述NSAA或AR拮抗剂包括普克鲁胺(或其开发名称GT-0918)(SuzhouKintor Pharmaceuticals,Inc.,其为KintorPharmaceutical Limited的子公司),或氟他胺(或niftolide,或EULEXINTM),或比卡鲁胺(或CASODEXTM)或恩扎鲁胺(或XTANDITM),
-并且任选地所述抗雄激素药物包括5α-还原酶抑制剂,并且任选地所述5α-还原酶抑制剂包括非那雄胺(或PROSCARTM、PROPECIATM或FINIDETM),
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA或普克鲁胺或比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合配制;
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA,或比卡鲁胺、普克鲁胺、氟他胺或niftolide、比卡鲁胺、恩扎鲁胺或度他雄胺与阿维菌素类药物或伊维菌素一起配制,任选地还与羟氯喹、锌和/或维生素(任选地维生素D(任选地维生素D2或麦角钙化醇,或维生素D3或胆钙化醇,任选地以约1000至4000μgm/天配制)或维生素C、B或A)一起配制;
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合配制;
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合配制;
(jj)氢化可的松或皮质醇(任选地CORTEFTM、SOLUCORTEFTM),任选地氢化可的松琥珀酸钠或氢化可的松醋酸酯或地塞米松(任选地DEXTENZATM、OZURDEXTM、NEOFORDEXTM);
(kk)α-酮酰胺(alpha-酮酰胺),其中任选地所述α-酮酰胺为Zhang等人,J.Med.Chem.2020,63,9,4562–4578或Meng等人Chem.Sci.(2019)第10卷,第5156页所描述的结构(任选地结构KAM-2),
并且任选地所述α-酮酰胺被配制成吸入剂或粉末或雾剂,并且任选地与以下药物一起配制(任选地配制成吸入剂):阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁;抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM);氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);锌或任何锌盐;瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences);奥司他韦(或TAMIFLUTM);和/或氢化可的松;或其任何组合;
(ll)减少胃酸产生或降低胃pH值的化合物、药物或制剂,其中任选地所述化合物、药物或制剂包括法莫替丁或PEPCIDTM,并且任选地所述法莫替丁以每天约10至60mg或每天约20至40mg的剂量配制,并且任选地所述法莫替丁与以下药物一起配制:阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或四环素类药物,并且任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;
(mm)树枝状大分子,任选地阿斯君默钠(Starpharma,墨尔本,澳大利亚);
(nn)抗组胺类药物,例如氮卓斯汀或ASTELINTM、OPTIVARTM、ALLERGODILTM、溴苯那敏、非索非那定或ALLEGRATM、非尼拉敏或AVILTM、或扑尔敏;
(oo)选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)类药物,任选地氟伏沙明,或LUVOXTM、FAVERINTM、FLUVOXINTM;
(pp)烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性N-甲基-d-天冬氨酸或N-甲基-d-天冬氨酸盐(NMDA)拮抗剂,其中任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂为1-金刚烷胺或金刚烷胺,或GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM,任选地以每天约50mg至150mg、或约100mg配制,持续约7至21天、或约14天的时段,并且任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起配制,并且任选地所述金刚烷胺在治疗的前两天以每天100mg配制,然后任选地可将其升高至100mg每日两次,任选地持续接下来的10天;
(qq)免疫抑制药物,其中任选地所述免疫抑制药物包括托珠单抗或阿利珠单抗,或ACTEMRATM,或ROACTEMRATM,或钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI),其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素),或NEORALTM,或SANDIMMUNETM,或他克莫司,或PROTOPICTM,或PROGRAFTM,并且任选地所述免疫抑制药物与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起配制,
并且任选地所述钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)(其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素)被配制为3mg/kg(每日180mg)剂量的CNI(任选地环孢菌素)与一次12mg伊维菌素的组合,并且任选地还加上锌50mg碱和多西环素100mg bid,任选地全部持续10天;
(rr)蛋白激酶抑制剂,其中任选地所述蛋白激酶抑制剂为p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂或雷利美替尼,并且任选地所述蛋白激酶抑制剂与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起配制;
(ss)抗炎疗法或至少一种抗炎疗法药物,其中任选地所述抗炎疗法或药物包括:鞘氨醇激酶-2(SK2)选择性抑制剂(任选地,奥帕尼布(任选地,YELIVATM)、西罗莫司、JAK1/2/TYK2抑制剂(任选地,鲁索替尼)、抗CD47 mAb(任选地美珀珠单抗)、环氧化酶(COX)(任选地,COX2)抑制剂、糖皮质激素(任选地合成糖皮质激素、氢化可的松、地塞米松(或DEXTENZATM、OZURDEXTM或NEOFORDEXTM),或皮质醇或CORTEFTM)或环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM)、普利肽或脱氢膜海鞘素B,或APLIDINTM,或非甾体抗炎药(NSAID),其中任选地所述NSAID包括吲哚美辛(或吲哚美辛)或INDOCIDTM或INDOCINTM,或萘普生,或NAPROSYNTM或ALEVETM,或环氧化酶抑制剂,或COX-1或COX-2抑制剂,或阿司匹林,或布洛芬或ADVILTM、MOTRINTM或NUROFENTM,或塞来昔布或CELEBREXTM,或帕瑞昔布或DYNASTATTM,或依托考昔或ARCOXIATM,
并且任选地所述抗炎疗法或抗炎疗法药物与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起配制,
并且任选地奥帕尼布或YELIVATM,或与口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)一起配制的奥帕尼布或YELIVATM,
并且任选地所述奥帕尼布或YELIVATM以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量配制,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地所述奥帕尼布或YELIVATM与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素)一起配制,
(tt)钙通道阻滞剂,或维拉帕米(或ISOPTINTM、CALANTM),或电压门控钾(KCNH2)通道或电压门控钙通道(CACNA2D2)阻滞剂,或胺碘酮(或CORDARONETM、NEXTERONETM);
(uu)苏拉明,或ANTRYPOLTM、BAYER 305TM或GERMANINTM;
(vv)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂,其中任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特,或TRICORTM、FENOBRATTM、FENOGLIDETM或LIPOFENTM,或非诺贝特与辛伐他汀的组合或CHOLIBTM,任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特与普伐他汀的组合或PRAVAFENIXTM,或所述PPAR激动剂包括苯扎贝特或BEZALIPTM,或苯扎贝特与鹅去氧胆酸的组合或HEPACONDATM,或氯贝酸铝或alfibrate,或环丙贝特,或克利贝特或LIPOCLINTM,或氯贝特或ATROMID-STM,或氯贝胺,或吉非罗齐或LOPIDTM,或氯烟贝特,或双贝特或CHOLESOLVINTM,或其任何组合;
(ww)合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals),
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁)一起配制,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)和抗生素一起配制,并且任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物、阿维菌素类药物和抗生素一起或作为单独的制剂配制;
并且任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)、伊维菌素和羟氯喹一起配制或作为单独的制剂配制;
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物(任选地N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦)和抗生素(任选地多西环素或羟氯喹)与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素,任选地维生素C或D一起配制,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与抗生素(任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素)一起配制,任选地还与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素,任选地维生素C或D一起配制,
(xx)用于治疗、预防或改善微生物或病毒感染(任选地冠状病毒感染,任选地COVID-19感染)或微生物感染(任选地原生动物、蠕虫病、昆虫和/或寄生虫感染)的抗血清或抗体或抗体或疫苗疗法,并且任选地所述抗体包括单克隆抗体,并且任选地所述单克隆抗体包括索托维单抗(GlaxoSmithKline和Vir Biotechnology),或卡西瑞单抗、依德单抗或卡西瑞单抗和依德单抗(REGEN-COVTM)(Regeneron),或巴尼韦单抗、奥西韦单抗或巴尼韦单抗和埃特司韦单抗(Junshi Biosciences),或托珠单抗或ACTEMRATM或ROACTEMRATM(Hoffmann-La Roche),并且任选地所述疫苗包括复必泰或COMIRNATYTM(Pfizer),或伊拉索兰或SPIKEVAXTM(Moderna),或SPUTNIK VTM或Gam-COVID-Vac(Gamaleya ResearchInstitute),或AZD1222或COVISHIELDTM或VAXZEVRIATM(Oxford–AstraZeneca),
并且任选地所述抗体或抗体疗法包括恢复期血清或血浆或被包含在其中,和/或
(yy)(a)至(xx)的任何组合,
并且任选地(a)至(yy)中的任何一种或几种或全部,其与吸入型或气溶胶制剂如粉末或雾剂或气溶胶一起配制或配制成所述制剂,和/或与口服、肌肉内(IM)或静脉内(IV)制剂一起配制或配制成所述制剂,
并且任选地所述吸入型或气溶胶制剂包括阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,
并且任选地(a)至(yy)中的任何一种或几种或全部,或药物的任何治疗组合或药物,或本文所提供的药物剂型被配制成用于口服、肌内、皮下、局部、通过使用灌肠剂、阴道内或静脉内施用,或通过皮下施用、舌下施用、吸入或通过气溶胶(任选地通过吸入液体、气溶胶、喷雾剂、雾剂或粉末)、通过可吸收贴剂、通过使用植入物或通过使用灌肠剂或栓剂来施用;
并且任选地所述抗病毒药物或药剂或抗微生物药物是或包括:莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、替诺福韦、恩曲他滨和替诺福韦、奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM)、安普那韦(任选地,AGENERASETM)、奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM)和/或瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)(一种病毒RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂),任选地加利司韦,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂是或包括抗逆转录病毒药物或药物组合,并且任选地所述抗逆转录病毒药物或药物组合包括:达芦那韦和可比司他(任选地,REZOLSTATM或PREZCOBIXTM);阿扎那韦(或REYATAZTM)和可比司他(或EVOTAZTM);核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)(任选地阿巴卡韦或ZIAGENTM)、拉米夫定和多替拉韦(TRIUMEQTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(任选地STRIBILDTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(COMPLERATM或EVIPLERATM);莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、恩曲他滨和替诺福韦(ATRIPLA);拉米夫定、奈韦拉平和司他夫定(任选地,TRIOMUNETM);阿扎那韦(或REYATAZTM)和可比司他(任选地,EVOTAZTM);拉米夫定和雷特格韦(任选地,DUTREBISTM);拉米夫定和多替拉韦(或DOVATOTM);多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦(任选地,DELSTRIGOTM);或拉米夫定、齐多夫定和奈韦拉平(任选地,CUOVIR-NTM);
并且任选地所述抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物或另外的抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物与(或包括)氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦一起配制,或与氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦分开配制,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物或另外的抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物与(或包括)1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺一起配制,其任选地具有以下结构和分子量:
并且任选地将所述PF-07321332或PAXLOVIDTM与利托那韦(NORVIRTM)或洛匹那韦、或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)、或任何抗病毒剂一起配制,
并且任选地将所述PF-07321332或PAXLOVIDTM与利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦一起配制,或任何抗病毒剂被配制成用于以例如液体、固体、粉末、雾剂或喷雾剂的形式通过口服或通过吸入(或经鼻)施用,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂、或抗微生物药物或姑息剂包括或进一步包括:镁(Mg,任选地静脉内(IV)施用以维持约2.0至2.4mmol/l的血液浓度);锌或任何锌盐(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,任选地以约75至100mg/天或约1mg至250mg的剂量配制);至少一种维生素,其中任选地所述至少一种维生素包括维生素K、维生素D或骨化二醇(任选地D2(或麦角钙化醇)或维生素D3或胆钙化醇),任选地以约1000至4000μgm/天配制)、维生素B6(或吡哆醇)、维生素B12、维生素E和/或维生素C(任选地以500mg bid配制);类黄酮、植物黄酮醇或槲皮素,任选地以约250至500mg bid配制;阿托伐他汀或LIPITORTM、SORTISTM(任选地以约40mg/天至80mg/天配制);或褪黑激素或CIRCADINTM、SLENYTOTM(任选地一天约6至12mg,任选地夜间),其中任何一种任选地肠内或肠胃外给予。
38.形式36或形式37的药物的治疗组合,其被配制成用于通过口服或吸入施用,或被配制在纳米颗粒(任选地纳米球或纳米胶囊)、液体(任选地配制成饮料或滴剂,任选地配制成滴鼻液或雾剂或粉末)、片剂、胶囊、凝胶、凝胶片、粉末、锭剂、气溶胶、喷雾剂或雾剂制剂中或配制成所述制剂或配制在所述制剂上,所述制剂被吸入或被配制成用于经鼻或口服施用(任选地通过鼻吸入器、喷雾器或雾化器),或被配制在任选地由有需要的个体摄入或漱口的液体(任选地所述液体是无菌盐水)溶液中。
39.形式36至38中任一项的药物的治疗组合,其用于治疗感染、改善感染、减少由感染产生任何不良影响的机会、降低由感染产生的不良影响的严重性或预防感染的方法中,其包括向有需要的受试者或个体施用,
其中任选地所述有需要的个体是人或动物,
并且任选地,已知所述有需要的个体已经暴露于活动性感染或已经被诊断为具有活动性感染,
并且任选地所述感染是病毒感染,
并且任选地所述病毒感染是冠状病毒感染,
并且任选地所述病毒感染由以下病毒引起:引起普通感冒的病毒、流感病毒(任选地甲型、乙型或丙型流感)、肝炎病毒、劳斯肉瘤病毒(RSV)、副粘病毒科或麻疹病毒、副粘病毒或腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、风疹病毒属或风疹病毒、肠道病毒、病毒性脑膜炎、鼻病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、水痘带状疱疹或水痘病毒、正痘病毒或痘疮或天花病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、腺病毒、汉坦病毒、黄病毒科或登革热病毒、寨卡病毒或基孔肯雅病毒感染,
并且任选地所述冠状病毒感染是由COVID-19或其变体、替代分支或亚株引起的病毒感染,或中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)感染。
本发明的形式可以包括以下内容:
1.组合物在制备药物中的用途,所述组合物包含:
(a)至少一个或多个吸入或充气剂量的所述感染的灭活或减毒因子;或
(b)(1)至少一种抗生素和/或抗病毒药物,其能够杀灭所述感染的致病因子,或完全或部分抑制所述感染的致病因子在所述有需要的受试者或个体中复制或变得具有传染性或引起病理的能力;以及
(2)(i)至少一剂疫苗,所述疫苗在进入经过疫苗接种的有需要的受试者或个体时针对所述感染的致病因子,
其中所述疫苗能够在所述个体中引发免疫应答,所述免疫应答能够基本上或部分地杀灭或中和所述感染的致病因子,或者所述疫苗能够完全、基本上或部分地抑制所述感染的致病因子在所述有需要的受试者或个体中复制、或具有传染性或引起病理的能力,和/或
(ii)所述感染的灭活或减毒因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,其中所述感染的活致病因子任选地为所述致病因子的完全或部分减毒形式,
所述药物用于在有需要的个体中治疗感染、改善感染、减少由感染产生任何不良影响的机会、降低由感染产生的不良影响的严重性或预防感染,或在感染或暴露于感染因子(或感染的致病因子)之后或期间,增强或强化有需要的个体的自然免疫力,
其中任选地,在施用多个剂量中的至少一个剂量的所述疫苗的第一剂量或所述感染的灭活的、减毒的或活的、有活力的或传染性的致病因子的剂量之前的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天、或当天,至少一个剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物被施用或被配制为这样施用,和/或在施用多个剂量中的至少一个剂量的所述疫苗的第一剂量或所述感染的灭活的、减毒的或活的、有活力的或传染性的致病因子的剂量之后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天,至少一个剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物被施用或被配制为这样施用,
其中任选地,在诊断出感染或所述有需要的个体已经暴露于所述感染的致病因子之前的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天、或当天,至少一个剂量的所述感染的吸入或充气的灭活或减毒因子被施用或被配制为这样施用、和/或在诊断出感染或所述有需要的个体已经暴露于所述感染的致病因子之后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天,至少一个剂量的所述感染的吸入或充气的灭活或减毒因子被施用,
其中任选地所述有需要的个体是人或动物,和
任选地,已知所述有需要的个体已经暴露于活动性感染或已经被诊断为具有活动性感染。
2.形式1的用途,其中所述感染的致病因子是或包含细菌、原生动物或病毒,或
所述感染的致病因子是或包含以下感染的致病因子:
-病毒感染,任选地冠状病毒、引起普通感冒的病毒、流感病毒(任选地甲型、乙型或丙型流感)、肝炎病毒、劳斯肉瘤病毒(RSV)、副粘病毒科或麻疹病毒、副粘病毒或腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、风疹病毒属或风疹病毒、肠道病毒、病毒性脑膜炎、鼻病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、水痘带状疱疹或水痘病毒、正痘病毒或痘疮或天花病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、腺病毒、汉坦病毒、黄病毒科或登革热病毒、寨卡病毒或基孔肯雅病毒感染,
-冠状病毒感染,任选地COVID-19或COVID-19变体感染,或中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)感染,
并且任选地,所述COVID-19变体包括:α毒株;β毒株;δ毒株和δAY.4.2和B.1.617.2亚变体;ο毒株和BA.1和BA.2亚变体;μ毒株和B.1.621、B.1.621.1亚变体;以及ε和B.1.427和B.1.429亚变体;
-由疟原虫属寄生虫(任选地间日疟原虫、恶性疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫或诺氏疟原虫)引起的疟疾;
-由黄病毒科病毒或登革热病毒引起的登革热发热或登革热休克综合征;
-黄病毒科病毒感染,或与黄病毒科病毒或肝炎病毒属病毒或丙型肝炎病毒引起的病毒性肝炎或丙型肝炎有关的肝炎或肝细胞癌;
-丝虫病、麻风病或链球菌病或由丝虫目超家族的寄生虫(任选地马来丝虫、帝汶布鲁线虫、班氏吴策线虫、罗阿丝虫、链尾曼森线虫、欧氏曼森线虫或常现曼森线虫)引起的感染;
-麻风病或由分枝杆菌属寄生虫(任选地麻风分枝杆菌或弥漫性麻风分枝杆菌)引起的感染;
-河盲症或由寄生蠕虫或盘尾丝虫属寄生虫(任选地旋盘尾丝虫旋盘尾丝虫)引起的盘尾丝虫病;
-由钩口线虫属(任选地十二指肠钩口线虫或锡兰钩口线虫)或板口线虫属(任选地美洲板口线虫)的寄生虫引起的钩虫或蛔虫感染;
-鞭虫病或由鞭虫属寄生虫(任选地毛首鞭虫)引起的鞭虫感染;由人蛔虫引起的蛔虫或蛔虫属感染;
-疥疮或由疥螨属寄生虫(任选地疥螨)引起的螨携感染;
-斑疹伤寒或由虱子或虱目寄生虫(任选地人头虱)引起的感染;
-蛲虫病或由蛲虫或蛲虫属寄生虫(任选地蠕形住肠蛲虫)引起的感染;和/或
-蚤病或由跳蚤或蚤目或蚤属昆虫(任选地扰蚤)引起的感染。
3.形式2的用途,其中所述病毒是流感病毒或冠状病毒,任选地是COVID-19病毒。
4.形式1至3中任一项的用途,其中通过暴露于碘或聚维酮-碘或PVP-I[(聚维酮也被称为聚乙烯吡咯烷酮(PVP),或1-乙烯基-2-吡咯烷酮-聚合物)也被称为碘聚维酮,或BETADINETM、WOKADINETM、PYODINETM,如由NASODINETM(Firebrick Pharma Pty Ltd,澳大利亚)生产的],或暴露于聚维酮、碘化氢和元素碘或三碘离子(I3-)的混合物,所述感染的致病因子被灭活或减毒,所述混合物任选地包含约10%聚维酮并且任选地具有等于10,000ppm的总碘种类或1%总可滴定碘。
5.形式1至4中任一项的用途,其中所述感染的致病因子被配制成用于与碘或聚维酮-碘或PVP-I[(聚维酮也被称为聚乙烯吡咯烷酮(PVP),或1-乙烯基-2-吡咯烷酮-聚合物)也被称为碘聚维酮,或BetadineTM、WokadineTM、PyodineTM,如由NASODINETM(FirebrickPharma Pty Ltd,澳大利亚)生产的]一起吸入或充气(任选地,作为雾剂或气溶胶,或作为粉末,或附着于纳米颗粒),或暴露于聚维酮、碘化氢和元素碘或三碘离子(I3-)的混合物,所述混合物任选地包含约10%聚维酮并且任选地具有等于10,000ppm的总碘种类或1%总可滴定碘。
6.形式1至5中任一项的用途,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括:
单独的阿维菌素类药物(任选地伊维菌素);阿维菌素类药物和抗生素的组合,或伊维菌素和抗生素或抗病毒药物或治疗剂的组合,任选地阿维菌素类药物、抗生素和锌或锌盐的组合,或伊维菌素和抗生素和锌或锌盐的组合。
7.形式6的用途,其中所述阿维菌素类药物包括:伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁。
8.形式6或形式7的用途,其中所述阿维菌素类药物与合成核苷类似物或衍生物、或N4-羟基胞苷、或N4-羟基胞苷的前药、任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals)一起施用或被配制为与其一起施用。
9.形式1至8中任一项的用途,其中所述抗生素包括抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(任选地,BIAXINTM)、红霉素(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素、罗红霉素(任选地,RULIDETM、BIAXSIGTM)、吉他霉素或土里霉素、交沙霉素、卡波霉素或大霉素、和/或螺旋霉素,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素类药物、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素或AUREOMYCINTM;土霉素;地美环素或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素;甲氯环素;美他环素;米诺环素或MINOCINTM;氢吡四环素;多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素或TYGACILTM;依拉环素或XERAVATM;萨瑞环素或SEYSARATM;奥马环素或NUZYRATM;或其任何组合。
10.形式1至9中任一项的用途,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素和多西环素(任选地DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)的组合,任选地伊维菌素、多西环素和锌或锌盐或锌螯合物的组合(任选地ZIVERDOXTM)。
11.形式1至10中任一项的用途,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素和阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)的组合,任选地伊维菌素、阿奇霉素和锌或锌盐或锌螯合物的组合。
12.形式1至11中任一项的用途,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)的组合,任选地羟氯喹、阿奇霉素和锌或锌盐的组合。
13.形式1至12中任一项的用途,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物还包括施用维生素,任选地维生素D和/或维生素C。
14.形式1至13中任一项的用途,其中所述锌包括:硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或锌盐。
15.形式1至14中任一项的用途,其中在以下物质的施用当天或在给予第一剂的以下物质至少一天后:(a)所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子,和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,和/或(b)所述疫苗,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物,或至少一种抗生素和/或抗病毒药物的不同组合,或不同剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物被施用给有需要的个体或被配制成这样施用。
16.形式15的用途,其中在第0天(至少一个剂量的所述疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子的施用当天),或在施用第一剂量的所述疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子后的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或一、二、三和/或四周,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物中的多种,或至少一种抗生素和/或抗病毒药物的不同组合,或不同剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物被施用给有需要的个体或被配制成这样施用。
17.形式1至16中任一项的用途,其中在第一次施用至少一种疫苗和/或所述感染的减毒和/或活的、有活力的或传染性的致病因子之后的约1周至1年(或约2周至9个月,或约3周至8个月,或约1个月至7个月,或约3、4、5或6个月)时,加强剂或至少一个剂量的所述疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子的至少一次第二或后续施用被施用或被配制成这样施用,
并且任选地,其中在第0天,或在给与施用第二或额外或加强剂量的所述疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子之后至少一天或约两天,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物,或至少一种抗生素和/或抗病毒药物的不同组合,或不同剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物被施用或被配制成这样施用。
18.形式17的用途,其中在施用所述第二或额外或加强剂量的所述疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子后的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物中的多种,或至少一种抗生素和/或抗病毒药物的不同组合,或不同剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物被施用或被配制或成这样施用。
19.形式1至18中任一项的用途,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物大约每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14或更多天被重复施用或被配制成重复施用,维持一周或几周(任选地,2、3、4、5或6周),任选地其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素,并且其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物被施用直到可检测到血浆伊维菌素或被配制成施用直到可检测到血浆伊维菌素。
20.形式1至19中任一项的用途,其中所述疫苗是:基于核酸的疫苗,任选地是RNA疫苗或DNA疫苗;基于肽或多肽的疫苗;或者,所述疫苗包含灭活病毒。
21.形式1至20中任一项的用途,其中所述抗病毒药物组合、和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子、和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子通过口服或通过吸入被施用或被配制成这样施用;或通过将所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子、和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子包含或配制在经鼻或经口(任选地通过鼻吸入器、喷雾器或雾化器)被吸入或被施用或配制成这样施用的纳米颗粒(任选地纳米球或纳米胶囊)、液体(任选地以饮料或滴剂如滴鼻液或雾剂或粉末的形式被施用或被配制成这样施用)、片剂、胶囊、凝胶、凝胶片、粉末、锭剂、气溶胶、喷雾剂或喷雾制剂之中或之上,所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子、和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子被施用或被配制成这样施用;或者将所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子配制成由所述有需要的个体摄入或漱口的液体(任选地所述液体是无菌盐水)溶液。
22.形式1至21中任一项的用途,其中所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子以约10至50万亿感染单位或颗粒(任选地化学灭活病毒,任选地碘灭活病毒)或约一个感染单位或颗粒至100亿、200亿或300亿感染单位或颗粒,任选地纳米颗粒(任选地纳米球或纳米胶囊)的单位剂量被施用或被配制成这样施用。
23.形式1至22中任一项的用途,其中在第一次施用(a)感染的减毒或灭活的传染性致病因子,和/或感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,和/或(b)疫苗后,测试和测量(定性和/或定量)有需要的个体中的IgM、IgG和/或IgA水平,并且任选地,如果所测量的IgM、IgG和/或IgA水平低,则给予(a)感染的减毒或灭活的传染性致病因子,和/或感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,和/或(b)疫苗的第二或额外剂量或施用,
并且任选地,在第一次施用后约7至21天或14至20天测量所测得的IgM、IgG和/或IgA的水平。
24.形式1至23中任一项的用途,其中所述有需要的个体是人或动物,并且任选地,所述动物是家养、农场或动物园的动物。
25.形式1至24中任一项的用途,其中所述方法包括与(任选地在接种和/或施用所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子之前、之时和/或之后)抗微生物(任选地抗病毒)疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子协同施用药物的治疗组合或单一药物、抗血清或抗体、药物剂型、药物递送装置或制造产品,其包括:
(a)噻唑类药物,任选地硝唑尼特(或ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺);
(b)莫诺拉韦,任选地与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌共同施用或被配制成共同施用和/或一起配制,或与伊维菌素、羟氯喹、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌共同施用或被配制成共同施用和/或一起配制;
(c)奥帕尼布或YELIVATM,或奥帕尼布或YELIVATM和口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),其中任选地,所述奥帕尼布和所述氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)中的每一种或两者为吸入制剂形式或配制成吸入制剂,例如配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,或者每一种或两者被配制成用于口服、肌肉内或静脉内施用,
其中任选地,所述奥帕尼布以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量施用或被配制成这样施用,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地,所述奥帕尼布或YELIVATM也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素,任选地在第1、3、6和8天被施用或被配制成这样施用)、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌(任选地硫酸锌,任选地以(每天50mg,或任何锌盐)一起施用或被配制成一起施用或一起配制;
(d)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(e)与利托那韦(或NORVIRTM)或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或分开配制的洛匹那韦和利托那韦;
(f)与利托那韦(或NORVIRTM)(或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM),和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM),任选地还与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)的吸入型或气溶胶制剂或形式和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)同时组合(一起配制);
(g)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、氯喹和奥司他韦(或TAMIFLUTM);其中任选地,所述氯喹同时包括吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);
(h)洛匹那韦和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(i)利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(j)单独的瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),或奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),并且任选地所述瑞德西韦是口服制剂和/或吸入型或气溶胶瑞德西韦制剂;
(k)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和依法韦仑(任选地,SUSTIVATM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(l)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM);
(m)奥司他韦(或TAMIFLUTM)和安普那韦(任选地,AGENERASETM);
(n)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM);
(o)噻唑类药物,任选地硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺),与(a)至(hh)中的任何一种或与本文提供的任何药物或药物组合联合或组合;任选地噻唑类药物,任选地硝唑尼特,与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁联合;或噻唑类药物(任选地硝唑尼特或替唑尼特)和奥司他韦(或TAMIFLUTM),
并且任选地,所述噻唑类药物(任选地,硝唑尼特或替唑尼特)与利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)和阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起施用或被配制成一起施用;
(p)普利肽(也称为脱氢膜海鞘素B)或APLIDINTM(PharmaMar,S.A.);
(q)抑制剂或S期激酶相关蛋白2(SKP2),或薯蓣皂苷,或氯硝柳胺,或NICLOCIDETM、FENASALTM或PHENASALTM;
(r)利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM),干扰素β1b,或利巴韦林和干扰素β的组合,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM)和干扰素-β-1b的组合;
(s)阿巴卡韦、阿昔洛韦或任选地ACICLOVIRTM、阿德福韦、金刚烷胺(任选地GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM)、安普利近、安普那韦(任选地AGENERASETM)、阿瑞匹坦、乌米非诺韦(或ARBIDOLTM)、阿扎那韦、阿曲普拉、巴拉韦、玛巴洛沙韦(XOFLUZATM)、贝托斯汀、贝韦立马、比克替拉韦、比克替拉韦和恩曲他滨以及替诺福韦艾拉酚胺的组合(或BIKTARVYTM)、布瑞拉西丁、比伐卢定(或BIVALITROBANTM)、西多福韦、卡泊芬净、拉米夫定和齐多夫定(任选地,COMBVIRTM)、考比司他、克利斯汀、可卡因、达芦那韦、地拉韦定、达可辉、去羟肌苷、二十二烷醇、多替拉韦、依克利沃、乙去氧尿啶、依法韦仑(任选地,SUSTIVATM)、埃替拉韦、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩赛特韦(或S-217622,任选地XOCOVATM)、恩替卡韦、表柔比星、依前列醇、依曲韦林、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那维、膦甲酸、膦乙酸、加利司韦、伊巴他滨、艾替班特、碘苷、艾芬地尔、咪喹莫特、伊莫诺韦、茚地那韦、肌苷、干扰素(任选地I型干扰素、II型干扰素和/或III型干扰素)、拉米夫定(或EPIVIRTM、ZEFFIXTM)、洛匹那韦、洛韦胺、雷迪帕韦、乐利单抗、马拉维若、美替沙腙、吗啉双胍、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)、诺韦、核苷类似物或衍生物(任选地布罗福韦(或TEMBEXATM)、去羟肌苷(或VIDEXTM)、法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals)、阿糖腺苷、加利司韦(任选地,BCX4430、IMMUCILLIN-ATM)、瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)、阿糖胞苷、吉西他滨、恩曲他滨、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、阿昔洛韦、恩替卡韦、司他夫定、替比夫定、齐多夫定、碘苷和/或三氟尿苷或其任何组合)、奥司他韦(或TAMIFLUTM)、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦(任选地,RAPIVABTM)、奋乃静、普可那利、普卢沙星、鬼臼毒素、普拉咪定、雷特格韦、利福平、利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)、利匹韦林、金刚乙胺、利托那韦(或NORVIRTM)、沙奎那韦、索非布韦、司他夫定、特拉匹韦、tegobuv、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦酯、替诺福韦、替拉那韦、三氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、舒发泰、伐昔洛韦(任选地VALTREXTM)、缬更昔洛韦、戊柔比星、伐普肽、维克韦罗、阿糖腺苷、伟拉咪定、维帕他韦、vivecon、扎西他滨、扎那米韦(任选地RELENZATM)、齐多夫定、免疫抑制药物(任选地托珠单抗或阿利珠单抗,或ACTEMRATM,ROACTEMRATM)或其任何组合;
(t)粘液溶解疗法或药物,任选地乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新(或BISOLVONTM)、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦或α链道酶,或祛痰剂,任选地愈创甘油醚;
(u)病毒或冠状病毒或COVID-19蛋白酶抑制剂,任选地ASC09(CAS注册号1000287-05-7)(Janssen Research and Development,LLC),利托那韦(或NORVIRTM)或ASC09和利托那韦(或NORVIRTM),或JAK1/2抑制剂(任选地巴瑞替尼),任选地化合物11r(德国吕贝克大学,任选地参见Zhang等人J.Med Chem 2020,2020年2月11日),或达芦那韦、可比司他或达芦那韦和可比司他;
(v)血管紧张素转化酶2(ACE2)抑制剂,任选地阻断病毒刺突蛋白相互作用的位点以用于抗SARS-CoV-2感染控制;
(w)抗血管内皮生长因子(VEGF)(任选地VEGF-A)药物或抗体,任选地贝伐珠单抗;
(x)蛋白酶抑制剂,任选地丹诺普韦,任选地丝氨酸蛋白酶抑制剂,任选地卡莫司他或那拉匹韦(任选地ARLANSATM);
(y)抗PD-1检查点抑制剂,任选地卡瑞利珠单抗;
(z)能够结合补体因子C5并阻断膜攻击复合物形成的化合物或抗体,任选地依库珠单抗;
(aa)组织蛋白酶抑制剂,任选地组织蛋白酶K、B或L抑制剂,任选地relacatib;
(bb)沙利度胺,或沙利度胺和糖皮质激素(任选地低剂量糖皮质激素),或/和沙利度胺和塞来昔布;
(cc)抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(任选地,BIAXINTM)、红霉素(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素、罗红霉素、吉他霉素或土里霉素、交沙霉素、卡波霉素或大霉素、和/或螺旋霉素,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素类药物、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素或AUREOMYCINTM;土霉素;地美环素或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素;甲氯环素;美他环素;米诺环素或MINOCINTM;氢吡四环素;多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素或TYGACILTM;依拉环素或XERAVATM;萨瑞环素或SEYSARATM;奥马环素或NUZYRATM;或其任何组合,
并且任选地,所述抗菌抗生素或大环内酯类药物、任选地阿奇霉素(或ZMAXTM)与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)组合施用或被配制成组合施用和/或进行组合,并且所述组合从治疗的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和/或第十天开始施用或被配制成这样施用,或被施用或被配制成施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或多达20天或更多天,或约1至21天或更长时间,或被施用或被配制成施用直至治疗结束后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或多达20天或更多天,用于治疗、预防、改善冠状病毒感染、减缓冠状病毒感染的进展、降低冠状病毒感染的严重性或预防冠状病毒感染,
并且任选地所述氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)在整个治疗期间被施用或被配制成这样施用,但是阿奇霉素(任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药)(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)施用在治疗开始后的二、三、四、五或六天停止或终止,并且任选地阿奇霉素施用被四环素类药物施用代替,并且任选地所述四环素类药物包括多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM,
并且任选地,所述抗菌抗生素,任选地阿奇霉素(任选地ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,
并且任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或胆钙化醇(维生素D3)或骨化二醇一起施用或被配制成一起施用,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括抗分枝杆菌药物,并且任选地,所述抗分枝杆菌药物包括氯法齐明(任选地,LAMPRENETM);
(dd)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM、SOOLANTRATM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地以每天约5微克/千克至约1克(g)被施用或被配制成这样施用,任选地以每天约1至10、12、15、20、30、40、50、60、70、80、100、120、140、160、180、200、220或240mg,或每天约1至240mg,或每天约3至240mg被施用或被配制成这样施用,
任选地与抗生素(任选地阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,任选地所述多西环素为每剂或每天约25至600mg,或每剂或每天约100mg,并且任选地所述阿奇霉素为每剂或每天约50mg至2000mg)一起施用或被配制成一起施用,任选地作为单剂量或分剂量,并且任选地作为吸入剂或雾剂(任选地使用喷雾器、鼻喷雾剂或等效物)被施用或被配制成这样施用,任选地配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,任选地配制为气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁与氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)在存在或不存在锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐)的情况下一起配制和/或一起施用或被配制成一起施用,并且任选地该组合每周、或每两周、或每5至28天施用一次或被配制成这样施用,作为预防,
并且任选地,所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁在早晨(AM)单独施用或被配制成在早晨(AM)单独施用,并且抗生素(任选地多西环素)和/或氯喹(任选地ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)在下午和/或晚上施用或被配制成在下午和/或晚上施用,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁单独施用或被配制成单独施用,持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或多达20天或更多天,随后施用抗生素(任选地多西环素)持续相应天数,并且任选地重复给药周期,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁与以下药物一起施用或被配制成与以下药物一起施用:
(i)至少一种抗生素(其中任选地所述抗生素是多西环素(任选地,DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)(任选地以每剂或每天约25mg至600mg的剂量施用或被配制成这样施用),或阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)(任选地以约50mg至2000mg的剂量施用或被配制成这样施用);
(ii)氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)(任选地以每天约10mg至2000mg的剂量施用或被配制成这样施用);
(iii)锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地以约1mg至250mg的剂量施用或被配制成这样施用;和/或
(iv)至少一种维生素,并且任选地所述至少一种维生素包括:任选地以每剂约500至5000单位(U)的剂量施用或被配制成这样施用的维生素C,和/或任选地以每天约3,000至100,000单位或每天约10,000至50,000单位的剂量施用或被配制成这样施用的维生素D(或胆钙化醇),
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁单独施用或被配制成单独施用,或与上述(i)至(iv)中的任何一种一起施用或被配制成一起施用(例如,至少一种抗生素、氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)、锌或任何锌盐和/或至少一种维生素作为口服制剂(例如,片剂、胶囊、凝胶或凝胶片)、可注射制剂、粉末(例如,用于吸入或添加到可摄入液体中)或液体(例如,用于摄入、输注或注射)被施用或被配制成这样施用);
(ee)单独的或与(a)至(bb)中的任何一种联合(或一起配制)或组合的氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),或氯喹、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和奥司他韦(或TAMIFLUTM);
(ff)单独的或与以下药物联合的氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM):
(i)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地剂量为每天约3至340mg,或约6mg至60mg,或约10mg至80mg剂量,或约12至50mg剂量;
(ii)维生素D、维生素D2(或麦角钙化醇)、维生素D3(或胆钙化醇),任选地剂量为每天约3,000至100,000单位,或每天约10,000至50,000单位,和/或
(iii)(i)和(ii)以及锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地剂量为约1mg至250mg,或(iv)(iii)还与四环素类药物的组合,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM,任选地剂量为每天或每剂约25mg至600mg,任选地每剂或每天约100mg至500mg,或约200mg至400mg;
(gg)秋水仙碱,或COLCRYSTM、MITIGARETM,任选地以每天约0.5mg至20mg,或约1mg至15mg,或约3mg至10mg,或约4mg至6mg施用或被配制成这样施用,持续约7至21天、或约14天的时段,并且任选地还与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或被配制成一起施用;
(hh)皮质类固醇或糖皮质激素类药物,例如环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM)、布地奈德(任选地RHINOCORTTM或PULMICORTTM)、泼尼松龙(或ORAPREDTM)、甲基泼尼松龙、泼尼松(或DELTASONETM或ORASONETM)或氢化可的松(或CORTEFTM),或选择性雌激素受体调节剂(SERM),或托瑞米芬(或FARESTONTM),或克罗米芬或氯米芬(或CLOMIDTM、SEROPHENETM),其中任选地所述皮质类固醇或糖皮质激素类药物(任选地环索奈德)被吸入;
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)通过吸入施用或被配制成这样施用,例如以雾化形式,例如通过吸入施用或被配制成通过吸入施用每天约1mg至12mg的布地奈德,或口服施用或被配制成口服施用每天约6至80mg的泼尼松龙,或口服施用或被配制成口服施用每天约6至100mg的泼尼松,或口服施用或被配制成口服施用每天约30至400mg的氢化可的松,
并且任选地所述皮质类固醇类药物被配制成粉末或用于在吸入器中或通过鼻喷雾剂施用,或用于直肠施用,
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)与10mg至80mg的抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,
其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)、锌或任何锌盐和/或维生素(任选地维生素D或骨化二醇、D2(或麦角钙化醇)、D3(或胆钙化醇)、C、E、B12、B6)一起施用或被配制成一起施用或进行组合;
(ii)抗雄激素药物,并且任选地所述抗雄激素药物为比卡鲁胺,任选地CASODEXTM,或度他雄胺(或AVODARTTM),
-并且任选地,所述抗雄激素药物是非甾体抗雄激素(NSAA)或雄激素受体(AR)拮抗剂,并且任选地,所述NSAA或AR拮抗剂包括普克鲁胺(或其开发名称GT-0918)(SuzhouKintor Pharmaceuticals,Inc.,其为KintorPharmaceutical Limited的子公司),或氟他胺(或niftolide,或EULEXINTM),或比卡鲁胺(或CASODEXTM)或恩扎鲁胺(或XTANDITM),
-并且任选地所述抗雄激素药物包括5α-还原酶抑制剂,并且任选地所述5α-还原酶抑制剂包括非那雄胺(或PROSCARTM、PROPECIATM或FINIDETM),
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA或普克鲁胺或比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起施用或被配制成一起施用或进行组合;
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA,或比卡鲁胺、普克鲁胺、氟他胺或niftolide、比卡鲁胺、恩扎鲁胺或度他雄胺以约50至100mg的剂量施用或被配制成这样施用,任选地以每天一次、两次(BID)、三次(TID)或四次施用或被配制成这样施用,或以每天约50至100mg的剂量施用或被配制成这样施用,
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA,或比卡鲁胺、普克鲁胺、氟他胺或niftolide、比卡鲁胺、恩扎鲁胺或度他雄胺与阿维菌素类药物或伊维菌素一起施用或被配制成一起施用,任选地还与羟氯喹、锌和/或维生素一起施用或被配制成一起施用(任选地维生素D(任选地维生素D2或麦角钙化醇,或维生素D3或胆钙化醇,任选地以约1000至4000μgm/天施用或被配制成这样施用)或维生素C、B或A);
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合施用或被配制成一起或组合施用,
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合施用或被配制成一起或组合施用;
(jj)氢化可的松或皮质醇(任选地CORTEFTM、SOLUCORTEFTM),任选地氢化可的松琥珀酸钠或氢化可的松醋酸酯或地塞米松(任选地DEXTENZATM、OZURDEXTM、NEOFORDEXTM);
(kk)α-酮酰胺(alpha-酮酰胺),其中任选地所述α-酮酰胺为Zhang等人,J.Med.Chem.2020,63,9,4562–4578或Meng等人Chem.Sci.(2019)第10卷,第5156页所描述的结构(任选地结构KAM-2),
并且任选地所述α-酮酰胺作为吸入剂或粉末或雾剂施用或被配制成这样施用,并且任选地与以下药物一起施用或被配制成一起施用(任选地配制成吸入剂):阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁;抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM);氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);锌或任何锌盐;瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences);奥司他韦(或TAMIFLUTM);和/或氢化可的松;或其任何组合;
(ll)减少胃酸产生或降低胃pH值的化合物、药物或制剂,其中任选地所述化合物、药物或制剂包括法莫替丁或PEPCIDTM,并且任选地所述法莫替丁以每天约10至60mg或每天约20至40mg的剂量施用或被配制成这样施用,并且任选地所述法莫替丁与以下药物一起施用或被配制成一起施用:阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或四环素类药物,并且任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;
(mm)树枝状大分子,任选地阿斯君默钠(Starpharma,墨尔本,澳大利亚);
(nn)抗组胺类药物,例如氮卓斯汀或ASTELINTM、OPTIVARTM、ALLERGODILTM、溴苯那敏、非索非那定或ALLEGRATM、非尼拉敏或AVILTM、或扑尔敏;
(oo)选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)类药物,任选地氟伏沙明,或LUVOXTM、FAVERINTM、FLUVOXINTM;
(pp)烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性N-甲基-d-天冬氨酸或N-甲基-d-天冬氨酸盐(NMDA)拮抗剂,其中任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂为1-金刚烷胺或金刚烷胺,或GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM,任选地以每天约50mg至150mg、或约100mg施用或被配制成这样施用,持续约7至21天、或约14天的时段,并且任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或被配制成一起施用,并且任选地所述金刚烷胺在治疗的前两天以每天100mg施用或被配制成这样施用,然后任选地可将其升高至100mg每日两次,任选地持续接下来的10天;
(qq)免疫抑制药物,其中任选地所述免疫抑制药物包括托珠单抗或阿利珠单抗,或ACTEMRATM,或ROACTEMRATM,或钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI),其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素),或NEORALTM,或SANDIMMUNETM,或他克莫司,或PROTOPICTM,或PROGRAFTM,并且任选地所述免疫抑制药物还与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或被配制成一起施用,
并且任选地所述钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)(其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素)被配制为3mg/kg(每日180mg)剂量的CNI(任选地环孢菌素)与一次12mg伊维菌素的组合,并且任选地还加上锌50mg碱和多西环素100mg bid,任选地全部持续10天;
(rr)蛋白激酶抑制剂,其中任选地所述蛋白激酶抑制剂为p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂或雷利美替尼,并且任选地所述蛋白激酶抑制剂也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或被配制成一起施用;
(ss)抗炎疗法或至少一种抗炎疗法药物,其中任选地所述抗炎疗法或药物包括:鞘氨醇激酶-2(SK2)选择性抑制剂(任选地,奥帕尼布(任选地,YELIVATM)、西罗莫司、JAK1/2/TYK2抑制剂(任选地,鲁索替尼)、抗CD47 mAb(任选地美珀珠单抗)、环氧化酶(COX)(任选地,COX2)抑制剂、糖皮质激素(任选地合成糖皮质激素、氢化可的松、地塞米松(或DEXTENZATM、OZURDEXTM或NEOFORDEXTM),或皮质醇或CORTEFTM)或环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM)、普利肽或脱氢膜海鞘素B,或APLIDINTM,或非甾体抗炎药(NSAID),其中任选地所述NSAID包括吲哚美辛(或吲哚美辛)或INDOCIDTM或INDOCINTM,或萘普生,或NAPROSYNTM或ALEVETM,或环氧化酶抑制剂,或COX-1或COX-2抑制剂,或阿司匹林,或布洛芬或ADVILTM、MOTRINTM或NUROFENTM,或塞来昔布或CELEBREXTM,或帕瑞昔布或DYNASTATTM,或依托考昔或ARCOXIATM,
并且任选地所述抗炎疗法或抗炎疗法药物也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或被配制成一起施用,
并且任选地奥帕尼布或YELIVATM,或与口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)一起施用或被配制成一起施用的奥帕尼布或YELIVATM,
并且任选地,所述奥帕尼布或YELIVATM以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量施用或被配制成这样施用,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地所述奥帕尼布或YELIVATM也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素,任选地在第1、3、6和8天施用或被配制成这样施用)、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或被配制成一起施用;
(tt)钙通道阻滞剂,或维拉帕米(或ISOPTINTM、CALANTM),或电压门控钾(KCNH2)通道或电压门控钙通道(CACNA2D2)阻滞剂,或胺碘酮(或CORDARONETM、NEXTERONETM);
(uu)苏拉明,或ANTRYPOLTM、BAYER 305TM或GERMANINTM;
(vv)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂,其中任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特,或TRICORTM、FENOBRATTM、FENOGLIDETM或LIPOFENTM,或非诺贝特与辛伐他汀的组合或CHOLIBTM,任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特与普伐他汀的组合或PRAVAFENIXTM,或所述PPAR激动剂包括苯扎贝特或BEZALIPTM,或苯扎贝特与鹅去氧胆酸的组合或HEPACONDATM,或氯贝酸铝或alfibrate,或环丙贝特,或克利贝特或LIPOCLINTM,或氯贝特或ATROMID-STM,或氯贝胺,或吉非罗齐或LOPIDTM,或氯烟贝特,或双贝特或CHOLESOLVINTM,或其任何组合;
(ww)合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals),
其中所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦以每剂约10mg至3gm,或每天约10mg至3gm给予,或可以单剂给药或每天给予1、2、3或4次,或以200至800mg每日两次或以200、400、600或800mg每日两次或以200至800mg每日三次或以200、400、600或800mg每日三次施用或被配制成这样施用,或以200至800mg每日三次施用或被配制成这样施用,持续约2至15天,或持续约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天,并且任选地,当与其它药物组合时,使用较低剂量,任选地以100或200mg每日三次施用或被配制成这样施用,持续约5至15天,或持续约7、8、9、10、11或12天,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁)一起施用或被配制成一起施用,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)和抗生素一起施用或被配制成一起施用,并且任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物、阿维菌素类药物和抗生素一起或作为单独的制剂施用或被配制成这样施用,并且任选地每一周、两周、三周、四周或五周施用一次,持续约一个月至一年或更长时间或被配制成这样施用,
并且任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)、伊维菌素和羟氯喹一起或作为单独的制剂施用或被配制成这样施用,并且任选地每一周、两周、三周、四周或五周施用一次,持续约一个月至一年或更长时间或被配制成这样施用,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物(任选地N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦)和抗生素(任选地多西环素或羟氯喹)与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素(任选地维生素C或D)一起施用或被配制成一起施用,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与抗生素(任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素)一起施用或被配制成一起施用,任选地还与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素(任选地维生素C或D)一起施用或被配制成一起施用,
并且任选地这些组合中的任何一种每2、3、4、5、6、7、8、9或10天或更多天被施用或被配制成这样施用,持续约1个月至1年或更长时间;
(xx)用于治疗、预防或改善微生物或病毒感染(任选地冠状病毒感染,任选地COVID-19感染)或微生物感染(任选地原生动物、蠕虫病、昆虫和/或寄生虫感染)的抗血清或抗体或抗体或疫苗疗法,并且任选地所述抗体包括单克隆抗体,并且任选地所述单克隆抗体包括索托维单抗(GlaxoSmithKline和Vir Biotechnology),或卡西瑞单抗、依德单抗或卡西瑞单抗和依德单抗(REGEN-COVTM)(Regeneron),或巴尼韦单抗、奥西韦单抗或巴尼韦单抗和埃特司韦单抗(Junshi Biosciences),或托珠单抗或ACTEMRATM或ROACTEMRATM(Hoffmann-La Roche),并且任选地所述疫苗包括复必泰或COMIRNATYTM(Pfizer),或伊拉索兰或SPIKEVAXTM(Moderna),或SPUTNIK VTM或Gam-COVID-Vac(Gamaleya ResearchInstitute),或AZD1222或COVISHIELDTM或VAXZEVRIATM(Oxford–AstraZeneca),
并且任选地所述抗体或抗体疗法包括恢复期血清或血浆或被包含在其中,和/或
(yy)(a)至(xx)的任何组合,
并且任选地(a)至(yy)中的任何一种或几种或全部,其具有(或被配制为具有或被配制成)吸入型或气溶胶制剂如粉末或雾剂或气溶胶,和/或被配制为具有或被配制成口服、肌肉内(IM)或静脉内(IV)制剂,其中任选地所述吸入型(或气溶胶)制剂和所述口服、IV和/或IM制剂同时或顺序施用或被配制成这样施用,
并且任选地所述吸入型或气溶胶制剂包括同时或重叠施用或被配制成这样施用的氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),
并且任选地所述吸入型或气溶胶制剂包括阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,
并且任选地(a)至(yy)中的任何一种或几种或全部,或药物的任何治疗组合或药物,或本文所提供的药物剂型口服、肌内、皮下、局部、通过使用灌肠剂、阴道内或静脉内施用或被配制成这样施用,或通过皮下施用、舌下施用、吸入或通过气溶胶(任选地通过吸入液体、气溶胶、喷雾剂、雾剂或粉末)、通过可吸收贴剂、通过使用植入物或通过使用灌肠剂或栓剂来施用;
并且任选地所述抗病毒药物或药剂或抗微生物药物是或包括:莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、替诺福韦、恩曲他滨和替诺福韦、奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM)、安普那韦(任选地,AGENERASETM)、奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM)和/或瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)(一种病毒RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂),任选地加利司韦,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂是或包括抗逆转录病毒药物或药物组合,并且任选地所述抗逆转录病毒药物或药物组合包括:达芦那韦和可比司他(任选地,REZOLSTATM或PREZCOBIXTM);阿扎那韦(或REYATAZTM)和可比司他(或EVOTAZTM);核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)(任选地阿巴卡韦或ZIAGENTM)、拉米夫定和多替拉韦(TRIUMEQTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(任选地STRIBILDTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(COMPLERATM或EVIPLERATM);莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、恩曲他滨和替诺福韦(ATRIPLA);拉米夫定、奈韦拉平和司他夫定(任选地,TRIOMUNETM);阿扎那韦(或REYATAZTM)和可比司他(任选地,EVOTAZTM);拉米夫定和雷特格韦(任选地,DUTREBISTM);拉米夫定和多替拉韦(或DOVATOTM);多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦(任选地,DELSTRIGOTM);或拉米夫定、齐多夫定和奈韦拉平(任选地,CUOVIR-NTM);
并且任选地所述抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物或另外的抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物与(或包括)氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦一起配制,或与氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦分开配制,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物或另外的抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物与(或包括)1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺一起配制,其任选地具有以下结构和分子量:
并且任选地在接种和/或施用感染的减毒或灭活的传染性致病因子之前、当天和/或之后PF-07321332或PAXLOVIDTM被单独施用或被配制成单独施用,
并且任选地将所述PF-07321332或PAXLOVIDTM与利托那韦(NORVIRTM)或洛匹那韦、或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)、或任何抗病毒剂一起施用或被配制成一起施用,
并且任选地将所述PF-07321332或PAXLOVIDTM与利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦一起施用或被配制成一起施用,或任何抗病毒剂以例如液体、固体、粉末、雾剂或喷雾剂的形式通过口服或通过吸入(或经鼻)施用或被配制成这样施用,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂、或抗微生物药物或姑息剂包括或还包括:镁(Mg,任选地静脉内(IV)施用以维持约2.0至2.4mmol/l的血液浓度);锌或任何锌盐(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,任选地以约75至100mg/天或约1mg至250mg的剂量施用或被配制成这样施用);至少一种维生素,其中任选地所述至少一种维生素包括维生素K、维生素D或骨化二醇(任选地D2(或麦角钙化醇)或维生素D3或胆钙化醇),任选地以约1000至4000μgm/天施用或被配制成这样施用)、维生素B6(或吡哆醇)、维生素B12、维生素E和/或维生素C(任选地以500mg bid施用或被配制成这样施用);类黄酮、植物黄酮醇或槲皮素,任选地以约250至500mg bid施用或被配制成这样施用;阿托伐他汀或LIPITORTM、SORTISTM(任选地以约40mg/天至80mg/天施用或被配制成这样施用);或褪黑激素或CIRCADINTM、SLENYTOTM(任选地一天约6至12mg,任选地夜间),其中任何一种任选地为了肠内或肠胃外施用而配制或施用。
26.一种试剂盒,其包括如形式1至25中的任一项的用途中所使用的疫苗和/或感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或感染的活致病因子,以及任选地还有至少一种抗生素和/或抗病毒药物,所述抗生素和/或抗病毒药物能够杀灭所述感染的致病因子,或完全或部分抑制所述感染的致病因子在个体中复制或变得具有传染性或引起病理的能力,其中任选地所述试剂盒包括用于实施形式1至25中任一项的用途的说明书。
27.形式1的用途,其中所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括:
(i)1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺,或具有以下结构和分子量的化合物:
或其立体异构体或对映异构体或氘化形式,和
(ii)利托那韦,
其中(i)和(ii)一起或分开配制,并且任选地一起或分开配制为或配制成液体(任选地作为饮料或滴剂施用或被配制成这样施用,任选地作为滴鼻液或雾剂)、片剂、胶囊、凝胶、凝胶片、粉末、锭剂、气溶胶或喷雾剂。
28.形式1至27中任一项的用途,其中所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物被配制为或配制成药物剂型,任选地配制成用于口服、肌内、皮下、局部、通过使用灌肠剂、阴道内或静脉内施用,或配制成用于皮下施用、舌下施用、吸入或通过气溶胶(任选地通过吸入液体、气溶胶、喷雾剂、雾剂或粉末)、通过可吸收贴剂、通过使用植入物或通过使用灌肠剂或栓剂来施用。
29.形式1的用途,其中所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括:
(a)1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺,或具有以下结构和分子量的化合物:
或其立体异构体或对映异构体或氘化形式,和/或
(b)利托那韦,
并且所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物如下施用或被配制成如下施用:
(a)以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量施用,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,或
(b)以每剂约10mg至3gm,或每日约10mg至3gm的剂量施用,或
(c)以单剂量给药,或每天一次、两次、三次或四次给予,或
(d)每日两次200至800mg,或每日两次200、400、600或800mg,或每日三次200至800mg,或每日三次200、400、600或800mg施用,或以每日三次200至800mg,持续约2至15天,或持续约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天施用或被配制成这样施用,或
(e)当与其它药物组合时,以较低剂量,任选地以100或200mg一天三次,持续约5至15天,或持续约7、8、9、10、11或12天施用或被配制成这样施用。
30.形式1的用途,其中所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括:
(iii)伊维菌素、维生素D、锌和
(iv)
a.阿奇霉素和奥司他韦,或
b.多西环素和选自由帕罗维德(paxlovid)、莫诺拉韦和sabizabulin组成的组的另一种药物。
31.形式30的用途,其中所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括:
(v)伊维菌素、维生素D、锌、阿奇霉素和奥司他韦,
(vi)伊维菌素、维生素D、锌、多西环素和帕罗维德,
(vii)伊维菌素、维生素D、锌、多西环素和莫诺拉韦,或
(viii)伊维菌素、维生素D、锌、多西环素和sabizabulin。
32.形式1至31中任一项的用途,其中在施用多个剂量中的至少一个剂量的所述疫苗的第一剂量或所述感染的灭活的、减毒的或活的、有活力的或传染性的致病因子的剂量之前的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天、或当天、和/或之后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天,施用至少一个剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
33.一种用于测量唾液中抗体存在或水平的制造产品,其包括:
棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物,其包括涂覆有多种抗体的表面,所述多种抗体包括能够特异性结合唾液中存在的抗体的至少一种抗体,其中任选地唾液抗体包括IgA或IgG抗体,
其中任选地所述多种抗体通过化学交联剂附着或粘附到所述棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物的所述表面上,或者通过附着或粘附到颗粒、任选地纳米颗粒、任选地金纳米颗粒上并且所述颗粒附着或粘附到所述棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物上而间接附着或粘附到所述棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物的所述表面上。
34.一种试剂盒或系统,其包括形式33的用于测量唾液中抗体存在或水平的制造产品,并且还包括指示溶液,所述指示溶液包含能够与唾液抗体特异性结合的第一蛋白质(任选地抗体),所述唾液抗体与附着或粘附到所述棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物的所述表面的抗体(抗唾液抗体)特异性结合,其中:(i)所述第一蛋白质已经结合或附着到可见指示剂上,任选地所述可见指示剂包含颜色或荧光指示剂,或(ii)所述指示溶液包含能够与所述第一蛋白质特异性结合的第二蛋白质(任选地抗体),并且所述第二蛋白质已经结合或附着到可见指示剂上,任选地所述可见指示剂包含颜色或荧光指示剂,或(iii)所述第一蛋白质已经结合或附着到酶上,所述酶能够与底物反应以产生可检测或可见信号。
35.一种用于测量唾液中抗体的存在或水平的方法,其包括:使有需要的个体将形式33的制造产品插入所述个体的口腔中,并且在来自所述个体的唾液接触所述制造产品之后,使所述制造产品与指示溶液接触,并且如果所述制造产品变成(不同的)颜色或色调,则所述唾液对于含有唾液抗体是阳性的,其中任选地所述唾液抗体是IgG或IgA。
36.一种药物的治疗组合,其包括:
(a)恩赛特韦(或S-217622,任选地XOCOVATM),和
(b)选自下列任何药物的至少一种药物,或包含下列任何药物中的至少两种药物的药物组合:
(i)单独的阿维菌素类药物(任选地伊维菌素),阿维菌素类药物和抗生素的组合,或伊维菌素和抗生素或抗病毒药物或治疗剂的组合,任选地阿维菌素类药物、抗生素和锌或锌盐的组合,或伊维菌素和抗生素和锌或锌盐的组合,
其中任选地所述阿维菌素类药物包括:伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,
任选地所述阿维菌素类药物与合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,GlenmarkPharmaceuticals)一起配制;或
(ii)抗生素,任选地抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(任选地,BIAXINTM)、红霉素(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素、罗红霉素(任选地,RULIDETM、BIAXSIGTM)、吉他霉素或土里霉素、交沙霉素、卡波霉素或大霉素、和/或螺旋霉素,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素类药物、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素或AUREOMYCINTM;土霉素;地美环素或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素;甲氯环素;美他环素;米诺环素或MINOCINTM;氢吡四环素;多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素或TYGACILTM;依拉环素或XERAVATM;萨瑞环素或SEYSARATM;奥马环素或NUZYRATM;或其任何组合,
并且任选地,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素和多西环素(任选地DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)的组合,任选地伊维菌素、多西环素和锌或锌盐或锌螯合物的组合(任选地ZIVERDOXTM);
并且任选地,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素和阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)的组合,任选地伊维菌素、阿奇霉素和锌或锌盐或锌螯合物的组合;
并且任选地,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)的组合,任选地羟氯喹、阿奇霉素和锌或锌盐的组合;
并且任选地,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物还包括含有维生素、任选地维生素D和/或维生素C的制剂;
并且任选地,所述锌包括:硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或锌盐。
37.一种药物的治疗组合,其包括:
(a)恩赛特韦(或S-217622,任选地XOCOVATM),和
(b)选自下列任何药物的至少一种药物,或包含下列任何药物中的至少两种药物的药物组合:
(a)噻唑类药物,任选地硝唑尼特(或ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺);
(b)莫诺拉韦,任选地与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌一起配制,或与伊维菌素、羟氯喹、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌一起配制;
(c)奥帕尼布或YELIVATM,或奥帕尼布或YELIVATM和口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),其中任选地,所述奥帕尼布和所述氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)中的每一种或两者为吸入制剂形式或配制成吸入制剂,例如配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,或者每一种或两者被配制成用于口服、肌肉内或静脉内施用,
其中任选地,所述奥帕尼布以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量配制,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地,所述奥帕尼布或YELIVATM与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素,任选地在第1、3、6和8天配制)、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌(任选地硫酸锌,任选地以(每天50mg,或任何锌盐)一起配制;
(d)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(e)与利托那韦(或NORVIRTM)或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或分开配制的洛匹那韦和利托那韦;
(f)与利托那韦(或NORVIRTM)(或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM),和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM),任选地还与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)的吸入型或气溶胶制剂或形式和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)同时组合(一起配制);
(g)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、氯喹和奥司他韦(或TAMIFLUTM);其中任选地,所述氯喹同时包括吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);
(h)洛匹那韦和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(i)利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(j)单独的瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),或奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),并且任选地所述瑞德西韦是口服制剂和/或吸入型或气溶胶瑞德西韦制剂;
(k)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和依法韦仑(任选地,SUSTIVATM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(l)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM);
(m)奥司他韦(或TAMIFLUTM)和安普那韦(任选地,AGENERASETM);
(n)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM);
(o)噻唑类药物,任选地硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺),与(a)至(hh)中的任何一种或与本文提供的任何药物或药物组合联合或组合;任选地噻唑类药物,任选地硝唑尼特,与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁联合;或噻唑类药物(任选地硝唑尼特或替唑尼特)和奥司他韦(或TAMIFLUTM),
并且任选地,所述噻唑类药物(任选地,硝唑尼特或替唑尼特)与利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)和阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起配制;
(p)普利肽(也称为脱氢膜海鞘素B)或APLIDINTM(PharmaMar,S.A.);
(q)抑制剂或S期激酶相关蛋白2(SKP2),或薯蓣皂苷,或氯硝柳胺,或NICLOCIDETM、FENASALTM或PHENASALTM;
(r)利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM),干扰素β1b,或利巴韦林和干扰素β的组合,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM)和干扰素β1b的组合;
(s)阿巴卡韦、阿昔洛韦或任选地ACICLOVIRTM、阿德福韦、金刚烷胺(任选地GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM)、安普利近、安普那韦(任选地AGENERASETM)、阿瑞匹坦、乌米非诺韦(或ARBIDOLTM)、阿扎那韦、阿曲普拉、巴拉韦、玛巴洛沙韦(XOFLUZATM)、贝托斯汀、贝韦立马、比克替拉韦、比克替拉韦和恩曲他滨以及替诺福韦艾拉酚胺的组合(或BIKTARVYTM)、布瑞拉西丁、比伐卢定(或BIVALITROBANTM)、西多福韦、卡泊芬净、拉米夫定和齐多夫定(任选地,COMBVIRTM)、考比司他、克利斯汀、可卡因、达芦那韦、地拉韦定、达可辉、去羟肌苷、二十二烷醇、多替拉韦、依克利沃、乙去氧尿啶、依法韦仑(任选地,SUSTIVATM)、埃替拉韦、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、表柔比星、依前列醇、依曲韦林、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那维、膦甲酸、膦乙酸、加利司韦、伊巴他滨、艾替班特、碘苷、艾芬地尔、咪喹莫特、伊莫诺韦、茚地那韦、肌苷、干扰素(任选地I型干扰素、II型干扰素和/或III型干扰素)、拉米夫定(或EPIVIRTM、ZEFFIXTM)、洛匹那韦、洛韦胺、雷迪帕韦、乐利单抗、马拉维若、美替沙腙、吗啉双胍、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)、诺韦、核苷类似物或衍生物(任选地布罗福韦(或TEMBEXATM)、去羟肌苷(或VIDEXTM)、法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals)、阿糖腺苷、加利司韦(任选地,BCX4430、IMMUCILLIN-ATM)、瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)、阿糖胞苷、吉西他滨、恩曲他滨、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、阿昔洛韦、恩替卡韦、司他夫定、替比夫定、齐多夫定、碘苷和/或三氟尿苷或其任何组合)、奥司他韦(或TAMIFLUTM)、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦(任选地,RAPIVABTM)、奋乃静、普可那利、普卢沙星、鬼臼毒素、普拉咪定、雷特格韦、利福平、利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)、利匹韦林、金刚乙胺、利托那韦(或NORVIRTM)、沙奎那韦、索非布韦、司他夫定、特拉匹韦、tegobuv、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦酯、替诺福韦、替拉那韦、三氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、舒发泰、伐昔洛韦(任选地VALTREXTM)、缬更昔洛韦、戊柔比星、伐普肽、维克韦罗、阿糖腺苷、伟拉咪定、维帕他韦、vivecon、扎西他滨、扎那米韦(任选地RELENZATM)、齐多夫定、免疫抑制药物(任选地托珠单抗或阿利珠单抗,或ACTEMRATM,ROACTEMRATM)或其任何组合;
(t)粘液溶解疗法或药物,任选地乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新(或BISOLVONTM)、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦或α链道酶,或祛痰剂,任选地愈创甘油醚;
(u)病毒或冠状病毒或COVID-19蛋白酶抑制剂,任选地ASC09(CAS注册号1000287-05-7)(Janssen Research and Development,LLC),利托那韦(或NORVIRTM)或ASC09和利托那韦(或NORVIRTM),或JAK1/2抑制剂(任选地巴瑞替尼),任选地化合物11r(德国吕贝克大学,任选地参见Zhang等人J.Med Chem 2020,2020年2月11日),或达芦那韦、可比司他或达芦那韦和可比司他;
(v)血管紧张素转化酶2(ACE2)抑制剂,任选地阻断病毒刺突蛋白相互作用的位点以用于抗SARS-CoV-2感染控制;
(w)抗血管内皮生长因子(VEGF)(任选地VEGF-A)药物或抗体,任选地贝伐珠单抗;
(x)蛋白酶抑制剂,任选地丹诺普韦,任选地丝氨酸蛋白酶抑制剂,任选地卡莫司他或那拉匹韦(任选地ARLANSATM);
(y)抗PD-1检查点抑制剂,任选地卡瑞利珠单抗;
(z)能够结合补体因子C5并阻断膜攻击复合物形成的化合物或抗体,任选地依库珠单抗;
(aa)组织蛋白酶抑制剂,任选地组织蛋白酶K、B或L抑制剂,任选地relacatib;
(bb)沙利度胺,或沙利度胺和糖皮质激素(任选地低剂量糖皮质激素),或/和沙利度胺和塞来昔布;
(cc)抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(任选地,BIAXINTM)、红霉素(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素、罗红霉素、吉他霉素或土里霉素、交沙霉素、卡波霉素或大霉素、和/或螺旋霉素,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素类药物、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素或AUREOMYCINTM;土霉素;地美环素或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素;甲氯环素;美他环素;米诺环素或MINOCINTM;氢吡四环素;多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素或TYGACILTM;依拉环素或XERAVATM;萨瑞环素或SEYSARATM;奥马环素或NUZYRATM;或其任何组合,
并且任选地,所述抗菌抗生素或大环内酯类药物,任选地阿奇霉素(或ZMAXTM)与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)组合配制和/或进行组合,
并且任选地,所述抗菌抗生素,任选地阿奇霉素(任选地ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,
并且任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或胆钙化醇(维生素D3)或骨化二醇一起配制,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括抗分枝杆菌药物,并且任选地,所述抗分枝杆菌药物包括氯法齐明(任选地,LAMPRENETM);
(dd)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM、SOOLANTRATM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地以每天约5微克/千克至约1克(g)给药,任选地配制成用于以每天约1至10、12、15、20、30、40、50、60、70、80、100、120、140、160、180、200、220或240mg,或每天约1至240mg,或每天约3至240mg施用,
任选地与抗生素(任选地阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,任选地所述多西环素为每剂或每天约25至600mg,或每剂或每天约100mg,并且任选地所述阿奇霉素为每剂或每天约50mg至2000mg)一起配制,任选地作为单剂量或分剂量,并且任选地配制成吸入剂或雾剂(任选地使用喷雾器、鼻喷雾剂或等效物),任选地配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,任选地配制为气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁与以下药物一起配制:
(i)至少一种抗生素(其中任选地所述抗生素是多西环素(任选地,DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)(任选地以每剂或每天约25mg至600mg的剂量配制),或阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)(任选地以约50mg至2000mg的剂量配制);
(ii)氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)(任选地以每天约10mg至2000mg的剂量配制);
(iii)锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地以约1mg至250mg的剂量配制;和/或
(iv)至少一种维生素,并且任选地所述至少一种维生素包括:任选地以每剂约500至5000单位(U)的剂量配制的维生素C,和/或任选地以每天约3,000至100,000单位或每天约10,000至50,000单位的剂量配制的维生素D(或胆钙化醇),
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁单独配制,或与上述(i)至(iv)中的任何一种组合配制(例如,至少一种抗生素、氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)、锌或任何锌盐和/或至少一种维生素配制成口服制剂(例如,片剂、胶囊、凝胶或凝胶片)、可注射制剂、粉末(例如,用于吸入或添加到可摄入液体中)或液体(例如,用于摄入、输注或注射);
(ee)单独的或与(a)至(bb)中的任何一种联合(或一起配制)或组合的氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),或氯喹、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和奥司他韦(或TAMIFLUTM);
(ff)单独的或与以下药物联合的氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM):
(i)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地剂量为每天约3至340mg,或约6mg至60mg,或约10mg至80mg剂量,或约12至50mg剂量;
(ii)维生素D、维生素D2(或麦角钙化醇)、维生素D3(或胆钙化醇),任选地剂量为每天约3,000至100,000单位,或每天约10,000至50,000单位,和/或
(iii)(i)和(ii)以及锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地剂量为约1mg至250mg,或(iv)(iii)还与四环素类药物的组合,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM,任选地剂量为每天或每剂约25mg至600mg,任选地每剂或每天约100mg至500mg,或约200mg至400mg;
(gg)秋水仙碱,或COLCRYSTM、MITIGARETM,任选地以每天约0.5mg至20mg,或约1mg至15mg,或约3mg至10mg,或约4mg至6mg配制;
(hh)皮质类固醇或糖皮质激素类药物,例如环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM)、布地奈德(任选地RHINOCORTTM或PULMICORTTM)、泼尼松龙(或ORAPREDTM)、甲基泼尼松龙、泼尼松(或DELTASONETM或ORASONETM)或氢化可的松(或CORTEFTM),或选择性雌激素受体调节剂(SERM),或托瑞米芬(或FARESTONTM),或克罗米芬或氯米芬(或CLOMIDTM、SEROPHENETM),其中任选地所述皮质类固醇或糖皮质激素类药物(任选地环索奈德)被吸入;
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)被配制成用于通过吸入施用,例如以雾化形式,例如每天约1mg至12mg的布地奈德被配制成用于吸入,任选地每天约6至80mg的泼尼松龙被配制成用于口服施用,或每天约6至100mg的泼尼松被配制成用于口服施用,或每天约30至400mg的氢化可的松,
并且任选地所述皮质类固醇类药物被配制成粉末或用于在吸入器中或通过鼻喷雾剂施用,或用于直肠施用,
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)与10mg至80mg的抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,
其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)、锌或任何锌盐和/或维生素(任选地维生素D或骨化二醇、D2(或麦角钙化醇)、D3(或胆钙化醇)、C、E、B12、B6)一起配制或组合;
(ii)抗雄激素药物,并且任选地所述抗雄激素药物为比卡鲁胺,任选地CASODEXTM,或度他雄胺(或AVODARTTM),
-并且任选地,所述抗雄激素药物是非甾体抗雄激素(NSAA)或雄激素受体(AR)拮抗剂,并且任选地,所述NSAA或AR拮抗剂包括普克鲁胺(或其开发名称GT-0918)(SuzhouKintor Pharmaceuticals,Inc.,其为KintorPharmaceutical Limited的子公司),或氟他胺(或niftolide,或EULEXINTM),或比卡鲁胺(或CASODEXTM)或恩扎鲁胺(或XTANDITM),
-并且任选地所述抗雄激素药物包括5α-还原酶抑制剂,并且任选地所述5α-还原酶抑制剂包括非那雄胺(或PROSCARTM、PROPECIATM或FINIDETM),
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA或普克鲁胺或比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合配制;
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA,或比卡鲁胺、普克鲁胺、氟他胺或niftolide、比卡鲁胺、恩扎鲁胺或度他雄胺与阿维菌素类药物或伊维菌素一起配制,任选地还与羟氯喹、锌和/或维生素(任选地维生素D(任选地维生素D2或麦角钙化醇,或维生素D3或胆钙化醇,任选地以约1000至4000μgm/天配制)或维生素C、B或A)一起配制;
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合配制;
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合配制;
(jj)氢化可的松或皮质醇(任选地CORTEFTM、SOLUCORTEFTM),任选地氢化可的松琥珀酸钠或氢化可的松醋酸酯或地塞米松(任选地DEXTENZATM、OZURDEXTM、NEOFORDEXTM);
(kk)α-酮酰胺(alpha-酮酰胺),其中任选地所述α-酮酰胺为Zhang等人,J.Med.Chem.2020,63,9,4562–4578或Meng等人Chem.Sci.(2019)第10卷,第5156页所描述的结构(任选地结构KAM-2),
并且任选地所述α-酮酰胺被配制成吸入剂或粉末或雾剂,并且任选地与以下药物一起配制(任选地配制成吸入剂):阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁;抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM);氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);锌或任何锌盐;瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences);奥司他韦(或TAMIFLUTM);和/或氢化可的松;或其任何组合;
(ll)减少胃酸产生或降低胃pH值的化合物、药物或制剂,其中任选地所述化合物、药物或制剂包括法莫替丁或PEPCIDTM,并且任选地所述法莫替丁以每天约10至60mg或每天约20至40mg的剂量配制,并且任选地所述法莫替丁与以下药物一起配制:阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或四环素类药物,并且任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;
(mm)树枝状大分子,任选地阿斯君默钠(Starpharma,墨尔本,澳大利亚);
(nn)抗组胺类药物,例如氮卓斯汀或ASTELINTM、OPTIVARTM、ALLERGODILTM、溴苯那敏、非索非那定或ALLEGRATM、非尼拉敏或AVILTM、或扑尔敏;
(oo)选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)类药物,任选地氟伏沙明,或LUVOXTM、FAVERINTM、FLUVOXINTM;
(pp)烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性N-甲基-d-天冬氨酸或N-甲基-d-天冬氨酸盐(NMDA)拮抗剂,其中任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂为1-金刚烷胺或金刚烷胺,或GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM,任选地以每天约50mg至150mg、或约100mg配制,持续约7至21天、或约14天的时段,并且任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起配制,并且任选地所述金刚烷胺在治疗的前两天以每天100mg配制,然后任选地可将其升高至100mg每日两次,任选地持续接下来的10天;
(qq)免疫抑制药物,其中任选地所述免疫抑制药物包括托珠单抗或阿利珠单抗,或ACTEMRATM,或ROACTEMRATM,或钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI),其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素),或NEORALTM,或SANDIMMUNETM,或他克莫司,或PROTOPICTM,或PROGRAFTM,并且任选地所述免疫抑制药物与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起配制,
并且任选地所述钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)(其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素)被配制为3mg/kg(每日180mg)剂量的CNI(任选地环孢菌素)与一次12mg伊维菌素的组合,并且任选地还加上锌50mg碱和多西环素100mg bid,任选地全部持续10天;
(rr)蛋白激酶抑制剂,其中任选地所述蛋白激酶抑制剂为p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂或雷利美替尼,并且任选地所述蛋白激酶抑制剂与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起配制;
(ss)抗炎疗法或至少一种抗炎疗法药物,其中任选地所述抗炎疗法或药物包括:鞘氨醇激酶-2(SK2)选择性抑制剂(任选地,奥帕尼布(任选地,YELIVATM)、西罗莫司、JAK1/2/TYK2抑制剂(任选地,鲁索替尼)、抗CD47 mAb(任选地美珀珠单抗)、环氧化酶(COX)(任选地,COX2)抑制剂、糖皮质激素(任选地合成糖皮质激素、氢化可的松、地塞米松(或DEXTENZATM、OZURDEXTM或NEOFORDEXTM),或皮质醇或CORTEFTM)或环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM)、普利肽或脱氢膜海鞘素B,或APLIDINTM,或非甾体抗炎药(NSAID),其中任选地所述NSAID包括吲哚美辛(或吲哚美辛)或INDOCIDTM或INDOCINTM,或萘普生,或NAPROSYNTM或ALEVETM,或环氧化酶抑制剂,或COX-1或COX-2抑制剂,或阿司匹林,或布洛芬或ADVILTM、MOTRINTM或NUROFENTM,或塞来昔布或CELEBREXTM,或帕瑞昔布或DYNASTATTM,或依托考昔或ARCOXIATM,
并且任选地所述抗炎疗法或抗炎疗法药物与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起配制,
并且任选地奥帕尼布或YELIVATM,或与口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)一起配制的奥帕尼布或YELIVATM,
并且任选地所述奥帕尼布或YELIVATM以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量配制,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地所述奥帕尼布或YELIVATM与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素)一起配制,
(tt)钙通道阻滞剂,或维拉帕米(或ISOPTINTM、CALANTM),或电压门控钾(KCNH2)通道或电压门控钙通道(CACNA2D2)阻滞剂,或胺碘酮(或CORDARONETM、NEXTERONETM);
(uu)苏拉明,或ANTRYPOLTM、BAYER 305TM或GERMANINTM;
(vv)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂,其中任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特,或TRICORTM、FENOBRATTM、FENOGLIDETM或LIPOFENTM,或非诺贝特与辛伐他汀的组合或CHOLIBTM,任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特与普伐他汀的组合或PRAVAFENIXTM,或所述PPAR激动剂包括苯扎贝特或BEZALIPTM,或苯扎贝特与鹅去氧胆酸的组合或HEPACONDATM,或氯贝酸铝或alfibrate,或环丙贝特,或克利贝特或LIPOCLINTM,或氯贝特或ATROMID-STM,或氯贝胺,或吉非罗齐或LOPIDTM,或氯烟贝特,或双贝特或CHOLESOLVINTM,或其任何组合;
(ww)合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals),
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁)一起配制,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)和抗生素一起配制,并且任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物、阿维菌素类药物和抗生素一起或作为单独的制剂配制;
并且任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)、伊维菌素和羟氯喹一起配制或作为单独的制剂配制;
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物(任选地N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦)和抗生素(任选地多西环素或羟氯喹)与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素,任选地维生素C或D一起配制,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与抗生素(任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素)一起配制,任选地还与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素,任选地维生素C或D一起配制,
(xx)用于治疗、预防或改善微生物或病毒感染(任选地冠状病毒感染,任选地COVID-19感染)或微生物感染(任选地原生动物、蠕虫病、昆虫和/或寄生虫感染)的抗血清或抗体或抗体或疫苗疗法,并且任选地所述抗体包括单克隆抗体,并且任选地所述单克隆抗体包括索托维单抗(GlaxoSmithKline和Vir Biotechnology),或卡西瑞单抗、依德单抗或卡西瑞单抗和依德单抗(REGEN-COVTM)(Regeneron),或巴尼韦单抗、奥西韦单抗或巴尼韦单抗和埃特司韦单抗(Junshi Biosciences),或托珠单抗或ACTEMRATM或ROACTEMRATM(Hoffmann-La Roche),并且任选地所述疫苗包括复必泰或COMIRNATYTM(Pfizer),或伊拉索兰或SPIKEVAXTM(Moderna),或SPUTNIK VTM或Gam-COVID-Vac(Gamaleya ResearchInstitute),或AZD1222或COVISHIELDTM或VAXZEVRIATM(Oxford–AstraZeneca),
并且任选地所述抗体或抗体疗法包括恢复期血清或血浆或被包含在其中,和/或
(yy)(a)至(xx)的任何组合,
并且任选地(a)至(yy)中的任何一种或几种或全部,其与吸入型或气溶胶制剂如粉末或雾剂或气溶胶一起配制或配制成所述制剂,和/或与口服、肌肉内(IM)或静脉内(IV)制剂一起配制或配制成所述制剂,
并且任选地所述吸入型或气溶胶制剂包括阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,
并且任选地(a)至(yy)中的任何一种或几种或全部,或药物的任何治疗组合或药物,或本文所提供的药物剂型被配制成用于口服、肌内、皮下、局部、通过使用灌肠剂、阴道内或静脉内施用,或通过皮下施用、舌下施用、吸入或通过气溶胶(任选地通过吸入液体、气溶胶、喷雾剂、雾剂或粉末)、通过可吸收贴剂、通过使用植入物或通过使用灌肠剂或栓剂来施用;
并且任选地所述抗病毒药物或药剂或抗微生物药物是或包括:莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、替诺福韦、恩曲他滨和替诺福韦、奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM)、安普那韦(任选地,AGENERASETM)、奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM)和/或瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)(一种病毒RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂),任选地加利司韦,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂是或包括抗逆转录病毒药物或药物组合,并且任选地所述抗逆转录病毒药物或药物组合包括:达芦那韦和可比司他(任选地,REZOLSTATM或PREZCOBIXTM);阿扎那韦(或REYATAZTM)和可比司他(或EVOTAZTM);核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)(任选地阿巴卡韦或ZIAGENTM)、拉米夫定和多替拉韦(TRIUMEQTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(任选地STRIBILDTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(COMPLERATM或EVIPLERATM);莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、恩曲他滨和替诺福韦(ATRIPLA);拉米夫定、奈韦拉平和司他夫定(任选地,TRIOMUNETM);阿扎那韦(或REYATAZTM)和可比司他(任选地,EVOTAZTM);拉米夫定和雷特格韦(任选地,DUTREBISTM);拉米夫定和多替拉韦(或DOVATOTM);多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦(任选地,DELSTRIGOTM);或拉米夫定、齐多夫定和奈韦拉平(任选地,CUOVIR-NTM);
并且任选地所述抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物或另外的抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物与(或包括)氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦一起配制,或与氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦分开配制,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物或另外的抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物与(或包括)1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺一起配制,其任选地具有以下结构和分子量:
并且任选地将所述PF-07321332或PAXLOVIDTM与利托那韦(NORVIRTM)或洛匹那韦、或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)、或任何抗病毒剂一起配制,
并且任选地将所述PF-07321332或PAXLOVIDTM与利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦一起配制,或任何抗病毒剂被配制成用于以例如液体、固体、粉末、雾剂或喷雾剂的形式通过口服或通过吸入(或经鼻)施用,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂、或抗微生物药物或姑息剂包括或进一步包括:镁(Mg,任选地静脉内(IV)施用以维持约2.0至2.4mmol/l的血液浓度);锌或任何锌盐(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,任选地以约75至100mg/天或约1mg至250mg的剂量配制);至少一种维生素,其中任选地所述至少一种维生素包括维生素K、维生素D或骨化二醇(任选地D2(或麦角钙化醇)或维生素D3或胆钙化醇),任选地以约1000至4000μgm/天配制)、维生素B6(或吡哆醇)、维生素B12、维生素E和/或维生素C(任选地以500mg bid配制);类黄酮、植物黄酮醇或槲皮素,任选地以约250至500mg bid配制;阿托伐他汀或LIPITORTM、SORTISTM(任选地以约40mg/天至80mg/天配制);或褪黑激素或CIRCADINTM、SLENYTOTM(任选地一天约6至12mg,任选地夜间),其中任何一种任选地肠内或肠胃外给予。
38.形式36或形式37的药物的治疗组合,其被配制成用于通过口服或吸入施用,或被配制在纳米颗粒(任选地纳米球或纳米胶囊)、液体(任选地配制成饮料或滴剂,任选地配制成滴鼻液或雾剂或粉末)、片剂、胶囊、凝胶、凝胶片、粉末、锭剂、气溶胶、喷雾剂或雾剂制剂中或配制成所述制剂或配制在所述制剂上,所述制剂被吸入或被配制成用于经鼻或口服施用(任选地通过鼻吸入器、喷雾器或雾化器),或被配制在任选地由有需要的个体摄入或漱口的液体(任选地所述液体是无菌盐水)溶液中。
39.形式36至38中任一项的药物的治疗组合在制造用于治疗感染、改善感染、减少由感染产生任何不良影响的机会、降低由感染产生的不良影响的严重性或预防感染的药物中的用途,其包括向有需要的受试者或个体施用,
其中任选地所述有需要的个体是人或动物,
并且任选地,已知所述有需要的个体已经暴露于活动性感染或已经被诊断为具有活动性感染,
并且任选地所述感染是病毒感染,
并且任选地所述病毒感染是冠状病毒感染,
并且任选地所述病毒感染由以下病毒引起:引起普通感冒的病毒、流感病毒(任选地甲型、乙型或丙型流感)、肝炎病毒、劳斯肉瘤病毒(RSV)、副粘病毒科或麻疹病毒、副粘病毒或腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、风疹病毒属或风疹病毒、肠道病毒、病毒性脑膜炎、鼻病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、水痘带状疱疹或水痘病毒、正痘病毒或痘疮或天花病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、腺病毒、汉坦病毒、黄病毒科或登革热病毒、寨卡病毒或基孔肯雅病毒感染,
并且任选地所述冠状病毒感染是由COVID-19或其变体、替代分支或亚株引起的病毒感染,或中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)感染。
本发明的一个或多个示例性实施方案的细节阐述于以下描述中。根据说明书且根据权利要求书,本发明的其它特征、目标和优势将显而易见。
本文引用的所有公开物、专利、专利申请都以全文引用的方式明确并入本文中以用于所有目的。
具体实施方式
在替代实施方案中,提供了用于通过施用感染的灭活传染性致病因子、或抗生素和/或抗病毒药物以及针对感染的致病因子(或对其有活性)的疫苗、和/或感染的灭活或减毒的致病因子、或感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,来增强或强化受感染个体获得的自然免疫力,或来治疗感染、改善感染、减少由感染产生任何不良影响的机会、降低由感染产生的不良影响的严重性或预防感染的方法。在替代实施方案中,感染(或感染的致病因子)是寄生虫感染、细菌感染或病毒感染。在替代实施方案中,病毒感染是冠状病毒感染,例如Covid-19感染。
在替代实施方案中,本文提供的方法预防或降低疫苗接种后“疫苗突破性感染”的患病率或严重性,其中感染的致病因子的外部突变体出现并感染或再感染患者,尽管他们已经接受了免疫,例如,以预防COVID-19感染。因此,在替代实施方案中,本文提供的方法包括将有效的抗微生物(例如抗病毒)治疗(例如药物或药物混合物或其它治疗剂)与抗微生物疫苗组合,以预防感染因子如病毒(例如冠状病毒如COVID-19)或其变体的体内突变(因此也预防疫苗突破性感染)。
在替代实施方案中,本文提供的方法提供了不完善的疫苗疾病预防问题的解决方案,在所述问题中更大和/或更好的疫苗或多次接种疫苗是无效的,因为科学永远无法跟上持续的病毒突变。在替代实施方案中,本文提供的方法防止新吸入的突变体在已经接种疫苗或“即将接种疫苗(about to be vaccinated)”的群体中复制。
在替代实施方案中,除了疫苗接种之外,本文提供的方法还包括额外的抗复制治疗方法,以保护免疫群体免受突变体进入、复制和在免疫群体中进一步突变。在替代实施方案中,本文提供的方法防止复制,从而防止持续的病毒突变(这是突变体用来逃避中和抗体和破坏的方法)。
在替代实施方案中,本文提供的方法包括将有效的抗微生物(例如抗病毒)治疗(例如药物或药物混合物或其它治疗剂)与抗微生物疫苗组合,所述抗微生物疫苗例如DNA疫苗(例如基于腺病毒的疫苗)、mRNA疫苗、基于肽的疫苗、基于灭活病原体的疫苗和/或由以下公司制造的疫苗:
-赛诺菲(Sanofi)(任选地VAT00002或VAT00008),
-葛兰素史克(GlaxoSmithKline),
-武田制药(Takeda Pharmaceutical)(任选地TAK-019),
-辉瑞(任选地复必泰或COMIRNATYTM),
-莫德纳(Moderna)(任选地伊拉索兰或SPIKEVAXTM),
-诺瓦瓦克斯医药公司(Novavax)(任选地针对SARS VLPs S蛋白和流感M1蛋白的疫苗),
-康希诺生物(CanSino Biologics),
-伊诺维奥制药公司(Inovio),
-科兴生物(Sinovac),
-百欧恩泰(BioNTech),
-强生公司(Johnson and Johnson),
-Valneva(法国)和德纳维制药公司(Dynavax Technologies)(任选地VLA2001和VLA2101),
-国药控股(Sinopharm)(或中国医药集团有限公司),
-新兴生物科技公司(Emergent BioSolutions)(任选地具有针对SARS-CoV-2的抗体的人多克隆超免疫血清),
-巴拉特生物技术公司(Bharat Biotech)(任选地),
-洛克菲勒大学(任选地单独的针对MVA S的疫苗,或MVA-S初免(prime)和Ad5-S加强),
-亥姆霍兹感染研究中心;慕尼黑工业大学;德国环境卫生中心(任选地通过鼻内途径将针对NC蛋白的疫苗与MALP-2混合,并通过肌肉内途径使用MVA-NC进行增强),
-曼尼托巴大学;宾夕法尼亚大学医学院;南方研究所;大通福克斯癌症中心(任选地针对异源腺病毒初免加强AdHu5 s AdC7-nS的疫苗),
-美国北卡罗来纳大学教堂山分校(任选地针对表达SARS-CoV S的VEEV复制子颗粒的疫苗),
-日本国立传染病研究所(任选地针对表达S蛋白的重组DI的疫苗),
-中国北京基因组研究所(任选地针对重组截短S-N融合蛋白的疫苗),
-埼玉医科大学;城西大学;日本油脂株式会社;日本国立传染病研究所(任选地针对脂质体上的重组肽N223的疫苗),
-中国疾病预防控制中心;加拿大人类和动物健康科学中心(任选地针对重组TM截短S蛋白的疫苗),
-香港大学-巴斯德研究中心;香港大学;美国国立卫生研究院;疾病中心(任选地针对三聚刺突蛋白的疫苗),
-中山大学(任选地SARSSDNA初免疫苗和HLAA*0201限制性肽加强疫苗的疫苗),
-病毒学国家重点实验室;中国科学院研究生院(任选地针对或作为3a DNA疫苗的疫苗),
-复旦大学上海医学院免疫生物学研究所(任选地针对DNA初免蛋白S437-459和M1-20的疫苗),
-CNB-CSIC;爱荷华大学(任选地针对rSARSCoV-E的疫苗),
-国际疫苗研究所(IVI)(任选地针对表达截短S蛋白的重组腺病毒(rADV-S)的疫苗),
-加拿大大学健康网络和美国疾病控制和预防中心(CDC)(任选地针对重组麻疹病毒刺突蛋白的疫苗),
-巴斯德研究所(任选地针对表达SARS CoV抗原的MV-SARS重组麻疹病毒疫苗的疫苗),
-贝勒医学院;萨宾(Sabin);纽约血液中心(NYBC);德克萨斯大学医学分部(UTMB);沃尔特里德陆军研究所(WRAIR);国家过敏和传染病研究所(NIAID)(任选地针对SARS-CoV刺突(S)蛋白的受体结合结构域(RBD)的疫苗),
-Vaxine Pty Ltd,澳大利亚(任选地针对SARS重组刺突蛋白的疫苗加δ菊粉),
-Gamaleya研究所(任选地SPUTNIK VTM或Gam-COVID-Vac),和/或
-牛津-阿斯利康(Oxford–AstraZeneca)(任选地AZD1222或COVISHIELDTM或VAXZEVRIATM),
及其它,包括抗COVID-19疫苗和针对COVID-19变体的疫苗,例如:α毒株;β毒株;δ毒株和δAY.4.2和B.1.617.2亚变体;ο毒株和BA.1和BA.2亚变体;μ毒株和B.1.621、B.1.621.1亚变体;以及ε和B.1.427和B.1.429亚变体。
因此,本文提供的将抗生素、抗寄生虫和/或抗病毒治疗与感染的灭活或减毒致病因子、或疫苗、或感染的活的、有活力的或传染性的致病因子(例如,活的或减毒病毒)施用组合的方法可以治疗、改善或预防疫苗突破性感染,以及根除感染(如果疫苗接种前存在)增强保护和根除感染。
在替代实施方案中,本文提供的方法包括与抗致病因子疫苗、或抗病毒疫苗和/或所述感染的灭活或减毒致病因子、或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子(例如活的或减毒病毒)施用协同(例如,在之前、期间和/或之后)施用抗病毒、抗寄生虫或抗菌疗法的任何一种或组合,例如,一种或多种抗COVID-19感染药剂或药物,包括例如药物伊维菌素,或伊维菌素和具有抗病毒特性的抗生素如多西环素或阿奇霉素的组合,例如伊维菌素和多西环素或阿奇霉素的组合,或伊维菌素和多西环素或阿奇霉素和锌或任何锌盐(抗病毒矿物质,例如抗COVID-19矿物质)的组合,其也可任选地与一种或多种维生素如维生素D和/或维生素C结合或协同施用,例如任选地包括伊维菌素、多西环素和锌如锌螯合物,任选地其中每个单位剂量包含:伊维菌素12mg、多西环素100mg和锌螯合物25mg(任选地ZIVERDOXTM)。
在替代实施方案中,所述感染的灭活传染性致病因子,或与疫苗和/或所述感染的灭活或减毒致病因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子(任选地活的或减毒病毒)施用协同施用的药物组合包括在给予所述疫苗和/或所述感染的灭活或减毒致病因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子(例如活的或减毒病毒)施用之前或或刚好在施用之前和/或当天(第0天)开始抗病毒组合,任选地通过口服或通过吸入。例如,在替代实施方案中,根据剂量和条件,给予患者(或有需要的个体):所述感染的灭活传染性致病因子,或疫苗前药物或抗病毒治疗,持续约1至10天,或约2至21天。如果患者已经感染但无症状,由于这种疫苗接种前(或减毒、杀灭和/或活的传染性致病因子的预施用)治疗,患者将免于或基本上免于感染,但尚未被赋予完全或部分免疫力。换句话说,由于这种疫苗接种前治疗,在抗病毒治疗后,将没有病毒或基本上没有病毒在体内复制。在施用抗微生物药物或治疗后(任选地,在首次施用第一抗微生物药物或治疗后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天),给予疫苗(取决于疫苗的类型,这可能是两次或三次注射过程中的第一次)。在替代实施方案中,在给予第一剂所述疫苗、或所述感染的灭活、杀灭或减毒的致病因子、或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子后,在第14天(或任选地,在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天)用抗生素或抗病毒剂治疗患者,例如用单一预防性伊维菌素和抗生素药物组合(例如,使用具有抗病毒活性的抗生素,例如多西环素或阿奇霉素),或伊维菌素和多西环素药物组合,或伊维菌素和多西环素和锌药物组合,或伊维菌素和阿奇霉素和锌或任何锌盐,或这些组合中的任一种以及附加药物或药剂或辅助剂如一种或多种维生素(例如维生素B、C和/或D)。在替代实施方案中,药物组合施用每14天(或者,任选地,每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天)重复一次,持续数周,直到在14天内可以检测到血浆伊维菌素。在替代实施方案中,随后,药物组合施用每1、2、3、4、5或6周或更长时间重复一次。
在替代实施方案中,在间歇(例如,每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或最多28天)抗微生物(例如,抗病毒)剂量之间施用第二剂所述疫苗和/或所述感染的灭活或减毒致病因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,以及任选地后续加强剂。
在替代实施方案中,将疫苗或所述感染的灭活或减毒致病因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子与本文提供的初始然后间歇的(initial thenintermittent)抗微生物(例如抗病毒)施用组合,实现:
-实际100%或实质性(例如95%或更多)的感染因子(例如COVID-19)消除或体内清除,这可通过本文所提供的方法的抗微生物(例如抗病毒)疫苗接种前治疗组来实现;
-延长的免疫力,这可通过施用如本文所提供的组合疫苗和间歇抗微生物(例如抗病毒)治疗来实现;
-在患者中缺乏新病毒复制,这可以通过本文所提供的方法的抗微生物(例如抗病毒)疫苗接种前治疗组来实现;
-在接受治疗的患者中没有体内感染因子(例如,病毒)突变,因为没有或基本上没有(例如,减少90%至99%)复制;
-没有“长新冠综合征”,因为如果患者体内没有传染性致病因子(或基本上没有传染性致病因子)残留,则没有“长新冠综合征”;
-没有或很少住院,没有或大幅减少Covid-19死亡人数,因为如果没有活跃的体内感染,就不会发展为病状或死亡率;
-使用本文提供的组合方法治疗的患者不会感染或再次感染任何毒株或任何突变毒株或感染或再次感染风险显著降低,其中施用本文提供的方法的患者被诱导具有组合的免疫力(通过施用疫苗)和抗病毒应答,所述抗病毒应答是通过施用作为病毒突变体激动剂的一种或多种药物诱导的;
-根除原发性病毒(例如COVID-19)感染,因为施用本文所提供的方法的患者在治疗开始时接受抗微生物(例如抗病毒)治疗;和/或,
-通过支持使用本文提供的抗微生物(例如,抗病毒)治疗的老年患者的抗体水平下降,对具有衰老免疫力的老年人进行理想的长期预防性治疗;以及在施用伊维菌素的实施方案中,具有在老年护理设施中改善酒渣鼻和预防疥疮的额外益处。
增加间歇性伊维菌素组合的剂量增加了其抗Covid-19预防能力。在替代实施方案中,剂量从约12mg增加到约36mg、约48mg或约60mg,或者剂量逐渐增加到120mg,而不良影响很少(如果有的话)。这将创造更长的循环水平。预计在4周时接近100%,但当与疫苗结合时,可以很好地预防长达6周或更长时间。因此,有可能将剂量减少到x 7/年。鉴于使用伴随的抗病毒药物,即使疫苗导致中和抗体水平的循环降低从而导致免疫力下降,疫苗突破性感染的风险也将尽可能最低。因此,抗病毒治疗与疫苗的这种组合将是预防具有衰老免疫系统的老年人群感染的理想疗法。
在替代实施方案中,任何疫苗都将受益于实施本文提供的方法,特别是mRNA疫苗,当与有效的抗病毒治疗结合时,其将受益匪浅。
在替代实施方案中,本文提供的方法包括用基于伊维菌素(或包含伊维菌素)的组合治疗1至10天,随后接种(第一剂)疫苗,然后每1、2、3、4、5、6或7天,然后每8、9、10、11、12、13或14天(例如,每7天,然后每14天),然后每15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天(例如,每7天,然后每14天,然后每28天),将更高剂量的伊维菌素(例如60mg伊维菌素)与锌或锌盐、多西环素、维生素D和维生素C或其它适当组合一起施用,持续4周。只要继续基于60mg伊维菌素方案的抗病毒治疗,接种疫苗的患者在许多个月内都具有循环抗体,并且不会感染突变病毒(例如,COVID-19因子),因此“疫苗突破”将被防止或显著减少,并且突变体的超级感染将被防止或显著减少。
在替代实施方案中,本文提供的方法(包括例如伊维菌素、锌或锌盐和多西环素以及任选地辅助疗法(例如施用维生素如维生素C或D))是突变不可知的。在替代实施方案中,因为本文提供的方法(包括例如伊维菌素组合疗法)通过防止细胞内的复制,使用不同的机制发挥功能和发挥作用,所以正如我们在美国加利福尼亚州的临床实践中所证明的那样,没有突变体可以影响其活性。因此,本文提供的抗病毒药物与疫苗的组合可能是终止Covid-19大流行的最佳方法。
在替代实施方案中,疫苗接种、或所述感染的灭活或减毒致病因子的施用、或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子的施用可能需要重复,例如以6或12个月(或大约1(每月一次)至12个月)的间隔重复,然而是6个月还是12个月并不重要,因为本文提供的第二组或疗法(抗病毒组)参与进来以防止任何进一步的感染,因此防止患者体内的任何进一步的突变。
在替代实施方案中,即使突变株或变异株在未来成为社区中的主要病毒因子,使得所述疫苗和/或所述感染的灭活或减毒致病因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子需要调整(或改变)以适应该新的突变株或变异株(或对其具有特异性),本文提供的药物组合,例如伊维菌素、锌或锌盐和多西环素(任选地包含伊维菌素、多西环素和锌如锌螯合物,任选地其中每个单位剂量包含:伊维菌素12mg、多西环素100mg和锌螯合物25mg(任选地ZIVERDOXTM))加上辅助治疗可以保持相同,因为它是突变不可知的。因此,任何机构生产的任何疫苗都可以补充抗病毒组合,这样一旦个体开始该计划(开始接受本文提供的治疗方案),就不会有个体感染任何病毒株。
治疗“冗余(redundancy)”的概念在这里很重要;在医学中,冗余治疗是指药物具有治愈疾病的额外能力的治疗。在不得不提前终止治疗的情况下(例如,由于出现过敏),内置冗余仍然提供接近(基本上)100%的治愈,因为它被设计为携带额外的能力。因此,本文提供的抗病毒治疗和疫苗接种的组合具有高水平的冗余,因此能实现接近100%的成功率(或基本上完全成功的治愈率)。
尽管本文提供的方法的替代实施方案最适合于预防和治疗病毒(例如冠状病毒,例如Covid-19)感染,但是替代实施方案具有多种其它应用。例如,在替代实施方案中,使用本文提供的具有适当抗病毒药物的方法来预防流感感染。在替代实施方案中,提供的方法包括如下治疗方案:流感(或其它病毒)疫苗,随后每周一次、每周2次、每周3次、每周4次或以频率更低的间隔间歇施用抗病毒剂,以防止流感突变体从头再次感染具有衰老免疫系统的易感老年患者,其中流感感染导致的死亡率最高。在实践本文提供的方法中施用的其它示例性抗病毒组合包括使用羟氯喹,例如羟氯喹、阿奇霉素和锌或锌盐。
在替代实施方案中,提供了包括用于治疗以下感染的治疗方案的方法:登革热发热、寨卡、HIV、丙型肝炎、埃博拉病、SARS、MERS、脊髓灰质炎、麻疹、水痘和其它病毒或逆转录病毒感染。在目前的免疫可能不足够有效的情况下,由本文提供的方法提供的间歇性抗病毒疗法的后续治疗为与抗病毒药物结合的不良免疫应答提供了额外的效力,以具有足够的冗余度使其在临床上有效。
在替代实施方案中,提供了包括使用单独或以多种组合使用的抗病毒化合物的方法,例如,例如在接种疫苗之前、之时和/或之后单独或以多种组合施用抗病毒化合物。
例如,在替代实施方案中,本文提供的方法包括与抗微生物疫苗协同施用(任选地在疫苗接种之前、之时和/或之后)单一药物或药物的治疗组合,或单一药物、药物剂型、药物递送装置或制造产品,或者所述方法可以包括使用:一种、两种或多种类别的抗病毒药物,例如,包括用于抗流感的抗病毒药物,例如:M2蛋白抑制剂(例如金刚烷胺和金刚乙胺);神经氨酸酶抑制剂(例如奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦和拉那米韦);法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,GlenmarkPharmaceuticals);5至6元杂环,例如苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉;金刚烷胺;金刚乙胺;奥司他韦;扎那米韦;帕拉米韦;拉尼米韦(laninamivir);辛酸拉尼米韦水合物;阿比朵尔(arbidol);利巴韦林;司他弗林(stachyflin);英加韦林(ingavirin);fludase;氯硝柳胺化合物;恩利卡生(emricasan)化合物;硝唑尼特;替唑尼特;和/或选自由以下组成的组的化合物:特立氟胺(teriflunomide)、羟钴胺(hydroxocobalamin)、恩索利唑(ensulizole)、替诺尼唑(tenonitrozole)、异甘草素(isoliquiritigenin)、硝唑尼特、非布司他(febuxostat)、来氟米特(leflunomide)、fidofludimus SB-366791、大黄素、间苯二甲酸二苯酯、苯沙酸(benzoylpas)、非诺班(fenobam)、吲哚布芬(indobufen)、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基苯酚、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、维生素B12、辛那色林(cinanserin)、5-硝基-2-(3-苯基丙氨基)苯甲酸、维夫拉朋(veliflapon)、噻苯咪唑(thiabendazole)、SIB 1893、茴三硫(anethole trithione)、柚皮素、非那吡啶(phenazopyridine)、法奈替唑(fanetizole)、特拉唑嗪(terazosin)、双醋瑞因(diacerein)、CAY10505、橙皮素(hesperetin)、舒洛芬(suprofen)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、胡椒碱(piperine)、吡柔比星(pirarubicin)、吡拉索坦(piraxostat)、氧阿苯达唑(albendazole oxide)、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)AG494、染料木苷(genistin)、芬布芬(fenbufen)、阿帕替尼(apatinib)、RITA、盐酸BF-170、OSI-930、三溴沙仑(tribromsalan)、匹非克索(pifexole)、刺芒柄花素(formononetin)、依布硒仑(ebselen)、曲尼司特(tranilast)、对羟基苯甲酸苄酯(benzylparaben)、2-乙氧基乙基-对甲氧基肉桂酸酯、黄芩素(baicalein)、奈莫柔比星(nemorubicin)、吴茱萸次碱(rutaecarpine)、2-甲基-6-(苯乙炔基)吡啶(MPEP)、5,7-二羟基黄酮、维生素B12、哌泊非嗪(pipofezine)、氟比洛芬酯(flurbiprofen axetil)、2-氨基-6-硝基苯并噻唑、孔雀绿草酸盐(nalachite green oxalate)、因法来酸(enfenamic acid)、敌克松(fenaminosulf)、AS-252424、苯丝氨酸(phenserine)、依帕司他(epalrestat)、茜素(alizarin)、达塞曲匹(dalcetrapib)、SN-38、棘霉素(echinomycin)、(S)-(+)-喜树碱、BI-2536、10-羟基喜树碱、拓扑替康(topotecan)、地兰佐米(delanzomib)、伏拉塞替(volasertib)、伊斯平斯(ispinesib)、紫杉醇、FK-506、依米丁(emetine)、AVN-944、地高辛、长春新碱、伊达比星(idarubicin)、毒胡萝卜素(thapsigargin)、lexibulin、伊沙佐米(ixazomib)、三尖杉宁碱(cephalomannine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、MLN-2238、地美可辛(demecolcine)、长春瑞滨(vinorelbine)、甲基巴多索隆(bardoxolone methyl)、环己酰亚胺、放线菌素D、AZD-7762、PF-184、CHIR-124、蓝菌素、雷公藤甲素(triptolide)、KX-01、PF-477736、表柔比星、霉酚酸酯(霉酚酸)、柔红霉素(daunorubicin)、PIK-75、长春地辛(vindesine)、torin-2、氟尿苷、Go-6976、OSU-03012和前述任何一种的前药、代谢物或衍生物。
在替代实施方案中,以下化合物(或其异构体或立体异构体或对映异构体或氘代形式或生物等排体)在接种疫苗或施用感染的致病因子之前、期间或之后单独使用或与其它药物如抗病毒药物以各种组合使用(例如一起配制,或分开施用):(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺,通过口服或通过吸入(或经鼻)施用,例如作为液体、固体、粉末、雾剂或喷雾剂,其可以靶向蛋白酶(例如COVID-19中的3CL蛋白酶),并且任选地具有以下结构和分子量:
该蛋白酶抑制剂(PF-07321332,或PAXLOVIDTM)可在接种疫苗和/或施用感染的减毒或杀灭的致病因子之前和之后单独使用,任选地与利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦一起施用,或与本文提供的多种抗病毒剂中的任何一种一起施用。
在替代实施方案中,以下化合物(或其异构体或立体异构体或对映异构体或生物等排体)可单独使用或以各种组合使用:
这些化合物(PF-07304814和/或PF-00835231)(或其异构体或立体异构体或对映异构体或氘化形式或生物等排体)可在接种疫苗和/或施用感染的减毒或杀灭的致病因子之前和之后单独使用,任选地与利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦一起施用,或与本文提供的多种抗病毒剂中的任何一种一起施用。
在替代实施方案中,PF-07321332(或PAXLOVIDTM)和利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦组合、或PF-07304814和/或PF-00835231和利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦组合、或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)组合,分开施用,或一起施用(例如一起配制),以片剂、凝胶、凝胶片或胶囊、粉末、液体、雾剂或喷雾剂或锭剂的形式。在替代实施方案中,PF-07321332(或PAXLOVIDTM)和利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦组合、或PF-07304814和/或PF-00835231和利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦组合、或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)组合;在接种疫苗之前、同时和/或之后施用。
在替代实施方案中,PF-07321332(或PAXLOVIDTM)和利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦组合、或PF-07304814和/或PF-00835231和利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦组合、或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)组合,在施用多个剂量中的至少一个剂量的疫苗的第一剂量或者施用一剂感染的灭活的、减毒的或活的、有活力的或传染性的致病因子之前的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天和/或当天施用。
在替代实施方案中,PF-07321332(或PAXLOVIDTM)和利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦组合、或PF-07304814和/或PF-00835231和利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦组合、或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)组合,在施用多个剂量中的至少一个剂量的疫苗的第一剂量或者施用一剂感染的灭活的、减毒的或活的、有活力的或传染性的致病因子后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天施用。
在替代实施方案中,PF-07321332(或PAXLOVIDTM)和利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦组合、或PF-07304814和/或PF-00835231和利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦组合、或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)组合,在施用多个剂量中的至少一个剂量的疫苗的第一剂量或者施用一剂感染的灭活的、减毒的或活的、有活力的或传染性的致病因子之前和之后都施用。另一种可以在疫苗接种前和伴随疫苗接种时单独或组合使用的药物是2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)。
在替代实施方案中,本文提供的方法包括(或还包括)与抗微生物疫苗(或一剂感染的灭活的、减毒的或活的、有活力的或传染性的致病因子)协同(任选地在疫苗接种之前、疫苗接种时和/或疫苗接种之后)施用药物的治疗组合或单一药物、药物剂型、药物递送装置或制造产品,包括:
(a)噻唑类药物,任选地硝唑尼特(或ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺);
(b)莫诺拉韦,任选地与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌共同施用和/或一起配制,或与伊维菌素、羟氯喹、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌共同施用和/或一起配制;
(c)奥帕尼布或YELIVATM,或奥帕尼布或YELIVATM和口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),其中任选地,所述奥帕尼布和所述氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)中的每一种或两者为吸入制剂形式或配制成吸入制剂,例如配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,或者每一种或两者被配制成用于口服、肌肉内或静脉内施用,
其中任选地,所述奥帕尼布以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量施用,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地,所述奥帕尼布或YELIVATM也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素,任选地在第1、3、6和8天施用)、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌(任选地硫酸锌,任选地以(每天50mg,或任何锌盐)一起施用或配制;
(d)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(e)与利托那韦(或NORVIRTM)或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或分开配制的洛匹那韦和利托那韦;
(f)与利托那韦(或NORVIRTM)(或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM),和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM),任选地还与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)的吸入型或气溶胶制剂或形式和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)同时组合(一起配制);
(g)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、氯喹和奥司他韦(或TAMIFLUTM);其中任选地,所述氯喹同时包括吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);
(h)洛匹那韦和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(i)利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(j)单独的瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),或奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),并且任选地所述瑞德西韦是口服制剂和/或吸入型或气溶胶瑞德西韦制剂;
(k)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和依法韦仑(任选地,SUSTIVATM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(l)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM);
(m)奥司他韦(或TAMIFLUTM)和安普那韦(任选地,AGENERASETM);
(n)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM);
(o)噻唑类药物,任选地硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺),与(a)至(nn)中的任何一种或与本文提供的任何药物或药物组合联合或组合;任选地噻唑类药物,任选地硝唑尼特,与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁联合;或噻唑类药物(任选地硝唑尼特或替唑尼特)和奥司他韦(或TAMIFLUTM),
并且任选地,所述噻唑类药物(任选地,硝唑尼特或替唑尼特)与利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)和阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起配制或施用;
(p)普利肽(也称为脱氢膜海鞘素B)或APLIDINTM(PharmaMar,S.A.);
(q)抑制剂或S期激酶相关蛋白2(SKP2),或薯蓣皂苷,或氯硝柳胺,或NICLOCIDETM、FENASALTM或PHENASALTM;
(r)利托那韦(或NORVIRTM)、利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM),干扰素β1b,或利巴韦林和干扰素β的组合,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM)和干扰素β1b的组合;
(s)核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)(任选地阿巴卡韦或ZIAGENTM)、阿昔洛韦(任选地ZOVIRAXTM)、阿德福韦(任选地HEPSERATM)、金刚烷胺(任选地GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM)、rintatolimod(或AMPLIGENTM)、安普那韦(任选地AGENERASETM)、阿瑞匹坦(或EMENDTM)、乌米非诺韦(或ARBIDOLTM)、阿扎那韦(或REYATAZTM)、阿扎那韦(或REYATAZTM)、替诺福韦、依法韦仑和恩曲他滨和替诺福韦的组合(或ATRIPLATM)、巴拉韦、玛巴洛沙韦(XOFLUZATM)、贝托斯汀、贝韦立马、比克替拉韦、比克替拉韦和恩曲他滨以及替诺福韦艾拉酚胺的组合(或BIKTARVYTM)、布瑞拉西丁、比伐卢定(或BIVALITROBANTM)、西多福韦、卡泊芬净、拉米夫定和齐多夫定(任选地,COMBVIRTM)、考比司他、克利斯汀、可卡因、达芦那韦、地拉韦定、达可辉、去羟肌苷、二十二烷醇、多替拉韦、依克利沃、乙去氧尿啶、依法韦仑(任选地,SUSTIVATM)、埃替拉韦、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩赛特韦(或S-217622,任选地XOCOVATM)、恩替卡韦、表柔比星、依前列醇、依曲韦林、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那维、膦甲酸、膦乙酸、加利司韦、伊巴他滨、艾替班特、碘苷、艾芬地尔、咪喹莫特、伊莫诺韦、茚地那韦、肌苷、干扰素(任选地I型干扰素、II型干扰素和/或III型干扰素)、拉米夫定(或EPIVIRTM、ZEFFIXTM)、洛匹那韦、洛韦胺、雷迪帕韦、乐利单抗、马拉维若、美替沙腙、吗啉双胍、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)、诺韦、核苷类似物或衍生物(任选地布罗福韦(或TEMBEXATM)、去羟肌苷(或VIDEXTM)、法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals)、阿糖腺苷、加利司韦(任选地,BCX4430、IMMUCILLIN-ATM)、瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,GileadSciences)、阿糖胞苷、吉西他滨、恩曲他滨、拉米夫定、扎西他滨、、恩替卡韦、司他夫定、替比夫定、齐多夫定、碘苷和/或三氟尿苷或其任何组合)、奥司他韦(或TAMIFLUTM)、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦(任选地,RAPIVABTM)、奋乃静、普可那利、普卢沙星、鬼臼毒素、普拉咪定、雷特格韦、利福平、利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)、利匹韦林、金刚乙胺、利托那韦(或NORVIRTM)、沙奎那韦、索非布韦、司他夫定、特拉匹韦、tegobuv、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦酯、替诺福韦、替拉那韦、三氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、舒发泰、伐昔洛韦(任选地VALTREXTM)、缬更昔洛韦、戊柔比星、伐普肽、维克韦罗、阿糖腺苷、伟拉咪定、维帕他韦、vivecon、扎西他滨、扎那米韦(任选地RELENZATM)、齐多夫定、免疫抑制药物(任选地托珠单抗或阿利珠单抗,或ACTEMRATM,ROACTEMRATM)或其任何组合;
(t)粘液溶解疗法或药物,任选地乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新(或BISOLVONTM)、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦或α链道酶,或祛痰剂,任选地愈创甘油醚;
(u)病毒或冠状病毒或COVID-19蛋白酶抑制剂,任选地ASC09(CAS注册号1000287-05-7)(Janssen Research and Development,LLC),利托那韦(或NORVIRTM)或ASC09和利托那韦(或NORVIRTM),或JAK1/2抑制剂(任选地巴瑞替尼),任选地化合物11r(德国吕贝克大学,任选地参见Zhang等人J.Med Chem 2020,2020年2月11日),或达芦那韦、可比司他或达芦那韦和可比司他;
(v)血管紧张素转化酶2(ACE2)抑制剂,任选地阻断病毒刺突蛋白相互作用的位点以用于抗SARS-CoV-2感染控制;
(w)抗血管内皮生长因子(VEGF)(任选地VEGF-A)药物或抗体,任选地贝伐珠单抗;
(x)蛋白酶抑制剂,任选地丹诺普韦,任选地丝氨酸蛋白酶抑制剂,任选地卡莫司他或那拉匹韦(任选地ARLANSATM);
(y)抗PD-1检查点抑制剂,任选地卡瑞利珠单抗;
(z)能够结合补体因子C5并阻断膜攻击复合物形成的化合物或抗体,任选地依库珠单抗;
(aa)组织蛋白酶抑制剂,任选地组织蛋白酶K、B或L抑制剂,任选地relacatib;
(bb)沙利度胺,或沙利度胺和糖皮质激素(任选地环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM))(任选地低剂量糖皮质激素),或/和沙利度胺和塞来昔布;
(cc)抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(任选地,BIAXINTM)、红霉素(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素、罗红霉素、吉他霉素或土里霉素、交沙霉素、卡波霉素或大霉素、和/或螺旋霉素,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素类药物、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素或AUREOMYCINTM;土霉素;地美环素或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素;甲氯环素;美他环素;米诺环素或MINOCINTM;氢吡四环素;多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素或TYGACILTM;依拉环素或XERAVATM;萨瑞环素或SEYSARATM;奥马环素或NUZYRATM;或其任何组合,
并且任选地,所述抗菌抗生素或大环内酯类药物、任选地阿奇霉素(或ZMAXTM)与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)组合施用和/或进行组合,并且所述组合从治疗的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和/或第十天开始施用,或施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或多达20天或更多天,或约1至21天或更长时间,或施用直至治疗结束后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或多达20天或更多天,用于治疗、预防、改善冠状病毒感染、减缓冠状病毒感染的进展、降低冠状病毒感染的严重性或预防冠状病毒感染,
并且任选地所述氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)在整个治疗期间施用,但是阿奇霉素(任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药)(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)施用在治疗开始后的二、三、四、五或六天停止或终止,并且任选地阿奇霉素施用被四环素类药物施用代替,并且任选地所述四环素类药物包括多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM,
并且任选地,所述抗菌抗生素,任选地阿奇霉素(任选地ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,
并且任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或胆钙化醇(维生素D3)或骨化二醇一起施用或配制,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括抗分枝杆菌药物,并且任选地,所述抗分枝杆菌药物包括氯法齐明(任选地,LAMPRENETM);
(dd)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM、SOOLANTRATM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地以每天约5微克/千克至约1克(g)给药和/或施用,任选地以每天约1至10、12、15、20、30、40、50、60、70、80、100、120、140、160、180、200、220或240mg,或每天约1至240mg,或每天约3至240mg配制或施用,
任选地与抗生素(任选地阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,任选地所述多西环素为每剂或每天约25至600mg,或每剂或每天约100mg,并且任选地所述阿奇霉素为每剂或每天约50mg至2000mg)一起配制或施用,任选地作为单剂量或分剂量,并且任选地作为吸入剂或雾剂(任选地使用喷雾器、鼻喷雾剂或等效物)配制和施用,任选地配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,任选地配制为气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁与氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)在存在或不存在锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐)的情况下一起配制和/或施用,并且任选地该组合每周、或每两周、或每5至28天施用一次,作为预防,例如任选地包含伊维菌素、多西环素和锌如锌螯合物,任选地其中每个单位剂量包含:伊维菌素12mg、多西环素100mg和锌螯合物25mg(任选地ZIVERDOXTM),
并且任选地,所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁在早晨(AM)单独施用,并且抗生素(任选地多西环素)和/或氯喹(任选地ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)在下午和/或晚上施用,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁单独施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或多达20天或更多天,随后施用抗生素(任选地多西环素)持续相应天数,并且任选地重复给药周期,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁与以下药物一起配制或施用:
(i)至少一种抗生素(其中任选地所述抗生素是多西环素(任选地,DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)(任选地以每剂或每天约25mg至600mg的剂量配制或施用),或阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)(任选地以约50mg至2000mg的剂量配制或施用);
(ii)氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)(任选地以每天约10mg至2000mg的剂量配制或施用);
(iii)锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地以约1mg至250mg的剂量配制或施用;和/或
(iv)至少一种维生素,并且任选地所述至少一种维生素包括:任选地以每剂约500至5000单位(U)的剂量配制或施用的维生素C,和/或任选地以每天约3,000至100,000单位或每天约10,000至50,000单位的剂量配制或施用的维生素D(或胆钙化醇),
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁单独施用或配制,或与上述(i)至(iv)中的任何一种组合使用或配制(例如,至少一种抗生素、氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)、锌或任何锌盐和/或至少一种维生素作为口服制剂(例如,片剂、胶囊、凝胶或凝胶片)、可注射制剂、粉末(例如,用于吸入或添加到可摄入液体中)或液体(例如,用于摄入、输注或注射)被配制(和施用));
(ee)单独的或与(a)至(bb)中的任何一种联合(或一起配制)或组合的氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),或氯喹、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和奥司他韦(或TAMIFLUTM);
(ff)单独的或与以下药物联合的氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM):
(i)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地剂量为每天约3至340mg,或约6mg至60mg,或约10mg至80mg剂量,或约12至50mg剂量;
(ii)维生素D、维生素D2(或麦角钙化醇)、维生素D3(或胆钙化醇),任选地剂量为每天约3,000至100,000单位,或每天约10,000至50,000单位,和/或
(iii)(i)和(ii)以及锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地剂量为约1mg至250mg,或(iv)(iii)还与四环素类药物的组合,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM,任选地剂量为每天或每剂约25mg至600mg,任选地每剂或每天约100mg至500mg,或约200mg至400mg;
(gg)秋水仙碱,或COLCRYSTM、MITIGARETM,任选地以每天约0.5mg至20mg,或约1mg至15mg,或约3mg至10mg,或约4mg至6mg施用或给药,持续约7至21天、或约14天的时段,并且任选地还与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制;
(hh)皮质类固醇或糖皮质激素类药物,例如环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM)、布地奈德(任选地RHINOCORTTM或PULMICORTTM)、泼尼松龙(或ORAPREDTM)、甲基泼尼松龙、泼尼松(或DELTASONETM或ORASONETM)或氢化可的松(或CORTEFTM),其中任选地所述皮质类固醇或糖皮质激素类药物(任选地环索奈德)被吸入;
或选择性雌激素受体调节剂(SERM),或托瑞米芬(或FARESTONTM),或克罗米芬或氯米芬(或CLOMIDTM、SEROPHENETM),其中任选地所述SERM被吸入;
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)通过吸入施用,例如以雾化形式,例如通过吸入施用每天约1mg至12mg的布地奈德,或口服施用每天约6至80mg的泼尼松龙,或口服施用每天约6至100mg的泼尼松,或口服施用每天约30至400mg的氢化可的松,
并且任选地所述皮质类固醇类药物被配制成粉末或用于在吸入器中或通过鼻喷雾剂施用,或用于直肠施用,
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)与10mg至80mg的抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,
其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)、锌或任何锌盐和/或维生素(任选地维生素D或骨化二醇、D2(或麦角钙化醇)、D3(或胆钙化醇)、C、E、B12、B6)一起或组合施用;
(ii)抗雄激素药物,并且任选地所述抗雄激素药物为比卡鲁胺,任选地CASODEXTM,或度他雄胺(或AVODARTTM),
-并且任选地,所述抗雄激素药物是非甾体抗雄激素(NSAA)或雄激素受体(AR)拮抗剂,并且任选地,所述NSAA或AR拮抗剂包括普克鲁胺(或其开发名称GT-0918)(SuzhouKintor Pharmaceuticals,Inc.,其为KintorPharmaceutical Limited的子公司),或氟他胺(或niftolide,或EULEXINTM),或比卡鲁胺(或CASODEXTM)或恩扎鲁胺(或XTANDITM),
-并且任选地所述抗雄激素药物包括5α-还原酶抑制剂,并且任选地所述5α-还原酶抑制剂包括非那雄胺(或PROSCARTM、PROPECIATM或FINIDETM),
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA或普克鲁胺或比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合施用;
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA,或比卡鲁胺、普克鲁胺、氟他胺或niftolide、比卡鲁胺、恩扎鲁胺或度他雄胺以约50至100mg的剂量施用,任选地每天施用一次、两次(BID)、三次(TID)或四次,或以每天约50至100mg的剂量施用,
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA,或比卡鲁胺、普克鲁胺、氟他胺或niftolide、比卡鲁胺、恩扎鲁胺或度他雄胺与阿维菌素类药物或伊维菌素一起施用,任选地还与羟氯喹、锌和/或维生素(任选地维生素D(任选地维生素D2或麦角钙化醇,或维生素D3或胆钙化醇,任选地以约1000至4000μgm/天施用)或维生素C、B或A)一起施用;
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合施用,
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合施用;
(jj)氢化可的松或皮质醇(任选地CORTEFTM、SOLUCORTEFTM),任选地氢化可的松琥珀酸钠或氢化可的松醋酸酯或地塞米松(任选地DEXTENZATM、OZURDEXTM、NEOFORDEXTM);
(kk)α-酮酰胺(alpha-酮酰胺),其中任选地所述α-酮酰胺为Zhang等人,J.Med.Chem.2020,63,9,4562–4578或Meng等人Chem.Sci.(2019)第10卷,第5156页所描述的结构(任选地结构KAM-2),
并且任选地所述α-酮酰胺作为吸入剂或粉末或雾剂配制或施用,并且任选地与以下药物一起配制或施用(任选地配制成吸入剂):阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁;抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM);氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);锌或任何锌盐;瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences);奥司他韦(或TAMIFLUTM);和/或氢化可的松;或其任何组合;
(ll)减少胃酸产生或降低胃pH值的化合物、药物或制剂,其中任选地所述化合物、药物或制剂包括法莫替丁或PEPCIDTM,并且任选地所述法莫替丁以每天约10至60mg或每天约20至40mg的剂量施用,并且任选地所述法莫替丁与以下药物一起施用:阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或四环素类药物,并且任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;
(mm)树枝状大分子,任选地阿斯君默钠(Starpharma,墨尔本,澳大利亚);
(nn)抗组胺类药物,例如氮卓斯汀或ASTELINTM、OPTIVARTM、ALLERGODILTM、溴苯那敏、非索非那定或ALLEGRATM、非尼拉敏或AVILTM、或扑尔敏;
(oo)选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)类药物,任选地氟伏沙明,或LUVOXTM、FAVERINTM、FLUVOXINTM;
(pp)烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性N-甲基-d-天冬氨酸或N-甲基-d-天冬氨酸盐(NMDA)拮抗剂,其中任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂为1-金刚烷胺或金刚烷胺,或GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM,任选地以每天约50mg至150mg、或约100mg施用或给药,持续约7至21天、或约14天的时段,并且任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制,并且任选地所述金刚烷胺在治疗的前两天以每天100mg配制或施用,然后任选地可将其升高至100mg每日两次,任选地持续接下来的10天;
(qq)免疫抑制药物,其中任选地所述免疫抑制药物包括托珠单抗或阿利珠单抗,或ACTEMRATM,或ROACTEMRATM,或钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI),其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素),或NEORALTM,或SANDIMMUNETM,或他克莫司,或PROTOPICTM,或PROGRAFTM,并且任选地所述免疫抑制药物还与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制,
并且任选地所述钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)(其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素)被配制为3mg/kg(每日180mg)剂量的CNI(任选地环孢菌素)与一次12mg伊维菌素的组合,并且任选地还加上锌50mg碱和多西环素100mg bid,任选地全部持续10天;
(rr)蛋白激酶抑制剂,其中任选地所述蛋白激酶抑制剂为p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂或雷利美替尼,并且任选地所述蛋白激酶抑制剂也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制;
(ss)抗炎疗法或至少一种抗炎疗法药物,其中任选地所述抗炎疗法或药物包括:鞘氨醇激酶-2(SK2)选择性抑制剂(任选地,奥帕尼布(任选地,YELIVATM)、西罗莫司、JAK1/2/TYK2抑制剂(任选地,鲁索替尼)、抗CD47 mAb(任选地美珀珠单抗)、环氧化酶(COX)(任选地,COX2)抑制剂、糖皮质激素(任选地合成糖皮质激素、氢化可的松、地塞米松(或DEXTENZATM、OZURDEXTM或NEOFORDEXTM),或皮质醇或CORTEFTM)、普利肽或脱氢膜海鞘素B,或APLIDINTM,或非甾体抗炎药(NSAID),其中任选地所述NSAID包括吲哚美辛(或吲哚美辛)或INDOCIDTM或INDOCINTM,或萘普生,或NAPROSYNTM或ALEVETM,或环氧化酶抑制剂,或COX-1或COX-2抑制剂,或阿司匹林,或布洛芬或ADVILTM、MOTRINTM或NUROFENTM,或塞来昔布或CELEBREXTM,或帕瑞昔布或DYNASTATTM,或依托考昔或ARCOXIATM,
并且任选地所述抗炎疗法或抗炎疗法药物也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制,
并且任选地奥帕尼布或YELIVATM,或与口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)一起施用或配制的奥帕尼布或YELIVATM,
并且任选地所述奥帕尼布或YELIVATM以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量配制或施用,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地,所述奥帕尼布或YELIVATM也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素,任选地在第1、3、6和8天施用)、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制,例如任选地包括伊维菌素、多西环素和锌如锌螯合物,任选地其中每个单位剂量包括:伊维菌素12mg、多西环素100mg和锌螯合物25mg(任选地ZIVERDOXTM);
(tt)钙通道阻滞剂,或维拉帕米(或ISOPTINTM、CALANTM),或电压门控钾(KCNH2)通道或电压门控钙通道(CACNA2D2)阻滞剂,或胺碘酮(或CORDARONETM、NEXTERONETM);
(uu)苏拉明,或ANTRYPOLTM、BAYER 305TM或GERMANINTM;
(vv)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂,其中任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特,或TRICORTM、FENOBRATTM、FENOGLIDETM或LIPOFENTM,或非诺贝特与辛伐他汀的组合或CHOLIBTM,任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特与普伐他汀的组合或PRAVAFENIXTM,或所述PPAR激动剂包括苯扎贝特或BEZALIPTM,或苯扎贝特与鹅去氧胆酸的组合或HEPACONDATM,或氯贝酸铝或alfibrate,或环丙贝特,或克利贝特或LIPOCLINTM,或氯贝特或ATROMID-STM,或氯贝胺,或吉非罗齐或LOPIDTM,或氯烟贝特,或双贝特或CHOLESOLVINTM,或其任何组合;
(ww)合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals),
其中所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦以每剂约10mg至3gm,或每天约10mg至3gm给予,或可以单剂给药或每天给予1、2、3或4次,或以200至800mg每日两次或以200、400、600或800mg每日两次或以200至800mg每日三次或以200、400、600或800mg每日三次施用,或以200至800mg每日三次施用,持续约2至15天,或持续约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天,并且任选地,当与其它药物组合时,使用较低剂量,任选地以100或200mg每日三次施用,持续约5至15天,或持续约7、8、9、10、11或12天,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁)一起施用,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)和抗生素一起施用,并且任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物、阿维菌素类药物和抗生素一起或作为单独的制剂施用,并且任选地每一周、两周、三周、四周或五周施用一次,持续约一个月至一年或更长时间,
并且任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)、伊维菌素和羟氯喹一起施用或作为单独的制剂施用,并且任选地每一周、两周、三周、四周或五周施用,持续约一个月至一年或更长时间,例如,任选地包含伊维菌素、多西环素和锌如锌螯合物,任选地其中每个单位剂量包含:伊维菌素12mg、多西环素100mg和锌螯合物25mg(任选地ZIVERDOXTM),
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物(任选地N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦)和抗生素(任选地多西环素或羟氯喹)与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素(任选地维生素C或D)一起施用,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与抗生素(任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素)一起施用,任选地还与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素(任选地维生素C或D)一起施用,
并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA,或比卡鲁胺、普克鲁胺、氟他胺或niftolide、比卡鲁胺、恩扎鲁胺或度他雄胺与秋水仙碱(或COLCRYSTM、MITIGARETM)一起施用,任选地还与锌和/或维生素(任选地维生素D(任选地维生素D2或麦角钙化醇,或维生素D3或胆钙化醇,任选地以约1000至4000μgm/天施用)或维生素C、B或A)一起施用,
并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA,或比卡鲁胺、普克鲁胺、氟他胺或niftolide、比卡鲁胺、恩扎鲁胺或度他雄胺与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)一起施用,并且任选地还与锌和/或维生素(任选地维生素D(任选地维生素D2或麦角钙化醇,或维生素D3或胆钙化醇,任选地以约1000至4000μgm/天施用)或维生素C、B或A)一起施用,并且任选地还与羟氯嗪一起施用;
(xx)抗疟疾药物,其中任选地所述抗疟疾药物包括甲氟喹(mefloquine)(或LARIAMTM、MEPHAQUINTM或MEFLIAMTM);
(yy)用于治疗、预防或改善微生物或病毒感染(任选地冠状病毒感染,任选地COVID-19感染)或微生物感染(任选地原生动物、蠕虫病、昆虫和/或寄生虫感染)的抗血清或抗体或抗体或疫苗疗法,且任选地抗体包括单克隆抗体,且任选地单克隆抗体包括索托维单抗(GlaxoSmithKline和Vir Biotechnology)、或卡西瑞单抗、依德单抗或卡西瑞单抗和依德单抗(REGEN-COVTM)(Regeneron)、或巴尼韦单抗、奥西韦单抗或巴尼韦单抗和埃特司韦单抗(Junshi Biosciences)、或托珠单抗或ACTEMRATM或ROACTEMRATM(Hoffmann-LaRoche),并且任选地,所述疫苗包括复必泰或COMIRNATYTM(Pfizer),或伊拉索兰或SPIKEVAXTM(Moderna),或SPUTNIK VTM或Gam-COVID-Vac(Gamaleya Research Institute),或AZD1222或COVISHIELDTM或VAXZEVRIATM(Oxford–AstraZeneca),
并且任选地所述抗体或抗体疗法包括恢复期血清或血浆或被包含在其中,和/或
(zz)(a)至(yy)的任何组合,并且任选地每2、3、4、5、6、7、8、9或10天或更多天施用这些组合中的任何一种,持续约1个月至1年或更长时间;
并且任选地(a)至(zz)中的任何一种或几种或全部,其具有(或被配制为具有或被配制成)吸入型或气溶胶制剂如粉末、喷雾剂或雾剂或气溶胶联合,和/或被配制为具有或被配制成口服、肌肉内(IM)或静脉内(IV)制剂,其中任选地所述吸入型(或气溶胶)制剂和所述口服、IV和/或IM制剂同时或顺序施用,
并且任选地所述吸入型或气溶胶制剂包括同时或重叠施用的氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),
并且任选地所述吸入型或气溶胶制剂包括阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,
并且任选地(a)至(zz)中的任何一种或几种或全部,或药物的任何治疗组合或药物,或本文所提供的药物剂型被口服、肌内、皮下、局部、通过使用灌肠剂、阴道内或静脉内施用,或通过皮下施用、舌下施用、吸入或通过气溶胶(任选地通过吸入液体、气溶胶、喷雾剂、雾剂或粉末)、通过可吸收贴剂、通过使用植入物或通过使用灌肠剂或栓剂来施用。
在替代实施方案中,所述抗病毒药物或药剂或抗微生物药物是或包括:莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、替诺福韦、恩曲他滨和替诺福韦、奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM)、安普那韦(任选地,AGENERASETM)、奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM)和/或瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)(一种病毒RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂),任选地加利司韦(一种核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI))(任选地阿巴卡韦或ZIAGENTM),
并且任选地所述抗病毒药物或药剂是或包括抗逆转录病毒药物或药物组合,并且任选地所述抗逆转录病毒药物或药物组合包括:达芦那韦和可比司他(任选地,REZOLSTATM或PREZCOBIXTM);阿扎那韦和可比司他(或EVOTAZTM);阿巴卡韦、拉米夫定和多替拉韦(TRIUMEQTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(任选地STRIBILDTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(COMPLERATM或EVIPLERATM);莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、恩曲他滨和替诺福韦(ATRIPLA);拉米夫定、奈韦拉平和司他夫定(任选地,TRIOMUNETM);阿扎那韦和可比司他(任选地,EVOTAZTM);拉米夫定和雷特格韦(任选地,DUTREBISTM);拉米夫定和多替拉韦(或DOVATOTM);多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦(任选地,DELSTRIGOTM);或拉米夫定、齐多夫定和奈韦拉平(任选地,CUOVIR-NTM);
并且任选地所述另外的抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物与所述氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦一起配制,或与所述氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦分开配制,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂、或抗微生物药物或姑息剂包括或还包括:镁(Mg,任选地静脉内(IV)施用以维持约2.0至2.4mmol/l的血液浓度);锌或任何锌盐(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,任选地以约75至100mg/天或约1mg至250mg的剂量施用);至少一种维生素,其中任选地所述至少一种维生素包括维生素K、维生素D或骨化二醇(任选地D2(或麦角钙化醇)或维生素D3或胆钙化醇),任选地以约1000至4000μgm/天施用)、维生素B6(或吡哆醇)、维生素B12、维生素E和/或维生素C(任选地以500mg bid施用);类黄酮、植物黄酮醇或槲皮素,任选地以约250至500mg bid施用;阿托伐他汀或LIPITORTM、SORTISTM(任选地以约40mg/天至80mg/天施用);或褪黑激素或CIRCADINTM、SLENYTOTM(任选地以每天约6至12mg,任选地夜间),其中任何一种任选地肠内或肠胃外给予。
抗凝血剂或血液稀释剂
在用于实施本文提供的方法的替代实施方案中,为了解决凝血的可能性,无论凝血是由感染因子、施用的感染的灭活或减毒致病因子、或感染的活的、有活力的或传染性的致病因子、和/或疫苗还是由任何其它原因引起的,也例如在疫苗接种开始之前和/或开始时施用抗凝血剂或阻凝剂或血液稀释药物或药剂,并且任选地在疫苗接种后持续约1至2周或1至6周,或者持续通过施用第二次或加强疫苗接种的抗微生物药物治疗的持续时间,和/或在施用第二次或加强疫苗接种后持续约1至2周。
在替代实施方案中,抗凝血剂或阻凝剂或血液稀释药物或药剂包含阿司匹林,例如从疫苗接种日开始或从疫苗接种日之前的一天或两天开始,施用(例如,在早晨或AM或MANE)持续2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天内的约100mg至500mg阿司匹林。
在替代实施方案中,可以使用的抗血小板药物包括氯吡格雷(lopidogrel)(PLAVIXTM)、普拉格雷(prasugrel)(EFFIENTTM)和替卡格雷(ticagrelor)(BRILINTATM)。
在替代实施方案中,抗凝血剂或阻凝剂或血液稀释药物或药剂包括:肝素;华法林(或COUMADINTM);香豆素;苯丙香豆素(或MARCUMARTM);利伐沙班(rivaroxaban)(XARELTOTM);达比加群(dabigatran)(PRADAXATM);阿哌沙班(apixaban)(ELIQUISTM);依度沙班(edoxaban)(LIXIANATM)和/或贝曲沙班(betrixaban)(BEVYXXATM)。
疫苗
在替代实施方案中,提供了用于增强或强化自然免疫力的方法中使用的疫苗。在替代实施方案中,提供了用于治疗感染、改善感染、减少由感染产生任何不良影响的机会、降低由感染产生的不良影响的严重性或预防感染的方法中使用的疫苗,其中所述方法包括施用:感染的减毒或杀灭的致病因子,例如灭活病毒,如灭活的COVID-19;或抗生素和/或抗病毒药物以及针对感染的致病因子的疫苗。疫苗可以包含感染的灭活或减毒致病因子,和/或感染的活的、有活力的或传染性的致病因子。
在替代实施方案中,用于实施本文提供的方法的疫苗包含感染的完整(尽管在一些实施方案中是灭活的或减毒的)致病因子,例如完整的病毒颗粒,或者替代地可以包含感染的致病因子的组分,例如病毒颗粒,其可以是分离的或重组制备的病毒颗粒或病毒片段。
在替代实施方案中,用于实施本文提供的方法的疫苗针对病原体的外部表达的蛋白,或者疫苗包含病原体的外部表达的蛋白,任选地作为病毒片段或作为重组表达的蛋白。例如,当病原体是细菌或病毒时,外部表达的蛋白包含病毒的刺突蛋白,例如冠状病毒的刺突蛋白,例如Covid-19刺突蛋白。
在替代实施方案中,使用本领域已知的任何制剂、方案或技术配制和施用用于实施本文提供的方法的疫苗,例如,本文提供的药物制剂或疫苗可以作为感染的完整或片段化的致病因子(例如,减毒或杀灭的病毒)、作为肽施用,或者可以以编码免疫原性肽或蛋白质的一种或多种核酸的形式施用。在替代实施方案中,用于实施本文提供的方法的疫苗包括口服和/或鼻内施用的疫苗。
在替代实施方案中,用于实施本文提供的方法的疫苗包括施用灭活病原体,例如灭活病毒(任选地灭活的完整或整个病原体(或病毒)或基本上完整或整个病原体(或病毒),例如灭活的冠状病毒,以及灭活的COVID-19病毒,例如由Valneva(法国)、国药控股或巴拉特生物技术公司制造的。
在替代实施方案中,使用化学物质,例如碘(例如聚维酮-碘或PVP-I,也称为碘聚维酮,或BETADINETM、WOKADINETM、PYODINETM),或聚乙烯吡咯烷酮和碘、酒精和/或福尔马林的任何复合物,或β-丙内酯(BPL)或等效物,或用于灭活病毒以用于疫苗的任何手段来灭活病原体(或病毒)。这种类型的失活可以保存病原体(例如病毒)蛋白质的结构,就像它们在自然界中出现的那样。这意味着免疫系统将呈现类似于自然发生的东西,并大量增加(mount)强烈的免疫应答。
在替代实施方案中,灭活(例如,杀灭或部分、基本上或完全减毒)感染的致病因子的化学物质包括甲醛或β丙内酯或等效物。
在替代实施方案中,感染的致病因子(例如病原体,任选地细菌或病毒,例如冠状病毒)与化学灭活剂(例如碘,例如聚维酮-碘或PVP-I、甲醛或β丙内酯)一起配制和一起施用。
在替代实施方案中,通过使用辐射(包括例如紫外线(UV)辐射和/或伽马辐射)或激光(例如可见超短脉冲激光(USP)和/或低能电子照射)的方法或物理操作来灭活或减毒感染的致病因子,例如病原体,任选地细菌或病毒。
在替代实施方案中,在灭活或减毒后,疫苗(或灭活的病原体、或病毒)被分离或高度纯化,或被基本上纯化或分离,例如约90%至99%被纯化或分离。这种分离可以通过使用柱色谱(例如亲和色谱)、过滤器和/或离心来完成。
在替代实施方案中,加入或共同施用佐剂(或任何免疫刺激剂)以诱导增强的或强的免疫应答。
在替代实施方案中,用于实施本文提供的方法的疫苗是DNA疫苗或RNA疫苗。例如,在替代实施方案中,编码免疫原的核酸可以是编码一种或多种免疫原性肽或蛋白质的DNA,并且该DNA可以携带在表达载体中,例如病毒载体,例如腺病毒载体,例如Ad5或腺相关载体(AAV)。在替代实施方案中,本文提供的疫苗中使用的重组腺病毒可以如美国专利申请第US20200399323 A1号中所描述的,该美国专利申请描述了例如重组腺病毒,包括E1区中的缺失或E1区的缺失或导致病毒复制缺陷的任何缺失,例如,复制缺陷病毒可以包括E1、E3和/或E4区中的一者或多者的缺失;或者,可以如美国专利申请US 20190382793A1号中所描述的,该美国专利申请描述了如何制造用于基因治疗的重组腺病毒。
在替代实施方案中,编码免疫原的核酸可以是RNA,例如mRNA,其可以配制在脂质制剂或脂质体中,并例如肌肉内(IM)注射,例如使用美国专利申请第US20210046173A1号中描述的制剂和方法,该美国专利申请描述了向受试者递送(例如,通过肌内施用)包含RNA(例如,mRNA)的免疫原性组合物,所述RNA包含开放阅读框(ORF),所述开放阅读框包含本文提供的免疫原性或抗原性序列(或由其组成,或基本上由其组成);其中任选地将RNA(或携带DNA的表达载体)配制在脂质体,或脂质纳米颗粒(LNP),或纳米脂质体(任选地纳米球或纳米胶囊)中,其包含:非阳离子脂质,所述非阳离子脂质包含胆固醇和DSPC的混合物、或PEG-脂质、或PEG修饰的脂质、或LNP,或可电离的阳离子脂质;或(13Z,16Z)-N,N-二甲基-2-壬基二十一碳-12,15-二烯-1-胺、胆固醇、DSPC和PEG-2000DMG的混合物。在替代实施方案中,PEG-脂质是1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油甲氧基聚乙二醇(PEG-DMG)、PEG-二硬脂基甘油(PEG-DSG)、PEG-二棕榈油基、PEG-二油基、PEG-二硬脂基、PEG-二酰基甘氨酰胺(PEG-DAG)、PEG-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DPPE)或PEG-1,2-二肉豆蔻酰氧基丙基-3-胺(PEG-c-DMA),或者,PEG-脂质是与二肉豆蔻酰甘油偶联的PEG(PEG-DMG)。在替代实施方案中,LNP包含20-99.8摩尔%的可电离阳离子脂质、0.1-65摩尔%的非阳离子脂质和0.1-20摩尔%的PEG-脂质。在替代实施方案中,LNP包含选自由以下组成的组的可电离阳离子脂质:(2S)-1-({6-[(3))-胆甾-5-烯-3-基氧基]己基}氧基)-N,N-二甲基-3-[(9Z)-十八-9-烯-1-基氧基]丙-2-胺;(13Z,16Z)-N,N-二甲基-3-壬基二十二碳-13,16-二烯-1-胺;和N,N-二甲基-1-[(1S,2R)-2-辛基环丙基]十七-8-胺;或其药学上可接受的盐,或前述任一种的立体异构体。在替代实施方案中,PEG修饰的脂质包含PEG修饰的磷脂酰乙醇胺、PEG修饰的磷脂酸、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、PEG修饰的二烷基甘油及其混合物。在替代实施方案中,可电离阳离子脂质包括:2,2-二亚油基-4-二甲基氨基乙基-[1,3]-二氧戊环(DLin-KC2-DMA)、二亚油基-甲基-4-二甲基氨基丁酸酯(DLin-MC3-DMA)、二((Z)-壬-2-烯-1-基)9-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)十七烷二酸酯(L319)、(13Z,16Z)-N,N-二甲基-3-壬基二十二碳-13,16-二烯-1-胺、(12Z,15Z)-N,N-二甲基-2-壬基二十一碳-12,15-二烯-1-胺和N,N-二甲基-1-[(1S,2R)-2-辛基环丙基]十七-8-胺。在一个实施方案中,脂质是(13Z,16Z)-N,N-二甲基-3-壬基二十二碳-13,16-二烯-1-胺或N,N-二甲基-1-[(1S,2R)-2-辛基环丙基]十七-8-胺,其各自描述于PCT/US2011/052328中,其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方案中,本公开的非阳离子脂质包括1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、1,2-二亚油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二(十一酰)-sn-甘油-磷酸胆碱(DUPC)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1,2-二-O-十八烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:0Diether PC)、1-油酰-2-胆固醇基半琥珀酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(OChemsPC)、1-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(C16 Lyso PC)、1,2-二亚麻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生四烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(二十二碳六烯酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二植酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(ME 16.0PE)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚麻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二花生四烯酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二(二十二碳六烯酰)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸-rac-(1-甘油)钠盐(DOPG)、鞘磷脂或其混合物。
感染的减毒的、灭活(杀灭)的或活的、有活力的或传染性的致病因子
在替代实施方案中,提供了用于增强或强化由受感染个体获得的自然免疫力,或用于治疗感染、改善感染、减少由感染产生任何不良影响的机会、降低由感染产生的不良影响的严重性或预防感染的方法,包括向有需要的受试者或个体施用:
(a)至少一个或多个吸入或充气剂量的所述感染的灭活或减毒致病因子,其中任选地所述感染的活致病因子是所述致病因子的完全或部分减毒形式;或
(b)(i)至少一种抗生素和/或抗病毒药物,其能够杀灭所述感染的致病因子,或完全或部分抑制所述感染的致病因子在所述有需要的受试者或个体中复制或变得具有传染性或引起病理的能力;以及
(ii)至少一剂疫苗,所述疫苗在进入经过疫苗接种的有需要的受试者或个体时针对所述感染的致病因子,
其中所述疫苗能够在所述个体中引发免疫应答,所述免疫应答能够基本上或部分地杀灭或中和所述感染的致病因子,或者所述疫苗能够完全、基本上或部分地抑制所述感染的致病因子在所述有需要的受试者或个体中复制、或具有传染性或引起病理的能力,和/或
(iii)所述感染的灭活或减毒致病因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,其中所述感染的活致病因子任选地为所述致病因子的完全或部分减毒形式,
其中在施用多个剂量中的至少一个剂量的所述疫苗的第一剂量或所述感染的灭活或减毒致病因子或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子的剂量之前的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天、或当天,施用至少一个剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
在替代实施方案中,所述感染的致病因子是或包含细菌、原生动物或病毒,或
所述感染的致病因子是或包含以下感染的致病因子:
-病毒感染,任选地冠状病毒、引起普通感冒的病毒、流感病毒(任选地甲型、乙型或丙型流感)或副流感病毒、偏肺病毒、呼吸道合胞病毒、肝炎病毒、劳斯肉瘤病毒(RSV)、副粘病毒科或麻疹病毒、副粘病毒或腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、风疹病毒属或风疹病毒、肠道病毒、病毒性脑膜炎、鼻病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、水痘带状疱疹或水痘病毒、正痘病毒或痘疮或天花病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、腺病毒、汉坦病毒、黄病毒科或登革热病毒、寨卡病毒、博卡病毒(bocavirus)或基孔肯雅病毒感染,
-冠状病毒感染,或α、β、γ、ε、ο和/或δ冠状病毒亚群和所有谱系和亚系,任选地包括COVID-19或COVID-19变异体感染,例如:α毒株;β毒株;δ毒株和δAY.4.2和B.1.617.2亚变体;ο毒株和BA.1和BA.2亚变体;μ毒株和B.1.621、B.1.621.1亚变体;以及ε和B.1.427和B.1.429亚变体;和/或中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)感染,包括例如:229E(α冠状病毒);NL63(α冠状病毒);OC43(β冠状病毒);HKU1(β冠状病毒);MERS-CoV(导致中东呼吸综合征或MERS的β冠状病毒);SARS-CoV(导致严重急性呼吸综合征或SARS的β冠状病毒);
-由疟原虫属寄生虫(任选地间日疟原虫、恶性疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫或诺氏疟原虫)引起的疟疾;
-由黄病毒科病毒或登革热病毒引起的登革热发热或登革热休克综合征;
-黄病毒科病毒感染,或与黄病毒科病毒或肝炎病毒属病毒或丙型肝炎病毒引起的病毒性肝炎或丙型肝炎有关的肝炎或肝细胞癌;
-丝虫病、麻风病或链球菌病或由丝虫目超家族的寄生虫(任选地马来丝虫、帝汶布鲁线虫、班氏吴策线虫、罗阿丝虫、链尾曼森线虫、欧氏曼森线虫或常现曼森线虫)引起的感染;
-麻风病或由分枝杆菌属寄生虫(任选地麻风分枝杆菌或弥漫性麻风分枝杆菌)引起的感染;
-河盲症或由寄生蠕虫或盘尾丝虫属寄生虫(任选地旋盘尾丝虫旋盘尾丝虫)引起的盘尾丝虫病;
-由钩口线虫属(任选地十二指肠钩口线虫或锡兰钩口线虫)或板口线虫属(任选地美洲板口线虫)的寄生虫引起的钩虫或蛔虫感染;
-鞭虫病或由鞭虫属寄生虫(任选地毛首鞭虫)引起的鞭虫感染;由人蛔虫引起的蛔虫或蛔虫属感染;
-疥疮或由疥螨属寄生虫(任选地疥螨)引起的螨携感染;
-斑疹伤寒或由虱子或虱目寄生虫(任选地人头虱)引起的感染;
-蛲虫病或由蛲虫或蛲虫属寄生虫(任选地蠕形住肠蛲虫)引起的感染;和/或
-蚤病或由跳蚤或蚤目或蚤属昆虫(任选地扰蚤)引起的感染。
在替代实施方案中,口服或吸入施用所述感染的灭活或减毒致病因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子。或者,所述感染的灭活或减毒致病因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子可以通过包含或配制在经鼻或经口(任选地通过喷雾器或雾化器)吸入或施用的颗粒、脂质体、纳米颗粒(任选地纳米球或纳米胶囊)、液体(任选地以饮料或滴剂如滴鼻液的形式施用)、片剂、锭剂、气溶胶、喷雾剂或雾剂制剂之中或之上来施用,或所述感染的灭活或减毒致病因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子被配制在由有需要的个体摄取或漱口的液体(任选地所述液体是无菌盐水)溶液中。
在替代实施方案中,所述感染的灭活或减毒致病因子或施用的所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子的来源可以来自受感染个体,例如人类患者、家养动物、野生动物或实验室动物,或者来自实验室培养的培养物。在替代实施方案中,施用的所述感染的灭活或减毒致病因子或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子的来源来自受感染个体或患者的拭子或痰或其它生物样品。在替代实施方案中,来自受感染个体或患者的痰或其它生物样品在施用前在水中或盐水中稀释。
在替代实施方案中,施用的所述感染的致病因子或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子被完全或部分减毒(换句话说,其引起发病机理的能力被完全、基本上或部分消除或减弱,例如通过基因组工程被遗传删除或减弱)。
在替代实施方案中,为了产生待施用的所述感染的致病因子的减毒(例如,完全灭活)形式,所述感染的致病因子在培养物(或体外)或动物(或体内)中传代多次,其中来自每次传代的变体被选择用于具有减弱的引起发病机理的能力的表型和/或基因型。
在替代实施方案中,为了产生待施用的所述感染的致病因子的减毒(例如,完全或基本灭活,和/或完全无传染性)形式,用辐射和/或化学物质处理所述感染的致病因子。例如,化学品可以是碘(例如,聚维酮-碘或PVP-I,也称为碘聚维酮,或BETADINETM、WOKADINETM、PYODINETM),或聚乙烯吡咯烷酮和碘、酒精和/或福尔马林的任何复合物。
在替代实施方案中,通过将所述感染的致病因子暴露于碘或聚维酮-碘或PVP-I[(聚维酮也被称为聚乙烯吡咯烷酮(PVP),或1-乙烯基-2-吡咯烷酮-聚合物)也被称为碘聚维酮,或BETADINETM、WOKADINETM、PYODINETM,如由NASODINETM(Firebrick Pharma Pty Ltd,澳大利亚)生产的],使所述感染的致病因子变得无活性或无传染性。聚维酮-碘是聚维酮、碘化氢和元素碘或三碘离子(I3-)的化学复合物;它含有10%的聚维酮,以及等于10,000ppm的总碘种类或1%的总可滴定碘,并且它通过释放导致一系列微生物的死亡的碘来工作。在替代实施方案中,将感染的致病因子与PVP-I和水、乙醇、异丙醇、聚乙二醇或甘油混合。
在替代实施方案中,减毒或灭活致病因子或活致病因子与佐剂一起施用,其中佐剂可以包括:无机化合物,例如明矾(例如钾明矾)、铝盐或氢氧化铝、磷酸铝或磷酸钙;油,例如石蜡油、蜂胶或Adjuvant 65;细菌产品,例如博德特氏菌属(Bordetella)或分枝杆菌属或百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)或牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)物种的杀灭细菌;植物皂苷或大豆提取物;细胞因子,例如白细胞介素-1(IL-1)、IL-2或IL-12;弗氏完全佐剂或弗氏不完全佐剂;和/或有机化合物,例如角鲨烯。
在替代实施方案中,具有或不具有佐剂的减毒或灭活致病因子或活致病因子通过鼻喷雾剂或雾化器施用,或口服施用,例如通过使用或配制成锭剂、片剂、胶囊或凝胶片,或通过皮下注射,或肌肉注射(IM),或通过栓剂,或通过包含在用于应用于皮肤或粘膜表面的制剂中,或通过植入物来施用。
在替代实施方案中,使用活的减毒密码子对去优化病毒方法制备减毒的(或基本上减毒的或杀灭的)病毒,如例如Wang等人PNAS,2021年7月20日,第18卷(29)e2102775118中所述;或如Coleman等人Science 320,1784–1787(2008),或Cheng等人J.Virol.89,3523–3533(2015),或-Carneiro,mBio12,e02238-20(2021)所述。
例如,本文提供的方法包括施用Wang等人的COVI-VACTM减毒的(或基本减毒的或杀灭的)病毒,所述病毒是通过用同义次优密码子对重新编码病毒刺突蛋白的片段(密码子对去优化),从而引入283个沉默(点)突变而开发的。如Wang等人所述,通过根据密码子对偏倚去优化的SAVE算法重新编码WT SARS-CoV-2基因组的部分来产生合成的高减毒活疫苗。此外,刺突蛋白内的弗林蛋白酶切割位点被从病毒基因组中删除,以增加疫苗株的安全性。除了弗林蛋白酶切割位点删除,COVI-VAC和亲代SARS-CoV-2氨基酸序列是相同的,确保所有病毒蛋白都可以与疫苗受体的宿主免疫系统结合(engage)。减毒病毒可以由从WT SARS-CoV-2毒株USA-WA1/2020(GenBank登录号MN985325)回收的病毒基因组产生。
在替代实施方案中,所述感染的灭活或减毒致病因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子以约10至50,或1至20万亿感染单位(或颗粒,如果被减毒或基本上减毒或杀灭),或约1个感染单位(或颗粒,如果被减毒或基本上减毒或杀灭)至100亿、200亿或300亿感染单位(或颗粒,如果被减毒或基本上减毒或杀灭)的单位剂量施用,并且任选地,所述感染的灭活或减毒致病因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子是在纳米颗粒(任选地纳米球或纳米胶囊)之中和/或之上的制剂,所述纳米颗粒可以是天然的(例如脂质体或噬菌体)或合成的,例如聚合物、金或二氧化硅纳米颗粒。
纳米颗粒、纳米脂质颗粒、胶束和脂质体
在替代实施方案中,用纳米颗粒、纳米脂质颗粒、囊泡、胶束或脂质体膜或等效物配制所述感染的灭活或减毒致病因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,或所述感染的致病因子的免疫原性片段。在替代实施方案中,所述感染的灭活或减毒致病因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,或所述感染的致病因子的免疫原性片段在纳米颗粒、纳米脂质体、囊泡、胶束或脂质体膜或等效物的表面上表达或展示,或包含在其中。
在替代实施方案中,例如在Park等人的美国专利公开第20070082042号中所述的多层脂质体用于携带和/或表达所述感染的灭活或减毒致病因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,或所述感染的致病因子的免疫原性片段。多层脂质体可以使用包含角鲨烷、甾醇、神经酰胺、中性脂质或油、脂肪酸和卵磷脂的油相组分的混合物制备至粒径约200至5000nm,以截留用于实践本文提供的实施方案的组合物。
脂质体可以使用任何方法制备,例如如Park等人的美国专利公开第20070042031号中所描述的,包括通过封装活性剂(例如,用于实践本文所提供的方法的减毒病毒)来产生脂质体的方法,所述方法包括在第一储存器中提供水溶液;在第二储存器中提供有机脂质溶液,然后在第一混合区域中将所述水溶液与所述有机脂质溶液混合以产生脂质体溶液,其中所述有机脂质溶液与所述水溶液混合以基本上瞬间产生封装所述活性剂的脂质体;以及然后立即将所述脂质体溶液与缓冲溶液混合以产生稀释的脂质体溶液。
在一个实施方案中,用于实践本文所提供的实施方案的脂质体组合物包含取代的铵和/或聚阴离子,例如用于将本文所提供的化合物或用于实践本文所提供的方法的化合物靶向递送至期望的细胞类型或器官,例如脑,如例如美国专利公开第20070110798号中所述。
提供了包含本文所提供的化合物,例如用于实践本文所提供的方法的化合物的纳米颗粒,所述纳米颗粒采取含有活性剂的纳米颗粒(例如,二级纳米颗粒)的形式,如例如美国专利公开第20070077286号中所述。在一个实施方案中,提供了包含用于实践本文所提供的实施方案的脂溶性活性剂或与二价或三价金属盐一起作用的脂溶解的水溶性活性剂的纳米颗粒。
在一个实施方案中,固体脂质悬浮液可用于配制用于实践本文所提供的实施方案的组合物并将其递送至体内、体外或离体哺乳动物细胞,如例如美国专利公开第20050136121号中所述。
手持或便携式设备
在替代实施方案中,提供了能够施用吸入产品的便携式,例如手持式(或戴在脖子上的)医疗设备,例如吸入器、离子发生器、哮喘喷雾器或雾化器,所述吸入产品包含如本文所提供或如本文所述的组合物或制剂,例如所述感染的灭活或减毒致病因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,其中使用或不使用疫苗或其中使用或不使用佐剂,或其中使用或不使用抗微生物药物,例如如本文所述的抗微生物药物。
在替代实施方案中,本文提供的便携式(例如手持式)医疗设备(例如吸入器、哮喘喷雾器或雾化器)可以施用电离空气或包含产生的电子和/或带负电荷的氧离子和/或带正电荷的离子的空气。
在替代实施方案中,本文提供的便携式或手持式医疗设备包括在制造产品之中或之上的盒、包装(packette)、可互换盘(例如,用于容纳粉末)或储存器(任选地可再填充储存器),或可插入制造产品上的槽或端口中的可取出的盒或包装、可互换盘(例如,用于容纳粉末),或可操作地连接或接合到制造产品的单独储存器或容器,其包括本发明的疫苗或活的、杀灭的(或灭活的)或减毒的致病因子,或制剂或药物,用于如本文所提供的吸入以递送给使用者。
在替代实施方案中,提供了一种改进的吹风机型医疗设备,其能够具有可调节的温度、可调节的进气口;用于插入含药盒(任选地提供或递送本文提供的药物的组合,或活的、灭活的(杀灭的)或减毒的致病因子和/或疫苗)的装置(provision)(或容器);和/或暖空气到热空气可用性(任选地具有温度控制),用于抑制病毒和细菌的生长。
在替代实施方案中,本文提供的用于向使用者吸入递送本文提供的感染的活的、灭活的(杀灭的)或减毒的致病因子和/或疫苗、药物或药剂或其组合的医疗设备被制造成定量吸入器(MDI)(开口或闭口MDI),其可以包括在具有接口的塑料盒中的药物或药剂加压罐,以及保持室,所述保持室具有带有接口的塑料管、控制雾剂递送的阀和用于保持MDI的软密封端;所述保持室可以帮助将药物或药剂递送至鼻子和/或肺,例如作为AEROCHAMBERTM设备。
在替代实施方案中,吸入器或雾化器被呼吸激活,例如作为REDIHALERTM设备。
在替代实施方案中,本文提供的用于向使用者吸入递送感染的活的、灭活的(杀灭的)或减毒的致病因子和/或疫苗或药物或药剂或其组合的医疗设备被制造成干粉吸入器(例如干粉盘状吸入器,例如作为DISKUSTM设备),任选地具有剂量计数器窗口,以便使用者可以看到剩余多少剂量),例如其中粉末通过(使用)一次性的、可再填充的或可更换的盒、包装或盘来进行剂量分配;并且干粉分配可以被呼吸激活,例如作为AEROLIZERTM、FLEXHALERTM、PRESSAIRTM、DISKUSTM、HANDIHALERTM、TWISTHALERTM、ELLIPTATM、NEOHALERTM、RESPICLICKTM、ROTAHALERTM或TUBUHALERTM设备。
在替代实施方案中,本文提供的用于向使用者吸入递送感染的活的、灭活的(杀灭的)或减毒的致病因子、或疫苗或药物或药剂或其组合的医疗设备被制造成雾化器或软雾吸入器,其可以包括雾化器递送系统,所述雾化器递送系统包括雾化器(例如,具有螺旋顶盖的小塑料碗)和用于产生包含药物或药剂的雾的压缩空气源,所述药物或药剂也可以使用一次性的、可再填充的或可更换的盒、包装或盘来进行剂量分配。
在替代实施方案中,本文提供的用于向使用者吸入递送感染的活的、灭活的(杀灭的)或减毒的致病因子、或疫苗或药物或药剂或其组合的医疗设备被制造成干粉吸入器(例如干粉盘状吸入器,例如作为DISKUSTM设备),其任选地具有剂量计数器窗口,使得使用者可以看到剩余多少剂量),例如其中粉末通过(使用)一次性的、可再填充的或可更换的盒、包装或盘来进行剂量分配;并且干粉分配可以被呼吸激活,例如作为AEROLIZERTM、FLEXHALERTM、PRESSAIRTM、DISKUSTM、HANDIHALERTM、TWISTHALERTM、ELLIPTATM、NEOHALERTM、RESPICLICKTM、ROTAHALERTM或TUBUHALERTM设备。
用于免疫应答无创测量的制造产品
提供了用于测量唾液中免疫球蛋白(抗体或Ab),例如IgG或IgA的存在的制造产品。
本文提供的制造产品允许灵敏地检测针对任何感染(包括细菌或病毒感染,例如冠状病毒感染,例如SARS-CoV-2感染)的IgG或IgA抗体,因此还提供了评估对疫苗接种或病原体(例如病毒)感染的免疫应答的重要检查点,并有助于确定和测量持续免疫力的持续时间。
本文提供的制造产品(可称为测试装置)是抗体测定法,其以无创方式评估体液如唾液中抗病原体免疫球蛋白(例如IgG或IgA)的存在和水平,因此可促进并用于大规模测试,包括幼儿、老年人和那些抵抗抽血的人,从而容易允许随时间对抗体进行纵向测试/监测。使用唾液作为测量免疫力的手段还能够在家中重复测试,以监测免疫球蛋白(例如IgG或IgA)的水平,以及疫苗的有效性或个体产生体液(抗体)应答的能力。
本文提供的基于唾液的抗体测试装置与本文提供的吸入式疫苗接种的组合满足了根据每个个体独特的免疫应答状态对个性化疫苗剂量和频率的需求。
在替代实施方案中,提供了一种高度敏感的棒棒糖或吸管装置,患者可以在疫苗接种前和/或疫苗接种后的适当时间吮吸所述棒棒糖或吸管装置,以允许唾液中的抗体结合到棒棒糖装置的反应表面,其中在替代实施方案中,反应表面包括涂覆在棒棒糖表面上的纳米颗粒(例如,金或等效的纳米颗粒),其中抗体附着到金纳米颗粒上,以允许来自唾液或唾液中的抗原-抗体(例如,病毒-抗体)复合物结合到棒棒糖表面。来自唾液或唾液中的抗原-抗体复合物包含特异性结合到病原体如病毒的抗体,例如IgG或IgA抗病毒抗体。结合或附着到纳米颗粒(例如金或等效纳米颗粒)上的抗体特异性结合到这些抗原-抗体复合物的抗体组分上。
当浸入含有(或包含)荧光标记的抗免疫球蛋白(例如,抗人)IgG或IgA抗体的溶液中时,棒棒糖表面上的该纳米颗粒-抗原-抗体复合物导致棒棒糖或吸管表面变色。标记分子的数量越大,颜色越深(反之亦然,数量越小,颜色越浅),从而允许对体内抗体应答进行分级。
因此,在体内成功且充分的抗原-抗体结合事件时,并且在个体(患者)吮吸测试装置并且测试装置浸入指示溶液中之后,测试装置外表面将具有分级的颜色变化以指示一种或多种抗体或抗体的水平,这可以指示来自疫苗接种或病毒感染的成功免疫应答(例如,可检测抗体的产生,包括循环IgG抗体和/或分泌的IgA抗体)。
在替代实施方案中,荧光标记的抗体在失活时附着有猝灭分子。当与金(Au)-抗原-抗体复合物结合时,猝灭剂分离,复合物结合的Au纳米颗粒发出荧光。检测到的复合物的数量越多,可由检测器(例如荧光读取器)测量的荧光就越多。分级的颜色变化取决于结合复合物的数量。
使用唾液作为生物流体评估抗体水平的主要挑战之一是,与血清、血浆和血液相比,抗体水平的浓度较低,并且当整合到横向流动系统中时,唾液的粘度较高。与常规抗体测定相反,本文提供的制造产品(测试装置)在棒棒糖或吸管表面中包含或掺入纳米颗粒结合(例如,金或等效纳米颗粒结合)的特异性抗原复合物,其特异性结合到由病毒诱导的特异性抗体同种型(例如,IgG或IgA)上。
因此,本文提供了包括疫苗或免疫剂的方法和治疗剂,其可以不需要注射而使用,事实上是吸入或鼻腔施用的疫苗接种。在替代实施方案中,本文提供的方法,包括本文提供的治疗剂,包括疫苗或免疫剂,可以在家中或工作场所使用一次或重复使用,而不必寻求医疗干预。最后,提供了能够监测受试者唾液的免疫力的制造产品,所述受试者可能每1、2、3、4、5或6个月或更长时间进行一次如本文所述的吸入。
制造产品和试剂盒
提供了用于实践本文所提供的方法的制造产品和试剂盒;并且任选地,制造产品和试剂盒还包括所述感染的灭活或减毒致病因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,或所述感染的致病因子的免疫原性片段,或本文提供的药物或药物组合,其中使用或不使用本文提供的疫苗,其中任何一种都可以用纳米颗粒、纳米脂质体、囊泡、胶束或脂质体膜或等效物配制;并且任选地,制造产品和试剂盒可以还包括用于实践本文提供的方法的说明。
上述任何方面和实施方案都可以与本文发明内容和/或具体实施方式部分中公开的任何其它方面或实施方案组合。
除非上下文另外明确规定,否则如本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一(a、an)”和“所述(the)”包括复数个指示物。
除非明确陈述或从上下文显而易见,否则如本文所用的术语“或”应理解为包括性的并且涵盖“或”与“和”两者。
除非明确陈述或从上下文显而易见,否则如本文所使用的术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内,例如在平均值的2个标准差内。约(使用术语“约”)可理解为在所述值的20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%内。除非上下文另外明确说明,否则本文所提供的所有数值均由术语“约”来修饰。
除非明确陈述或从上下文显而易见,否则如本文所用,术语“基本上所有(substantially all)”、“基本上大部分(substantially most of)”、“基本上全部(substantially all of)”或“大部分(majority of)”涵盖组合物的参考量的至少约75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%或更多。
本文引用的每件专利、专利申请、出版物和文献的全部内容在此以引用方式并入。以上专利、专利申请、出版物和文件的引用不是承认任何前述内容是相关的现有技术,它也不构成对这些出版物或文献的内容或日期的任何承认。单独以引用方式并入这些文献不应被解释为声明或承认任何文献的内容的任何部分被视为满足专利申请的任何国家或地方法定公开要求的必需材料。尽管如此,保留在适当情况下依赖任何此类文献的权利,用于提供审查机构或法院认为对所要求保护的主题至关重要的材料。
可在不脱离本发明的基本方面的情况下对上文作出修改。尽管已参考一个或多个具体实施方案详细描述了本发明,但本领域普通技术人员将认识到可对本申请中具体公开的实施方案作出改变,但这些修改和改进在本发明的范围和精神内。本文说明性地描述的发明适当地可在不存在本文未具体公开的任何要素的情况下实施。因此,例如,在本文中的每种情况下,术语“包含”、“基本上由...组成”和“由...组成”中的任一个均可用其他两个术语中的任一个替代。因此,已采用的术语和表达被用作描述而非限制的术语,并不排除所显示和描述的特征或其部分的等同物,并且应认识到各种修改可能在本发明的范围内。
参考本文所述的实施例进一步描述本发明,然而,应理解本发明不受限于此类实施例。
实施例
除非在实施例中另有说明,否则所有重组DNA技术均根据标准方案进行,例如,如Sambrook等人(2012)Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第4版,Cold SpringHarbor Laboratory Press,NY以及Ausubel等人(1994)Current Protocols in MolecularBiology,Current Protocols,USA的第1卷和第2卷中所述。标准分子生物学技术的其它参考文献包括Sambrook和Russell(2001)Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第3版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,NY以及Brown(1998)Molecular BiologyLabFax,第2版,Academic Press(UK)的第I卷和第II卷。用于聚合酶链反应的标准材料和方法可在Dieffenbach和Dveksler(1995)PCR Primer:A Laboratory Manual,Cold SpringHarbor Laboratory Press以及McPherson等人(2000)PCR-Basics:From Background toBench,第1版,Springer Verlag,Germany中找到。
实施例1:制备和使用示例性吸入制剂以增强或提高自然免疫力
本实施例描述了如本文所提供的示例性吸入制剂的制备和使用。
通过在无菌盐水溶液中将活的、有活力的和强毒的或减毒的COVID-19病毒与碘或聚维酮-碘或PVP-I(聚维酮也称为聚乙烯吡咯烷酮(PVP),或1-乙烯基-2-吡咯烷酮-聚合物)(也称为碘聚维酮,或BETADINETM、WOKADINETM、PYODINETM)混合来制备用于吸入的制剂。可选地,通过将活的、有活力的和强毒的或减毒的COVID-19病毒与聚维酮、碘化氢和元素碘或三碘离子(I3-)的混合物混合来制备用于吸入的制剂,所述混合物任选地包含约10%的聚维酮,并且任选地具有等于10,000ppm的总碘种类或1%的总可滴定碘。
向盐水和病毒混合物中加入足够的碘或聚维酮-碘或PVP-I或等效物,以完全灭活病毒,其中可以在体外证实完全灭活。例如,所述制剂可包含约0.5%至5%体积%的碘聚维酮或等效物。
灭活前的起始溶液每毫升具有约105至1012感染单位病毒。
将灭活制剂置于雾化器、吸入器或“喷雾器(puffer)”中,并向已经暴露于COVID-19或已经被诊断为患有COVID-19感染的患者施用(或由患者自我施用)。患者吸入一个单位剂量,其可为约25μl至100μl的制剂。患者吸入或经鼻施用1至5个单位剂量,可以连续五天每天连续服用,或每隔一天或每隔一周服用。
可选地,对以前没有COVID的暴露或诊断或症状的个体,或目前没有COVID-19症状和/或测试结果为阴性的个体,通过吸入最终制剂进行施用或自我施用。
可选地,首先灭活COVID-19病毒,然后将其缀合或以其它方式附着到适合吸入的颗粒(例如纳米颗粒)上。
可选地,通过使用呼吸器或呼吸机、CPAP(持续正压)装置向患者施用最终制剂。
可选地,首先灭活COVID-19病毒,然后配制成干粉,并且可以通过呼吸激活进行给药或分配,例如,使用AEROLIZERTM、FLEXHALERTM、PRESSAIRTM、DISKUSTM、HANDIHALERTM、TWISTHALERTM、ELLIPTATM、NEOHALERTM、RESPICLICKTM、ROTAHALERTM或TUBUHALERTM装置。
实施例2
一名34岁女性出现喉咙痛、发烧、咳嗽、有时寒战,并开始服用以下药物的组合:磷酸奥司他韦75mg,每日两次,伊维菌素12mg,每日两次,阿奇霉素250mg,每日两次,以及维生素D和锌。
在3-5天内,她的症状慢慢改善,氧张力从开始的91%上升到97%,患者逐渐改善,在第10天快速抗原测试呈阴性。
最终,她所有的症状都消失了。
实施例3
一名72岁男性患者出现发热、寒战和深度疲劳。他接受了伊维菌素24mg mane、维生素D、锌和多西环素连同帕罗维德的治疗。
他慢慢好转,氧张力从低于正常水平上升到98%。
他没有出现COVID后综合征。
实施例4
一名52岁女性在两次阳性测试后出现3天的COVID,持续咳嗽,体温38℃,味觉和嗅觉丧失。她开始服用伊维菌素、多西环素、锌和维生素D以及莫诺拉韦的组合,持续5天。
在这个剂量下,她的症状在大约72小时时开始好转,并且在大约另外2天她的发烧和疲劳消失了。她的氧张力在第5天恢复正常。
到第10天,她的PCR结果为阴性。
实施例5
患有2型糖尿病的38岁男性的COVID-19测试结果为阳性,在血氧仪上的氧张力低至91%。他还出现腹泻、腹部绞痛和偶尔呕吐。
他开始服用24mg伊维菌素每天一次,以及sabizabulin、多西环素、维生素D和锌。
他慢慢好转,将伊维菌素增加一倍,达到24mg每天两次,持续3天,之后氧张力相当迅速地恢复到95%以上。
他表现良好,在第7天PCR结果为阴性。
实施例2至5的每种治疗可用作针对COVID-19的疫苗接种之前、期间或之后的间歇治疗。
已经描述了本发明的许多实施方案。然而,可理解可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改。因此,其它实施方案属于以下权利要求书的范围内。
Claims (39)
1.一种方法,用于:
治疗感染、改善感染、减少由感染产生任何不良影响的机会、降低由感染产生的不良影响的严重性或预防感染,或
在感染或暴露于感染因子(或感染的致病因子)之后或期间,增强或强化有需要的个体的自然免疫力,
所述方法包括向有需要的受试者或个体施用,
其中任选地所述有需要的个体是人或动物,
并且任选地,已知所述有需要的个体已经暴露于活动性感染或已经被诊断为具有活动性感染:
(a)至少一个或多个吸入或充气剂量的所述感染的灭活或减毒因子;或
(b)(1)至少一种抗生素和/或抗病毒药物,其能够杀灭所述感染的致病因子,或完全或部分抑制所述感染的致病因子在所述有需要的受试者或个体中复制或变得具有传染性或引起病理的能力;以及
(2)(i)至少一剂疫苗,所述疫苗在进入经过疫苗接种的有需要的受试者或个体时针对所述感染的致病因子,
其中所述疫苗能够在所述个体中引发免疫应答,所述免疫应答能够基本上或部分地杀灭或中和所述感染的致病因子,或者所述疫苗能够完全、基本上或部分地抑制所述感染的致病因子在所述有需要的受试者或个体中复制、或具有传染性或引起病理的能力,和/或
(ii)所述感染的灭活或减毒因子,或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,其中任选地所述感染的活致病因子为所述致病因子的完全或部分减毒形式,
其中任选地,在施用多个剂量中的至少一个剂量的所述疫苗的第一剂量或所述感染的灭活的、减毒的或活的、有活力的或传染性的致病因子的剂量之前的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天、或当天、和/或之后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天,施用至少一个剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物,
其中任选地,在诊断出感染或所述有需要的个体已经暴露于所述感染的致病因子之前的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天、或当天、和/或之后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天,施用至少一个剂量的所述感染的吸入或充气的灭活或减毒因子。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述感染的致病因子是或包含细菌、原生动物或病毒,或
所述感染的致病因子是或包含以下感染的致病因子:
-病毒感染,任选地冠状病毒、引起普通感冒的病毒、流感病毒(任选地甲型、乙型或丙型流感)、肝炎病毒、劳斯肉瘤病毒(RSV)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)或麻疹病毒、副粘病毒(Paramyxovirus)或腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(Cytomegalovirus)(CMV)、风疹病毒属(Rubivirus)或风疹病毒、肠道病毒(Enterovirus)、病毒性脑膜炎、鼻病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、水痘带状疱疹或水痘病毒、正痘病毒(Orthopoxvirus)或痘疮或天花病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、腺病毒(Adenovirus)、汉坦病毒(Hantavirus)、黄病毒科(Flaviviridae)或登革热病毒、寨卡病毒或基孔肯雅病毒感染,
-冠状病毒感染,任选地COVID-19或COVID-19变体感染,或中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)感染,
并且任选地,所述COVID-19变体包括:α毒株;β毒株;δ毒株和δAY.4.2和B.1.617.2亚变体;ο毒株和BA.1和BA.2亚变体;μ毒株和B.1.621、B.1.621.1亚变体;以及ε和B.1.427和B.1.429亚变体;
-由疟原虫属(Plasmodium)寄生虫(任选地间日疟原虫(P.vivax)、恶性疟原虫(P.falciparum)、三日疟原虫(P.malariae)、卵形疟原虫(P.ovale)或诺氏疟原虫(P.knowlesi))引起的疟疾;
-由黄病毒科(Flaviviridae)病毒或登革热病毒引起的登革热发热或登革热休克综合征;
-黄病毒科病毒感染,或与黄病毒科病毒或肝炎病毒属(Hepacivirus)病毒或丙型肝炎病毒引起的病毒性肝炎或丙型肝炎有关的肝炎或肝细胞癌;
-丝虫病、麻风病或链球菌病或由丝虫目(Filarioidea)超家族的寄生虫(任选地马来丝虫(Brugia malayi)、帝汶布鲁线虫(Brugia timori)、班氏吴策线虫(Wuchereriabancrofti)、罗阿丝虫(Loa loa)、链尾曼森线虫(Mansonella streptocerca)、欧氏曼森线虫(Mansonella ozzardi)或常现曼森线虫(Mansonella perstans))引起的感染;
-麻风病或由分枝杆菌属(Mycobacterium)寄生虫(任选地麻风分枝杆菌(M.leprae)或弥漫性麻风分枝杆菌(M.lepromatosis))引起的感染;
-河盲症或由寄生蠕虫或盘尾丝虫属(Onchocerca)寄生虫(任选地旋盘尾丝虫旋盘尾丝虫(O.volvulus))引起的盘尾丝虫病;
-由钩口线虫属(Ancylostoma)(任选地十二指肠钩口线虫(A.duodenale)或锡兰钩口线虫(A.ceylanicum))或板口线虫属(Necator)(任选地美洲板口线虫(N.americanus))的寄生虫引起的钩虫或蛔虫感染;
-鞭虫病或由鞭虫属(Trichuris)寄生虫(任选地毛首鞭虫(T.trichuria))引起的鞭虫感染;由人蛔虫(Ascaris lumbricoides)引起的蛔虫或蛔虫属(Ascaris)感染;
-疥疮或由疥螨属(Sarcoptes)寄生虫(任选地疥螨(S.scabiei))引起的螨携感染;
-斑疹伤寒或由虱子或虱目(Phthiraptera)寄生虫(任选地人头虱(Pediculushumanus capitis))引起的感染;
-蛲虫病或由蛲虫或蛲虫属(Enterobius)寄生虫(任选地蠕形住肠蛲虫(E.vermicularis))引起的感染;和/或
-蚤病或由跳蚤或蚤目(Siphonaptera)或蚤属(Pulex)的昆虫(任选地扰蚤(P.irritans))引起的感染。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述病毒是流感病毒或冠状病毒,任选地是COVID-19病毒。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中通过如下方式使所述感染的致病因子灭活或减毒:暴露于碘或聚维酮-碘或PVP-I[(聚维酮也被称为聚乙烯吡咯烷酮(PVP),或1-乙烯基-2-吡咯烷酮-聚合物)也被称为碘聚维酮,或BETADINETM、WOKADINETM、PYODINETM,如由NASODINETM(Firebrick Pharma Pty Ltd,澳大利亚)生产的],或暴露于聚维酮、碘化氢和元素碘或三碘离子(I3-)的混合物,所述混合物任选地包含约10%聚维酮并且任选地具有等于10,000ppm的总碘种类或1%总可滴定碘。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中所述感染的致病因子被配制成用于与碘或聚维酮-碘或PVP-I[(聚维酮也被称为聚乙烯吡咯烷酮(PVP),或1-乙烯基-2-吡咯烷酮-聚合物)也被称为碘聚维酮,或BETADINETM、WOKADINETM、PYODINETM,如由NASODINETM(Firebrick Pharma Pty Ltd,澳大利亚)生产的]一起吸入或充气(任选地,作为雾剂或气溶胶,或作为粉末,或附着于纳米颗粒),或暴露于聚维酮、碘化氢和元素碘或三碘离子(I3-)的混合物,所述混合物任选地包含约10%聚维酮并且任选地具有等于10,000ppm的总碘种类或1%总可滴定碘。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括:
单独的阿维菌素类药物(任选地伊维菌素);阿维菌素类药物和抗生素的组合,或伊维菌素和抗生素或抗病毒药物或治疗剂的组合,任选地阿维菌素类药物、抗生素和锌或锌盐的组合,或伊维菌素和抗生素和锌或锌盐的组合。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述阿维菌素类药物包括:伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法,其中所述阿维菌素类药物与合成核苷类似物或衍生物、或N4-羟基胞苷、或N4-羟基胞苷的前药、任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals)一起施用。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述抗生素包括抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(任选地,BIAXINTM)、红霉素(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素、罗红霉素(任选地,RULIDETM、BIAXSIGTM)、吉他霉素或土里霉素、交沙霉素、卡波霉素或大霉素、和/或螺旋霉素,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素类药物、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素或AUREOMYCINTM;土霉素;地美环素或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素;甲氯环素;美他环素;米诺环素或MINOCINTM;氢吡四环素;多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素或TYGACILTM;依拉环素或XERAVATM;萨瑞环素或SEYSARATM;奥马环素或NUZYRATM;或其任何组合。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素和多西环素(任选地DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)的组合,任选地伊维菌素、多西环素和锌或锌盐或锌螯合物的组合(任选地ZIVERDOXTM)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素和阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)的组合,任选地伊维菌素、阿奇霉素和锌或锌盐或锌螯合物的组合。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)的组合,任选地羟氯喹、阿奇霉素和锌或锌盐的组合。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物还包括施用维生素,任选地维生素D和/或维生素C。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法,其中所述锌包括:硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或锌盐。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法,其中在以下物质的施用当天或在给予第一剂的以下物质至少一天后:(a)所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子,和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,和/或(b)所述疫苗,向所述有需要的个体施用所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物中的多种,或至少一种抗生素和/或抗病毒药物的不同组合,或不同剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
16.根据权利要求15所述的方法,其中在第0天(至少一个剂量的所述疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子的施用当天),或在施用第一剂量的所述疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子后的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或一、二、三和/或四周,向所述有需要的个体施用所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物中的多种,或至少一种抗生素和/或抗病毒药物的不同组合,或不同剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法,其中在第一次施用至少一种疫苗和/或所述感染的减毒和/或活的、有活力的或传染性的致病因子之后的约1周至1年(或约2周至9个月,或约3周至8个月,或约1个月至7个月,或约3、4、5或6个月)时给予加强剂,或至少一次第二或后续施用至少一个剂量的疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,
并且任选地,其中在第0天、或在施用第二或额外或加强剂量的所述疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子后的至少一天或大约两天,向所述有需要的个体施用所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物中的多种,或至少一种抗生素和/或抗病毒药物的不同组合,或不同剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
18.根据权利要求17所述的方法,其中在施用所述第二或额外或加强剂量的所述疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子后的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天,向所述有需要的个体施用所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物中的多种,或至少一种抗生素和/或抗病毒药物的不同组合,或不同剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法,其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物大约每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天重复施用,维持一周或几周(任选地,2、3、4、5或6周),任选地其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素,并且其中所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物被施用直到可检测到血浆伊维菌素。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法,其中所述疫苗是:基于核酸的疫苗,任选地是RNA疫苗或DNA疫苗;基于肽或多肽的疫苗;或者,所述疫苗包含灭活病毒。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法,其中通过口服或通过吸入施用所述抗病毒药物组合、和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子、和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,或通过将所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子、和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子包含或配制在经鼻或经口(任选地通过鼻吸入器、喷雾器或雾化器)吸入或施用的纳米颗粒(任选地纳米球或纳米胶囊)、液体(任选地以饮料或滴剂如滴鼻液或雾剂或粉末的形式施用)、片剂、胶囊、凝胶、凝胶片、粉末、锭剂、气溶胶、喷雾剂或雾剂制剂之中或之上来施用所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子、和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,或者将所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子配制成由所述有需要的个体摄入或漱口的液体(任选地所述液体是无菌盐水)溶液。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法,其中所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子以约10至50万亿感染单位或颗粒(任选地化学灭活病毒,任选地碘灭活病毒)之间或约一个感染单位或颗粒至100亿、200亿或300亿感染单位或颗粒,任选地纳米颗粒(任选地纳米球或纳米胶囊)之间的单位剂量施用。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法,其中在第一次施用(a)所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子,和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,和/或(b)所述疫苗之后,测试和测量(定性和/或定量)所述有需要的个体中的IgM、IgG和/或IgA水平,并且任选地,如果所测得的IgM、IgG和/或IgA水平低,则给予(a)所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子,和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子,和/或(b)所述疫苗的第二或额外剂量或施用,
并且任选地,在第一次施用后约7至21天或14至20天测量所测得的IgM、IgG和/或IgA的水平。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法,其中所述有需要的个体是人或动物,并且任选地,所述动物是家养动物、农场动物或动物园动物。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法,其中所述方法包括与(任选地在接种和/或施用所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子之前、之时和/或之后)抗微生物(任选地抗病毒)疫苗和/或所述感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或所述感染的活的、有活力的或传染性的致病因子协同施用药物的治疗组合或单一药物、抗血清或抗体、药物剂型、药物递送装置或制造产品,其包括:
(a)噻唑类药物,任选地硝唑尼特(或ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺);
(b)莫诺拉韦,任选地与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌共同施用和/或一起配制,或与伊维菌素、羟氯喹、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌共同施用和/或一起配制;
(c)奥帕尼布或YELIVATM,或奥帕尼布或YELIVATM和口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),其中任选地,所述奥帕尼布和所述氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)中的每一种或两者为吸入制剂形式或配制成吸入制剂,例如配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,或者每一种或两者被配制成用于口服、肌肉内或静脉内施用,
其中任选地,所述奥帕尼布以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量施用,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地,所述奥帕尼布或YELIVATM也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素,任选地在第1、3、6和8天施用)、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌(任选地硫酸锌,任选地以(每天50mg,或任何锌盐)一起施用或配制;
(d)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(e)与利托那韦(或NORVIRTM)或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或分开配制的洛匹那韦和利托那韦;
(f)与利托那韦(或NORVIRTM)(或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM),和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM),任选地还与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)的吸入型或气溶胶制剂或形式和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)同时组合(一起配制);
(g)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、氯喹和奥司他韦(或TAMIFLUTM);其中任选地,所述氯喹同时包括吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);
(h)洛匹那韦和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(i)利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(j)单独的瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),或奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),并且任选地所述瑞德西韦是口服制剂和/或吸入型或气溶胶瑞德西韦制剂;
(k)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和依法韦仑(任选地,SUSTIVATM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(l)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM);
(m)奥司他韦(或TAMIFLUTM)和安普那韦(任选地,AGENERASETM);
(n)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM);
(o)噻唑类(thiazolide)药物,任选地硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺),与(a)至(hh)中的任何一种或与本文提供的任何药物或药物组合一起或组合;任选地噻唑类药物,任选地硝唑尼特,与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁联合;或噻唑类药物(任选地硝唑尼特或替唑尼特)和奥司他韦(或TAMIFLUTM),
并且任选地,所述噻唑类药物(任选地,硝唑尼特或替唑尼特)与利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)和阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起配制或施用;
(p)普利肽(也称为脱氢膜海鞘素B)或APLIDINTM(PharmaMar,S.A.);
(q)抑制剂或S期激酶相关蛋白2(SKP2),或薯蓣皂苷,或氯硝柳胺,或NICLOCIDETM、FENASALTM或PHENASALTM;
(r)利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM),干扰素β1b,或利巴韦林和干扰素β的组合,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM)和干扰素-β-1b的组合;
(s)阿巴卡韦、阿昔洛韦或任选地ACICLOVIRTM、阿德福韦、金刚烷胺(任选地GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM)、安普利近、安普那韦(任选地AGENERASETM)、阿瑞匹坦、乌米非诺韦(或ARBIDOLTM)、阿扎那韦、阿曲普拉、巴拉韦、玛巴洛沙韦(XOFLUZATM)、贝托斯汀、贝韦立马、比克替拉韦、比克替拉韦和恩曲他滨以及替诺福韦艾拉酚胺的组合(或BIKTARVYTM)、布瑞拉西丁、比伐卢定(或BIVALITROBANTM)、西多福韦、卡泊芬净、拉米夫定和齐多夫定(任选地,COMBVIRTM)、考比司他、克利斯汀、可卡因、达芦那韦、地拉韦定、达可辉、去羟肌苷、二十二烷醇、多替拉韦、依克利沃、乙去氧尿啶、依法韦仑(任选地,SUSTIVATM)、埃替拉韦、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩赛特韦(或S-217622,任选地XOCOVATM)、恩替卡韦、表柔比星、依前列醇、依曲韦林、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那维、膦甲酸、膦乙酸、加利司韦、伊巴他滨、艾替班特、碘苷、艾芬地尔、咪喹莫特、伊莫诺韦、茚地那韦、肌苷、干扰素(任选地I型干扰素、II型干扰素和/或III型干扰素)、拉米夫定(或EPIVIRTM、ZEFFIXTM)、洛匹那韦、洛韦胺、雷迪帕韦、乐利单抗、马拉维若、关替沙腙、吗啉双胍、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)、诺韦、核苷类似物或衍生物(任选地布罗福韦(或TEMBEXATM)、去羟肌苷(或VIDEXTM)、法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals)、阿糖腺苷(vidarabine)、加利司韦(任选地,BCX4430、IMMUCILLIN-ATM)、瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)、阿糖胞苷、吉西他滨、恩曲他滨、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、阿昔洛韦、恩替卡韦、司他夫定、替比夫定、齐多夫定、碘苷和/或三氟尿苷或其任何组合)、奥司他韦(或TAMIFLUTM)、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦(任选地,RAPIVABTM)、奋乃静、普可那利、普卢沙星、鬼臼毒素、普拉咪定、雷特格韦、利福平、利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)、利匹韦林、金刚乙胺、利托那韦(或NORVIRTM)、沙奎那韦、索非布韦、司他夫定、特拉匹韦、tegobuv、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦酯(tenofovir disoproxil)、替诺福韦、替拉那韦、三氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、舒发泰、伐昔洛韦(任选地VALTREXTM)、缬更昔洛韦、戊柔比星、伐普肽、维克韦罗、阿糖腺苷、伟拉咪定、维帕他韦、vivecon、扎西他滨、扎那米韦(任选地RELENZATM)、齐多夫定、免疫抑制药物(任选地托珠单抗或阿利珠单抗(atlizumab),或ACTEMRATM,ROACTEMRATM)或其任何组合;
(t)粘液溶解疗法或药物,任选地乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新(或BISOLVONTM)、羧甲司坦、厄多司坦、关司坦或α链道酶,或祛痰剂,任选地愈创甘油醚;
(u)病毒或冠状病毒或COVID-19蛋白酶抑制剂,任选地ASC09(CAS注册号1000287-05-7)(Janssen Research and Development,LLC),利托那韦(或NORVIRTM)或ASC09和利托那韦(或NORVIRTM),或JAK1/2抑制剂(任选地巴瑞替尼),任选地化合物11r(德国吕贝克大学,任选地参见Zhang等人J.Med Chem 2020,2020年2月11日),或达芦那韦、可比司他(cobicistat)或达芦那韦和可比司他;
(v)血管紧张素转化酶2(ACE2)抑制剂,任选地阻断病毒刺突蛋白相互作用的位点以用于抗SARS-CoV-2感染控制;
(w)抗血管内皮生长因子(VEGF)(任选地VEGF-A)药物或抗体,任选地贝伐珠单抗;
(x)蛋白酶抑制剂,任选地丹诺普韦,任选地丝氨酸蛋白酶抑制剂,任选地卡莫司他或那拉匹韦(任选地ARLANSATM);
(y)抗PD-1检查点抑制剂,任选地卡瑞利珠单抗;
(z)能够结合补体因子C5并阻断膜攻击复合物形成的化合物或抗体,任选地依库珠单抗;
(aa)组织蛋白酶抑制剂,任选地组织蛋白酶K、B或L抑制剂,任选地relacatib;
(bb)沙利度胺,或沙利度胺和糖皮质激素(任选地低剂量糖皮质激素),或/和沙利度胺和塞来昔布;
(cc)抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(任选地,BIAXINTM)、红霉素(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素、罗红霉素、吉他霉素或土里霉素、交沙霉素、卡波霉素或大霉素、和/或螺旋霉素,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素类药物、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素或AUREOMYCINTM;土霉素;地美环素或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素;甲氯环素;美他环素;米诺环素或MINOCINTM;氢吡四环素;多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素或TYGACILTM;依拉环素或XERAVATM;萨瑞环素或SEYSARATM;奥马环素或NUZYRATM;或其任何组合,
并且任选地,所述抗菌抗生素或大环内酯类药物、任选地阿奇霉素(或ZMAXTM)与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)组合施用和/或进行组合,并且所述组合从治疗的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和/或第十天开始施用,或施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或多达20天或更多天,或约1至21天或更长时间,或施用直至治疗结束后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或多达20天或更多天,用于治疗、预防、改善冠状病毒感染、减缓冠状病毒感染的进展、降低冠状病毒感染的严重性或预防冠状病毒感染,
并且任选地所述氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)在整个治疗期间施用,但是阿奇霉素(任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药)(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)施用在治疗开始后的二、三、四、五或六天停止或终止,并且任选地阿奇霉素施用被四环素类药物施用代替,并且任选地所述四环素类药物包括多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM,
并且任选地,所述抗菌抗生素,任选地阿奇霉素(任选地ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,
并且任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂(或ZMAXTM)与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或胆钙化醇(维生素D3)或骨化二醇一起施用或配制,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括抗分枝杆菌药物,并且任选地,所述抗分枝杆菌药物包括氯法齐明(任选地,LAMPRENETM);
(dd)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM、SOOLANTRATM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地以每天约5微克/千克至约1克(g)给药和/或施用,任选地以每天约1至10、12、15、20、30、40、50、60、70、80、100、120、140、160、180、200、220或240mg,或每天约1至240mg,或每天约3至240mg配制或施用,
任选地与抗生素(任选地阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,任选地所述多西环素为每剂或每天约25至600mg,或每剂或每天约100mg,并且任选地所述阿奇霉素为每剂或每天约50mg至2000mg)一起配制或施用,任选地作为单剂量或分剂量,并且任选地作为吸入剂或雾剂(任选地使用喷雾器、鼻喷雾剂或等效物)配制和施用,任选地配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,任选地配制为气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁与氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)在存在或不存在锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐)的情况下一起配制和/或施用,并且任选地该组合每周、或每两周、或每5至28天施用一次,作为预防,
并且任选地,所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁在早晨(AM)单独施用,并且抗生素(任选地多西环素)和/或氯喹(任选地ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)在下午和/或晚上施用,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁单独施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或多达20天或更多天,随后施用抗生素(任选地多西环素)持续相应天数,并且任选地重复给药周期,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁与以下药物一起配制或施用:
(i)至少一种抗生素(其中任选地所述抗生素是多西环素(任选地,DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)(任选地以每剂或每天约25mg至600mg的剂量配制或施用),或阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)(任选地以约50mg至2000mg的剂量配制或施用);
(ii)氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)(任选地以每天约10mg至2000mg的剂量配制或施用);
(iii)锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地以约1mg至250mg的剂量配制或施用;和/或
(iv)至少一种维生素,并且任选地所述至少一种维生素包括:任选地以每剂约500至5000单位(U)的剂量配制或施用的维生素C,和/或任选地以每天约3,000至100,000单位或每天约10,000至50,000单位的剂量配制或施用的维生素D(或胆钙化醇),
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁单独施用或配制,或与上述(i)至(iv)中的任何一种组合施用或配制(例如,至少一种抗生素、氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)、锌或任何锌盐和/或至少一种维生素作为口服制剂(例如,片剂、胶囊、凝胶或凝胶片)、可注射制剂、粉末(例如,用于吸入或添加到可摄入液体中)或液体(例如,用于摄入、输注或注射)被配制(和施用));
(ee)单独的或与(a)至(bb)中的任何一种联合(或一起配制)或组合的氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),或氯喹、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和奥司他韦(或TAMIFLUTM);
(ff)单独的或与以下药物联合的氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM):
(i)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地剂量为每天约3至340mg,或约6mg至60mg,或约10mg至80mg剂量,或约12至50mg剂量;
(ii)维生素D、维生素D2(或麦角钙化醇)、维生素D3(或胆钙化醇),任选地剂量为每天约3,000至100,000单位,或每天约10,000至50,000单位,和/或
(iii)(i)和(ii)以及锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地剂量为约1mg至250mg,或(iv)(iii)还与四环素类药物的组合,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM,任选地剂量为每天或每剂约25mg至600mg,任选地每剂或每天约100mg至500mg,或约200mg至400mg;
(gg)秋水仙碱,或COLCRYSTM、MITIGARETM,任选地以每天约0.5mg至20mg,或约1mg至15mg,或约3mg至10mg,或约4mg至6mg施用或给药,持续约7至21天、或约14天的时段,并且任选地还与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制;
(hh)皮质类固醇或糖皮质激素类药物,例如环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVEgCOTM)、布地奈德(任选地RHINOCORTTM或PULMICORTTM)、泼尼松龙(或ORAPREDTM)、甲基泼尼松龙、泼尼松(或DELTASONETM或ORASONETM)或氢化可的松(或CORTEFTM),或选择性雌激素受体调节剂(SERM),或托瑞米芬(或FARESTONTM),或克罗米芬或氯米芬(或CLOMIDTM、SEROPHENETM),其中任选地所述皮质类固醇或糖皮质激素类药物(任选地环索奈德)被吸入;
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)通过吸入施用,例如以雾化形式,例如通过吸入施用每天约1mg至12mg的布地奈德,或口服施用每天约6至80mg的泼尼松龙,或口服施用每天约6至100mg的泼尼松,或口服施用每天约30至400mg的氢化可的松,
并且任选地所述皮质类固醇类药物被配制成粉末或用于在吸入器中或通过鼻喷雾剂施用,或用于直肠施用,
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)与10mg至80mg的抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,
其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)、锌或任何锌盐和/或维生素(任选地维生素D或骨化二醇、D2(或麦角钙化醇)、D3(或胆钙化醇)、C、E、B12、B6)一起或组合施用;
(ii)抗雄激素药物,并且任选地所述抗雄激素药物为比卡鲁胺,任选地CASODEXTM,或度他雄胺(或AVODARTTM),
-并且任选地,所述抗雄激素药物是非甾体抗雄激素(NSAA)或雄激素受体(AR)拮抗剂,并且任选地,所述NSAA或AR拮抗剂包括普克鲁胺(或其开发名称GT-0918)(Suzhou KintorPharmaceuticals,Inc.,其为Kintor Pharmaceutical Limited的子公司),或氟他胺(或niftolide,或EULEXINTM),或比卡鲁胺(或CASODEXTM)或恩扎鲁胺(或XTANDITM),
-并且任选地所述抗雄激素药物包括5α-还原酶抑制剂,并且任选地所述5α-还原酶抑制剂包括非那雄胺(或PROSCARTM、PROPECIATM或FINIDETM),
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA或普克鲁胺或比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合施用;
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA,或比卡鲁胺、普克鲁胺、氟他胺或niftolide、比卡鲁胺、恩扎鲁胺或度他雄胺以约50至100mg的剂量施用,任选地每天施用一次、两次(BID)、三次(TID)或四次,或以每天约50至100mg的剂量施用,
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA,或比卡鲁胺、普克鲁胺、氟他胺或niftolide、比卡鲁胺、恩扎鲁胺或度他雄胺与阿维菌素类药物或伊维菌素一起施用,任选地还与羟氯喹、锌和/或维生素(任选地维生素D(任选地维生素D2或麦角钙化醇,或维生素D3或胆钙化醇,任选地以约1000至4000μgm/天施用)或维生素C、B或A)一起施用;
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合施用,
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合施用;
(jj)氢化可的松或皮质醇(任选地CORTEFTM、SOLUCORTEFTM),任选地氢化可的松琥珀酸钠或氢化可的松醋酸酯或地塞米松(任选地DEXTENZATM、OZURDEXTM、NEOFORDEXTM);
(kk)α-酮酰胺(alpha-酮酰胺),其中任选地所述α-酮酰胺为Zhang等人,J.Med.Chem.2020,63,9,4562-4578或Meng等人Chem.Sci.(2019)第10卷,第5156页所描述的结构(任选地结构KAM-2),
并且任选地所述α-酮酰胺作为吸入剂或粉末或雾剂配制或施用,并且任选地与以下药物一起配制或施用(任选地配制成吸入剂):阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁;抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM);氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);锌或任何锌盐;瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences);奥司他韦(或TAMIFLUTM);和/或氢化可的松;或其任何组合;
(ll)减少胃酸产生或降低胃pH值的化合物、药物或制剂,其中任选地所述化合物、药物或制剂包括法莫替丁或PEPCIDTM,并且任选地所述法莫替丁以每天约10至60mg或每天约20至40mg的剂量施用,并且任选地所述法莫替丁与以下药物一起施用:阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或四环素类药物,并且任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;
(mm)树枝状大分子,任选地阿斯君默钠(Starpharma,墨尔本,澳大利亚);
(nn)抗组胺类药物,例如氮卓斯汀或ASTELINTM、OPTIVARTM、ALLERGODILTM、溴苯那敏、非索非那定或ALLEGRATM、非尼拉敏或AVILTM、或扑尔敏;
(oo)选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)类药物,任选地氟伏沙明,或LUVOXTM、FAVERINTM、FLUVOXINTM;
(pp)烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性N-甲基-d-天冬氨酸或N-甲基-d-天冬氨酸盐(NMDA)拮抗剂,其中任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂为1-金刚烷胺或金刚烷胺,或GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM,任选地以每天约50mg至150mg、或约100mg施用或给药,持续约7至21天、或约14天的时段,并且任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制,并且任选地所述金刚烷胺在治疗的前两天以每天100mg配制或施用,然后任选地可将其升高至100mg每日两次,任选地持续接下来的10天;
(qq)免疫抑制药物,其中任选地所述免疫抑制药物包括托珠单抗或阿利珠单抗,或ACTEMRATM,或ROACTEMRATM,或钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI),其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素),或NEORALTM,或SANDIMMUNETM,或他克莫司,或PROTOPICTM,或PROGRAFTM,并且任选地所述免疫抑制药物还与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制,
并且任选地所述钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)(其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素)被配制为3mg/kg(每日180mg)剂量的CNI(任选地环孢菌素)与一次12mg伊维菌素的组合,并且任选地还加上锌50mg碱和多西环素100mg bid,任选地全部持续10天;
(rr)蛋白激酶抑制剂,其中任选地所述蛋白激酶抑制剂为p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂或雷利美替尼,并且任选地所述蛋白激酶抑制剂也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制;
(ss)抗炎疗法或至少一种抗炎疗法药物,其中任选地所述抗炎疗法或药物包括:鞘氨醇激酶-2(SK2)选择性抑制剂(任选地,奥帕尼布(任选地,YELIVATM)、西罗莫司、JAK1/2/TYK2抑制剂(任选地,鲁索替尼)、抗CD47 mAb(任选地美珀珠单抗)、环氧化酶(COX)(任选地,COX2)抑制剂、糖皮质激素(任选地合成糖皮质激素、氢化可的松、地塞米松(或DEXTENZATM、OZURDEXTM或NEOFORDEXTM),或皮质醇或CORTEFTM)或环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM)、普利肽或脱氢膜海鞘素B,或APLIDINTM,或非甾体抗炎药(NSAID),其中任选地所述NSAID包括吲哚美辛(或吲哚美辛)或INDOCIDTM或INDOCINTM,或萘普生,或NAPROSYNTM或ALEVETM,或环氧化酶抑制剂,或COX-1或COX-2抑制剂,或阿司匹林,或布洛芬或ADVILTM、MOTRINTM或NUROFENTM,或塞来昔布或CELEBREXTM,或帕瑞昔布或DYNASTATTM,或依托考昔或ARCOXIATM,
并且任选地所述抗炎疗法或抗炎疗法药物也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制,
并且任选地奥帕尼布或YELIVATM,或与口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)一起施用或配制的奥帕尼布或YELIVATM,
并且任选地所述奥帕尼布或YELIVATM以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量配制或施用,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地所述奥帕尼布或YELIVATM也与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素,任选地在第1、3、6和8天施用)、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起施用或配制;
(tt)钙通道阻滞剂,或维拉帕米(或ISOPTINTM、CALANTM),或电压门控钾(KCNH2)通道或电压门控钙通道(CACNA2D2)阻滞剂,或胺碘酮(或CORDARONETM、NEXTERONETM);
(uu)苏拉明,或ANTRYPOLTM、BAYER 305TM或GERMANINTM;
(vv)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂,其中任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特,或TRICORTM、FENOBRATTM、FENOGLIDETM或LIPOFENTM,或非诺贝特与辛伐他汀的组合或CHOLIBTM,任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特与普伐他汀的组合或PRAVAFENIXTM,或所述PPAR激动剂包括苯扎贝特或BEZALIPTM,或苯扎贝特与鹅去氧胆酸的组合或HEPACONDATM,或氯贝酸铝或alfibrate,或环丙贝特,或克利贝特或LIPOCLINTM,或氯贝特或ATROMID-STM,或氯贝胺,或吉非罗齐或LOPIDTM,或氯烟贝特,或双贝特或CHOLESOLVINTM,或其任何组合;
(ww)合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals),
其中所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦以每剂约10mg至3gm,或每天约10mg至3gm给予,或可以单剂给药或每天给予1、2、3或4次,或以200至800mg每日两次或以200、400、600或800mg每日两次或以200至800mg每日三次或以200、400、600或800mg每日三次施用,或以200至800mg每日三次施用,持续约2至15天,或持续约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天,并且任选地,当与其它药物组合时,使用较低剂量,任选地以100或200mg每日三次施用,持续约5至15天,或持续约7、8、9、10、11或12天,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁)一起施用,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)和抗生素一起施用,并且任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物、阿维菌素类药物和抗生素一起或作为单独的制剂施用,并且任选地每一周、两周、三周、四周或五周施用一次,持续约一个月至一年或更长时间;
并且任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)、伊维菌素和羟氯喹一起或作为单独的制剂施用,并且任选地每一周、两周、三周、四周或五周施用一次,持续约一个月至一年或更长时间;
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物(任选地N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦)和抗生素(任选地多西环素或羟氯喹)与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素(任选地维生素C或D)一起施用,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与抗生素(任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素)一起施用,任选地还与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素(任选地维生素C或D)一起施用,
并且任选地每2、3、4、5、6、7、8、9或10天或更多天施用这些组合中的任何一种,持续约1个月至1年或更长时间;
(xx)用于治疗、预防或改善微生物或病毒感染(任选地冠状病毒感染,任选地COVID-19感染)或微生物感染(任选地原生动物、蠕虫病、昆虫和/或寄生虫感染)的抗血清或抗体或抗体或疫苗疗法,并且任选地所述抗体包括单克隆抗体,并且任选地所述单克隆抗体包括索托维单抗(GlaxoSmithKline和Vir Biotechnology),或卡西瑞单抗、依德单抗或卡西瑞单抗和依德单抗(REGEN-COVTM)(Regeneron),或巴尼韦单抗、奥西韦单抗或巴尼韦单抗和埃特司韦单抗(Junshi Biosciences),或托珠单抗或ACTEMRATM或ROACTEMRATM(Hoffmann-LaRoche),并且任选地所述疫苗包括复必泰或COMIRNATYTM(Pfizer),或伊拉索兰或SPIKEVAXTM(Modema),或SPUTNIK VTM或Gam-COVID-Vac(Gamaleya Research Institute),或AZD1222或COVISHIELDTM或VAXZEVRIATM(Oxford-AstraZeneca),
并且任选地所述抗体或抗体疗法包括恢复期血清或血浆或被包含在其中,和/或
(yy)(a)至(xx)的任何组合,
并且任选地(a)至(yy)中的任何一种或几种或全部,其具有(或被配制为具有或被配制成)吸入型或气溶胶制剂如粉末或雾剂或气溶胶,和/或被配制为具有或被配制成口服、肌肉内(IM)或静脉内(IV)制剂,其中任选地所述吸入型(或气溶胶)制剂和所述口服、IV和/或IM制剂同时或顺序施用,
并且任选地所述吸入型或气溶胶制剂包括同时或重叠施用的氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),
并且任选地所述吸入型或气溶胶制剂包括阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,
并且任选地(a)至(yy)中的任何一种或几种或全部,或药物的任何治疗组合或药物,或本文所提供的药物剂型被口服、肌内、皮下、局部、通过使用灌肠剂、阴道内或静脉内施用,或通过皮下施用、舌下施用、吸入或通过气溶胶(任选地通过吸入液体、气溶胶、喷雾剂、雾剂或粉末)、通过可吸收贴剂、通过使用植入物或通过使用灌肠剂或栓剂来施用;
并且任选地所述抗病毒药物或药剂或抗微生物药物是或包括:莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、替诺福韦、恩曲他滨和替诺福韦、奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM)、安普那韦(任选地,AGENERASETM)、奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM)和/或瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)(一种病毒RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂),任选地加利司韦,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂是或包括抗逆转录病毒药物或药物组合,并且任选地所述抗逆转录病毒药物或药物组合包括:达芦那韦和可比司他(任选地,REZOLSTATM或PREZCOBIXTM);阿扎那韦(或REYATAZTM)和可比司他(或EVOTAZTM);核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)(任选地阿巴卡韦或ZIAGENTM)、拉米夫定和多替拉韦(TRIUMEQTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(任选地STRIBILDTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(COMPLERATM或EVIPLERATM);莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、恩曲他滨和替诺福韦(ATRIPLA);拉米夫定、奈韦拉平和司他夫定(任选地,TRIOMUNETM);阿扎那韦(或REYATAZTM)和可比司他(任选地,EVOTAZTM);拉米夫定和雷特格韦(任选地,DUTREBISTM);拉米夫定和多替拉韦(或DOVATOTM);多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦(任选地,DELSTRIGOTM);或拉米夫定、齐多夫定和奈韦拉平(任选地,CUOVIR-NTM);
并且任选地所述抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物或另外的抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物与(或包括)氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦一起配制,或与氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦分开配制,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物或另外的抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物与(或包括)1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺一起配制,其任选地具有以下结构和分子量:
并且任选地在接种和/或施用感染的减毒或灭活的传染性致病因子之前、当天和/或之后单独施用PF-07321332或PAXLOVIDTM,
并且任选地将所述PF-07321332或PAXLOVIDTM与利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦、或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)、或任何抗病毒剂一起施用和/或配制,
并且任选地将所述PF-07321332或PAXLOVIDTM与利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦一起施用和/或配制,或以例如液体、固体、粉末、雾剂或喷雾剂的形式通过口服或通过吸入(或经鼻)施用任何抗病毒剂,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂、或抗微生物药物或姑息剂包括或还包括:镁(Mg,任选地静脉内(IV)施用以维持约2.0至2.4mmol/1的血液浓度);锌或任何锌盐(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,任选地以约75至100mg/天或约1mg至250mg的剂量施用);至少一种维生素,其中任选地所述至少一种维生素包括维生素K、维生素D或骨化二醇(任选地D2(或麦角钙化醇)或维生素D3或胆钙化醇),任选地以约1000至4000μgm/天施用)、维生素B6(或吡哆醇)、维生素B12、维生素E和/或维生素C(任选地以500mg bid施用);类黄酮、植物黄酮醇或槲皮素,任选地以约250至500mg bid施用;阿托伐他汀或LIPITORTM、SORTISTM(任选地以约40mg/天至80mg/天施用);或褪黑激素或CIRCADINTM、SLENYTOTM(任选地一天约6至12mg,任选地夜间),其中任何一种任选地肠内或肠胃外给予。
26.一种试剂盒,其包括如权利要求1至25中的任一项所使用的疫苗和/或感染的减毒或灭活的传染性致病因子和/或感染的活致病因子,以及任选地还有至少一种抗生素和/或抗病毒药物,所述抗生素和/或抗病毒药物能够杀灭所述感染的致病因子,或完全或部分抑制所述感染的致病因子在个体中复制或变得具有传染性或引起病理的能力,其中任选地所述试剂盒包括用于实施权利要求1至25中任一项的方法的说明书。
27.根据权利要求1所述的方法,其中所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括:
(i)1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺,或具有以下结构和分子量的化合物:
或其立体异构体或对映异构体或氘化形式,和
(ii)利托那韦,
其中(i)和(ii)一起或分开配制,并且任选地一起或分开配制为或配制成液体(任选地作为饮料或滴剂施用,任选地作为滴鼻液或雾剂)、片剂、胶囊、凝胶、凝胶片、粉末、锭剂、气溶胶或喷雾剂。
28.根据权利要求1至30中任一项所述的方法,其中所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物被配制为或配制成药物剂型,任选地配制成用于口服、肌内、皮下、局部、通过使用灌肠剂、阴道内或静脉内施用,或配制成用于皮下施用、舌下施用、吸入或通过气溶胶(任选地通过吸入液体、气溶胶、喷雾剂、雾剂或粉末)、通过可吸收贴剂、通过使用植入物或通过使用灌肠剂或栓剂来施用。
29.根据权利要求1所述的方法,其中所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括:
(a)1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺,或具有以下结构和分子量的化合物:
或其立体异构体或对映异构体或氘化形式,和/或
(b)利托那韦,
并且所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物如下施用:
(a)以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量施用,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,或
(b)以每剂约10mg至3gm,或每日约10mg至3gm的剂量施用,或
(c)以单剂量给药,或每天一次、两次、三次或四次给予,或
(d)每日两次200至800mg,或每日两次200、400、600或800mg,或每日三次200至800mg,或每日三次200、400、600或800mg施用,或每日三次200至800mg施用,持续约2至15天,或持续约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天,或
(e)当与其它药物组合时,以较低剂量,任选地以100或200mg一天三次施用,持续约5至15天,或持续约7、8、9、10、11或12天。
30.根据权利要求1所述的方法,其中所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括:
(i)伊维菌素、维生素D、锌和
(ii)
a.阿奇霉素和奥司他韦,或
b.多西环素和选自由帕罗维德、莫诺拉韦和sabizabulin组成的组的另一种药物。
31.根据权利要求30所述的方法,其中所述能够杀灭所述感染的致病因子的至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括:
(i)伊维菌素、维生素D、锌、阿奇霉素和奥司他韦,
(ii)伊维菌素、维生素D、锌、多西环素和帕罗维德,
(iii)伊维菌素、维生素D、锌、多西环素和莫诺拉韦,或
(iv)伊维菌素、维生素D、锌、多西环素和sabizabulin。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法,其中在施用多个剂量中的至少一个剂量的所述疫苗的第一剂量或所述感染的灭活的、减毒的或活的、有活力的或传染性的致病因子的剂量之前的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天、或当天、和/或之后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更多天,施用至少一个剂量的所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物。
33.一种用于测量唾液中抗体存在或水平的制造产品,其包括:
棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物,其包括涂覆有多种抗体的表面,所述多种抗体包括能够特异性结合唾液中存在的抗体的至少一种抗体,其中任选地唾液抗体包括IgA或IgG抗体,
其中任选地所述多种抗体通过化学交联剂附着或粘附到所述棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物的所述表面上,或者通过附着或粘附到颗粒、任选地纳米颗粒、任选地金纳米颗粒上并且所述颗粒附着或粘附到所述棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物上而间接附着或粘附到所述棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物的所述表面上。
34.一种试剂盒或系统,其包括根据权利要求33所述的用于测量唾液中抗体存在或水平的制造产品,并且还包括指示溶液,所述指示溶液包含能够与唾液抗体特异性结合的第一蛋白质(任选地抗体),所述唾液抗体与附着或粘附到所述棒棒糖、吸管或口腔装置或等效物的所述表面的抗体(抗唾液抗体)特异性结合,其中:(i)所述第一蛋白质已经结合或附着到可见指示剂上,任选地所述可见指示剂包含颜色或荧光指示剂,或(ii)所述指示溶液包含能够与所述第一蛋白质特异性结合的第二蛋白质(任选地抗体),并且所述第二蛋白质已经结合或附着到可见指示剂上,任选地所述可见指示剂包含颜色或荧光指示剂,或(iii)所述第一蛋白质已经结合或附着到酶上,所述酶能够与底物反应以产生可检测或可见信号。
35.一种用于测量唾液中抗体的存在或水平的方法,其包括:使有需要的个体将权利要求33的制造产品插入所述个体的口腔中,并且在来自所述个体的唾液接触所述制造产品之后,使所述制造产品与指示溶液接触,并且如果所述制造产品变成(不同的)颜色或色调,则所述唾液对于含有唾液抗体是阳性的,其中任选地所述唾液抗体是IgG或IgA。
36.一种药物的治疗组合,其包括:
(a)恩赛特韦(或S-217622,任选地XOCOVATM),和
(b)选自下列任何药物的至少一种药物,或包含下列任何药物中的至少两种药物的药物组合:
(i)单独的阿维菌素类药物(任选地伊维菌素),阿维菌素类药物和抗生素的组合,或伊维菌素和抗生素或抗病毒药物或治疗剂的组合,任选地阿维菌素类药物、抗生素和锌或锌盐的组合,或伊维菌素和抗生素和锌或锌盐的组合,
其中任选地所述阿维菌素类药物包括:伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,
任选地所述阿维菌素类药物与合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,GlenmarkPharmaceuticals)一起配制;或
(ii)抗生素,任选地抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(任选地,BIAXINTM)、红霉素(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素、罗红霉素(任选地,RULIDETM、BIAXSIGTM)、吉他霉素或土里霉素、交沙霉素、卡波霉素或大霉素、和/或螺旋霉素,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素类药物、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素或AUREOMYCINTM;土霉素;地美环素或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素;甲氯环素;美他环素;米诺环素或MINOCINTM;氢吡四环素;多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素或TYGACILTM;依拉环素或XERAVATM;萨瑞环素或SEYSARATM;奥马环素或NUZYRATM;或其任何组合,
并且任选地,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素和多西环素(任选地DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)的组合,任选地伊维菌素、多西环素和锌或锌盐或锌螯合物的组合(任选地ZIVERDOXTM);
并且任选地,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括伊维菌素和阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)的组合,任选地伊维菌素、阿奇霉素和锌或锌盐或锌螯合物的组合;
并且任选地,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物包括羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)的组合,任选地羟氯喹、阿奇霉素和锌或锌盐的组合;
并且任选地,所述至少一种抗生素和/或抗病毒药物还包括含有维生素、任选地维生素D和/或维生素C的制剂;
并且任选地,所述锌包括:硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或锌盐。
37.一种药物的治疗组合,其包括:
(a)恩赛特韦(或S-217622,任选地XOCOVATM),和
(b)选自下列任何药物的至少一种药物,或包含下列任何药物中的至少两种药物的药物组合:
(a)噻唑类药物,任选地硝唑尼特(或ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺);
(b)莫诺拉韦,任选地与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌一起配制,或与伊维菌素、羟氯喹、抗生素(任选地多西环素或阿奇霉素)和/或锌一起配制;
(c)奥帕尼布或YELIVATM,或奥帕尼布或YELIVATM和口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),其中任选地,所述奥帕尼布和所述氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)中的每一种或两者为吸入制剂形式或配制成吸入制剂,例如配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,或者每一种或两者被配制成用于口服、肌肉内或静脉内施用,
其中任选地,所述奥帕尼布以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量配制,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地,所述奥帕尼布或YELIVATM与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素,任选地在第1、3、6和8天配制)、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌(任选地硫酸锌,任选地以(每天50mg,或任何锌盐)一起配制;
(d)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(e)与利托那韦(或NORVIRTM)或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或分开配制的洛匹那韦和利托那韦;
(f)与利托那韦(或NORVIRTM)(或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM)组合(一起配制)的洛匹那韦,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM),和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM),任选地还与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)的吸入型或气溶胶制剂或形式和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)同时组合(一起配制);
(g)洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、氯喹和奥司他韦(或TAMIFLUTM);其中任选地,所述氯喹同时包括吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或口服氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);
(h)洛匹那韦和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(i)利托那韦(或NORVIRTM)和奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(j)单独的瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),或奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences),并且任选地所述瑞德西韦是口服制剂和/或吸入型或气溶胶瑞德西韦制剂;
(k)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和依法韦仑(任选地,SUSTIVATM),和/或扎那米韦(或RELENZATM);
(l)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM);
(m)奥司他韦(或TAMIFLUTM)和安普那韦(任选地,AGENERASETM);
(n)奥司他韦(任选地,TAMIFLUTM)和奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM);
(o)噻唑类药物,任选地硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)或替唑尼特(或2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺),与(a)至(hh)中的任何一种或与本文提供的任何药物或药物组合联合或组合;任选地噻唑类药物,任选地硝唑尼特,与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁联合;或噻唑类药物(任选地硝唑尼特或替唑尼特)和奥司他韦(或TAMIFLUTM),
并且任选地,所述噻唑类药物(任选地,硝唑尼特或替唑尼特)与利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)和阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起配制;
(p)普利肽(也称为脱氢膜海鞘素B)或APLIDINTM(PharmaMar,S.A.);
(q)抑制剂或S期激酶相关蛋白2(SKP2),或薯蓣皂苷,或氯硝柳胺,或NICLOCIDETM、FENASALTM或PHENASALTM;
(r)利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM),干扰素β1b,或利巴韦林和干扰素β的组合,或洛匹那韦和利托那韦(或NORVIRTM)和干扰素-β-1b的组合;
(s)阿巴卡韦、阿昔洛韦或任选地ACICLOVIRTM、阿德福韦、金刚烷胺(任选地GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM)、安普利近、安普那韦(任选地AGENERASETM)、阿瑞匹坦、乌米非诺韦(或ARBIDOLTM)、阿扎那韦、阿曲普拉、巴拉韦、玛巴洛沙韦(XOFLUZATM)、贝托斯汀、贝韦立马、比克替拉韦、比克替拉韦和恩曲他滨以及替诺福韦艾拉酚胺的组合(或BIKTARVYTM)、布瑞拉西丁、比伐卢定(或BIVALITROBANTM)、西多福韦、卡泊芬净、拉米夫定和齐多夫定(任选地,COMBVIRTM)、考比司他、克利斯汀、可卡因、达芦那韦、地拉韦定、达可辉、去羟肌苷、二十二烷醇、多替拉韦、依克利沃、乙去氧尿啶、依法韦仑(任选地,SUSTIVATM)、埃替拉韦、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、表柔比星、依前列醇、依曲韦林、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那维、膦甲酸、膦乙酸、加利司韦、伊巴他滨、艾替班特、碘苷、艾芬地尔、咪喹莫特、伊莫诺韦、茚地那韦、肌苷、干扰素(任选地I型干扰素、II型干扰素和/或III型干扰素)、拉米夫定(或EPIVIRTM、ZEFFIXTM)、洛匹那韦、洛韦胺、雷迪帕韦、乐利单抗、马拉维若、美替沙腙、吗啉双胍、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、硝唑尼特(任选地ALINIATM、NIZONIDETM)、诺韦、核苷类似物或衍生物(任选地布罗福韦(或TEMBEXATM)、去羟肌苷(或VIDEXTM)、法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,GlenmarkPharmaceuticals)、阿糖腺苷、加利司韦(任选地,BCX4430、IMMUCILLIN-ATM)、瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)、阿糖胞苷、吉西他滨、恩曲他滨、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、阿昔洛韦、恩替卡韦、司他夫定、替比夫定、齐多夫定、碘苷和/或三氟尿苷或其任何组合)、奥司他韦(或TAMIFLUTM)、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦(任选地,RAPIVABTM)、奋乃静、普可那利、普卢沙星、鬼臼毒素、普拉咪定、雷特格韦、利福平、利巴韦林或曲巴韦林(或COPEGUSTM、REBETOLTM或VIRAZOLETM)、利匹韦林、金刚乙胺、利托那韦(或NORVIRTM)、沙奎那韦、索非布韦、司他夫定、特拉匹韦、tegobuv、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦酯、替诺福韦、替拉那韦、三氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、舒发泰、伐昔洛韦(任选地VALTREXTM)、缬更昔洛韦、戊柔比星、伐普肽、维克韦罗、阿糖腺苷、伟拉咪定、维帕他韦、vivecon、扎西他滨、扎那米韦(任选地RELENZATM)、齐多夫定、免疫抑制药物(任选地托珠单抗或阿利珠单抗,或ACTEMRATM,ROACTEMRATM)或其任何组合;
(t)粘液溶解疗法或药物,任选地乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新(或BISOLVONTM)、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦或α链道酶,或祛痰剂,任选地愈创甘油醚;
(u)病毒或冠状病毒或COVID-19蛋白酶抑制剂,任选地ASC09(CAS注册号1000287-05-7)(Janssen Research and Development,LLC),利托那韦(或NORVIRTM)或ASC09和利托那韦(或NORVIRTM),或JAK1/2抑制剂(任选地巴瑞替尼),任选地化合物11r(德国吕贝克大学,任选地参见Zhang等人J.Med Chem 2020,2020年2月11日),或达芦那韦、可比司他或达芦那韦和可比司他;
(v)血管紧张素转化酶2(ACE2)抑制剂,任选地阻断病毒刺突蛋白相互作用的位点以用于抗SARS-CoV-2感染控制;
(w)抗血管内皮生长因子(VEGF)(任选地VEGF-A)药物或抗体,任选地贝伐珠单抗;
(x)蛋白酶抑制剂,任选地丹诺普韦,任选地丝氨酸蛋白酶抑制剂,任选地卡莫司他或那拉匹韦(任选地ARLANSATM);
(y)抗PD-1检查点抑制剂,任选地卡瑞利珠单抗;
(z)能够结合补体因子C5并阻断膜攻击复合物形成的化合物或抗体,任选地依库珠单抗;
(aa)组织蛋白酶抑制剂,任选地组织蛋白酶K、B或L抑制剂,任选地relacatib;
(bb)沙利度胺,或沙利度胺和糖皮质激素(任选地低剂量糖皮质激素),或/和沙利度胺和塞来昔布;
(cc)抗菌抗生素或大环内酯类药物,
其中任选地,所述大环内酯类药物包括阿奇霉素,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地阿奇霉素的口服延长或延迟释放制剂,或ZMAXTM)、克拉霉素(任选地,BIAXINTM)、红霉素(任选地,ERYTHROCINTM)或非达霉素(任选地,DIFICIDTM或DIFICLIRTM)、醋竹桃霉素(任选地,TEKMISINTM)、泰乐菌素(任选地,TYLOCINETM或TYLANTM)、索利霉素(任选地,SOLITHERATM)、竹桃霉素(或SIGMAMYCINETM)、麦迪霉素、罗红霉素、吉他霉素或土里霉素、交沙霉素、卡波霉素或大霉素、和/或螺旋霉素,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括四环素类药物、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物,并且任选地,所述四环素、甘氨环素或氟环素类药物或其类似物包括或是:四环素或SUMYCINTM;金霉素或AUREOMYCINTM;土霉素;地美环素或DECLOMYCINTM、DECLOSTATINTM、LEDERMYCINTM、BIOTERCICLINTM、DEGANOLTM、DETECLOTM、DETRAVISTM、MECICLINTM、MEXOCINETM、CLORTETRINTM;赖氨四环素;甲氯环素;美他环素;米诺环素或MINOCINTM;氢吡四环素;多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;替加环素或TYGACILTM;依拉环素或XERAVATM;萨瑞环素或SEYSARATM;奥马环素或NUZYRATM;或其任何组合,
并且任选地,所述抗菌抗生素或大环内酯类药物,任选地阿奇霉素(或ZMAXTM)与氯喹(或ARALENTM)、阿莫地喹(或AMDAQUINETM、AMOBINTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)组合配制和/或进行组合,
并且任选地,所述抗菌抗生素,任选地阿奇霉素(任选地ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,
并且任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或胆钙化醇(维生素D3)或骨化二醇一起配制,
并且任选地,所述抗菌抗生素包括抗分枝杆菌药物,并且任选地,所述抗分枝杆菌药物包括氯法齐明(任选地,LAMPRENETM);
(dd)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM、SOOLANTRATM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地以每天约5微克/千克至约1克(g)给药,任选地配制成用于以每天约1至10、12、15、20、30、40、50、60、70、80、100、120、140、160、180、200、220或240mg,或每天约1至240mg,或每天约3至240mg施用,
任选地与抗生素(任选地阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,任选地所述多西环素为每剂或每天约25至600mg,或每剂或每天约100mg,并且任选地所述阿奇霉素为每剂或每天约50mg至2000mg)一起配制,任选地作为单剂量或分剂量,并且任选地配制成吸入剂或雾剂(任选地使用喷雾器、鼻喷雾剂或等效物),任选地配制成气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,任选地配制为气溶胶、喷雾剂、雾剂、液体或粉末,
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁与以下药物一起配制:
(i)至少一种抗生素(其中任选地所述抗生素是多西环素(任选地,DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)(任选地以每剂或每天约25mg至600mg的剂量配制),或阿奇霉素(任选地,ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM,任选地以每剂或每天约50mg至约2000mg给药,任选地阿奇霉素的口服延长释放制剂,或ZMAXTM)(任选地以约50mg至2000mg的剂量配制);
(ii)氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)(任选地以每天约10mg至2000mg的剂量配制);
(iii)锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地以约1mg至250mg的剂量配制;和/或
(iv)至少一种维生素,并且任选地所述至少一种维生素包括:任选地以每剂约500至5000单位(U)的剂量配制的维生素C,和/或任选地以每天约3,000至100,000单位或每天约10,000至50,000单位的剂量配制的维生素D(或胆钙化醇),
并且任选地所述阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁单独配制,或与上述(i)至(iv)中的任何一种组合配制(例如,至少一种抗生素、氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)、锌或任何锌盐和/或至少一种维生素配制成口服制剂(例如,片剂、胶囊、凝胶或凝胶片)、可注射制剂、粉末(例如,用于吸入或添加到可摄入液体中)或液体(例如,用于摄入、输注或注射);
(ee)单独的或与(a)至(bb)中的任何一种联合(或一起配制)或组合的氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM),或氯喹、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和奥司他韦(或TAMIFLUTM);
(ff)单独的或与以下药物联合的氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM):
(i)阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,任选地剂量为每天约3至340mg,或约6mg至60mg,或约10mg至80mg剂量,或约12至50mg剂量;
(ii)维生素D、维生素D2(或麦角钙化醇)、维生素D3(或胆钙化醇),任选地剂量为每天约3,000至100,000单位,或每天约10,000至50,000单位,和/或
(iii)(i)和(ii)以及锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌或任何锌盐),任选地剂量为约1mg至250mg,或(iv)(iii)还与四环素类药物的组合,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM,任选地剂量为每天或每剂约25mg至600mg,任选地每剂或每天约100mg至500mg,或约200mg至400mg;
(gg)秋水仙碱,或COLCRYSTM、MITIGARETM,任选地以每天约0.5mg至20mg,或约1mg至15mg,或约3mg至10mg,或约4mg至6mg配制;
(hh)皮质类固醇或糖皮质激素类药物,例如环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM)、布地奈德(任选地RHINOCORTTM或PULMICORTTM)、泼尼松龙(或ORAPREDTM)、甲基泼尼松龙、泼尼松(或DELTASONETM或ORASONETM)或氢化可的松(或CORTEFTM),或选择性雌激素受体调节剂(SERM),或托瑞米芬(或FARESTONTM),或克罗米芬或氯米芬(或CLOMIDTM、SEROPHENETM),其中任选地所述皮质类固醇或糖皮质激素类药物(任选地环索奈德)被吸入;
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)被配制成用于通过吸入施用,例如以雾化形式,例如每天约1mg至12mg的布地奈德被配制成用于吸入,任选地每天约6至80mg的泼尼松龙被配制成用于口服施用,或每天约6至100mg的泼尼松被配制成用于口服施用,或每天约30至400mg的氢化可的松,
并且任选地所述皮质类固醇类药物被配制成粉末或用于在吸入器中或通过鼻喷雾剂施用,或用于直肠施用,
并且任选地所述皮质类固醇类药物(例如布地奈德)与10mg至80mg的抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,
其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM)、锌或任何锌盐和/或维生素(任选地维生素D或骨化二醇、D2(或麦角钙化醇)、D3(或胆钙化醇)、C、E、B12、B6)一起或组合配制;
(ii)抗雄激素药物,并且任选地所述抗雄激素药物为比卡鲁胺,任选地CASODEXTM,或度他雄胺(或AVODARTTM),
-并且任选地,所述抗雄激素药物是非甾体抗雄激素(NSAA)或雄激素受体(AR)拮抗剂,并且任选地,所述NSAA或AR拮抗剂包括普克鲁胺(或其开发名称GT-0918)(Suzhou KintorPharmaceuticals,Inc.,其为Kintor Pharmaceutical Limited的子公司),或氟他胺(或niftolide,或EULEXINTM),或比卡鲁胺(或CASODEXTM)或恩扎鲁胺(或XTANDITM),
-并且任选地所述抗雄激素药物包括5α-还原酶抑制剂,并且任选地所述5α-还原酶抑制剂包括非那雄胺(或PROSCARTM、PROPECIATM或FINIDETM),
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA或普克鲁胺或比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合配制;
-并且任选地所述抗雄激素药物或NSAA,或比卡鲁胺、普克鲁胺、氟他胺或niftolide、比卡鲁胺、恩扎鲁胺或度他雄胺与阿维菌素类药物或伊维菌素一起配制,任选地还与羟氯喹、锌和/或维生素(任选地维生素D(任选地维生素D2或麦角钙化醇,或维生素D3或胆钙化醇,任选地以约1000至4000μgm/天配制)或维生素C、B或A)一起配制;
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合配制;
并且任选地比卡鲁胺与阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁一起或组合配制;
(jj)氢化可的松或皮质醇(任选地CORTEFTM、SOLUCORTEFTM),任选地氢化可的松琥珀酸钠或氢化可的松醋酸酯或地塞米松(任选地DEXTENZATM、OZURDEXTM、NEOFORDEXTM);
(kk)α-酮酰胺(alpha-酮酰胺),其中任选地所述α-酮酰胺为Zhang等人,J.Med.Chem.2020,63,9,4562-4578或Meng等人Chem.Sci.(2019)第10卷,第5156页所描述的结构(任选地结构KAM-2),
并且任选地所述α-酮酰胺被配制成吸入剂或粉末或雾剂,并且任选地与以下药物一起配制(任选地配制成吸入剂):阿维菌素类药物,例如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁;抗生素(任选地阿奇霉素或四环素类药物,其中任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM);氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM);锌或任何锌盐;瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences);奥司他韦(或TAMIFLUTM);和/或氢化可的松;或其任何组合;
(ll)减少胃酸产生或降低胃pH值的化合物、药物或制剂,其中任选地所述化合物、药物或制剂包括法莫替丁或PEPCIDTM,并且任选地所述法莫替丁以每天约10至60mg或每天约20至40mg的剂量配制,并且任选地所述法莫替丁与以下药物一起配制:阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,和/或四环素类药物,并且任选地所述四环素类药物包括多西环素,或DORYXTM、DOXYHEXATM、DOXYLINTM;
(mm)树枝状大分子,任选地阿斯君默钠(Starpharma,墨尔本,澳大利亚);
(nn)抗组胺类药物,例如氮卓斯汀或ASTELINTM、OPTIVARTM、ALLERGODILTM、溴苯那敏、非索非那定或ALLEGRATM、非尼拉敏或AVILTM、或扑尔敏;
(oo)选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)类药物,任选地氟伏沙明,或LUVOXTM、FAVERINTM、FLUVOXINTM;
(pp)烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性N-甲基-d-天冬氨酸或N-甲基-d-天冬氨酸盐(NMDA)拮抗剂,其中任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂为1-金刚烷胺或金刚烷胺,或GOCOVRITM、SYMADINETM、SYMMETRELTM,任选地以每天约50mg至150mg、或约100mg配制,持续约7至21天、或约14天的时段,并且任选地所述烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂或非竞争性NMDA拮抗剂与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起配制,并且任选地所述金刚烷胺在治疗的前两天以每天100mg配制,然后任选地可将其升高至100mg每日两次,任选地持续接下来的10天;
(qq)免疫抑制药物,其中任选地所述免疫抑制药物包括托珠单抗或阿利珠单抗,或ACTEMRATM,或ROACTEMRATM,或钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI),其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素),或NEORALTM,或SANDIMMUNETM,或他克莫司,或PROTOPICTM,或PROGRAFTM,并且任选地所述免疫抑制药物与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起配制,
并且任选地所述钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)(其中所述CNI包括环孢素(或环孢菌素或环孢霉素)被配制为3mg/kg(每日180mg)剂量的CNI(任选地环孢菌素)与一次12mg伊维菌素的组合,并且任选地还加上锌50mg碱和多西环素100mg bid,任选地全部持续10天;
(rr)蛋白激酶抑制剂,其中任选地所述蛋白激酶抑制剂为p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂或雷利美替尼,并且任选地所述蛋白激酶抑制剂与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起配制;
(ss)抗炎疗法或至少一种抗炎疗法药物,其中任选地所述抗炎疗法或药物包括:鞘氨醇激酶-2(SK2)选择性抑制剂(任选地,奥帕尼布(任选地,YELIVATM)、西罗莫司、JAK1/2/TYK2抑制剂(任选地,鲁索替尼)、抗CD47 mAb(任选地美珀珠单抗)、环氧化酶(COX)(任选地,COX2)抑制剂、糖皮质激素(任选地合成糖皮质激素、氢化可的松、地塞米松(或DEXTENZATM、OZURDEXTM或NEOFORDEXTM),或皮质醇或CORTEFTM)或环索奈德(或ALVESCOTM、OMNARISTM、OMNIAIRTM、ZETONNATM或ALVESCOTM)、普利肽或脱氢膜海鞘素B,或APLIDINTM,或非甾体抗炎药(NSAID),其中任选地所述NSAID包括吲哚美辛(或吲哚美辛)或INDOCIDTM或INDOCINTM,或萘普生,或NAPROSYNTM或ALEVETM,或环氧化酶抑制剂,或COX-1或COX-2抑制剂,或阿司匹林,或布洛芬或ADVILTM、MOTRINTM或NUROFENTM,或塞来昔布或CELEBREXTM,或帕瑞昔布或DYNASTATTM,或依托考昔或ARCOXIATM,
并且任选地所述抗炎疗法或抗炎疗法药物与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)和/或锌或任何锌盐(任选地硫酸锌,任选地以(每日50mg)一起配制,
并且任选地奥帕尼布或YELIVATM,或与口服和/或吸入型或气溶胶氯喹(或ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹和/或羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)一起配制的奥帕尼布或YELIVATM,
并且任选地所述奥帕尼布或YELIVATM以QD(一天一次)、bid(一天两次)或tid(一天三次)的剂量配制,剂量为每天或每剂约100至600mg,或每天或每剂约100、200、300、400、500或600mg,
并且任选地所述奥帕尼布或YELIVATM与抗生素(任选地阿奇霉素或多西环素)、伊维菌素(任选地12mg伊维菌素)一起配制,
(tt)钙通道阻滞剂,或维拉帕米(或ISOPTINTM、CALANTM),或电压门控钾(KCNH2)通道或电压门控钙通道(CACNA2D2)阻滞剂,或胺碘酮(或CORDARONETM、NEXTERONETM);
(uu)苏拉明,或ANTRYPOLTM、BAYER 305TM或GERMANINTM;
(vv)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂,其中任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特,或TRICORTM、FENOBRATTM、FENOGLIDETM或LIPOFENTM,或非诺贝特与辛伐他汀的组合或CHOLIBTM,任选地所述PPAR激动剂包括非诺贝特与普伐他汀的组合或PRAVAFENIXTM,或所述PPAR激动剂包括苯扎贝特或BEZALIPTM,或苯扎贝特与鹅去氧胆酸的组合或HEPACONDATM,或氯贝酸铝或alibrate,或环丙贝特,或克利贝特或LIPOCLINTM,或氯贝特或ATROMID-STM,或氯贝胺,或吉非罗齐或LOPIDTM,或氯烟贝特,或双贝特或CHOLESOLVINTM,或其任何组合;
(ww)合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)(Merck)或法匹拉韦(也称为T-705或AVIGANTM,或法维拉韦,日本Toyama Chemical,Fujifilm,或FABIFLUTM,Glenmark Pharmaceuticals),
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁)一起配制,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与阿维菌素类药物(任选地伊维菌素)和抗生素一起配制,并且任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素,并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物、阿维菌素类药物和抗生素一起或作为单独的制剂配制;
并且任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)、伊维菌素和羟氯喹一起配制或作为单独的制剂配制;
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物(任选地N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦)和抗生素(任选地多西环素或羟氯喹)与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素,任选地维生素C或D一起配制,
并且任选地所述合成核苷类似物或衍生物,或N4-羟基胞苷,或N4-羟基胞苷的前药,任选地莫诺拉韦(任选地LAGEVRIOTM)或法匹拉韦与抗生素(任选地所述抗生素包括阿奇霉素、米诺环素、阿莫西林、氯硝柳胺、硝唑尼特、羟氯喹或多西环素)一起配制,任选地还与锌(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,或氧化锌纳米颗粒,任选地剂量为每天约1mg至250mg,或约50mg)和/或维生素,任选地维生素C或D一起配制,
(xx)用于治疗、预防或改善微生物或病毒感染(任选地冠状病毒感染,任选地COVID-19感染)或微生物感染(任选地原生动物、蠕虫病、昆虫和/或寄生虫感染)的抗血清或抗体或抗体或疫苗疗法,并且任选地所述抗体包括单克隆抗体,并且任选地所述单克隆抗体包括索托维单抗(GlaxoSmithKline和Vir Biotechnology),或卡西瑞单抗、依德单抗或卡西瑞单抗和依德单抗(REGEN-COVTM)(Regeneron),或巴尼韦单抗、奥西韦单抗或巴尼韦单抗和埃特司韦单抗(Junshi Biosciences),或托珠单抗或ACTEMRATM或ROACTEMRATM(Hoffmann-LaRoche),并且任选地所述疫苗包括复必泰或COMIRNATYTM(Pfizer),或伊拉索兰或SPIKEVAXTM(Moderna),或SPUTNIK VTM或Gam-COVID-Vac(Gamaleya Research Institute),或AZD1222或COVISHIELDTM或VAXZEVRIATM(Oxford-AstraZeneca),
并且任选地所述抗体或抗体疗法包括恢复期血清或血浆或被包含在其中,和/或
(yy)(a)至(xx)的任何组合,
并且任选地(a)至(yy)中的任何一种或几种或全部,其与吸入型或气溶胶制剂如粉末或雾剂或气溶胶一起配制或配制成所述制剂,和/或与口服、肌肉内(IM)或静脉内(IV)制剂一起配制或配制成所述制剂,
并且任选地所述吸入型或气溶胶制剂包括阿维菌素类药物如伊维菌素(任选地STROMECTOLTM)、莫西菌素(任选地CYDECTINTM、EQUESTTM、QUESTTM)、塞拉菌素(任选地STRONGHOLDTM)、米尔贝霉素(任选地米尔贝菌素、米尔贝霉素肟、莫西菌素或奈马克丁)、多拉菌素(任选地DECTOMAXTM)、依普菌素或阿巴克丁,
并且任选地(a)至(yy)中的任何一种或几种或全部,或药物的任何治疗组合或药物,或本文所提供的药物剂型被配制成用于口服、肌内、皮下、局部、通过使用灌肠剂、阴道内或静脉内施用,或通过皮下施用、舌下施用、吸入或通过气溶胶(任选地通过吸入液体、气溶胶、喷雾剂、雾剂或粉末)、通过可吸收贴剂、通过使用植入物或通过使用灌肠剂或栓剂来施用;
并且任选地所述抗病毒药物或药剂或抗微生物药物是或包括:莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、替诺福韦、恩曲他滨和替诺福韦、奈韦拉平(或依法韦仑与恩曲他滨和替诺福韦的组合,或ATRIPLATM)、安普那韦(任选地,AGENERASETM)、奈非那韦(任选地,VIRACEPTTM)和/或瑞德西韦(任选地,GS-5734TM,Gilead Sciences)(一种病毒RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂),任选地加利司韦,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂是或包括抗逆转录病毒药物或药物组合,并且任选地所述抗逆转录病毒药物或药物组合包括:达芦那韦和可比司他(任选地,REZOLSTATM或PREZCOBIXTM);阿扎那韦(或REYATAZTM)和可比司他(或EVOTAZTM);核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)(任选地阿巴卡韦或ZIAGENTM)、拉米夫定和多替拉韦(TRIUMEQTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(任选地STRIBILDTM);替诺福韦(或二吡呋酯或恩曲他滨)和埃替拉韦和可比司他(COMPLERATM或EVIPLERATM);莫诺拉韦、依法韦仑(任选地SUSTIVATM)、恩曲他滨和替诺福韦(ATRIPLA);拉米夫定、奈韦拉平和司他夫定(任选地,TRIOMUNETM);阿扎那韦(或REYATAZTM)和可比司他(任选地,EVOTAZTM);拉米夫定和雷特格韦(任选地,DUTREBISTM);拉米夫定和多替拉韦(或DOVATOTM);多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦(任选地,DELSTRIGOTM);或拉米夫定、齐多夫定和奈韦拉平(任选地,CUOVIR-NTM);
并且任选地所述抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物或另外的抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物与(或包括)氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦一起配制,或与氯喹(任选地,ARALENTM)、磷酸氯喹、二磷酸氯喹、羟氯喹(任选地,PLAQUENILTM)、洛匹那韦、利托那韦(或NORVIRTM)和/或奥司他韦分开配制,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物或另外的抗病毒药物或药剂,或抗微生物药物与(或包括)1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺一起配制,其任选地具有以下结构和分子量:
并且任选地将所述PF-07321332或PAXLOVIDTM与利托那韦(NORVIRTM)或洛匹那韦、或KALETRATM、ALTERATM、ALUVIATM、KALMELTREX、LOPIMUNETM或LOPINAVIRTM和/或扎那米韦(或RELENZATM)、或任何抗病毒剂一起配制,
并且任选地将所述PF-07321332或PAXLOVIDTM与利托那韦(或NORVIRTM)或洛匹那韦一起配制,或任何抗病毒剂被配制成用于以例如液体、固体、粉末、雾剂或喷雾剂的形式通过口服或通过吸入(或经鼻)施用,
并且任选地所述抗病毒药物或药剂、或抗微生物药物或姑息剂包括或进一步包括:镁(Mg,任选地静脉内(IV)施用以维持约2.0至2.4mmol/l的血液浓度);锌或任何锌盐(任选地硫酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌或吡啶甲酸锌,任选地以约75至100mg/天或约1mg至250mg的剂量配制);至少一种维生素,其中任选地所述至少一种维生素包括维生素K、维生素D或骨化二醇(任选地D2(或麦角钙化醇)或维生素D3或胆钙化醇),任选地以约1000至4000μgm/天配制)、维生素B6(或吡哆醇)、维生素B12、维生素E和/或维生素C(任选地以500mg bid配制);类黄酮、植物黄酮醇或槲皮素,任选地以约250至500mg bid配制;阿托伐他汀或LIPITORTM、SORTISTM(任选地以约40mg/天至80mg/天配制);或褪黑激素或CIRCADINTM、SLENYTOTM(任选地一天约6至12mg,任选地夜间),其中任何一种任选地肠内或肠胃外给予。
38.根据权利要求36或权利要求37所述的药物的治疗组合,其被配制成用于通过口服或吸入施用,或被配制在纳米颗粒(任选地纳米球或纳米胶囊)、液体(任选地配制成饮料或滴剂,任选地配制成滴鼻液或雾剂或粉末)、片剂、胶囊、凝胶、凝胶片、粉末、锭剂、气溶胶、喷雾剂或雾剂制剂中或配制成所述制剂或配制在所述制剂上,所述制剂被吸入或被配制成用于经鼻或口服施用(任选地通过鼻吸入器、喷雾器或雾化器),或被配制在任选地由有需要的个体摄入或漱口的液体(任选地所述液体是无菌盐水)溶液中。
39.一种用于治疗感染、改善感染、减少由感染产生任何不良影响的机会、降低由感染产生的不良影响的严重性或预防感染的方法,其包括向有需要的受试者或个体施用权利要求36至38中任一项的药物的治疗组合,
其中任选地所述有需要的个体是人或动物,
并且任选地,已知所述有需要的个体已经暴露于活动性感染或已经被诊断为具有活动性感染,
并且任选地所述感染是病毒感染,
并且任选地所述病毒感染是冠状病毒感染,
并且任选地所述病毒感染由以下病毒引起:引起普通感冒的病毒、流感病毒(任选地甲型、乙型或丙型流感)、肝炎病毒、劳斯肉瘤病毒(RSV)、副粘病毒科或麻疹病毒、副粘病毒或腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、风疹病毒属或风疹病毒、肠道病毒、病毒性脑膜炎、鼻病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、水痘带状疱疹或水痘病毒、正痘病毒或痘疮或天花病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、腺病毒、汉坦病毒、黄病毒科或登革热病毒、寨卡病毒或基孔肯雅病毒感染,
并且任选地所述冠状病毒感染是由COVID-19或其变体、替代分支或亚株引起的病毒感染,或中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)感染。
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