CN112675179A - 艾维替尼在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明创造提供了艾维替尼在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用。本发明创造所述的艾维替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物对特发性肺纤维化有良好的功效,无不良反应,可改善特发性肺纤维化患者的用力肺活量、吸气气道阻力、呼气气道阻力、动态顺应性;降低特发性肺纤维化患者的肺胶原含量;减小肺纤维化面积或阻止肺纤维化面积的增大;为治疗、缓解或改善肺纤维化疾病提供良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物医药领域,具体涉及一种艾维替尼在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用。
背景技术
随着环境污染问题的加剧,肺部疾病发病率持续升高。肺纤维化(pulmonaryfibrosis,PF)是以肺泡持续性损伤、成纤维细胞增殖及大量细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)沉积为特征,从而导致肺泡和肺间质出现不同程度的炎症和纤维化,进而导致肺结构破坏和呼吸衰竭的一种疾病,所以也称间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)或弥漫性实质性肺疾病(diffuse parenchymal lungdisease,DPLD)。
引起肺纤维化的病因,包括物理性因素、化学性因素、生物性因素等,还包括病因不明的肺纤维化,如特发性肺纤维化。特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)属于间质性肺疾病(ILDs)家族中的特发性间质性肺炎(IIP)组,不同于已知原因的肺纤维化,IPF是一种病因不明的最常见且最严重的慢性间质性肺疾病。已知原因的肺纤维化如冠状病毒引起的肺纤维化,发病起因和机制主要是机体对冠状病毒产生了过强的免疫反应,引起肺部淋巴细胞等多种免疫细胞激活,进而分泌大量细胞因子,通过介导免疫反应引起肺纤维化;而IPF起源于复发性或持续性的肺泡上皮损伤后的异常修复,在已知或未知的内外源性损伤因子的多重持续损伤下,受损的肺上皮细胞启动损伤修复机制,导致细胞自噬降低,凋亡增加,上皮再生修复不足,残存细胞发生间充质样转化,呈现促纤维化表型,分泌大量促纤维化因子,形成促纤维化微环境,使成纤维细胞异常活化增殖,产生过量的细胞外基质沉积,导致纤维疤痕与蜂窝囊形成,肺泡结构被破坏,使肺功能不可逆性的持续下降,最终导致呼吸衰竭和死亡。IPF临床上表现为进行性呼吸困难伴刺激性干咳,病情常持续进展,中位生存期约为2.8年,5年生存率不足50%,患者多死于呼吸衰竭和继发肺部感染。
目前获批的有效治疗IPF的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布。虽然这些药物可以延缓肺功能下降速度,但不能逆转病情进展,而且相当一部分患者对治疗反应欠佳,其具体药理机制尚未完全阐明。因此探索新的潜在的药物靶点,开发出针对肺纤维化的疗效确认、相对安全、价格合理的药物具有重要的社会意义和医学意义。
艾维替尼(Avitinib,如式(1)所示)为第三代EGFR TKI抑制剂,可以同时抑制EGFRL858R、Exon19del以及T790M突变,用于治疗具有EGFR突变或耐药突变的非小细胞肺癌,现处于中国NDA阶段,拟用于二线治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。吉非替尼(Gefitinib)为第一代EGFR TKI抑制剂,在本专利中用作阳性对比药物,此外,IPF一线治疗药物尼达尼布(Nintedanib)也作为阳性对比药物。
发明内容
为实现本发明目的,本发明实施例提供了一种艾维替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用。
本发明实施例还提供了一种治疗特发性肺纤维化的药物,包含艾维替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物作为有效成分,还包含在药学上可接受的辅料。
本发明实施例还提供了一种治疗特发性肺纤维化的方法,包括如下步骤:向需要治疗特发性肺纤维化的受试者施用有效剂量的艾维替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物的步骤。
在一种可能的实现方式中,所述治疗特发性肺纤维化疾病包括以下的一项或多项:(1)改善肺功能;(2)降低肺胶原含量;(3)减小肺纤维化面积或阻止肺纤维化面积的增大。
在一种可能的实现方式中,所述改善肺功能为改善用力肺活量、吸气气道阻力、呼气气道阻力、肺动态顺应性中的一项或多项。
在一种可能的实现方式中,所述特发性肺纤维化疾病由博莱霉素引起。
在一种可能的实现方式中,所述治疗特发性肺纤维化的药物选自以下剂型中的一种或几种:片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂。
本发明实施例中将有效成分制备成药物的方法可采用本领域普通技术人员公知的方法来制备,例如:有效成分可以用载体稀释或者包封在载体中,使其在施用于受试者后速释、缓释或延迟释放有效成分。
在一种可能的实现方式中,药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、稀释剂中的一种或几种;适宜作为载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括:乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、树脂、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆(water syrup)、甲基纤维素、尼泊金甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和液状石蜡中的一种或几种。
在一种可能的实现方式中,药学上可接受的辅料还包括:润滑剂、润湿剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂等助剂。
在一种可能的实现方式中,治疗特发性肺纤维化的药物的给药方式包括:口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入中的一种或多种。
在一种可能的实现方式中,受试者选自哺乳动物;可选地,受试者选自小鼠、大鼠、狗、兔、猪、猴。
在一种可能的实现方式中,所述艾维替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物的动物实验用量为15-60mg/kg/d,推荐人体用量为100-400mg/d。
本发明所用的术语“治疗”包括其通常被接受的含义,该含义包括阻止、预防、抑制、改善以及减缓、停止或逆转所产生症状或预期病变的发展。照此,本发明涵盖治疗性和预防性的施用。
本发明所用的术语“有效量”指有效成分经单次或多次施用于患者而给所诊断或所治疗的患者提供预期效应的量或剂量。有效量可由所参与的诊断医师作为本领域技术人员通过已知技术以及在类似情形下所得的观察结果而确定。在确定所施用有效成分的有效量或剂量时,所参与的诊断医师应考虑多种因素,所述因素包括但不限于:哺乳动物的种属;体积、年龄及一般健康;所涉及的具体疾病;该疾病的涉入程度或严重程度;个体患者的响应;所施用的具体化合物;给药模式;所施用制剂的生物利用度性质;所选择的给药方案;伴随药物疗法的使用;以及其它相关的情形。
相对于现有技术,本发明创造具有以下优势:
本发明实施例中提供了一种艾维替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用,本发明中艾维替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物对特发性肺纤维化有良好的功效,无不良反应,可改善特发性肺纤维化患者的用力肺活量、吸气气道阻力、呼气气道阻力、动态顺应性;降低特发性肺纤维化患者的肺胶原含量;减小肺纤维化面积或阻止肺纤维化面积的增大;为治疗、缓解或改善肺纤维化疾病提供良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1中各组小鼠给药期间的体重变化结果示意图、图2为本发明实施例1中各组小鼠结束给药后的肺组织中羟脯氨酸含量结果示意图;图3为本发明实施例1中各组小鼠结束给药后的肺组织中纤维化定量统计;图4为本发明实施例1中各组小鼠结束给药后的肺组织切片H&E染色照片。其中:NaCl表示生理盐水组、BLM表示博莱霉素组、Nintedanib 100mg/kg表示阳性药尼达尼布组和Gefitinib 200mg/kg表示阳性药吉非替尼组、Avitinib 15mg/kg表示艾维替尼低剂量组、Avitinib 30mg/kg表示艾维替尼中剂量组、Avitinib 60mg/kg表示艾维替尼高剂量组。*代表给药组与模型组之间的显著性差异(P值),其中*:P<0.05,**:P<0.01。#代表博莱霉素组与生理盐水组之间的显著性差异(P值),其中#:P<0.05。
图5为本发明实施例1中各组小鼠结束给药后的用力肺活量的结果图;图6为本发明实施例1中各组小鼠结束给药后的肺动态顺应性的结果图;图7为本发明实施例1中各组小鼠结束给药后的呼气气道阻力的结果图;图8为本发明实施例1中各组小鼠结束给药后的吸气气道阻力的结果图。其中:NaCl表示生理盐水组、BLM表示博莱霉素组、Nintedanib100mg/kg和Gefitinib 200mg/kg表示阳性药组、Avitinib 15mg/kg表示艾维替尼低剂量组、Avitinib 30mg/kg表示艾维替尼中剂量组、Avitinib 60mg/kg表示艾维替尼高剂量组。*代表给药组与模型组之间的显著性差异(P值),其中*:P<0.05,**:P<0.01,***:P<0.001。#代表博莱霉素组与生理盐水组之间的显著性差异(P值),其中##:P<0.01。
具体实施方式
除有定义外,以下实施例中所用的技术术语具有与本发明创造所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂,如无特殊说明,均为常规生化试剂;所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。
下面结合实施例来详细说明本发明创造。
实施例1:艾维替尼减缓特发性肺纤维化
1、动物模型制备:用博莱霉素进行特发性肺炎造模是目前使用最多的特发性肺纤维化模型。雄性C57BL/6J野生型小鼠(周龄8-10周),以质量体积浓度为10%的水合氯醛按0.5ml/100g(体重)给予小鼠腹腔注射麻醉,气管内有创注射2U/kg博莱霉素。具体实施方式如下:麻醉小鼠后称重记录,将小鼠固定于操作台,颈部用70%酒精消毒,用手术刀在小鼠颈部垂直划开大约1cm长创口,利用显微镊分离组织暴露气管,将注射器经气管软骨环间隙朝向心端刺入气管,然后按2U/kg的计量缓慢注入与其体重相适应体积的博莱霉素生理盐水溶液,立即将动物直立并左右旋转,使药液在肺内均匀分布。
2、小鼠分组情况:分为7组,分别是生理盐水组、博莱霉素组、阳性药(尼达尼布)组、阳性药(吉非替尼)组、艾维替尼低剂量组、艾维替尼中剂量组、艾维替尼高剂量组,每组5只小鼠。吉非替尼是EGFR第一个选择性抑制剂,EGFR在某些类型的人类癌症细胞中过度表达,例如肺癌和乳腺癌,过表达导致凋亡Ras信号转导级联的不适当激活,最终导致不受控制的细胞增殖。吉非替尼用于铂类或多西他赛化疗失败后继续治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。吉非替尼与艾维替尼组成同靶点的对照。
3、小鼠分组给药情况:
生理盐水组是给小鼠气管注射生理盐水(0.9%NaCl)的假手术组,生理盐水组在假手术处理第7-14天时,每天灌胃与艾维替尼组小鼠用药相同体积的生理盐水(0.9%Nacl)作为对照;
博莱霉素组、阳性药(尼达尼布)组、阳性药(吉非替尼)组、艾维替尼低剂量组、艾维替尼中剂量组、艾维替尼高剂量组中的小鼠均采用气管内有创注射2U/kg博莱霉素的方法进行造模;其中:艾维替尼低剂量组、艾维替尼中剂量组、艾维替尼高剂量组是在博莱霉素处理第7-14天时,每天通过灌胃给予小鼠15mg/kg/d(低剂量组)、30mg/kg/d(中剂量组)、60mg/kg/d(高剂量组)艾维替尼生理盐水溶液;博莱霉素组小鼠每天灌胃与艾维替尼组小鼠用药相同体积的生理盐水(0.9%NaCl)作为对照;阳性药(尼达尼布)组小鼠每天灌胃给予与艾维替尼组小鼠用药相同体积的100mg/kg/d尼达尼布作为对照。阳性药(吉非替尼)组小鼠每天灌胃给予与艾维替尼组小鼠用药相同体积的200mg/kg/d吉非替尼作为对照。艾维替尼、尼达尼布、吉非替尼的用药方式与其目前的临床用药方式一致,相应剂量参考临床或文献中报道的最优剂量进行换算。
4、检测方法:博莱霉素处理14天后进行肺功能检测、肺胶原含量检测及纤维化严重程度检测。
肺胶原含量检测:即羟脯氨酸含量测定,是指在博莱霉素注射第14天处死小鼠,分离小鼠右肺,放入5ml安培瓶,置于120℃烘箱中烘干,在盐酸作用下水解后调整PH至6.5-8.0,过滤残渣,加入PBS调整总体积为10ml,取50μL样品,加入350μL去离子水,加入200μL氯胺T(Chloramine T)溶液室温孵育20分钟,加入200μL高氯酸(perchloric acid)室温孵育5分钟,加入200μL对二甲氨基苯甲醛(P-DMAB)65℃孵育20分钟。取200μL至96孔板中测定样品于570nm的吸光值,利用标准品读数绘制标准曲线,进而根据标准曲线所得公式求得所测样品羟脯氨酸浓度Cs。按以下公式换算为全部右肺所含羟脯氨酸的量W:W=Cs×8(所测样品稀释倍数)×样品总体积。
纤维化严重程度检测:肺组织切片进行H&E染色,计算肺纤维化面积。
肺功能检测:在博莱霉素注射第14天时,10%水合氯醛按腹腔注射麻醉小鼠(0.5ml/100g),取仰卧位固定于操作台,剪开颈部皮毛,暴露气管,并钝性分离气管,于气管近头部处剪一切口,将插管的气管接头处插入气管,并用棉线固定,转移小鼠至体描仪平台,连接呼吸机与气管接头,记录小鼠的肺功能指标参数,包括用力肺活量(FVC)、吸气气道阻力(inspiratory resistance)、呼气气道阻力(expiratory resistance)和肺动态顺应性(dynamic compliance)。
5、检测结果:
1)肺胶原含量检测结果:艾维替尼组小鼠自给药后体重未见明显下降并缓慢上升,而博莱霉素组小鼠体重下降至第9天后回升并趋于稳定,其中阳性药(尼达尼布)组小鼠体重给药后稍有波动于第9天趋于稳定,阳性药(吉非替尼)组小鼠体重先上升于第8天起呈现下降趋势(如图1所示);此外,艾维替尼组小鼠的肺组织中羟脯氨酸含量相对于博莱霉素组明显降低且趋于正常,这说明艾维替尼能够减轻博莱霉素所诱导的胶原含量(如图2所示)。
2)纤维化严重程度检测结果:对小鼠肺组织切片进行H&E染色,并对肺组织切片进行纤维化的定量统计,发现艾维替尼组的小鼠肺纤维化程度和肺纤维化面积均明显低于博莱霉素组小鼠,且艾维替尼高剂量组与阳性药组小鼠达到了相当的水平(如图3和图4所示)。
3)肺功能检测结果:与博莱霉素组小鼠相比,艾维替尼组小鼠的用力肺活量(FVC)和肺动态顺应性(dynamic compliance)有所增加,吸气气道阻力(inspiratoryresistance)和呼气气道阻力(expiratory resistance)有所降低。在肺动态顺应性、吸气气道阻力和呼气气道阻力中艾维替尼组与博来霉素组的差异具有显著性。艾维替尼高剂量组与阳性药组小鼠达到了相当的水平,从而证明艾维替尼可改善特发性肺纤维化小鼠的肺功能。(如图5-8所示)
以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已,并不用以限制本发明创造,凡在本发明创造的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明创造的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种艾维替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述治疗特发性肺纤维化疾病包括以下的一项或多项:(1)改善肺功能;(2)降低肺胶原含量;(3)减小肺纤维化面积或阻止肺纤维化面积的增大。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述改善肺功能为改善用力肺活量、吸气气道阻力、呼气气道阻力、肺动态顺应性中的一项或多项。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述治疗特发性肺纤维化疾病的药物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述治疗特发性肺纤维化疾病的药物的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述治疗特发性肺纤维化疾病的药物含有治疗上有效剂量的艾维替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:所述治疗特发性肺纤维化疾病的药物中有效成分的动物实验用量为15-60mg/kg/d,有效成分的推荐人体用量为100-400mg/d。
8.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述特发性肺纤维化疾病由博莱霉素引起。
9.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述药物中还包括药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、稀释剂中的一种或几种;优选为乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、树脂、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和液状石蜡中的一种或几种;优选的,所述药物中药学上可接受的辅料还包括:润滑剂、润湿剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂中的一种或几种。
10.一种治疗特发性肺纤维化的方法,其特征在于:包括如下步骤:向需要治疗特发性肺纤维化的受试者施用有效剂量的艾维替尼或其在药学上可接受的盐、酯、水合物的步骤。
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