KR20180065224A - 폐섬유증의 치료 또는 완화용 약학 조성물 - Google Patents

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KR20180065224A
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박춘식
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순천향대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 폐섬유증의 치료 또는 폐섬유증 증상의 완화를 위한 약학 조성물에 관한 것으로서, 라퀴니모드, 파퀴니모드, 타스퀴니모드 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 파퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 조성물은 경구 투여 시 기도 조직에 잘 분포하며, 폐섬유증 모델에서 호중구 침윤, 조직 염증, 조직 섬유화 등을 개선하여 폐섬유증 질환을 효과적으로 억제할 수 있다.

Description

폐섬유증의 치료 또는 완화용 약학 조성물{A pharmaceutical composition for treating or alleviating pulmonary fibrosis}
본 발명은 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)을 포함하는 다양한 폐섬유증(pulmonary fibrosis)의 치료 또는 폐섬유증 증상의 완화를 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 폐섬유증의 치료 또는 폐섬유증 증상의 완화를 위한 방법에 관한 것이다.
폐섬유증은 폐에 섬유성 결합조직의 증식이 일어나 정상 폐구조의 파괴, 폐조직의 경화ㆍ황폐를 초래한 상태를 말한다.
특히, 특발성 폐섬유증은 원인 모르게 폐포 (허파꽈리) 벽에 만성염증 세포들이 침투하면서 폐를 딱딱하게 하는 여러 변화가 발생하여 폐조직의 심한 구조적 변화를 야기하며 점차 폐 기능이 저하되어 사망하게 되는 질환이며, 아직까지는 효과적인 치료방법이 없어 대개 증상이 나타나서 진단을 하게 되면 중앙 생존기간이 3~5년 정도 되는 예후가 매우 나쁜 질병이다.
현재까지 이러한 폐섬유증을 치료 또는 개선하기 위한 약물로 Roche사의 Esbriet (주성분 pirfenidone)와 Boehringer Ingelheim의 Ofev (주성분 nintedanib)이 알려져 있으나, 이들 약물은 단지 폐기능 감소를 다소 늦추어줄 뿐이어서 환자의 요구를 만족시키기에는 어려움이 있다.
미국 특허공보 제6,077,851호 미국 특허공보 제6,133,285호
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 특발성 폐섬유증을 포함하는 폐섬유증을 치료 및/또는 (폐섬유증의 증상을)완화할 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 즉, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 폐섬유증의 치료 및/또는 완화에 유용한 화합물 및 이들의 폐섬유증 치료 및/또는 완화용 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 특발성 폐섬유증을 포함하는 폐섬유증의 치료, 완화 또는 예방이 필요한 환자에게 폐섬유증의 치료에 유용한 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는 폐섬유증 치료 및/또는 완화 방법을 제공하는 것이다.
요약
상기 해결하고자 하는 과제를 달성하기 위하여, 일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 파퀴니모드(paquinimod), 하기 화학식 2의 라퀴니모드(laquinimod), 하기 화학식 3의 타스퀴니모드(tasquinimod), 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 폐섬유증 치료 및/또는 폐섬유증 증상의 완화(alleviation)용 약학 조성물을 제공한다. 　
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
바람직하게, 본 발명에 따른 유효성분은 파퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 추가적인 폐섬유증 치료제를 더 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 파퀴니모드, 라퀴니모드, 타스퀴니모드, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 폐섬유증을 치료 및/또는 완화하는 방법이 제공한다. 즉, 본 발명은 파퀴니모드, 라퀴니모드, 타스퀴니모드, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 폐섬유증을 치료 및/또는 완화하기 위한 의약 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 상기 방법은 파퀴니모드, 라퀴니모드, 타스퀴니모드, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 적어도 하나의 다른 폐섬유증 치료제의 복합제(combination)를 투여하는 단계를 포함한다. 즉, 본 발명은 (a) 본 발명에 따른 파퀴니모드, 라퀴니모드, 타스퀴니모드, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 (b) 다른 폐섬유증 치료제로 이루어진 복합제의 폐섬유증의 치료 및/또는 완화용 의약 용도를 제공한다.
즉, 본 발명은 파퀴니모드, 라퀴니모드, 타스퀴니모드, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 폐섬유증의 치료 및 폐섬유증 증상의 완화에 유용하다는 예상치 못한 놀라운 발견에 기초한다.
상세한 설명
하기의 설명은 단지 예시적인 것에 불과하며, 본 발명, 출원, 또는 용도를 한정하려는 것이 아니다.
정의
본 명세서에서 사용된 하기 용어들은 다음과 같이 정의된다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "퀴니모드 화합물"은 라퀴니모드, 파퀴니모드, 타스퀴니모드 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 발명에 있어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 상기 퀴니모드 화합물의 유리 염기 형태를 비교적 비독성 산 또는 염기와 반응시켜 제조한퀴니모드 화합물의 염들을 포함한다. 본 발명의 퀴니모드 화합물이 상대적으로 산성 기능성을 포함할 때, 염기(base) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 염기 및 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염의 예들은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 상대적으로 염기성 기능성을 포함할 때, 산성 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산과 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산성 부가 염의 예들은 초산, 프로피온산, 이소부틸산, 옥살릭산(oxalic), 마레익(maleic), 말로닉(malonic), 안식향성, 숙신산, 수버릭(suberic), 푸마릭(fumaric), 만데릭(mandelic), 프탈릭(phthalic), 벤젠설포닉(benzenesulfonic), p-토릴설포닉(tolylsulfonic), 구연산, 주석산, 메탄솔포닉(methanesulfonic), 및 그 유사체를 포함하는 상대적으로 비독성 유기산에서 유래한 염들 뿐만 아니라, 염화수소, 브롬화 수소, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산(phosphoric), 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소 또는 아인산(phosphorous acid) 및 그 유사체를 포함한다. 또한 알긴네이트(arginate)와 그 유사체와 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 그 유사체와 같은 유기산의 유사체를 포함한다(예를 들어, Berge 등 (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19). 염들의 다른 예들은 본 발명이 속한 분야에서 공지된 문헌들, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, l8th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 또는 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용된 "유효량"은 부드럽고 탄력적인 정상 폐조직이 섬유화되면서 단단하게 굳어져 호흡이 어려워지는 폐섬유증의 증상을 치료, 지연, 개선 또는 완화하거나, 또는 폐섬유증의 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 퀴니모드 화합물의 양을 말한다.
본 명세서에서 사용된 "치료"는 폐섬유증 증상의 근절, 완화, 또는 통제를 포함하고, 폐섬유증으로 인한 개체의 고통을 최소화하거나 지연시키는 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "퀴니모드 화합물", "라퀴니모드", "파퀴니모드" 및 "타스퀴니모드"은 상기 라퀴니모드, 파퀴니모드 및 타스퀴니모드 각각의 화합물들을 의미할 뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체(결정다형체)를 포함하는 의미이다. 또한 용어 "퀴니모드 화합물", "라퀴니모드", "파퀴니모드" 및 "타스퀴니모드"는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다. 일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical isomer) 및 배좌 이성질체(conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어, 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
만약 어떠한 화합물(프로드러그(prodrug))이 체내에서 분리되어 본 발명의 퀴니모드 화합물 또는 이의 염을 생성하게 된다면, 그러한 화합물 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에서 사용되고 다르게 지적되지 않는다면, 용어 "프로드러그(prodrug)"는 활성 화합물, 특히 본 발명의 화합물을 공급하기 위해 가수분해되고, 산화되고, 생물학 조건(생체 외 또는 생체 내)하에 다른 반응을 할 수 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 프로드러그의 예들은, 생가수분해될수 있는(biohydrolyzable) 아미드, 생가수분해될수 있는 에스테르, 생가수분해될수 있는 카르바메이트(carbamates), 생가수분해될수 있는 탄산염, 생가수분해될수 있는 우레이드(ureides), 그리고 생가수분해될수 있는 인산염 유사체들 같은 생가수분해될수 있는 부분을 포함하는, 생가수분해되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물들을 포함하나, 이러한 구체적 태양에 한정되는 것은 아니다. 프로드러그는 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6 th ed. (Donald J. Abrahamed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)에 기재된 것들 같이 잘 알려진 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제된(purified)"은 분리될 때, 분리체는 90% 이상 순수한 것을 의미하며, 일 실시 예에서는 95% 이상 순수하고, 다른 실시 예에서는 99% 이상 순수하고, 또 다른 실시 예에서는 99.9% 이상 순수한 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 한국 약전 또는 미국 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 언급된 모든 문헌은 그 내용이 본 명세서에 기재된 것처럼 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 발명 또는 이의 바람직한 태양(들)의 요소를 도입할 때, 관사 "하나의(a)", "하나의(an)", "그(the)" 및 "상기(said)"는 하나 이상의 요소가 있는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 즉, 본 명세서에 사용된, 단수 "하나의(a)" 및 "하나의(an)"는 맥락에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수형 형태를 포함할 수 있다. 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "갖는(having)"은 포괄적인 것으로 의도되고, 나열된 요소 이외의 추가적인 요소가 있을 수 있다는 것을 의미한다. 비록 본 발명이 특정 양태 또는 태양에 관하여 설명되었지만, 이들 양태의 세부 사항을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 유효성분
본 발명은 파퀴니모드, 라퀴니모드, 타스퀴니모드, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 유효 성분은 파퀴니모드 또는 이의 염이다.
다른 양태에서, 본 발명은 파퀴니모드, 라퀴니모드, 타스퀴니모드, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 파퀴니모드, 라퀴니모드, 타스퀴니모드, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 본 발명의 퀴니모드 화합물이 아닌 다른 폐섬유증 치료제의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 파퀴니모드, 라퀴니모드, 타스퀴니모드, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 폐섬유증을 치료하거나 폐섬유증의 증상을 완화하는 방법이 제공된다. 또 다른 양태에서, 상기 개체는 인간이다.
즉, 본 발명은 파퀴니모드, 라퀴니모드, 타스퀴니모드, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 이용하는 것을 특징으로 하는 의약 용도를 제공한다.
본 발명 화합물의 의약 용도 및 치료 방법
본 발명은 파퀴니모드, 라퀴니모드, 타스퀴니모드, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여함으로써 폐섬유증으로 진단받은 개체 또는 폐섬유증의 위험성이 있는 개체에서 폐섬유증을 치료 및/또는 완화하는 방법을 더 제공한다. 일 양태에서, 상기 치료는 예방 치료(preventative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 완화 치료(palliative treatment)이다.
본 발명에 따라 치료될 적합한 개체는 포유동물 개체를 포함한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 포유동물은 인간이다.
본 발명의 퀴니모드 화합물은 치료적으로 유효한 양이 투여된다. 본 발명의 퀴니모드 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.0001 내지 약 10 mg/체중kg/일(day)이고, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1 mg/kg/일이며, 더욱 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.1 mg/kg/일이다. 다른 양태에서, 본 발명 퀴니모드 화합물의 효과적인 투여량은 하루 총 투여량으로 0.01 내지 100 mg일 수 있으며, 바람직하게는 0.05 내지 50 mg이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 30 mg이며, 더욱 더 바람직하게는 0.5 내지 10 mg이며, 가장 바람직하게는 0.5 내지 3 mg다. 이러한 일일 투여량은 단일 또는 분할 투여될 수 있다.
효과적인 투여량을 결정함에 있어 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 적절한 투여량을 결정하기 위한 방법들이 본 발명이 속한 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000이 이용될 수 있다.
약학 조성물, 제형 및 투여 경로
폐섬유증의 치료 또는 완화를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 퀴니모드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 투여될 수 있다.
구강 투여(Oral administration)
본 발명의 퀴니모드 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(GelucireTM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HSTM등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여( Parenteral Administration)
본 발명의 퀴니모드 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는)주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
흡입 투여( inhalational administration)
흡입 투여를 위한 조성물은 가압 펌프 또는 흡입기, 예를 들어 저장소 건조 분말 흡입기, 단일-용량 건조 분말 흡입기, 사전 계량된 다중 용량 건조 분말 흡입기, 가압 에어로졸 흡입기, 네불라이저 또는 취분기에 의해 기도로 투여되는 수성, 유기 또는 수성/유기 혼합물, 건조 분말, 또는 결정상 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위해 희석제 또는 담체로서 물을 함유하고, 통상적인 부형제, 예를 들어 완충제, 삼투압 조절제 등이 제공될 수 있다. 수성 조성물은 또한 분무화에 의해 기도의 다른 영역에 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 적합한 액화된 추진제의 사용과 함께, 계량된 용량 흡입기와 같은 가압 팩으로부터 유도된 수성 용액 또는 현탁액 또는 에어로졸일 수 있다.
대표적인 흡입 장치로는 DISKHALERTM, DISKUSTM, TURBUHALERTM, TWISTHALERTM, CLICKHALERTM, ROTAHALERTM, HANDIHALERTM등이 이용될 수 있으며, 본 발명은 이러한 흡입 장치의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
흡입을 위한 가압된 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있고, 본 발명에 따른 퀴니모드 화합물, 및 적합한 추진제, 예를 들어 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 또는 이의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 에어로졸 조성물은 임의적으로 당해 분야에 널리 공지된 추가적인 조성 부형제, 예를 들어 계면활성제, 예를 들어 올레산, 레시틴 또는 올리고락트산 또는 이의 유도체, 예를 들어 국제특허출원 공개번호 WO 94/21229 및 WO 98/34596에 기술된 계면활성제, 및 보조 용매, 예를 들어 에탄올을 함유할 수 있다. 가압 조성물은 일반적으로 밸브 (예를 들어, 계량 밸브)로 닫혀지고 마우스피스가 제공된 작동기에 장착된 캐니스터 (예를 들어, 알루미늄 캐니스터)에 유지될 것이다.
약학 조성물 제조를 위한 참고문헌
질병 또는 상태의 적절한 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조 방법은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Excipients (7th ed.), Remington : The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3rd ed.), Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems (1978) 등에 기재된 바에 따라, 약학적으로 허용 가능한 담체, 운반체, 첨가제들등을 본 발명에 따른 화합물과 적절히 혼합하여 본 발명의 목적을 위한 약학 조성물을 제조할 수 있다.
복합제 및 병용 치료 (Combinations and Combination Therapy)
본 발명의 퀴니모드 화합물은 단독 또는 다른 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound)과 조합하여 폐섬유증을 치료 또는 완화하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 퀴니모드 화합물(들) 및 다른 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound)(들)은 동시에(동일한 제형 또는 분리된 제형으로) 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 퀴니모드 화합물의 치료적으로 유효한 양 및 하나 이상의 추가적인 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound)을 개체에게 투여하여 폐섬유증을 치료 또는 완화하기 위한 방법을 포함한다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 본 발명의 퀴니모드 화합물, 하나 이상의 추가적인 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound), 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 상기 하나 이상의 추가적인 약학적 활성 화합물(pharmaceutically active compound)은 폐섬유증 치료제이다. 이러한 폐섬유증 치료제로, 예를 들어, 하기 약물들이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 제2활성 성분의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
- pirfenidone
- nintedanib
본 발명의 퀴니모드 화합물이 복합제 중 일 약효 성분으로 사용될 경우 치료적으로 효과적인 투여량은 달라질 수 있다. 병용 치료는 환자의 임상적 관리를 보조하기 위하여 다양한 시간에서 시작 및 정지하는 주기적인 치료를 더 포함할 수 있다. 임의의 경우에서, 다중 치료제(multiple therapeutic agent)(그 중 하나는 본원에 설명된 바와 같은 퀴니모드 화합물이다)는 임의의 순서, 또는 동시에도 투여된다. 동시에라면, 다중 치료제(multiple therapeutic agent)는 단일, 통일된 형태, 또는 다중 형태(일 예로, 하나의 알약 또는 두 개의 분리된 알약으로서)로 임의로 제공된다.
일 양태에서, 치료제 중 하나는 다중 투여(multiple doses)로 주어지거나, 또는 둘 다 다중 투여(multiple doses)로 주어진다. 만약 동시가 아니라면, 다중 투여(multiple doses) 사이의 시기는 0주 초과 내지 20주 미만에서 임의로 달라질 수 있다.
또한, 병용 방법, 조성물 및 제형은 단지 두 가지 제제의 사용에 한정되지 않고, 다중 치료 조합도 구상된다. 병적인 상태(condition)(들)를 치료, 예방, 또는 완화하기 위한 투여 요법(dosage regimen)은 다양한 요소에 따라 임의로 변경될 수 있다. 이들 요소는 개체의 나이, 체중, 성(性), 식이(diet), 및 의학적 상태(condition)뿐만 아니라, 개체가 앓고 있는 장애(disorder)를 포함한다.
본 명세서에 개시된 병용 치료를 구성하는 약학적 제제는 임의로 결합된 제형 또는 주로 동시투여를 위한 분리된 제형이다. 병용 치료를 구성하는 약학적 제제는 또한 두 단계 투여를 필요로 하는 요법에 의하여 투여되는 제제 중 어느 하나로 순차적으로 투여될 수 있다. 두 단계 투여 요법은 활성제의 순차적인 투여 또는 분리된 활성제의 이격 투여를 필요로 할 수 있다. 다중 투여 단계 사이의 시간 주기는 역가(potency), 용해도, 생물학적 이용가능성(bioavailability), 혈장 반감기 및 약학적 제제의 동역학적 프로필(kinetic profile)과 같은 각각의 약학적 제제의 특성에 따라 몇 분에서 수 시간까지 이른다. 표적 분자 농도의 일중 변화(Circadian variation)는 최적의 투여 간격을 결정하는데 사용된다.
본 발명의 약학 조성물은 폐섬유증을 치료하거나 폐섬유증의 증상을 완화하는데 유용하게 사용할 수 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 Silica 유도 IPF 모델 생쥐의 기관지 폐포 세척액에서 총 세포 수, 대식세포 수, 호중구 수, 호산구 수 및 림프구 수를 측정한 실험 결과이다.
도 2는 Silica 유도 IPF 모델 생쥐의 기관지 폐포 세척 내 무작위 500개 세포 중 대식세포, 호중구, 호산구 및 림프구 비율을 측정한 결과이다.
도 3은 Silica 유도 IPF 모델 생쥐의 폐 조직 내 위치한 silica nodule 면적의 측정 결과이다.
도 4는 Silica 유도 IPF 모델 생쥐를 이용한 Hydroxyproline assay결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
재료 및 방법
재료
실험동물군 분류, SiO 2 투여및 파퀴니모드 처리
본 연구에 사용된 실험 동물은 6주령 된 C57BL/6 마우스로Orient bio(성남, 경기도, 한국)에서 구입하여 사용하였다. 이들 동물의 사육조건은 22℃, 습도 50%RH로 항상 일정하게 유지되는 항온항습기에서 사육되었다. 케이지는 stainless wire lid가 있는 투명한 플라스틱 케이지(4마리/cage)를 이용하였다.
본 연구에 사용된 SiO2 및 Endotoxin-free water는 Sigma Aldrich(St. Louis, MO, USA)에서 구입하여 사용하였으며, Endotoxin-free water로 만든 1.05x Phosphate buffered saline(이하 1.05x PBS)에 SiO2를 녹여(10mg/100μl) 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis) 유도제로 사용하였다.
파퀴니모드는 마우스 몸무게에 따라 하기 언급된 바와 같이 제조하여 Drinking water로 투여하였다.
방법
C57BL / 6마우스에 SiO 2 주입
마취된 C57BL/6 마우스의 기도를 통해 1.05x PBS에 SiO2를 희석한 용액을 폐에 주입한 후 2주 동안 항온항습기에서 사육하였다.
실험군
본 실험을 위해 실험군은 아래와 같이 5군으로 나누었다.
제1군: 1.05x Phosphate buffered saline(100μl) 주입군 (n=12)
제2군: SiO2(10mg), 1.05x Phosphate buffered saline(100μl) 주입군 (n=15)
제3군: SiO2(10mg), 1.05x Phosphate buffered saline(100μl) 주입군에 Paquinimod 0.1mg/kg를 Drinking water로 처리한 군 (n=9)
제4군: SiO2(10mg), 1.05x Phosphate buffered saline(100μl) 주입군에 Paquinimod 1mg/kg를 Drinking water로 처리한 군 (n=9)
제5군: SiO2(10mg), 1.05x Phosphate buffered saline(100μl) 주입군에 Paquinimod 10mg/kg를 Drinking water로 처리한 군 (n=15)
제2~5군은 SiO2를 폐에 주입한 후, Paquinimod를 4일 후부터 해부실시하는 날까지 매일 Drinking water로 투여하였다.
파퀴니모드 투여량
파퀴니모드 실제 투여량은 하기 표 1과 같았다.
Groups dosage D.W. volume
제3군 0.002mg 2.7ml
제4군 0.02mg 2.7ml
제5군 0.2mg 2.7ml
기관지 폐포 세척액 분석
본 실험의 기관지 폐포 세척액은 1.05x Phosphated buffered saline으로 점적주입으로 수행하였다. 부드럽게 폐를 세척 후 얻은 Sample을 1000rpm에 15분동안 원심분리를 실시하였다. 이후, 상등액은 -80℃에 보관하였으며, 형성된 세포의 pellet은 1.05x PBS 1ml을 추가하여 면역세포 측정 및 전체 세포의 숫자를 파악하는데 이용하였다.
면역세포 비율 측정 및 전체 면역세포 수 확인
본 실험의 면역세포 비율 측정은 C57BL/6의 기관지 폐포 세척액(bronchoalveolar lavage; BAL)을 채취한 후, cyto-centrifugation을 통해 수행하였다. Slide glass에 면역세포를 부착 후 Diff-Quik (scientific Products, Gibbstown, NJ, USA) 염색을 실시하였다. 이후 무작위로 500개의 세포의 숫자를 세면서 대식세포, 호중구, 호산구, 및 림프구의 비율을 파악하였다.
전체 면역세포 수의 확인은 Hematocytometer를 통해 측정하였다.
해부학적 분석 및 Silicotic nodule 측정
왼쪽 폐 조직의 일부분을 잘라 4% Paraformaldehyde에 고정 후, paraffin에 심었다. 조직은 4μm의 두께로 자른 후 Hematoxylin & eosin stain을 진행하였다. 오른쪽 폐 조직의 일부분은 잘라내어 RNA 및 Protein을 추출하는데 사용하였다.
Silicotic nodule의 측정은 광학현미경을 통해 측정하였다. 제 1, 2, 3, 4, 5군간의 Silicotic nodules의 비교를 위해 Image J 프로그램을 사용하였다. H&E staining을 실시한 폐 조직의 전체 단면적을 Image J 프로그램을 통해 측정한 후, Silicotic nodule의 단면적을 측정하여 전체 단면적에서 silicotic nodule이 차지하는 비율을 백분율로 나타내었다.
Hydroxyproline assay
Silica를 통해 IPF의 대표적인 증상인 Collagen 형성을 정량적으로 측정하기 위해 Hydroxyproline assay를 진행하였다. 먼저, 폐 조직을 Vacuum dry out을 진행 후, 6N HCl 500μl로 처리하였다. 이후 120℃, 16시간 동안 가열한 후, 13000rpm에 15분동안 centrifuge를 실시하였다. 증발된 양만큼의 6N HCl을 채워준 후, 500μl의 6N NaOH를 추가하여 pH를 7로 맞추었다. 얻은 샘플의 상층액의 100μl을 2ml tube에 옮긴 후 12.5μl의 7% choloramine T (Sigma, St Louis, MO, USA), 50μl의 acetate/citrate buffer(57g sodium acetate, 37.5g Trisodium citrateㆍ2H2O2,5.5g citric acidㆍH2O, 385ml Isopropanol, 증류수로 최종 부피를 1L로 맞춘다.)를 추가 후 30분 동안 반응시켰다. 이후, 375μl의 Ehrlich's solution(2g p-dimethylamino-benzaldehyde(sigma), 3ml 60% HClO4(Sigma), 9ml isopanol)을 추가 후 60℃에서 35분 동안 반응시켰다. 이후 560nm에서 흡광도를 측정하였다. Normalization을 위해 측정한 조직의 Hydroxyproline의 양을 말린 조직의 무게로 나눠 진행하였다.
통계
자료의 통계처리 및 분석은 Kruskal-wallis test, Mann-Whitney U-Wilcoxon Rank Sum W test를 이용하였고, 신뢰 구간은 95%로 하였다.
결과
SiO 2 를 통해 유도된 염증반응과 silicotic nodule의 형성에 대한 Paquinimod의 효과
먼저 Silica를 통해 유도된 염증반응을 분석하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. BAL을 통해 얻은 면역세포의 전체 세포, 대식세포, 호중구, 호산구, 림프구의 수 평가에 있어 제2, 3, 5군이 제1군보다는 많았으나, 전체 세포, 대식세포, 및 호중구를 위주로 제3, 5군을 제 2군과 비교하면 파퀴니모드 처리로 용량-의존적(dose-dependent)으로 유의하게 감소하는 점을 관찰할 수 있었다. 호산구 및 림프구에서는 제5군이 제2군보다 유의적으로 양이 감소된 점을 관찰할 수 있었다.
Diff-quik 염색을 통해 염증세포의 비율을 관찰한 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에 나타나는 바와 같이, 용량-의존적으로 호중구의 수가 유의적으로 감소되었으며, 대식세포의 비중이 제1군과 비슷할 정도로 그 비율이 올라감을 관찰할 수 있었다.
Silicotic nodule 평가 결과를 도 3에 나타내었다. 제2군의 Silicotic nodule의 크기와 제3, 4군의 Silcotic nodule의 크기를 비교하였을 때 Paquinimod의 유의적인 효능을 관찰할 수 있었고, 제3군과 제4군의 Silicotic nodule의 크기를 비교하였을 경우 제4군의 Silicotic nodule이 감소됨을 관찰할 수 있었다.
Collagen 형성 억제에 대한 Paquinimod의 효과
Hydroxyproline의 양을 측정한 결과를 도 4에 나타내었다. Hydroxyproline의 양을 측정하여 형성된 Collagen의 양을 비교해보았을 때, 제2군보다 제4,5군에서의 hydroxyproline의 양이 유의적으로 감소됨을 관찰할 수 있었다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 1의 파퀴니모드(paquinimod), 하기 화학식 2의 라퀴니모드(laquinimod), 하기 화학식 3의 타스퀴니모드(tasquinimod), 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 폐섬유증 치료 또는 완화용 약학 조성물.　
    [화학식 1]
    Figure pat00004

    [화학식 2]
    Figure pat00005

    [화학식 3]
    Figure pat00006
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 파퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 유효성분으로 피르페니돈(pirfenidone), 닌테다니브(nintedanib) 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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