WO2011161964A1 - Ａｃａｔ阻害剤を有効成分とするインスリン抵抗性改善剤 - Google Patents

Ａｃａｔ阻害剤を有効成分とするインスリン抵抗性改善剤 Download PDF

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WO2011161964A1
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insulin resistance
acat inhibitor
insulin
agent
solvate
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治樹 柴田
康展 吉中
公幸 渋谷
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興和株式会社
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a drug having an insulin resistance improving action or a blood glucose lowering action and preventing and / or treating a disease caused by hyperglycemia such as diabetes.
  • Diabetes is a group of diseases characterized by chronic hyperglycemia based on insufficient insulin action, and its cause is complicated by various genetic predispositions and environmental factors. Roughly speaking, type 1 diabetes (insulin-dependent diabetes) caused by a lack of absolute amount of insulin due to destruction of pancreatic ⁇ -cells that produce and secrete insulin, decreased insulin secretion from pancreatic ⁇ -cells, and decreased insulin action ( There is type 2 diabetes (insulin-independent diabetes) due to (insulin resistance), and the frequency is overwhelmingly more than 90% in the latter. The decrease in the action of insulin is caused not only by a decrease in the secreted amount of insulin but also by a decrease in sensitivity to insulin in the target tissue.
  • the pathology of insulin resistance is due to a decrease in sensitivity to insulin in such target tissues.
  • the number of patients with type 2 diabetes due to insulin resistance has been steadily increasing in recent years, becoming a social problem, but the main cause of the rapid increase is a change in environmental factors rather than genetic predisposition, particularly dietary changes. It is presumed to be due to the promotion of obesity due to high nutrition, lack of exercise and stress.
  • persistent hyperglycemia due to diabetes causes vascular disorders and complications in multiple organs. Typical complications include diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, etc., and problems such as decreased quality of life (QOL), increased medical expenses, and decreased survival rate Yes.
  • QOL quality of life
  • Typical insulin sensitizers include thiazolidine drugs.
  • Thiazolidine drugs are drugs that improve insulin resistance by activating peroxisome proliferator-activated receptor ⁇ (PPAR ⁇ ), which is a nuclear receptor transcription factor, and exhibit antidiabetic activity.
  • PPAR ⁇ peroxisome proliferator-activated receptor ⁇
  • troglitazone which was first marketed, was discontinued due to the frequent occurrence of severe liver damage.
  • Patent Document 1 includes the following formula (1):
  • a solvate thereof has an acyl coenzyme A cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitory action, an ACAT inhibitor, an intracellular cholesterol transport inhibitor, a blood cholesterol lowering agent
  • ACAT acyl coenzyme A cholesterol acyltransferase
  • An ACAT inhibitor an intracellular cholesterol transport inhibitor
  • a blood cholesterol lowering agent Can be used as an inhibitor of macrophage foaming, hyperlipidemia, arteriosclerosis, cervical and cerebral arteriosclerosis, cerebrovascular disorder, ischemic heart disease, coronary sclerosis, nephrosclerosis, arteriosclerotic nephrosclerosis Diseases, arteriosclerotic nephrosclerosis, malignant nephrosclerosis, ischemic bowel disease, acute mesenteric vascular occlusion, chronic intestinal angina, ischemic colitis, aortic aneurysm, obstructive arteriosclerosis (ASO), etc. It is described that it is useful as a therapeutic agent.
  • a solvate thereof has an ACAT inhibitory action and a lipid peroxidation inhibitory action, and has an antihyperlipidemic action and an antiarteriosclerotic action.
  • various ACAT inhibitors are known (Patent Documents 4 to 20).
  • the pharmacological action is described as an anti-hyperlipidemic action and an anti-arteriosclerotic action based on the ACAT inhibitory action, and what action these compounds have on insulin resistance and blood glucose level. There is no description or suggestion about what to do.
  • An object of the present invention is to find a compound having an insulin resistance improving action or a blood glucose lowering action, and to provide a drug for preventing and treating diseases caused by hyperglycemia, such as diabetes.
  • the present inventors have used an LDL receptor knockout mouse and a WHHL rabbit, which are models of increased insulin resistance and elevated blood glucose, to improve insulin resistance or increase blood glucose.
  • 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis The inventors have found that an ACAT inhibitor such as methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] acetamide hydrochloride suppresses the enhancement of insulin resistance and further has a blood glucose lowering action, and has completed the present invention.
  • the present invention provides a preventive / therapeutic agent for diabetes comprising an ACAT inhibitor as an active ingredient. More specifically, the present invention provides an insulin resistance ameliorating agent for preventing / treating insulin-resistant diabetes comprising an ACAT inhibitor as an active ingredient. More specifically, the present invention provides a hypoglycemic agent for preventing / treating diabetes comprising an ACAT inhibitor as an active ingredient. The present invention provides an insulin resistance improving agent comprising an ACAT inhibitor as an active ingredient.
  • the present invention provides an agent for improving insulin resistance comprising an active ingredient of acetamide or an acid addition salt thereof, or a solvate thereof, or pactimibe or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention also provides a hypoglycemic agent comprising an ACAT inhibitor as an active ingredient. More specifically, 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl]
  • the present invention provides a hypoglycemic agent comprising as an active ingredient acetamide or an acid addition salt thereof, or a solvate thereof, or pactimibe or a salt thereof, or a solvate thereof. *
  • the present invention provides a preventive and / or therapeutic agent for diabetes comprising an ACAT inhibitor as an active ingredient. More specifically, 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] It is intended to provide a preventive and / or therapeutic agent for diabetes comprising acetamide or an acid addition salt thereof, or a solvate thereof, or pactimibe or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides an insulin resistance ameliorating agent comprising an ACAT inhibitor as an active ingredient for a patient having dyslipidemia (for example, dyslipidemia, hypercholesterolemia, etc.). It is. More specifically, 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl]-for patients with dyslipidemia (eg, dyslipidemia, hypercholesterolemia, etc.) N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] acetamide or an acid addition salt thereof, or a solvate thereof, or pactimibe or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient
  • the present invention provides an agent for improving insulin resistance.
  • the present invention also provides a hypoglycemic agent comprising an ACAT inhibitor as an active ingredient for patients with lipid abnormalities (eg, dyslipidemia, hypercholesterolemia, etc.). More specifically, 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl]-for patients with dyslipidemia (eg, dyslipidemia, hypercholesterolemia, etc.) N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] acetamide or an acid addition salt thereof, or a solvate thereof, or pactimibe or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient And providing a hypoglycemic agent.
  • lipid abnormalities eg, dyslipidemia, hypercholesterolemia, etc.
  • the present invention provides a prophylactic and / or therapeutic agent for diabetes comprising an ACAT inhibitor as an active ingredient for patients with dyslipidemia (eg, dyslipidemia, hypercholesterolemia, etc.). More specifically, 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl]-for patients with dyslipidemia (eg, dyslipidemia, hypercholesterolemia, etc.) N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] acetamide or an acid addition salt thereof, or a solvate thereof, or pactimibe or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient
  • the present invention provides a preventive and / or therapeutic agent for diabetes.
  • the present invention also provides a method for improving insulin resistance, a method for lowering blood glucose, or a method for preventing and / or treating diabetes, which comprises administering an effective amount of an ACAT inhibitor to a patient in need thereof. It is to provide.
  • the present invention provides the use of an ACAT inhibitor for producing an agent for improving insulin resistance, a hypoglycemic agent, or a preventive and / or therapeutic agent for diabetes.
  • the present invention also provides an ACAT inhibitor for use in an insulin resistance improving agent, a hypoglycemic agent, or a prophylactic and / or therapeutic agent for diabetes.
  • the ACAT inhibitor is 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl.
  • the present invention provides an ACAT inhibitor which is a -3-pyridyl] acetamide or an acid addition salt thereof, or a solvate thereof, or pactimibe or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides a new drug that has an action of improving insulin resistance or an action of lowering blood sugar, and that prevents and / or treats diseases caused by hyperglycemia, such as diabetes.
  • the ACAT inhibitor of the present invention has an action of improving lipid abnormalities (eg, dyslipidemia, hypercholesterolemia, etc.), and is capable of treating lipid abnormalities (eg, dyslipidemia, hypercholesterolemia, etc.) Simultaneously with improvement, insulin resistance can be improved, or blood sugar can be lowered.
  • the ACAT inhibitor of the present invention can improve insulin resistance without significantly changing plasma total cholesterol depending on the dose, and can also selectively improve insulin resistance. .
  • FIG. 1 shows plasma glucose levels when Western Adiet-loaded LDL receptor knockout mice were repeatedly administered Compound A (0.3 or 3 mg / kg (as free form) twice a day for 1 week (FIG. 1 (A)). ), Plasma insulin levels (FIG. 1 (B)), and HOMA-R (FIG. 1 (C)).
  • FIG. 2 shows the plasma insulin level when Compound A (30 mg / kg (as a free form)) was administered twice a day for 12 weeks to Western-diet-loaded LDL receptor knockout mice (FIG. 2 (A)), and It is a figure which shows HOMA-R (FIG. 2 (B)).
  • FIG. 3 shows plasma insulin levels (FIG.
  • FIG. 4 shows the plasma glucose level (FIG. 4 (A)) when pactimibe (0.1 mg / kg) was administered twice a day for one week to Western-diet-loaded LDL receptor knockout mice, and HOMA-R ( FIG. 4B is a diagram showing
  • an “ACAT inhibitor” is an agent that inhibits acylcoenzyme A: cholesterol acyltransferase (ACAT). As a result, it not only lowers cholesterol but also directly acts on arteriosclerotic lesions on the vascular wall, It is a generic term for drugs used as a therapeutic or prophylactic agent for arteriosclerosis because it suppresses foaming of macrophages.
  • ACAT inhibitors include compounds described in the pamphlet of WO 97/12860 (pactimibe (also known as CS505)), compounds described in pamphlet of WO 98/054153 (2- [4- [2- (benzimidazole), etc.
  • ACAT inhibitors of the present invention particularly preferred compounds are 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis (Methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] acetamide or a salt thereof, or a solvate thereof, and pactimibe (also known as CS505) or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • an inorganic acid for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acids eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluene
  • examples include acid addition salts with sulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, etc.
  • an inorganic salt for example, sodium salt, potassium salt, lithium salt, barium salt, calcium salt, magnesium
  • organic salts for example, pyridinium salt, picolinium salt, triethy
  • the acid include inorganic acids, and more preferable examples include hydrochloric acid.
  • solvate of the present invention examples include hydrates, alcohol solvates (for example, ethanol solvates) and the like.
  • alcohol solvates for example, ethanol solvates
  • a hydrate can be mentioned.
  • the acid addition salt or solvate thereof is preferably 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis Mention may be made of the monohydrochloride of (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] acetamide.
  • 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] acetamide or its An acid addition salt, or an ACAT inhibitor such as a solvate or pactimibe thereof is useful as an insulin resistance improving agent, a hypoglycemic agent, or a prophylactic or therapeutic agent for diabetes in mammals including humans.
  • the LDL receptor knockout mouse used in the present invention lacks the LDL receptor that plays an important role in the uptake of plasma LDL into the liver and exhibits dyslipidemia, but is familial with human LDL receptor deficiency Symptoms are milder than dyslipidemia. However, when fed on a Western diet, it exhibits marked dyslipidemia and develops arteriosclerosis (Zadelaar S. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Aug; 27 (8): 1706-21). In addition, LDL receptor knockout mice are known to develop obesity, hyperglycemia and insulin resistance when bred on a high fat, high carbohydrate diet (Schreyer SA. Et al. Am J Physiol Endocrinol Metab.
  • WHHL Wood HHL
  • Yoshio Watanabe was established as a strain. And was found to have insulin resistance in 1991 (Zhang B. et al., Atherosclerosis. 1991 Dec; 91 (3): 277-8).
  • Insulin resistance is a pathological condition caused by a decrease in sensitivity to insulin in a target tissue, and there is a HOMA method (homeostasis model assessment) as an index.
  • HOMA-R homeostasis model assessment
  • the HOMA-R is represented by the following formula.
  • HOMA-R Fasting insulin level ( ⁇ U / mL) x Fasting blood glucose level (mg / dL) ⁇ 405
  • HOMA-R is set to be 1 in healthy whites, and according to the diabetes treatment guide by the Japanese Diabetes Society, HOMA-R is less than 1.6 as normal and 2.5 or more as insulin resistance.
  • the medicament of the present invention can be used alone or in combination with other pharmaceutically acceptable solubilizers, excipients, binders, diluents, etc., tablets, capsules, granules, powders, lotions, ointments.
  • the dosage form may be an agent, an injection, a suppository, or the like. These preparations can be produced by known methods.
  • solubilizers such as gum tragacanth, gum arabic, sucrose ester, lecithin, olive oil, soybean oil, PEG400; excipients such as starch, mannitol, lactose; sodium carboxymethylcellulose, hydroxy Combinations of binders such as propyl cellulose; disintegrating agents such as crystalline cellulose and carboxymethyl cellulose calcium; lubricants such as talc and magnesium stearate; fluidity improvers such as light anhydrous silicic acid; diluents such as corn starch It can be manufactured by prescribing.
  • the medicament of the present invention is administered by oral administration or parenteral administration.
  • the dose of the medicament of the present invention varies depending on the weight, age, sex, symptoms, etc. of the patient, but in the case of normal adults, 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazine-1- Yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] acetamide is administered in an amount of 0.01 to 1000 mg, preferably 0.1 to 200 mg daily in 1 to 3 divided doses. Is preferred. Further, it is preferable to administer 0.01 to 1000 mg, preferably 0.1 to 200 mg per day as pactimibe in 1 to 3 divided doses.
  • Example 1 Action in LDL receptor knockout mice (1) Effects of ACAT inhibitors in insulin resistant LDL receptor knockout mice (Yoshimatsu M. et al. Int J Exp Pathol., 85 (6), 335-43, 2004) loaded with a lean Western diet Were studied with repeated dosing for 1 week. In this test, 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -6- was used as an ACAT inhibitor. Methyl-3-pyridyl] acetamide monohydrochloride (Compound A) was used.
  • mice Male LDL receptor knockout mice (B6.129S7-Ldlr ⁇ tm1Her> / J, Jackson Laboratories) were used in the experiments. A Teklad Custom Research Diet (Harlan Teklad, TD.88137) was ingested ad libitum as a Western diet for 1 week from around 8 weeks of age. 2) Group composition: The group was divided into a control group, a compound A 0.3 mg / kg administration group and a 3 mg / kg administration group (both as free bodies) administration group. 3) Drug administration: The dose volume was 10 mL / kg body weight and was orally administered once each in the morning and afternoon at intervals of approximately 6 hours or more.
  • the administration was started at the same time as the Western diet (overfat diet) was loaded from around 8 weeks of age, and the administration period was 1 week. 4) Observation and inspection methods: After the administration, the mice were fasted overnight, blood was collected from the abdominal vena cava under anesthesia with pentobarbital sodium (50 mg / kg), and plasma was collected. Plasma glucose was measured using Qualgent GLU (Sekisui Medical Co., Ltd.), and plasma insulin was measured using Levis Insulin-Mouse (Shiba Goat Co., Ltd.). Hitachi automatic analyzer (Labospect003, Hitachi High-Technologies Corporation) was used for the measurement of plasma glucose.
  • HOMA-R Fasting insulin level ( ⁇ U / mL) x Fasting blood glucose level (mg / dL) ⁇ 405
  • Statistical processing was performed using the SAS preclinical package for Windows (registered trademark) (SAS Institute Japan). 5) Results
  • the results of plasma glucose (mg / dL) are shown in FIG. 1 (A)
  • the results of plasma insulin ( ⁇ U / mL) are shown in FIG. 1 (B)
  • the HOMA-R calculated from these values is shown.
  • the values are shown in FIG. “A” in FIG. 1 indicates the case of Compound A.
  • the compound A administration group decreased plasma glucose and insulin in plasma, and decreased HOMA-R, which is an index of insulin resistance. This revealed that Compound A decreased blood glucose and plasma insulin and improved insulin resistance.
  • Example 2 Action in LDL receptor knockout mice (2) Similarly, the effect of an ACAT inhibitor in LDL receptor knockout mice (Yoshimatsu M. et al. Int J Exp Pathol., 85 (6), 335-43, 2004) showing insulin resistance by Western diet loading was observed for 12 weeks. Further studies were performed with repeated doses. In this test, 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -6- was used as an ACAT inhibitor. Methyl-3-pyridyl] acetamide monohydrochloride (Compound A) was used.
  • mice Male LDL receptor knockout mice (B6.129S7-Ldlr ⁇ tm1Her> / J, Jackson Laboratories) were used in the experiments. A Teklad Custom Research Diet (Harlan Teklad, TD.88137) was ad libitum as a Western diet for 12 weeks from around 8 weeks of age. 2) Group composition: The group was divided into a control group and a compound A 30 mg / kg (as a free form) administration group. 3) Drug administration: The dose volume was 10 mL / kg body weight, and each dose was administered orally once every morning and afternoon at intervals of approximately 6 hours or more. Administration was started at the same time as Western diet was loaded from around 8 weeks of age, and the administration period was 12 weeks.
  • mice were fasted overnight, blood was collected from the abdominal vena cava under anesthesia with pentobarbital sodium (50 mg / kg), and plasma was collected. Plasma glucose and plasma insulin were measured using Glucose CII-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and Levis Insulin-Mouse (Shiba Goat Co., Ltd.), respectively. From the plasma glucose level and plasma insulin level, HOMA-R, which is an index of insulin resistance, was calculated based on the following formula.
  • HOMA-R Fasting insulin level ( ⁇ U / mL) x Fasting blood glucose level (mg / dL) ⁇ 405
  • Statistical processing was performed using the SAS preclinical package for Windows (registered trademark) (SAS Institute Japan). 5) Results The results of plasma insulin ( ⁇ U / mL) are shown in FIG. 2 (A), and the calculated HOMA-R values are shown in FIG. 2 (B), respectively. “A” in FIG. As shown in FIGS. 2A and 2B, the 30 mg / kg administration group of Compound A significantly reduced plasma insulin and significantly reduced HOMA-R, which is an index of insulin resistance. This revealed that Compound A improved insulin resistance.
  • Example 3 Action in WHHL (Watanabe-heritable hyperlipidemic) Rabbit
  • the effect of an ACAT inhibitor in WHHL rabbits showing insulin resistance was examined by repeated administration for 16 weeks.
  • 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -6- was used as an ACAT inhibitor.
  • Methyl-3-pyridyl] acetamide monohydrochloride (Compound A) was used. 1) Animals used: Male WHHL rabbit (Kitayama label) 3 months old was used in the experiment.
  • Group composition The group was divided into a control group, Compound A 20 and 40 mg / kg (as a free form) administration group.
  • Drug administration Compound A was administered as drinking water. The amount of water supply and drug concentration were adjusted from the average amount of drinking water per individual for one week, and the administration period was 16 weeks.
  • Observation and inspection methods After the administration, the rabbits were fasted overnight, blood was collected from the abdominal vena cava under anesthesia with pentobarbital sodium (50 mg / kg), and plasma was collected. Plasma glucose and plasma insulin were measured using Glucose CII-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and Levis Insulin-Rat T (Shiba Goat Co., Ltd.), respectively.
  • HOMA-R Fasting insulin level ( ⁇ U / mL) x Fasting blood glucose level (mg / dL) ⁇ 405
  • Statistical processing was performed using the SAS preclinical package for Windows (registered trademark) (SAS Institute Japan). 5) Results The results of plasma insulin ( ⁇ U / mL) are shown in FIG. 3 (A), and the calculated HOMA-R values are shown in FIG. 3 (B). “A” in FIG. As shown in FIGS. 3A and 3B, the 40 mg / kg administration group of Compound A significantly decreased plasma insulin and significantly decreased HOMA-R, which is an index of insulin resistance. This revealed that Compound A improved insulin resistance.
  • Example 4 Action in LDL receptor knockout mice (3) 2- [4- [2- (Benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] acetamide as an ACAT inhibitor
  • Example 1 was carried out in the same manner as in Example 1 except that pactimibe was used instead of monohydrochloride (Compound A). That is, the group composition is a control group and a pactimibe 0.1 mg / kg administration group.
  • the result of plasma glucose (mg / dL) is shown in FIG. 4 (A), and the calculated HOMA-R value is shown in FIG. 4 (B).
  • the pactimibe 0.1 mg / kg administration group significantly decreased plasma glucose and decreased HOMA-R, which is an index of insulin resistance. From this, it was revealed that pactimibe decreases blood glucose and plasma glucose and improves insulin resistance.
  • the present invention relates to 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] acetamide
  • an acid addition salt thereof, or an ACAT inhibitor such as a solvate thereof, pactimibe or the like has an insulin resistance improving action and a blood glucose lowering action, and provides a novel preventive and / or therapeutic agent for diabetes.
  • the present invention can be used as a drug substance, it is useful in the pharmaceutical industry and has industrial applicability.

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Abstract

　本発明は、インスリン抵抗性改善作用又は血糖低下作用を有する化合物を見出し、高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病を予防、治療する薬剤を提供する。　本発明は、ＡＣＡＴ阻害剤を有効成分とする糖尿病、特にインスリン抵抗性の予防又は治療剤に関する。

Description

ＡＣＡＴ阻害剤を有効成分とするインスリン抵抗性改善剤
　本発明は、インスリン抵抗性改善作用又は血糖低下作用を有し、高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病を予防及び／又は治療する薬剤に関する。
　糖尿病は、インスリン作用不足に基づく慢性の高血糖を特徴とする疾患群であり、その原因は種々の遺伝素因と環境要因が複雑に関与している。大別するとインスリンを産生、分泌する膵β細胞の破壊によるインスリンの絶対量不足に起因する１型糖尿病（インスリン依存型糖尿病）と、膵β細胞からのインスリン分泌量の低下とインスリン作用の低下（インスリン抵抗性）に起因する２型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）があり、頻度は、後者が圧倒的に多く９０％を越える。インスリンの作用の低下は、インスリンの分泌量の低下だけでなく、標的組織におけるインスリンに対する感受性の低下によっても引き起こされる。インスリン抵抗性という病態は、このような標的組織におけるインスリンに対する感受性の低下に起因するものである。そして、インスリン抵抗性による２型糖尿病の患者数は近年増加の一途をたどり、社会的な問題になりつつあるが、急峻な増加の主因としては、遺伝素因よりむしろ環境要因の変化、特に食事の高栄養化・運動不足・ストレスなどによる肥満の助長によると推測されている。また、糖尿病による持続的高血糖は、血管障害を引き起こし、多臓器に合併症を引き起こす。代表的な合併症として、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症などがあげられ、生活の質（ＱＯＬ）の低下、医療費の増大、生存率の低下などが問題視されている。
　かかる観点から、最近インスリン抵抗性改善薬が開発、上市されている。代表的なインスリン抵抗性改善薬にはチアゾリジン系薬剤がある。チアゾリジン系薬剤は、核内受容体型転写因子であるperoxisome proliferator-activated receptor γ（PPARγ）を活性化することによりインスリン抵抗性を改善し、抗糖尿病作用を示す薬剤である。しかし、最初に上市されたトログリタゾンは、重篤な肝障害を多発することが問題となり、販売中止となった。その後に上市されたピオグリタゾンとロシグリタゾンについては、トログリタゾンに見られる肝障害例の増加は見られなかったものの、ピオグリタゾンには体重増加と体液貯留による浮腫や貧血が確認され、また、ロシグリタゾンには心筋梗塞リスクの上昇が報告されている（非特許文献１）。このような状況から、多数のチアゾリジン誘導体やPPARγ活性化剤の臨床試験が実施されたものの、現在までにロシグリタゾン以降に承認されたものはない。
　一方、特許文献１には、次式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表される化合物若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物が、アシル　コエンザイムＡ　コレステロール　アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有しており、ＡＣＡＴ阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、血中コレステロール低下剤、マクロファージ泡沫化抑制剤として使用でき、高脂血症、動脈硬化症、頸部及び脳動脈硬化症、脳血管障害、虚血性心疾患、冠状動脈硬化症、腎硬化症、動脈硬化性腎硬化症、細動脈硬化性腎硬化症、悪性腎硬化症、虚血性腸疾患、急性腸管膜血管閉塞症、慢性腸管アンギーナ、虚血性大腸炎、大動脈瘤、閉塞性動脈硬化症（ＡＳＯ）等の疾患の治療剤として有用であることが記載されている。また、特許文献２には、次式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表される２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物が、粥状動脈硬化病巣の病変である不安定で破裂しやすいリピド・リッチ・プラークを安定化することが記載されており、リピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）の予防及び／又は治療、急性心筋梗塞の予防及び／又は治療、不安定狭心症の予防及び／又は治療、末梢動脈閉塞症の予防及び／又は治療に有用であることが記載されている。さらに、特許文献３には、次式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表される化合物若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物が、ＡＣＡＴ阻害作用及び脂質過酸化抑制作用を有し、抗高脂血症作用及び抗動脈硬化作用を有することが記載されている。その他にも種々のＡＣＡＴ阻害剤が知られている（特許文献４～２０）。しかしながら、いずれの文献においても、その薬理作用はＡＣＡＴ阻害作用に基づく抗高脂血症作用及び抗動脈硬化作用で記載されており、これらの化合物がインスリン抵抗性や血糖値にどのような作用をするかについては記載も示唆もない。
ＷＯ９８／０５４１５３号パンフレット ＷＯ０５／０２０９９６号パンフレット ＷＯ９７／０１２８６０号パンフレット 特開平０７－２５８２００号公報 ＵＳ４６２３６６２号公報 ＷＯ９４／２６７０２号パンフレット ＷＯ９７／１９９１８号パンフレット ＥＰ２８３７４２号公報 ＥＰ４７１４９３号公報 ＥＰ４５０６６０号公報 特開平１０－１９５０３７号公報 ＷＯ９２／０９５６１号公報 特開平０３－２１８３４０号公報 ＷＯ９６／２６９４８号公報 ＷＯ９２／０９５７２号公報 特開平７－８２２３２号公報 ＷＯ９６／１０５５９号公報 特開平０５－９２９５０号公報 ＥＰ４２４１９４号公報 ＥＰ３７２４４５号公報
糖尿病・代謝症候群、医歯薬出版、ｐ６２５－６２９（２００４）
　本発明の課題は、インスリン抵抗性の改善作用又は血糖低下作用を有する化合物を見出し、高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病を予防、治療する薬剤を提供することにある。
　本発明者らは、糖尿病の予防、治療に有用な化合物を見出すべく、インスリン抵抗性の亢進及び血糖上昇のモデルであるＬＤＬ受容体ノックアウトマウス及びＷＨＨＬウサギを用いてインスリン抵抗性の改善作用又は血糖低下作用を有する化合物の探索を行ったところ、全く意外にも２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミドの塩酸塩等のＡＣＡＴ阻害剤が、インスリン抵抗性の亢進を抑制し、さらに血糖低下作用を有することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、ＡＣＡＴ阻害剤を有効成分とする糖尿病の予防・治療剤を提供するものである。より詳細には、本発明は、ＡＣＡＴ阻害剤を有効成分とするインスリン抵抗性の糖尿病の予防・治療のためのインスリン抵抗性改善剤を提供するものである。また、より詳細には、本発明はＡＣＡＴ阻害剤を有効成分とする糖尿病を予防・治療するための血糖低下剤を提供するものである。
　本発明は、ＡＣＡＴ阻害剤を有効成分とするインスリン抵抗性改善剤を提供するものである。より詳細には、２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物、又は、pactimibe若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物を有効成分とする、インスリン抵抗性の改善剤を提供するものである。
　また、本発明は、ＡＣＡＴ阻害剤を有効成分とする血糖低下剤を提供するものである。より詳細には、２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物、又は、pactimibe若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物を有効成分とする、血糖低下剤を提供するものである。　
　さらに、本発明は、ＡＣＡＴ阻害剤を有効成分とする糖尿病の予防及び／又は治療剤を提供するものである。より詳細には、２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物、又は、pactimibe若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物を有効成分とする、糖尿病の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
　また、別の観点からは、本発明は、脂質異常（例えば、脂質異常症、高コレステロール血症等）を有する患者に対する、ＡＣＡＴ阻害剤を有効成分とするインスリン抵抗性の改善剤を提供するものである。より詳細には、脂質異常（例えば、脂質異常症、高コレステロール血症等）を有する患者に対する、２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物、又は、pactimibe若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物を有効成分とする、インスリン抵抗性の改善剤を提供するものである。
　また、本発明は、脂質異常（例えば、脂質異常症、高コレステロール血症等）を有する患者に対する、ＡＣＡＴ阻害剤を有効成分とする血糖低下剤を提供するものである。より詳細には、脂質異常（例えば、脂質異常症、高コレステロール血症等）を有する患者に対する、２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物、又は、pactimibe若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物を有効成分とする、血糖低下剤を提供するものである。
　さらに、本発明は、脂質異常（例えば、脂質異常症、高コレステロール血症等）を有する患者に対する、ＡＣＡＴ阻害剤を有効成分とする糖尿病の予防及び／又は治療剤を提供するものである。より詳細には、脂質異常（例えば、脂質異常症、高コレステロール血症等）を有する患者に対する、２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物、又は、pactimibe若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物を有効成分とする、糖尿病の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
　また、本発明は、必要な患者にＡＣＡＴ阻害剤の有効量を投与することを特徴とする、インスリン抵抗性を改善する方法、血糖を低下させる方法、又は、糖尿病の予防及び／又は治療方法を提供するものである。
　さらに、本発明は、インスリン抵抗性の改善剤、血糖低下剤、又は、糖尿病の予防及び／又は治療剤を製造するための、ＡＣＡＴ阻害剤の使用を提供するものである。
　また、本発明は、インスリン抵抗性の改善剤、血糖低下剤、又は、糖尿病の予防及び／又は治療剤に使用するためのＡＣＡＴ阻害剤を提供するものである。
　より詳細には、ＡＣＡＴ阻害剤が、２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物、又は、pactimibe若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物であるＡＣＡＴ阻害剤を提供するものである。
　本発明は、インスリン抵抗性の改善作用又は血糖低下作用を有し、高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病を予防及び／又は治療する新たな薬剤を提供するものである。
　また、本発明のＡＣＡＴ阻害剤は脂質異常（例えば、脂質異常症、高コレステロール血症等）を改善する作用を有するものであり、脂質異常（例えば、脂質異常症、高コレステロール血症等）の改善と同時にインスリン抵抗性の改善、又は血糖の低下を行うことができる。さらに、本発明のＡＣＡＴ阻害剤は、投与量によっては、血漿総コレステロールを大きく変化させることなく、インスリン抵抗性の改善を行うことができ、インスリン抵抗性を選択的に改善することも可能となる。　
図１は、Western diet負荷ＬＤＬ受容体ノックアウトマウスに化合物Ａ（０．３又は３ｍｇ／ｋｇ（遊離体として）を１週間、１日２回反復投与した時の血漿グルコース値（図１（Ａ））、血漿インスリン値（図１（Ｂ））、及びＨＯＭＡ－Ｒ（図１（Ｃ））を示す図である 図２は、Western diet負荷ＬＤＬ受容体ノックアウトマウスに化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ（遊離体として））を１２週間、１日２回反復投与した時の血漿インスリン値（図２（Ａ））、及びＨＯＭＡ－Ｒ（図２（Ｂ））を示す図である 図３は、ＷＨＨＬ(Watanabe-heritable hyperlipidemic)ウサギに化合物Ａ（２０又は４０ｍｇ／ｋｇ（遊離体として））を１６週間反復投与した時の血漿インスリン値（図３（Ａ））、及びＨＯＭＡ－Ｒ（図３（Ｂ））を示す図である 図４は、Western diet負荷ＬＤＬ受容体ノックアウトマウスにpactimibe（０．１ｍｇ／ｋｇ）を１週間、１日２回反復投与した時の血漿グルコース値（図４（Ａ））、及びＨＯＭＡ－Ｒ（図４（Ｂ））を示す図である
　本発明において、「ＡＣＡＴ阻害剤」とは、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）を阻害する薬剤であり、その結果コレステロールを低下させるだけでなく、血管壁の動脈硬化病変へ直接作用し、マクロファージの泡沫細胞化を抑制することから、動脈硬化症の治療薬若しくは予防薬として使用される薬物の総称である。このようなＡＣＡＴ阻害剤としては、例えば、ＷＯ９７／１２８６０号パンフレットに記載の化合物（pactimibe（別名ＣＳ５０５）等）、ＷＯ９８／０５４１５３号パンフレットに記載の化合物（２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド等）、特開平０７－２５８２００号公報に記載の化合物（Ｎ-４４７２等）、ＵＳ４６２３６６２号公報に記載の化合物（ＣＬ－２７７０８２、ＣＬ－２８３７９６等）、ＷＯ９４／２６７０２号パンフレットに記載の化合物（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ（別名ＣＩ－１０１１）等）、ＷＯ９７／１９９１８号パンフレットに記載の化合物（eflucimibe（別名Ｆ－１２５１１）等）、ＥＰ２８３７４２号公報に記載の化合物（ＣＩ－９７６等）、ＥＰ４７１４９３号公報に記載の化合物（Eldacimibe（別名ＡＣＡ－１４７）等）、ＥＰ４５０６６０号公報に記載の化合物（４４７－Ｃ－８８等）、特開平１０－１９５０３７号公報に記載の化合物（Ｔ－２５９１等）、ＷＯ９２／０９５６１号公報に記載の化合物（ＦＲ－１２９１６９等）、特開平０３－２１８３４０号公報に記載の化合物（Ｆ－１３９４等）、ＷＯ９６／２６９４８号公報に記載の化合物（ＦＣＥ－２８６５４等）、ＷＯ９２／０９５７２号公報に記載の化合物（ＨＬ－００４等）、特開平７－８２２３２号公報に記載の化合物（ＮＴＥ－１２２等）、ＷＯ９６／１０５５９号公報に記載の化合物（ＦＲ－１８６０５４等）、特開平０５－９２９５０号公報に記載の化合物（Ｅ－５３２４等）、ＥＰ４２４１９４号公報に記載の化合物（ＲＰ－６４４７７等）、ＥＰ３７２４４５号公報に記載の化合物（lecimibide等）若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を挙げることができる。
　以下に本発明のＡＣＡＴ阻害剤として好ましい化合物の平面化学構造式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　これら本発明のＡＣＡＴ阻害剤の中で、特に好ましい化合物としては、２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物、及び、pactimibe（別名ＣＳ５０５）若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物を挙げることができる。２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物は、例えば、ＷＯ９８／０５４１５３号パンフレット、ＷＯ０５／０２０９９６号パンフレット、ＷＯ０４／０７６４４１号パンフレット等に記載の方法に従って製造することができる。また、pactimibe（別名ＣＳ５０５）若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物は、例えば、ＷＯ９７／１２８６０号パンフレット等に記載の方法に従って製造することができる。
　本発明のＡＣＡＴ阻害剤の医薬として許容される塩としては、化合物を塩基性化合物として扱う場合は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との酸付加塩等が挙げられ、化合物を酸性化合物として扱う場合には、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）や有機塩（例えば、ピリジニウム塩、ピコリニウム塩、トリエチルアンモニウム塩等）が挙げられる。２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミドでは、好ましい酸としては無機酸を挙げることができ、より好ましい酸としては塩酸を挙げることができる。
　本発明の溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、エタノール和物）等が挙げられる。好ましくは水和物を挙げることができる。
　本発明の２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド、若しくはその酸付加塩又はこれらの溶媒和物としては、好ましくは、２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミドの一塩酸塩を挙げることができる。
　後記実施例に示すとおり、ＡＣＡＴ阻害剤の代表的な化合物の一つとして、２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミドの一塩酸塩を用いて試験を行ったところ、インスリン抵抗性亢進及び血糖上昇のモデルであるWestern diet負荷ＬＤＬ受容体ノックアウトマウス及びＷＨＨＬ(Watanabe-heritable hyperlipidemic)ウサギにおいて、血漿インスリン低下作用、血漿グルコース低下作用及びインスリン抵抗性改善作用を有することが確認された。また、別のＡＣＡＴ阻害剤の代表例の一つであるpactimibeにおいても、血漿グルコース低下作用が確認された。従って、２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物やpactimibe等のＡＣＡＴ阻害剤は、ヒトを含む哺乳類のインスリン抵抗性改善剤、血糖低下剤又は糖尿病の予防、治療剤として有用である。
　本発明で使用したＬＤＬ受容体ノックアウトマウスは、血漿中ＬＤＬの肝臓への取り込みに重要な役割を果たすＬＤＬ受容体を欠き、脂質異常症を呈するが、ヒトのＬＤＬ受容体欠損症である家族性脂質異常症に比べると症状は緩やかである。しかし、Western dietで飼育すると著しい脂質異常症を呈し動脈硬化症を発症する（Zadelaar S．他　Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Aug;27(8):1706-21）。そればかりか、ＬＤＬ受容体ノックアウトマウスは、高脂肪・高炭水化物食で飼育すると肥満と高血糖及びインスリン抵抗性を発症することが知られている（Schreyer SA.他　Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002 Jan;282(1):E207-14）。
　本発明で使用したＷＨＨＬ(Watanabe-heritable hyperlipidemic)ウサギは、１９７３年に渡邊嘉雄によって発見され系統として確立された、ＬＤＬ受容体を欠損し、高コレステロール血症と動脈硬化症を自然発症するモデル動物であり、１９９１年にインスリン抵抗性を有することが明らかにされた（Zhang B．他、Atherosclerosis. 1991 Dec;91(3):277-8）。
　インスリン抵抗性は、標的組織におけるインスリンに対する感受性の低下によってもたらされる病態であり、その指標としてＨＯＭＡ法（homeostasis model assessment）がある。インスリン抵抗性についてのＨＯＭＡ法の指標としては、ＨＯＭＡ－Ｒがあり、当該ＨＯＭＡ－Ｒは次の式で表される。
ＨＯＭＡ－Ｒ＝
　空腹時インスリン値（μＵ／ｍＬ）×空腹時血糖値（ｍｇ／ｄＬ）
　÷４０５
　ＨＯＭＡ－Ｒは健常白人で１となるように設定されており、日本糖尿病学会による糖尿病治療ガイドでは、ＨＯＭＡ－Ｒが１．６未満を正常とし、２．５以上をインスリン抵抗性としている。
　本発明の医薬は、単独又は他の薬学的に許容される溶解剤、賦形剤、結合剤、希釈剤等の担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ローション剤、軟膏剤、注射剤、座剤等の剤型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。例えば、経口投与用製剤とする場合には、トラガントガム、アラビアガム、ショ糖エステル、レシチン、オリーブ油、大豆油、ＰＥＧ４００等の溶解剤；澱粉、マンニトール、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤；トウモロコシデンプン等の希釈剤等を適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。
　本発明の医薬は、経口投与又は非経口投与により投与される。本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミドとして一日０．０１～１０００ｍｇ、好ましくは０．１～２００ｍｇを１～３回に分けて投与するのが好ましい。また、pactimibeとして一日０．０１～１０００ｍｇ、好ましくは０．１～２００ｍｇを１～３回に分けて投与するのが好ましい。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
実施例１　ＬＤＬ受容体ノックアウトマウスにおける作用（１）
　脂肪分の多いWestern dietで負荷した、インスリン抵抗性を示すＬＤＬ受容体ノックアウトマウス（Yoshimatsu M. et al. Int J Exp Pathol., 85(6), 335-43 ,2004 ）におけるＡＣＡＴ阻害剤の効果を、１週間の反復投与で検討した。なお、本試験においては、ＡＣＡＴ阻害剤として２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミドの一塩酸塩（化合物Ａ）を用いた。
１）使用動物：
　雄性ＬＤＬ受容体ノックアウトマウス（B6.129S7-Ldlr<tm1Her>/J、Jackson Laboratories）を実験に用いた。８週齢前後より１週間Western dietとしてTeklad Custom Research Diet（Harlan Teklad社、TD.88137）を自由摂取させた。
２）群構成：
　コントロール群、化合物Ａ ０．３ｍｇ／ｋｇ投与群及び３ｍｇ／ｋｇ投与群（いずれも遊離体として）投与群に群分けした。
３）薬物投与： 
　投与容量は１０ ｍＬ／ｋｇ体重とし、およそ６時間以上の間隔で午前及び午後に各１回経口投与した。８週齢前後よりWestern diet（過脂肪食）を負荷すると同時に投与を開始し、投与期間は１週間とした。
４）観察及び検査方法： 
　投与終了後、マウスを一晩絶食し、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）麻酔下に腹部大静脈より採血し、血漿を分取した。血漿グルコースをクオリジェントＧＬＵ（積水メディカル株式会社）を用いて、血漿インスリンをレビス インスリン－マウス（株式会社シバヤギ）を用いてそれぞれ測定した。血漿グルコースの測定には日立自動分析装置（Labospect003、株式会社日立ハイテクノロジーズ）を用いた。血漿グルコース値と血漿インスリン値より、インスリン抵抗性の指標であるＨＯＭＡ－Ｒを下記式に基づいて算出した。
　ＨＯＭＡ－Ｒ＝
　　空腹時インスリン値（μＵ／ｍＬ）×空腹時血糖値（ｍｇ／ｄＬ）
　　÷４０５
　統計処理はWindows(登録商標)版SAS前臨床パッケージ(SAS Institute Japan)を使用して行った。
５）結果
　血漿グルコース（ｍｇ／ｄＬ）の結果を図１（Ａ）に示し、血漿インスリン（μＵ／ｍＬ）の結果を図１（Ｂ）に示し、これらの値から算出されたＨＯＭＡ－Ｒの値を図１（Ｃ）に、それぞれ示す。図１中の「Ａ」は化合物Ａの場合を示す。
　化合物Ａ投与群は、図１（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）に示すように、血漿グルコース、及び血漿中インスリンを低下させ、インスリン抵抗性の指標であるＨＯＭＡ－Ｒを低下させた。このことより、化合物Ａが血糖及び血漿インスリンを低下させ、インスリン抵抗性を改善することが明らかとなった。
実施例２　ＬＤＬ受容体ノックアウトマウスにおける作用（２）
　同様にWestern diet負荷によりインスリン抵抗性を示すＬＤＬ受容体ノックアウトマウス（Yoshimatsu M. et al. Int J Exp Pathol., 85(6), 335-43，2004 ）におけるＡＣＡＴ阻害剤の効果を、１２週間反復投与でさらに検討した。なお、本試験においては、ＡＣＡＴ阻害剤として２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミドの一塩酸塩（化合物Ａ）を用いた。
１）使用動物：
　雄性ＬＤＬ受容体ノックアウトマウス（B6.129S7-Ldlr<tm1Her>/J、Jackson Laboratories）を実験に用いた。８週齢前後より１２週間Western dietとしてTeklad Custom Research Diet（Harlan Teklad社、TD.88137）を自由摂取させた。
２）群構成：
　コントロール群及び化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ（遊離体として）投与群に群分けした。
３）薬物投与： 
　投与容量は１０ｍＬ／ｋｇ体重とし、およそ６時間以上の間隔で午前及び午後の各１回経口投与した。８週齢前後よりWestern dietを負荷すると同時に投与を開始し、投与期間は１２週間とした。
４）観察及び検査方法： 
　投与終了後、マウスを一晩絶食し、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）麻酔下に腹部大静脈より採血し、血漿を分取した。血漿グルコース及び血漿インスリンを、それぞれグルコースＣＩＩ－テストワコー（和光純薬株式会社）及びレビス インスリン－マウス（株式会社シバヤギ）を用いて測定した。血漿グルコース値と血漿インスリン値より、インスリン抵抗性の指標であるＨＯＭＡ－Ｒを下記式に基づいて算出した。
　ＨＯＭＡ－Ｒ＝
　　空腹時インスリン値（μＵ／ｍＬ）×空腹時血糖値（ｍｇ／ｄＬ）
　　÷４０５
　統計処理はWindows(登録商標)版SAS前臨床パッケージ(SAS Institute Japan)を使用して行った。
５）結果
　血漿インスリン（μＵ／ｍＬ）の結果を図２（Ａ）に示し、算出されたＨＯＭＡ－Ｒの値を図２（Ｂ）に、それぞれ示す。図２中の「Ａ」は化合物Ａを示す。
　化合物Ａの３０ｍｇ／ｋｇ投与群は、図２（Ａ）及び（Ｂ）に示すように、血漿中インスリンを有意に低下させ、インスリン抵抗性の指標であるＨＯＭＡ－Ｒを有意に低下させた。このことより、化合物Ａがインスリン抵抗性を改善することが明らかとなった。
実施例３　ＷＨＨＬ（Watanabe-heritable hyperlipidemic）ウサギにおける作用
　インスリン抵抗性を示すＷＨＨＬウサギにおけるＡＣＡＴ阻害剤の効果を、１６週間反復投与で検討した。なお、本試験においては、ＡＣＡＴ阻害剤として２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミドの一塩酸塩（化合物Ａ）を用いた。
１）使用動物：
　雄性ＷＨＨＬウサギ(北山ラベル) ３ヶ月齢を実験に用いた。
２）群構成：
　コントロール群、化合物Ａ ２０及び４０ｍｇ／ｋｇ（遊離体として）投与群に群分けした。
３）薬物投与： 
　化合物Ａは飲水投与とした。１週間の個体毎の平均飲水量から給水量及び薬物濃度を調節し、投与期間は１６週間とした。
４）観察及び検査方法： 
　投与終了後、ウサギを一晩絶食し、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）麻酔下に腹部大静脈より採血し、血漿を分取した。血漿グルコース及び血漿インスリンを、それぞれグルコースＣＩＩ－テストワコー（和光純薬株式会社）及びレビス インスリン－ラットＴ（株式会社シバヤギ）を用いて測定した。血漿グルコース値と血漿インスリン値より、インスリン抵抗性の指標であるＨＯＭＡ－Ｒを下記式に基づいて算出した。
　ＨＯＭＡ－Ｒ＝
　　空腹時インスリン値（μＵ／ｍＬ）×空腹時血糖値（ｍｇ／ｄＬ）
　　÷４０５
　統計処理はWindows(登録商標)版SAS前臨床パッケージ(SAS Institute Japan)を使用して行った。
５）結果
　血漿インスリン（μＵ／ｍＬ）の結果を図３（Ａ）に示し、算出されたＨＯＭＡ－Ｒの値を図３（Ｂ）に示す。図３中の「Ａ」は化合物Ａを示す。
　化合物Ａの４０ｍｇ／ｋｇ投与群は、図３（Ａ）及び（Ｂ）に示すように、血漿中インスリンを有意に低下させインスリン抵抗性の指標であるＨＯＭＡ－Ｒを有意に低下させた。このことより、化合物Ａがインスリン抵抗性を改善することが明らかとなった。
実施例４　ＬＤＬ受容体ノックアウトマウスにおける作用（３）
　ＡＣＡＴ阻害剤として２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミドの一塩酸塩（化合物Ａ）を用いる代わりに、pactimibeを用いた他は、実施例１と同様に行った。すなわち、群構成はコントロール群及びpactimibe ０．１ｍｇ／ｋｇ投与群である。
　血漿グルコース（ｍｇ／ｄＬ）の結果を図４（Ａ）に示し、算出されたＨＯＭＡ－Ｒの値を図４（Ｂ）に、それぞれ示す。
　pactimibe ０．１ｍｇ／ｋｇ投与群は、図４（Ａ）及び（Ｂ）に示すように、血漿グルコースを有意に低下させ、インスリン抵抗性の指標であるＨＯＭＡ－Ｒを低下させた。このことより、pactimibeが血糖及び血漿グルコースを低下させ、インスリン抵抗性を改善することが明らかとなった。
　本発明は、２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物、pactimibe等のＡＣＡＴ阻害剤が、インスリン抵抗性改善作用及び血糖低下作用を有することを初めて見出し、新たな糖尿病の予防及び／又は治療剤を提供するものである。本発明は、医薬品原体として利用可能であることから製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。

Claims (9)

  1. ＡＣＡＴ阻害剤を有効成分とするインスリン抵抗性の改善剤。
  2. ＡＣＡＴ阻害剤が、２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物である、請求項１に記載のインスリン抵抗性改善剤。
  3. ＡＣＡＴ阻害剤が、pactimibe若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物である、請求項１に記載のインスリン抵抗性改善剤。
  4. ＡＣＡＴ阻害剤を有効成分とする血糖低下剤。
  5. ＡＣＡＴ阻害剤が、２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物である、請求項３に記載の血糖低下剤。
  6. ＡＣＡＴ阻害剤が、pactimibe若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物である、請求項３に記載の血糖低下剤。
  7. ＡＣＡＴ阻害剤を有効成分とする糖尿病の予防及び／又は治療剤。
  8. ＡＣＡＴ阻害剤が、２－［４－［２－（ベンズイミダゾール－２－イルチオ）エチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［２，４－ビス（メチルチオ）－６－メチル－３－ピリジル］アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物である、請求項５に記載の糖尿病の予防及び／又は治療剤。
  9. ＡＣＡＴ阻害剤が、pactimibe若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物である、請求項５に記載の糖尿病の予防及び／又は治療剤。
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