CN114028409A - 达芦那韦在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了达芦那韦在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用，本发明中达芦那韦对肺纤维化有良好的功效，无不良反应，可减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，为治疗、缓解或改善肺纤维化疾病提供新的药物，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及达芦那韦的新用途，具体涉及达芦那韦在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用。
背景技术
随着环境污染问题的加剧，空气质量不断下降，雾霾天气增多，肺部疾病发病率持续升高。肺纤维化(pulmonaryfibrosis，PF)是许多病因各异的肺间质疾病的终末期临床表现，是以肺泡持续性损伤、成纤维细胞增殖及大量细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)沉积为特征，从而导致肺泡和肺间质出现不同程度的炎症和纤维化，进而导致肺结构破坏和呼吸衰竭的一种疾病，所以也称间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)或弥漫性实质性肺疾病(diffuse parenchymal lung disease，DPLD)。
特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)属于间质性肺疾病(ILDs)家族中的特发性间质性肺炎(IIP)组。IPF是一种病因不明的最常见的而且最严重的慢性炎症性间质性肺疾病，临床上表现为进行性呼吸困难伴刺激性干咳，病情常持续进展，中位生存期约为2.8年，5年生存率不足50％，患者多死于呼吸衰竭和继发肺部感染。世界各地均有报道，近年来IPF发病率呈不断上升的趋势且无明显地理和种族差别，患者多为中老年人，常在50～70岁发病，儿童发病罕见。鉴于大量的临床情况，IPF的患病率和发病率很难估计，100000人中有15-250人的概率发生，根据国家、年龄、性别不同，每年有34000个新发病例。目前肺移植是唯一可延长肺纤维化患者生存期的治疗手段，《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识指南》推荐的IPF药物治疗主要包括吡非尼酮、尼达尼布、抗酸药物、N-乙酰半胱氨酸，其中获批的有效治疗IPF的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布。虽然这些药物可以延缓肺功能下降速度，但不能逆转病情进展，而且相当一部分患者对治疗反应欠佳，其具体药理机制尚未完全阐明。因此阐明肺纤维化的发生发展机制，探索新的潜在的药物靶点，开发出针对肺纤维化的疗效确认、相对安全、价格合理的药物具有重要的社会意义和医学意义。
达芦那韦(darunavir)，是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，选择性抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多蛋白的裂解，从而阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成。于2006年7月获得FDA批准治疗成人艾滋病病毒(HIV)感染。截至目前，尚无达芦那韦可减缓肺纤维化的相关报道。
达芦那韦的结构式如下：
发明内容
有鉴于此，针对现有技术的不足，本发明旨在提出一种达芦那韦的新用途，具体涉及达芦那韦在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用，为治疗、缓解或改善肺纤维化疾病提供新的药物。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
本发明一方面提供了达芦那韦在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用。
进一步的，所述肺纤维化疾病为特发性肺纤维化疾病。
进一步的，所述达芦那韦改善肺纤维化疾病引起的相关生理指标。如肺活量、体重。
进一步的，所述达芦那韦降低肺组织中羟脯氨酸的含量。
进一步的，所述达芦那韦的有效给药量为每天15mg/kg～40mg/kg。
再进一步的，所述达芦那韦的有效给药量为每天20mg/kg。
进一步的所述药物的给药剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂或它们的组合。
本发明另一方面还提供了一种治疗肺纤维化疾病的药物，包括作为有效成分的达芦那韦。
进一步的，还包括药学上可接受的辅料，辅料可以为载体、赋形剂、填充剂、崩解剂、乳化剂、包衣材料等常见辅料中的至少一种。
进一步的，所述药物的给药途径为口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。
相对于现有技术，本发明所述的达芦那韦在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用具有以下优势：
本发明提供了达芦那韦的新用途，即达芦那韦在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用。本发明中达芦那韦对肺纤维化有良好的功效，无不良反应，可减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，为治疗、缓解或改善肺纤维化疾病提供新的药物，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1中各组小鼠用力肺活量参数柱形对比图；
图2为实施例1中各组小鼠肺部胶原含量柱形对比图；
图3为实施例1中各组小鼠体重变化曲线图；
图4为实施例1中各组小鼠肺纤维化面积；
图5为实施例1中各组小鼠肺纤维化面积比例柱形对比图。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合实施例及附图来详细说明本发明。
实施例1
达芦那韦对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化的影响实验
1、肺纤维化动物模型制备：雄性C57BL/6J，野生型小鼠(周龄8-10周)，以质量体积浓度10％水合氯醛按0.5ml/100g(体重)给予小鼠腹腔注射麻醉，麻醉小鼠后称重记录，将小鼠固定于操作台，颈部用70％酒精消毒，用手术刀在小鼠颈部垂直划开大约1cm长创口，利用显微镊分离组织暴露气管，将注射器经气管软骨环间隙朝向心端刺入气管，然后按2U/kg的计量缓慢注入与其体重相适应体积的博莱霉素生理盐水溶液，立即将动物直立并左右旋转，使药液在肺内均匀分布。
2、分组
空白对照组：未对小鼠进行博莱霉素处理，而是注射同体积的生理盐水(0.9％Nacl)。
肺纤维化治疗组：在博莱霉素处理后的第7-13天的这一阶段，每天通过灌胃给予小鼠20mg/kg达芦那韦。
肺纤维化模型组：在博莱霉素处理后的第7-13天的这一阶段，每天通过灌胃给予小鼠与肺纤维化治疗组相应量的生理盐水。
3、肺功能检测
对空白对照组、肺纤维化治疗组和肺纤维化模型组的小鼠进行肺功能检测：在博来霉素注射后的第14天时，10％水合氯醛按腹腔注射麻醉小鼠(0.5ml/100g)，取仰卧位固定于操作台，剪开颈部皮毛，暴露气管，并钝性分离气管，于气管近头部处剪一切口，将插管的气管接头处插入气管，并用棉线固定，转移小鼠至体描仪平台，连接呼吸机与气管接头，记录小鼠的用力肺活量(FVC)，检测结果如图1所示，可知达芦那韦给药后，FVC有所增加，证明该药可改善博来霉素小鼠的肺功能。
4、肺胶原含量检测(即羟脯氨酸含量测定)
对空白对照组、肺纤维化治疗组和肺纤维化模型组的小鼠进行羟脯氨酸含量测定：在博莱霉素注射第14天处死小鼠，分离小鼠右肺，放入5ml安培瓶，置于120℃烘箱中烘干，在盐酸作用下水解后调整PH至6.5-8.0，过滤残渣，加入PBS调整总体积为10ml，取50μL样品，加入350μL去离子水，加入200μL氯胺T(Chloramine T)溶液室温孵育20分钟，加入200μL高氯酸(perchloric acid)室温孵育5分钟，加入200μL对二甲氨基苯甲醛(P-DMAB)65℃孵育20分钟。取200μL至96孔板中测定样品于570nm的吸光值，利用标准品读数绘制标准曲线，进而根据标准曲线所得公式求得所测样品羟脯氨酸浓度Cs。按以下公式换算为全部右肺所含羟脯氨酸的量W:W＝Cs×8(所测样品稀释倍数)×10(样品总体积)。检测结果见表1和图2，可知达芦那韦给药的小鼠的肺组织中羟脯氨酸含量明显降低(表1，图2，**，p<0.01，即统计学上具有显著性差异)，这说明达芦那韦能够减轻博莱霉素所诱导的胶原含量。
表1达芦那韦抑制博莱霉素诱导的羟脯氨酸含量(微克/右肺)
| 空白对照组 | 肺纤维化模型组 | 肺纤维化治疗组(达芦那韦) |
| 100.50±10.25 | 147.25±10.60 | 115.7±6.65 |
5、体重检测
对空白对照组、肺纤维化治疗组和肺纤维化模型组的小鼠进行体重检测：由图3可知，达芦那韦给药后的小鼠自给药后体重开始缓慢回升。
6、肺纤维化检测
对空白对照组、肺纤维化治疗组和肺纤维化模型组的小鼠进行肺纤维化严重程度测定：在博来霉素注射后的第14天时，对小鼠肺组织切片进行H&E染色(图4所示，标尺:100μm)，并对肺组织切片进行纤维化的定量统计(图5所示，*，p<0.05，即统计学上具有极其显著性差异)，发现达芦那韦给药后的小鼠肺纤维化程度和肺纤维化面积均明显低于肺纤维化模型组小鼠(表2，图5)。
表2达芦那韦抑制博莱霉素诱导的肺纤维化(百分比)
| 肺纤维化模型组 | 肺纤维化治疗组(达芦那韦) |
| 26.26±2.35 | 7.19±1.14 |
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.达芦那韦在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肺纤维化疾病为特发性肺纤维化疾病。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述达芦那韦改善肺纤维化疾病引起的相关生理指标。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述达芦那韦降低肺组织中羟脯氨酸的含量。
5.根据权利要求1到4任一项所述的应用，其特征在于：所述达芦那韦的有效给药量为每天15mg/kg～40mg/kg。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述达芦那韦的有效给药量为每天20mg/kg。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物的给药剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂或它们的组合。
8.一种治疗肺纤维化疾病的药物，其特征在于：包括作为有效成分的达芦那韦。
9.根据权利要求8所述的治疗肺纤维化疾病的药物，其特征在于：还包括药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求8所述的治疗肺纤维化疾病的药物，其特征在于：所述药物的给药途径为口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。
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