CN112386597B - 泽布替尼在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施例提供了一种泽布替尼在制备治疗肺纤维化疾病的药物中的应用，其中，所述泽布替尼的结构式如下：
Figure DDA0002726214250000011
本发明通过实验发现，泽布替尼对肺纤维化有良好的功效，无不良反应，可减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，为治疗、缓解或改善肺纤维化疾病提供良好的应用前景。

Description

泽布替尼在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种泽布替尼的用途，具体涉及泽布替尼在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用。
背景技术
肺纤维化(Pulmonary Fibrosis，PF)是许多病因各异的肺间质疾病的终末期临床表现，是以肺泡持续性损伤、成纤维细胞增殖及大量细胞外基质(Extracellular Matrix，ECM)沉积为特征，从而导致肺泡和肺间质出现不同程度的炎症和纤维化，进而导致肺结构破坏和呼吸衰竭的一种疾病，所以也称间质性肺疾病(Interstitial Lung Disease，ILD)或弥漫性实质性肺疾病(Diffuse Parenchymal Lung Disease，DPLD)。
特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF)属于间质性肺疾病(ILDs)家族中的特发性间质性肺炎(IIP)组。IPF是一种病因不明的最常见的而且最严重的慢性炎症性间质性肺疾病，临床上表现为进行性呼吸困难伴刺激性干咳，病情常持续进展，中位生存期约为2.8年，5年生存率不足50％，患者多死于呼吸衰竭和继发肺部感染。世界各地均有报道，近年来IPF发病率呈不断上升的趋势且无明显地理和种族差别，患者多为中老年人，常在50～70岁发病，儿童发病罕见。鉴于大量的临床情况，IPF的患病率和发病率很难估计，100000人中有15-250人的概率发生，根据国家、年龄、性别不同，每年有34000个新发病例。目前肺移植是唯一可延长肺纤维化患者生存期的治疗手段，《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识指南》推荐的IPF药物治疗主要包括吡非尼酮、尼达尼布、抗酸药物、N-乙酰半胱氨酸，其中获批的有效治疗IPF的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布。虽然这些药物可以延缓肺功能下降速度，但不能逆转病情进展，而且相当一部分患者对治疗反应欠佳，其具体药理机制尚未完全阐明。因此阐明肺纤维化的发生发展机制，探索新的潜在的药物靶点，开发出针对肺纤维化的疗效确认、相对安全、价格合理的药物具有重要的社会意义和医学意义。
泽布替尼(zanubrutinib)，是中国百济神州自主研发的抗癌药。泽布替尼是一款强效BTK抑制剂，作为单药或与其他疗法联合用药，在多种淋巴瘤治疗中开展临床试验。2019年11月15日，美国食品药品监督管理局(FDA)宣布，“泽布替尼”以“突破性疗法”的身份，“优先审评”获准上市。截至目前，尚无泽布替尼可减缓肺纤维化的相关报道。泽布替尼的结构式如下：
Figure BDA0002726214230000021
发明内容
本发明的实施例提供了一种泽布替尼在制备治疗肺纤维化疾病的药物中的应用，其中，所述泽布替尼的结构式如下：
Figure BDA0002726214230000022
在一些实施例中，所述肺纤维化疾病为特发性肺纤维化疾病。
在一些实施例中，所述肺纤维化疾病是博莱霉素诱导的肺纤维化。
在一些实施例中，所述泽布替尼用于减轻博莱霉素所诱导的胶原含量。
在一些实施例中，所述胶原含量为肺组织中的羟脯氨酸含量。
在一些实施例中，所述泽布替尼将小鼠的肺纤维化面积减小至5.80±1.72。
在一些实施例中，所述泽布替尼的用量为5mg/kg-100mg/kg。
本发明的实施例还提供了一种用于治疗肺纤维化疾病的药物，包括：泽布替尼及其在药学上可接受的盐、酯、水合物中的一种或多种，以及药学上可接受的辅料。
在一些实施例中，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂或它们的组合。
在一些实施例中，所述药物的给药方式为口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。
本发明提供了一种泽布替尼的用途，即泽布替尼在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用。通过本发明的实验发现，泽布替尼对肺纤维化有良好的功效，无不良反应，可减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，为治疗、缓解或改善肺纤维化疾病提供良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1的各给药组小鼠体重变化图(
Figure BDA0002726214230000031
对照组；
Figure BDA0002726214230000032
博来霉素组；
Figure BDA0002726214230000033
泽布替尼组)。
图2为实施例1的各组改善博来霉素诱导后小鼠肺活量功能参数，其中，cmH2O表示“厘米水柱”；
图3为实施例1的各组改善博来霉素诱导后小鼠肺顺应性功能参数，其中，mL/cmH2O表示“毫升/厘米水柱”；
图4为实施例1的各组减少博莱霉素诱导后小鼠肺部胶原含量；
图5为实施例1的各组减少博莱霉素诱导后小鼠肺组织H&E染色图；
图6为实施例1的各组减少博莱霉素诱导后小鼠肺纤维化比例统计图。
(采用Student T检验(T检验)，*：p<0.05，即统计学上具有显著性差异；**：p<0.01，即统计学上具有极显著性差异；***：p<0.001，即统计学上具有极其显著性差异)。
具体实施方式
下面的实例可以使本领域技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明的实施例提供了一种泽布替尼在制备治疗肺纤维化疾病的药物中的应用，其中，泽布替尼的结构式如下：
Figure BDA0002726214230000041
本发明通过实验发现，泽布替尼对肺纤维化有良好的功效，无不良反应，可减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，为治疗、缓解或改善肺纤维化疾病提供良好的应用前景。
实施例1：泽布替尼减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化
动物模型制备：雄性C57BL/6J，野生型小鼠(周龄8-10周)，麻醉小鼠，气管内有创注射2U/Kg博莱霉素。
具体实施方式如下：麻醉小鼠后称重记录，将小鼠固定于操作台，颈部用75％(v/v)酒精消毒，用手术刀在小鼠颈部垂直划开大约1cm长创口，利用显微镊分离组织暴露气管，将注射器经气管软骨环间隙朝向心端刺入气管，然后按2U/kg的计量缓慢注入与其体重相适应体积的博莱霉素生理盐水溶液，立即将动物直立并左右旋转，使药液在肺内均匀分布。
空白对照组注射同体积的生理盐水(0.9％(w/v)NaCl(氯化钠))。
分组给药：泽布替尼治疗是指在博莱霉素处理第7-14天时，每天通过灌胃给予小鼠10mg/kg泽布替尼，以相应溶剂生理盐水作为对照，博莱霉素处理14天后检测肺胶原含量及纤维化严重程度。
实施例2
与实施例1相同，不同的是：在分组给药中：在博莱霉素处理第7-14天时，每天通过灌胃给予小鼠5mg/kg泽布替尼，以相应溶剂生理盐水作为对照，博莱霉素处理14天后检测肺胶原含量及纤维化严重程度。
实施例3
与实施例1相同，不同的是：在分组给药中：在博莱霉素处理第7-14天时，每天通过灌胃给予小鼠30mg/kg泽布替尼，以相应溶剂生理盐水作为对照，博莱霉素处理14天后检测肺胶原含量及纤维化严重程度。
实施例4
与实施例1相同，不同的是：在分组给药中：在博莱霉素处理第7-14天时，每天通过灌胃给予小鼠60mg/kg泽布替尼，以相应溶剂生理盐水作为对照，博莱霉素处理14天后检测肺胶原含量及纤维化严重程度。
实施例5
与实施例1相同，不同的是：在分组给药中：在博莱霉素处理第7-14天时，每天通过灌胃给予小鼠100mg/kg泽布替尼，以相应溶剂生理盐水作为对照，博莱霉素处理14天后检测肺胶原含量及纤维化严重程度。
对以上实施例1至5中的小鼠进行肺功能检测和肺胶原含量检测：
肺功能检测：在博来霉素注射第14天时，麻醉小鼠，取仰卧位固定于操作台，剪开颈部皮毛，暴露气管，并钝性分离气管，于气管近头部处剪一切口，将插管的气管接头处插入气管，并用棉线固定，转移小鼠至体描仪平台，连接呼吸机与气管接头，记录小鼠的用力肺活量(FVC)和肺顺应性等。
肺胶原含量检测：即羟脯氨酸含量测定，是指在博莱霉素注射第14天处死小鼠，分离小鼠右肺，放入5mL安培瓶，置于120℃烘箱中烘干，在盐酸作用下水解后调整pH至6.5-8.0，用0.5μM的滤膜过滤残渣，加入PBS(磷酸盐平衡生理盐水)调整总体积为10mL，取50μL样品，加入350μL去离子水，加入200μL氯胺T(Chloramine T)溶液室温孵育20分钟，加入200μL高氯酸(perchloric acid)室温孵育5分钟，加入200μL对二甲氨基苯甲醛(P-DMAB)65℃孵育20分钟。取200μL至96孔板中测定样品于570nm的吸光值，利用标准品读数绘制标准曲线，进而根据标准曲线所得公式求得所测样品羟脯氨酸浓度Cs。按以下公式换算为全部右肺所含羟脯氨酸的量W:W＝Cs×8(所测样品稀释倍数)×10(样品总体积)。
博莱霉素(2U/Kg)处理小鼠诱导肺纤维化发生后，灌胃给予小鼠10mg/kg泽布替尼或相对应的溶剂(生理盐水)，小鼠在博莱霉素处理14天后取肺组织观察纤维化严重程度，造模对照试剂为生理盐水。泽布替尼组小鼠自给药后体重开始缓慢回升(见图1)，且与给予生理盐水的小鼠相比，肺功能有所改善(图2，FVC，*，p＝0.0113，即统计学上具有显著性差异；图3，肺顺应性，*，p＝0.0242，即统计学上具有显著性差异)。此外，泽布替尼组小鼠的肺组织中羟脯氨酸含量明显降低(表1，图4，***，p＝0.0009，即统计学上具有极其显著性差异)。
表1实施例1至5的小鼠肺部羟脯氨酸含量(微克/右肺)
对照组 博来霉素组 泽布替尼组
76.10±6.47 142.48±13.72 88.52±11.85
表注：数据显示为平均值±标准差。
从上表1可以看出，泽布替尼组小鼠的肺组织中羟脯氨酸含量88.52±11.85明显低于博来霉素组小鼠的肺组织中羟脯氨酸含量142.48±13.72，这说明泽布替尼能够减轻博莱霉素所诱导的胶原含量。
对小鼠肺组织切片进行H&E染色(图5所示，标尺:2毫米)，并对肺组织切片进行纤维化的定量统计(图6，***，p＝0.0007，即统计学上具有极其显著性差异)，发现泽布替尼组的小鼠肺纤维化程度和肺纤维化面积均明显低于博莱霉素组小鼠(表2，图6)。
表2实施例1至5的小鼠肺纤维化面积(百分比)
博来霉素组 泽布替尼组
26±7.46 5.80±1.72
表注：数据显示为平均值±标准差。
从上表2可以看出，泽布替尼组的小鼠的肺纤维化面积5.80±1.72明显低于博莱霉素组小鼠的肺纤维化面积26±7.46，这表明泽布替尼可减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化。
综上，泽布替尼对肺纤维化有良好的功效，无不良反应，可减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，为治疗、缓解或改善肺纤维化疾病提供良好的应用前景。
本领域技术人员也应该意识到，这种等同构造并不背离本发明的精神和范围，并且在不背离本发明的精神和范围的情况下，本文中他们可以做出多种变化、替换以及改变。

Claims (10)

1.一种泽布替尼在制备治疗肺纤维化疾病的药物中的应用，其中，所述泽布替尼的结构式如下：
Figure FDA0003342936100000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肺纤维化疾病为特发性肺纤维化疾病。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肺纤维化疾病是博莱霉素诱导的肺纤维化。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述泽布替尼用于减轻博莱霉素所诱导的胶原含量。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述胶原含量为肺组织中的羟脯氨酸含量。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述泽布替尼将小鼠的肺纤维化面积减小至5.80±1.72。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述泽布替尼的用量为5mg/kg-100mg/kg。
8.根据权利要求1-7任一项所述的应用，其中，所述治疗肺纤维化疾病的药物包括：所述泽布替尼及其在药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂或它们的组合。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式为口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。
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