WO2005020996A1 - リピド・リッチ・プラークの安定化方法及び破裂予防方法 - Google Patents

リピド・リッチ・プラークの安定化方法及び破裂予防方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2005020996A1
WO2005020996A1 PCT/JP2004/011935 JP2004011935W WO2005020996A1 WO 2005020996 A1 WO2005020996 A1 WO 2005020996A1 JP 2004011935 W JP2004011935 W JP 2004011935W WO 2005020996 A1 WO2005020996 A1 WO 2005020996A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
plaque
hydrate
addition salt
acid addition
lipid
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/011935
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kimiyuki Shibuya
Hideyuki Kobayashi
Yasunobu Yoshinaka
Original Assignee
Kowa Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co., Ltd. filed Critical Kowa Co., Ltd.
Priority to CA002535920A priority Critical patent/CA2535920C/en
Priority to NZ544803A priority patent/NZ544803A/en
Priority to EP04771896A priority patent/EP1666038A4/en
Priority to US10/569,642 priority patent/US7884106B2/en
Priority to AU2004267972A priority patent/AU2004267972B2/en
Priority to JP2005513426A priority patent/JPWO2005020996A1/ja
Publication of WO2005020996A1 publication Critical patent/WO2005020996A1/ja
Priority to US12/857,671 priority patent/US20110015206A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a method for stabilizing lipid 'rich plaque in atherosclerotic lesions and a method for preventing rupture.
  • HMG-CoA HMG CoA: 3-hydroxy-3-methyldaritalyl coenzyme A
  • IGF-CoA 3-hydroxy-3-methyldaritalyl coenzyme A
  • statins Inhibitors
  • Cholesterol-lowering therapy using statins has achieved specific results in various arteriosclerotic diseases caused by hyperlipidemia, such as myocardial infarction and cerebral infarction.
  • 4S Scandinavian Simvastatin
  • other large epidemiological studies for coronary artery disease including acute myocardial infarction, have been shown to be effective in improving survival over five years.
  • Statin preparations such as simvastatin (Simvastatin: Patent Document 1) and pravastatin (Pravastatin: Patent Document 2) are effective Even if there is, the rate of improvement in the incidence of coronary artery disease is only about 30%, which is not a satisfactory situation in medical practice.
  • the mechanism of statin-induced drug effect is to inhibit the biosynthesis of cholesterol in the body and, at the same time, to increase the expression of LDL receptor due to the decrease in cholesterol in the liver. It is known to cause a reduction in plasma total cholesterol levels. Therefore, there is a problem that LDL cholesterol lowering cannot be fully expected in homozygous and hetero-patients with LDL receptor deficiency such as familial cholesterol (FH).
  • plaque which is the main lesion of atherosclerotic lesions, is composed of a lipid core filled with cholesterol and its ester, and a fibrous substance called extracellular matrix.
  • lipid-rich plaques which are rich in inflammatory cells such as lipids and macrophages and are covered by a thin fibrous capsule, are also called “unstable plaques"
  • the plaque contents are exposed to the bloodstream and promote thrombus formation.
  • acute coronary syndrome Acute coronary syndrome: ACS
  • acute coronary syndrome such as unstable angina, acute myocardial infarction, sudden ischemic death, etc.
  • Non-Patent Document 1 In fact, death from ACS As a result of examining the responsible lesions in the case, it is known that about 75% of the cases were due to thrombus formation accompanying rupture of plaque (Non-Patent Document 2). Focusing on the degree of stenosis of blood vessels, that is, the size of plaque, it was revealed that most of the lesions responsible for myocardial infarction were vascular sites with a stenosis rate of less than 50% (non-patent Reference 2). This suggests that the cause of plaque rupture depends on the quality, not the size, of the plaque.
  • asylchoenzyme A cholesterol O-acyltransferase (ACAT) inhibitor has attracted attention as a cholesterol-lowering drug having a different mechanism of action from statins.
  • ACAT cholesterol O-acyltransferase
  • Patent Document 4 discloses an ACAT inhibitor as a plaque regression agent
  • Patent Document 5 discloses a macrophage in plaque.
  • ACAT inhibitors have been disclosed that result in reduced accumulation as well as reduced expression of MMPs.
  • Non-Patent Document 6 the increase or decrease of fibrous collagen (Non-Patent Document 6), which is one of the important factors contributing to plaque stability, has been reported. What are you touching?
  • the compound (abashimibe, hereinafter referred to as CI-1011) examined in this study shows a plaque shrinkage effect, but there is no finding suggesting stabilization such as an increase in fibrous collagen.
  • Patent Document 1 US Patent No. 4,444,784
  • Patent Document 2 US Patent No. 4,346,227
  • Patent Document 3 US Patent No. 5,177,080
  • Patent Document 4 Japanese Patent Publication No. 2002-255808
  • Patent Document 5 International Publication No.WO01Z034127
  • Non-Patent Document 1 N. Engl. J. Med.326 (4): 242-50.1992
  • Non-Patent Document 2 Circulation 92 (3): 657-71. 1995
  • Non-Patent Document 3 Ann.N.Y.Acad.Sci. 902: 140-52.2000
  • Non-Patent Document 4 Exp.Opin.Invest.Drugs 4: 353-387.1995
  • Non-Patent Document 5 Drug Discovery Today 3: 19-25.1998
  • Non-Patent Document 6 Circ. Res. 86: 101-8.2000
  • macrophage-selective ACAT inhibitor and the method for preparing them are disclosed in WO-A-W098Z54153, which are incorporated herein by reference. Be incorporated. Uses of the disclosed compounds are in the treatment of hypercholesterolemia and atherosclerosis, as well as macrophage (selective) foaming No description is given of the drug, but no description of the plaque stabilizing effect.
  • the present invention provides a method for treating lipids in atherosclerotic lesions, which comprises administering an effective amount of the compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof to a patient having lipid 'rich' plaque.
  • An object of the present invention is to provide a method for stabilizing 'rich' plaque and a method for preventing rupture.
  • the present invention also provides a stabilizer for lipid “rich” plaques and an agent for preventing rupture, comprising a compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition having a lipid 'rich' plaque stabilizing action, comprising a compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. It is.
  • the present invention also provides a use of Compound 1, or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof for producing a lipid'-rich plaque stabilizing agent and an agent for preventing rupture thereof. is there.
  • the present invention relates to a method for preparing an effective amount of a compound, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof,
  • the present invention provides an agent for preventing thrombus formation accompanying rupture of plaque, comprising a compound, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient. Further, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier and having an action of preventing thrombus formation accompanying rupture of plaque. Is provided. The present invention also provides the use of a compound, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof for producing a preparation for preventing thrombus formation accompanying rupture of plaque.
  • the present invention provides a method for preventing acute coronary artery syndrome, which comprises administering an effective amount of a compound, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof to a patient having lipid 'rich plaque. Z or a method of treatment.
  • the present invention also provides an agent for preventing and / or treating acute coronary syndrome, comprising a compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides an acute coronary art comprising a compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. It is intended to provide a pharmaceutical composition having a preventive and / or therapeutic effect on arterial syndrome.
  • the present invention also provides the use of a compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof for the manufacture of a preparation for the prevention and / or treatment of acute coronary syndrome.
  • the present invention provides an effective amount of the compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof.
  • the present invention provides a method for preventing and / or treating acute myocardial infarction, which is administered to a patient having Lipid-rich plaque.
  • the present invention also provides a preventive and / or therapeutic agent for acute myocardial infarction comprising a compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition having a prophylactic and / or therapeutic effect on acute myocardial infarction, comprising a compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides the use of a compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof for the manufacture of a preparation for the prevention and / or treatment of acute myocardial infarction.
  • the present invention also provides a method for preventing unstable angina pectoris, which comprises administering an effective amount of a compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof to a patient having lipid 'rich plaque. And Z or treatment methods. Further, the present invention provides a preventive and / or therapeutic agent for unstable angina pectoris, comprising a compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient. Further, the present invention relates to a medicament comprising a compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, which has a preventive and / or therapeutic effect on unstable angina pectoris. It provides a composition. The present invention also provides the use of a compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof for the preparation of a preparation for the prevention and / or treatment of unstable angina pectoris.
  • the present invention provides a method for preventing peripheral arterial occlusion, which comprises administering an effective amount of a compound, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof to a patient having lipid'rich plaque. Z or a method of treatment.
  • the present invention also provides a preventive and / or therapeutic agent for peripheral arterial occlusion, comprising a compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a peripheral artery comprising a compound or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. It is intended to provide a pharmaceutical composition having a prophylactic and / or therapeutic effect on obstruction.
  • the present invention also provides use of Compound 1, or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof for the manufacture of a preparation for the prevention and / or treatment of peripheral arterial occlusion.
  • Figure 1 shows the results of oral administration of compound l (100 mg / kg), CI-1011 (100 mg / kg) or a solvent twice a day for 12 weeks to male ApoE (ApoE: ApoE) knockout mice.
  • FIG. 4 is a view showing the total cholesterol concentration in plasma.
  • FIG. 2 shows the results of oral administration of compound l (100 mg / kg), CI-1011 (100 mg / kg) or a solvent twice a day for 12 weeks to male apo E knockout mice
  • FIG. 2 is a view showing a plaque cross-sectional area measured by staining a head specimen with Victoria Blue HE (HE: hematoxylin and eosin).
  • Victoria Blue HE hematoxylin and eosin
  • Figure 3 shows the results of oral administration of compound l (100 mg / kg), CI-1011 (100 mg / kg) or a solvent twice a day for 12 weeks to male apo E knockout mice
  • FIG. 2 is a view showing the results of Azan (Azan) staining of a head specimen.
  • FIG. 4 shows the results of oral administration of compound l (100 mg / kg), CI-1011 (100 mg / kg) or a solvent twice a day for 12 weeks to male apo E knockout mice
  • FIG. 4 is a view showing the result of immunophage immunostaining of a head specimen.
  • Figure 5 shows the results of oral administration of compound l (100 mg / kg), CI-1011 (100 mg / kg) or a solvent twice a day for 12 weeks to male apo E knockout mice
  • FIG. 2 is a view showing the results of staining the head specimen with Sirius Red (Sirius Red: Sirius Red).
  • FIG. 6 is a view showing the result of image analysis of a macrophage immunochemically stained specimen at the beginning to determine macrophage occupancy.
  • Figure 7 shows the results of oral administration of compound l (100 mg / kg), CI-1011 (100 mg / kg) or a solvent twice a day for 12 weeks to male apo E knockout mice
  • FIG. 4 is a diagram showing the results of image analysis of a beginning red silk red stained specimen and determination of collagen occupancy.
  • the present inventors examined the effects of administration of an ACAT inhibitor on plasma total cholesterol concentration and vascular lesions using Apo E knockout mice.
  • the aortic root was excised and embedded in paraffin to prepare serial sections, which were stained with Victoria bull's hematoxylin and eosin, azan stain, and macrophage immunohistochemistry. Immunostaining (anti-CD 1 lb antibody) and Sirius red staining were performed.
  • FIG. 2 shows the results of analyzing the internal elastic plate with an optical microscope using Victoria Blue 'Hematoxylin' eosin stained specimen and specifying the plaque cross-sectional area.
  • the vertical axis in FIG. 2 represents the cross-sectional area of the break (mm 2 ).
  • the area of the compound 1 administration group was almost the same as that of the control group, and the plaque cross-sectional area was significantly reduced in the CI 1011 administration group.
  • the results of Azan staining are shown in FIG.
  • the control group consisted mostly of foamy-dangling macrophages that stained pale red on the surface side of the intima, and a small amount of extracellular matrix stained blue in the deep layer.
  • many needle-like white spots called cholesterol craft were found in the plaque.
  • the plaque cross-sectional area of the compound 1 administration group was different from that of the control group, but the plaque was composed of a small amount of cellular components and many extracellular matrices surrounding it.
  • FIG. 4 shows the results of macrophage immunohistochemistry danikyo staining.
  • macrophages were sparsely present in the control group, in which macrophages were abundantly observed on the surface side of the plaques, especially in the control group.
  • macrophages were abundant in the entire plaque.
  • FIG. 5 shows the results of Sirius red staining. As shown in FIG. 5, dense collagen fibers were observed in the entire plaque in the compound 1 administration group as compared with the control group. However, in the CI-1011 administration group, the collagen fibers exerted less force than in the control group.
  • FIG. 6 shows the result of calculating the macrophage occupancy in plaques from the image analysis method shown in FIG.
  • the vertical axis in FIG. 6 represents the macrophage occupancy (%) in the plaque.
  • the macrophage occupancy was significantly reduced in the compound 1 administration group as compared to the control group.
  • the CI 1011 administration group showed a significant increase.
  • FIG. 7 shows the results of calculating the collagen occupancy in plaques from the image analysis method shown in FIG.
  • the vertical axis in FIG. 7 represents the collagen occupancy (%) in the plaque.
  • the collagen occupancy was significantly increased in the compound 1 administration group compared to the control group.
  • the C 1-1011 administration group showed a decreasing tendency.
  • Compound 1 has the effect of reducing the occupancy of macrophages in plaques and increasing the occupancy of collagen without significantly affecting the fluctuation of plasma total cholesterol concentration. There was found. Thus, Compound 1 can increase collagen and at the same time reduce the occupancy of macrophages, stabilize plaques and prevent rupture.
  • the present invention relates to a method for stabilizing lipid 'rich plaque and a method for preventing rupture thereof.
  • the present invention relates to a method for administering an effective amount of a pharmaceutical composition comprising one or more active ingredients of a compound, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof, to Lipid'Litsch plaque. It is intended to provide a method for stabilizing a lipid 'rich' plaque and a method for preventing rupture, which are characterized by being administered to a patient having the following.
  • the present invention provides a lipid 'rich' plaque comprising a compound or an acid addition salt thereof or one or more active ingredients of hydrates thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Compound 1 of the present invention or an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof increases lipid-rich black collagen and decreases macrophage occupancy. Can be stabilized, its rupture prevented, and the formation of a thrombus can be prevented. Therefore, the present invention relates to thrombosis due to thrombus formation, acute coronary syndrome, acute myocardial infarction.
  • Prophylactic and / or therapeutic agents for various thrombosis-related diseases such as unstable angina, peripheral arterial occlusion, etc.
  • pharmaceutical compositions thereof, prophylactic and / or therapeutic methods using the same, and methods for their production Is provided.
  • the pharmaceutical composition having a plaque stabilizing effect of the present invention contains Compound 1 of the present invention as an active ingredient, and is an oral or parenteral agent, for example, an oral agent, an injection, or a suppository.
  • a pharmaceutically acceptable carrier may be blended as a composition suitable for an administration form, such as an ointment, a patch or the like, and produced by a formulation method known to those skilled in the art.
  • an acid addition salt of compound 1 or a hydrate of compound 1 or an acid addition salt thereof can also be used, and the acid addition salt and hydrate can be obtained by a conventional method.
  • the acid that forms the acid addition salt includes inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, and hydroiodic acid; acetic acid, lactic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, and maleic acid.
  • Organic acids such as acid, fumaric acid, citric acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, besylic acid, and toluenesulfonic acid.
  • Compound 1 of the present invention, or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof may be used alone as an active ingredient, but two or more of these may be mixed and used as an active ingredient. It is easy to use.
  • the compound 1, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof may be added to an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant,
  • an excipient e.g., lactose, sucrose, sodium salt, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, and microcrystals. Cellulose, silicic acid, etc.
  • binders such as water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropinoresarch, methinolle cellulose. , Ethyl cellulose, shellac, calcium phosphate, polybutylpyrrolidone, etc.
  • Disintegrants include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, lactose, etc.
  • lubricants include purified talc, stearate, borax And flavoring agents such as sucrose, orange peel, citric acid and tartaric acid.
  • a flavoring agent for example, a flavoring agent, a buffering agent, a stabilizing agent, a flavoring agent, etc. may be added to the compound 1, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as required.
  • oral liquids, syrups, elixirs and the like can be produced by a conventional method.
  • examples of the flavoring agent include those described above.
  • Preferred buffers include sodium citrate and the like.
  • examples of potentiating agents include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • the compound 1, its acid addition salt or a hydrate thereof may be added, if necessary, with a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, an isotonic agent, and a topical agent.
  • a pH adjuster By adding an anesthetic or the like, a subcutaneous, intramuscular or intravenous injection can be produced by a conventional method.
  • the pH adjusting agent and the buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • Local anesthetics include proforce hydrochloride, lidocaine hydrochloride and the like.
  • the tonicity agent include sodium salt sodium, glucose and the like.
  • the pharmaceutical composition having a plaque stabilizing effect of the present invention obtained by force can be used to stabilize plaque in atherosclerotic lesions, prevent thrombus formation due to plaque rupture, prevent acute coronary syndrome, and It is effective in preventing or treating Z or treatment, acute myocardial infarction, or preventing or treating acute myocardial infarction, preventing or treating unstable angina pectoris, preventing or treating peripheral arterial occlusion.
  • the dose of the pharmaceutical composition having a plaque stabilizing effect of the present invention varies depending on the patient's body weight, age, sex, symptoms, administration form, number of administrations, and the like. It is preferable to administer 0.01 to 1000 mg, preferably 0.1 to 100 mg of Compound 1, its acid addition salt or hydrate thereof orally or parenterally in one or several divided doses per day. preferable.
  • Compound 1 (Example 32 in International Publication WO098Z54153) and CI-1011 as a comparative drug (Example 5 in International Publication WO94Z26702) were synthesized according to the methods described in the respective publications. Both Compound 1 and CI 1011 are dissolved (compound 1) or suspended (CI 1011) in 0.5% methylcellulose (MC) aqueous solution, and the dose of 100 mg / kg and the total administration volume is 0. It was prepared to be 1 mL and used. Note that a 0.5% aqueous solution of methylcellulose (MC) as a solvent was used for a control group (a group to which no drug was administered). The prepared drug solution was orally administered twice a day and continued for 12 weeks (up to the age of 20 weeks) (total of 3 groups, 15 patients in each group).
  • MC methylcellulose
  • mice were fasted. The next morning, the abdomen was opened under anesthesia with pentobarbital sodium to expose the abdominal vena cava, and 1 ml of blood was collected. The collected blood was centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes to collect plasma, and the total cholesterol concentration in the plasma was measured by cholesterol E test (cholesterol oxidase'DAOS method).
  • thoracotomy After blood collection, thoracotomy is performed, a 20-G injection needle is punctured from the apex of the heart with physiological saline, and 4% paraformaldehyde is perfused with saline at a perfusion pressure of 120 cmH 2 O for about 5 minutes.
  • the heart and the thoracic aorta were collected and immersed and fixed in the same fixation solution for at least one day. Thereafter, aortic sinus (origin of the aorta) was cut out and embedded in paraffin.
  • FIG. 1 shows the total cholesterol concentration in plasma of each group.
  • the total cholesterol concentration in plasma was 641.8 ⁇ 23.Omg / dL
  • the total cholesterol concentration in plasma was 535.0 ⁇ 22.8 mg / dL. dL, which was significant (P ⁇ 0.01) but showed a weak lowering effect.
  • the total cholesterol concentration in plasma was 360.3 ⁇ 19.4 mg / dL, which was significant (P ⁇ 0.01) and significantly lower than that of Compound 1. showed that. From the above results, it was found that the effect of lowering the plasma total cholesterol concentration was observed in any of the tested drugs, and that the effect was remarkable in the 100 mg / kg group of CI1011.
  • Figure 2 shows the plaque cross-sectional area measured with Victoria Blue 'hematoxylin' eosin stained specimens of each group. Plaque sectional area 0. 23 ⁇ 0 of the control group. Is whereas a 03Mm 2, the 100 mg / kg administration group of compound 1, plaque cross-sectional area is 0. 22 ⁇ 0. 03mm 2, change There was no. In contrast, the plaque cross-sectional area was 0.09 ⁇ 0 in the 100 mg / kg group of CI-1011. 0.01 mm 2 , and the plaque cross-sectional area reducing effect was strong and significant (P 0.01) as compared with Compound 1. From the above results, it was found that the plaque cross-sectional area reducing effect, that is, the plaque reducing effect was observed in the CI-1011 100 mg / kg administration group.
  • FIGS. 3 to 5 The results of Azan staining, macrophage immunohistochemical staining and Sirius red staining are shown in FIGS. 3 to 5, respectively.
  • the lower part in the figure corresponds to the outer membrane side.
  • the control group consisted mostly of foamed macrophages that stained mostly pale red on the surface side of the intima, and the extracellular matrix that stained blue slightly in the deep layer. Admitted. In addition, many needle-like white spots called cholesterol kraft were found in the plaque. In contrast, in the 100 mg / kg compound 1 group, the plaque cross-sectional area was as strong as the control group, but the plaque also had a small amount of cellular components and many extracellular matrix forces surrounding it. . In the C to 1011 treatment group, the cross-sectional area was smaller than that in the control group. Most of the force plaque was composed of macrophages, and the extracellular matrix was poor.
  • FIG. 4 shows the results of the macrophage immunohistochemistry danikyo staining.
  • macrophages were particularly abundantly observed on the surface side of the plaque. Macrophages were only sparsely present in the compound 1 administration group.
  • macrophages were abundant in the entire plaque.
  • FIG. 5 shows the results of Sirius red staining. As shown in FIG. 5, dense collagen fibers were observed in the entire plaque of the compound 1 administration group as compared with the control group. However, the CI 1011 administration group had less collagen fibers than the control group.
  • FIG. 6 shows the results of calculating the occupancy rate of macrophages in plaques from the image analysis method shown in FIG.
  • the macrophage occupancy was 33.2 ⁇ 2.2% in the control group, whereas the macrophage occupancy was 20.0 ⁇ 1.7% in the 100 mg / kg administration group of compound 1 (significantly). P was reduced to 0.01).
  • the group administered with CI-1011 at 100 mg / kg a significant increase of ⁇ 4.01 ⁇ 2.7% was obtained ( ⁇ 0.01).
  • FIG. 7 shows the results of calculating the collagen occupancy in plaques from the image analysis method based on FIG.
  • the collagen occupancy was 9.6 ⁇ 1.1% in the control group, and 14.9 ⁇ 1.0% in the 100 mg / kg administration group of compound 1 (significantly). Increased to P (0.05) did.
  • the lOOmg / kg group of CI-1011 showed a decreasing trend of 7.0 ⁇ 0.9%.
  • the plaque cross-sectional area and histological evaluation were examined.
  • CI 1011 showed a decrease in plaque cross-sectional area at a concentration that lowers plasma total cholesterol concentration, that is, although an effect of reducing plaque was observed, it showed an increase in macrophage occupancy and a decrease in collagen occupancy.
  • Compound 1 only slightly reduced the total cholesterol concentration in plasma and showed no plaque-reducing effect, but showed a decrease in macrophage occupancy and an increase in collagen occupancy. It has been found that it has a stable function of a stable black.
  • lipid 'rich plaque in an atherosclerotic lesion and a method for preventing rupture.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

　本発明は、2-[4-[2-(ベンズイミダゾール-2-イルチオ)エチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビス(メチルチオ)-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミド、又はその酸付加塩若しくはこれらの水和物の有効量を、リピド・リッチ・プラークを有する患者に投与することを特徴とする、リピド・リッチ・プラークの安定化方法及び破裂防止方法を提供する。本発明によれば、粥状動脈硬化病巣の病変であるプラークのなかでも、不安定で破裂しやすいリピド・リッチ・プラーク中のマクロファージの占有率を減少せしめ、同時に、コラーゲンの占有率を増加させることにより、プラークの破裂を防止し安定化させることが可能である。

Description

リピド 'リッチ ·プラークの安定化方法及び破裂予防方法
技術分野
[0001] 本発明は、粥状動脈硬化病変部におけるリピド 'リッチ ·プラークの安定ィ匕方法及び 破裂予防方法に関する。詳細には、 2-[4-[2- (ベンズイミダゾール -2-ィルチオ)ェチ ル]ピぺラジン- 1-ィル] -N- [2,4-ビス (メチルチオ) -6-メチル -3-ピリジル]ァセトアミド、 その酸付加塩又はこれらの水和物の有効量を投与することに基づぐプラーク病変 部におけるマクロファージ集簇抑制及びコラーゲン増加による、リピド 'リッチ 'ブラー クの安定化方法及び破裂予防方法に関する。
背景技術
[0002] 近年、生活水準向上に伴うライフ'スタイルの変化、即ち、高カロリー、高コレステロ ール食の摂取、運動不足、肥満、社会の複雑ィ匕によるストレス、人口の高齢ィ匕等によ り動脈硬化性疾患が急増して 、る。これら動脈硬化性疾患のリスクファクター (危険因 子）は、喫煙、肥満、高血圧、高尿酸血症、糖尿病、高脂血症などと幾つかに分類さ れるが、中でも高トリグリセリド、低 HDL (HDL :高比重リポタンパク質）、高 LDL (LD L :低比重リポタンパク質)等の高脂血症に関心が集まり、特に高コレステロールの低 下は薬物療法の対象として重点が置かれ、これまでに様々な治療がなされている。と りわけ、高コレステロール血症に対して最も大きな成果をあげている治療薬としては、 コレステロール生合成の律速酵素である HMG—CoA(HMG CoA: 3—ヒドロキシー 3—メチルダリタリル コェンザィム A)還元酵素を阻害する薬剤 (スタチン）が挙げられ る。スタチンを用いたコレステロール低下療法は、高脂血症に起因する種々の動脈 硬化性疾患、例えば、心筋梗塞及び脳梗塞等に具体的な成果を挙げている。特に 急性心筋梗塞を始めとする冠動脈疾患については 4S (Scandinavian Simvastatin どの大規模疫学試験の成績が発表され、 5年間にわたる生存率の改善において、そ の有効性が実証されている。し力しながら、これらシンパスタチン (Simvastatin:特許 文献 1)、プラバスタチン (Pravastatin:特許文献 2)に代表されるスタチン製剤は効果 があると言っても、その冠動脈疾患イベントの発症率に対する改善率はせ 、ぜ 、30 %程度に過ぎず、医療の現場では決して満足できる状況にはない。さらにスタチンに よる薬効発現機序として、体内のコレステロール生合成阻害と同時に、肝臓における コレステロールの低下に伴う LDLレセプターの発現増強の結果として、増加した LD Lレセプターが血中 LDLの取り込みを促進し、血漿中総コレステロール濃度の低下 をもたらすことが知られている。それ故に、家族性コレステロール血症 (FH)のように L DLレセプターが欠損したホモ及びへテロ患者では、 LDLコレステロールの低下は充 分に期待できないという問題がある。また、高トリグリセリド血症を合併する患者に対し 、フイブレート系薬剤とスタチンの併用投与は横紋筋融解現象が起こることが知られ、 最近、それが深刻な副作用として販売中止に至ったセリバスタチン (Cerivastatin：特 許文献 3)の例もある。このような背景力も血漿中総コレステロール濃度の低下に連動 した抗動脈硬化作用ではなぐ動脈硬化病変部位に対して直接作用し治癒できる薬 剤が魅力的であり期待も寄せられている。
[0003] 一方、粥状動脈硬化病巣の主病変であるプラークは、コレステロールとそのエステ ルで満たされた脂質コアと、細胞外マトリックスと呼ばれる線維性物質で構成されて 、 る。それらプラークの中でも、脂質やマクロファージ等の炎症性細胞が豊富で薄い線 維性被膜に覆われて 、るリピド 'リッチ'プラークは「不安定なプラーク」とも呼ばれ、破 裂しやすぐ破裂するとプラーク内容物が血流に暴露され血栓形成を促進する。その 結果、不安定狭心症、急性心筋梗塞、虚血性突然死などの急性冠状動脈症候群（ Acute coronary syndrome： ACS)等に至るとされており (非特許文献 1)、実際、 ACS での死亡症例の責任病変を検討した結果、その約 75%はプラークの破裂に伴う血 栓形成によるものであったことが知られている（非特許文献 2)。血管の狭窄度、即ち 、プラークの大きさに着目すると、心筋梗塞の責任病変となっていたのは、多くが狭 窄率 50%未満の血管部位であったことが明らかとなった (非特許文献 2)。この事実 は、プラーク破裂に至る原因はプラークの大きさではなく質に依存していることを示唆 している。
[0004] プラーク破裂の直接的な原因としては、多量に集簇したマクロファージが分泌する マトリックス 'メタ口プロテアーゼ（MMP)の関与が疑われ、 MMPが線維性コラーゲン を分解し線維性被膜を菲薄化 '脆弱化すると考えられている。さらにマクロファージは 、組織因子の発現を通じ破裂部位での血栓形成を促進することも報告されて!ヽる (非 特許文献 3)。
[0005] 従って、 ACSへの対処としては「不安定なプラーク」の破裂を防ぐことが重要と考え られる。そのためにはマクロファージの機能阻害又はマクロファージの集簇そのもの を阻害する、あるいは、線維性コラーゲンの分解阻止又はコラーゲン含量増加により 線維性皮膜を強化する方法が考えられる。故に急性冠症候群の予防'治療には、血 漿中総コレステロール濃度の低下に伴うプラークの退縮効果もさることながら、むしろ マクロファージの集簇を阻害しコラーゲンを増加させ、その結果、リピド 'リッチ 'ブラー クを安定化させる薬剤がより望ましいことになる。
[0006] 懸かる事情を鑑み、スタチンとは異なる作用機序を有するコレステロール低下薬とし て、ァシルコェンザィム A:コレステロール O—ァシルトランスフェラーゼ (ACAT) 阻害剤が注目されている。
[0007] これまでに ACAT阻害剤を用いてプラークの退縮効果を見て 、る報告は多数ある 力 いずれも著しい血漿中総コレステロール濃度の低下を伴っており、果たして直接 的なプラーク縮小作用を有していたの力否か定かではなぐそれらのデータの解釈に は混乱をもたらしてきた (非特許文献 4、非特許文献 5)。
[0008] しかし、最近、血漿中総コレステロール濃度に影響を与えずにプラーク退縮効果を 示す ACAT阻害剤が幾つか報告されている。例えば、日本国公開特許公報第 200 2— 255808号 (特許文献 4)はプラーク退縮剤としての ACAT阻害剤が開示されて おり、国際公開第 WO01Z034127号公報 (特許文献 5)ではプラーク中のマクロフ ァージ蓄積低下並びに MMPの発現低下をもたらす ACAT阻害剤が開示されている 。しかし、これらの報告はいずれもプラーク縮小作用については言及しているものの、 プラークの安定ィヒに寄与する重要な因子の一つである線維性コラーゲン (非特許文 献 6)の増減にっ 、ては何ら触れられて 、な 、。この中で検討されて 、る化合物（ァ バシミベ、以下 CI-1011と表記する。）はプラークの縮小作用は示すものの、線維性 コラーゲンを増加させるような、安定化を示唆する所見はな 、。
[0009] 以上からも明らかなように、従来の ACAT阻害剤とは異なり、血漿中総コレステロ一 ル濃度の変動に影響を与えることなく独立にプラークにおけるマクロファージの占有 率を減少せしめ、且つ、コラーゲンの占有率を増加させる作用を有し、プラークの破 裂を防止し、仮に破裂してもマクロファージの拡散を招かな 、ようにする ACAT阻害 剤は、未だ知られていない。
[0010] 特許文献 1 :米国特許第 4,444,784号
特許文献 2：米国特許第 4,346,227号
特許文献 3：米国特許第 5, 177,080号
特許文献 4:日本国公開特許公報第 2002— 255808号
特許文献 5 :国際公開第 WO01Z034127号公報
非特許文献 1 :N. Engl. J. Med. 326(4):242-50. 1992
非特許文献 2 : Circulation 92(3):657-71. 1995
非特許文献 3 : Ann. N. Y. Acad. Sci. 902:140-52. 2000
非特許文献 4: Exp. Opin. Invest. Drugs 4:353-387.1995
非特許文献 5 : Drug Discovery Today 3:19-25.1998
非特許文献 6 : Circ. Res. 86:101-8. 2000
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 上記実状に鑑み、本発明者らは鋭意研究した結果、国際公開第 W098Z54153 号公報の実施例 32として開示されている 2-[4-[2- (ベンズイミダゾール -2-ィルチオ） ェチル]ピぺラジン- 1-ィル] -N- [2,4-ビス (メチルチオ) -6-メチル -3-ピリジル]ァセトァ ミド (以下、化合物 1と表記する）、その酸付加塩又はこれらの水和物が、血漿中総コ レステロール濃度の変動に著しい影響を与えることなくプラークにおけるマクロファー ジの占有率を減少せしめ、コラーゲンの占有率を増加させること、即ち、リピド 'リッチ' プラークの安定ィ匕作用を示唆する所見を見出し、本発明を完成するに至った。なお、 ここでィ匕合物 1につ 、てのマクロファージ選択的な ACAT阻害剤及びそれらを調製 する方法は、国際公開第 W098Z54153号公報に開示されており、それらは、参照 により本明細書に組み込まれる。開示されている化合物の用途は、高コレステロール 血症及び粥状動脈硬化症の治療であり、さらにはマクロファージ (選択的）泡沫ィ匕抑 制剤につ 、て記載されて 、るが、プラーク安定化作用につ 、ては何ら記載されて ヽ ない。
課題を解決するための手段
[0012] 従って、本発明は、化合物 又はその酸付加塩若しくはこれらの水和物の有効量 を、リピド 'リッチ'プラークを有する患者に投与することを特徴とする、粥状動脈硬化 病巣におけるリピド 'リッチ'プラークの安定ィ匕方法及び破裂予防方法を提供するもの である。また、本発明は、化合物 又はその酸付加塩若しくはこれらの水和物を有 効成分とする、リピド 'リッチ'プラークの安定化剤及び破裂予防剤を提供するもので ある。また、本発明は、化合物 又はその酸付加塩若しくはこれらの水和物、及び 薬学上許容される担体を含有してなる、リピド 'リッチ'プラークの安定化作用を有する 医薬組成物を提供するものである。また、本発明は、リピド 'リッチ ·プラークの安定ィ匕 剤及び破裂予防剤を製造するための、化合物 1、又はその酸付加塩若しくはこれら の水和物の使用（use)を提供するものである。
[0013] 本発明は、化合物 又はその酸付加塩若しくはこれらの水和物の有効量を、リピド
'リッチ ·プラークを有する患者に投与することを特徴とする、プラークの破裂に伴う血 栓形成の防止方法を提供するものである。また、本発明は、化合物 又はその酸付 加塩若しくはこれらの水和物を有効成分とする、プラークの破裂に伴う血栓形成の防 止剤を提供するものである。また、本発明は、化合物 又はその酸付加塩若しくはこ れらの水和物、及び薬学上許容される担体を含有してなる、プラークの破裂に伴う血 栓形成の防止作用を有する医薬組成物を提供するものである。また、本発明は、プ ラークの破裂に伴う血栓形成の防止用製剤の製造のための、化合物 又はその酸 付加塩若しくはこれらの水和物の使用（use)を提供するものである。
[0014] また、本発明は、化合物 又はその酸付加塩若しくはこれらの水和物の有効量を 、リピド 'リッチ ·プラークを有する患者に投与することを特徴とする、急性冠動脈症候 群の予防及び Z又は治療方法を提供するものである。また、本発明は、化合物 又 はその酸付加塩若しくはこれらの水和物を有効成分とする、急性冠動脈症候群の予 防及び Z又は治療剤を提供するものである。また、本発明は、化合物 又はその酸 付加塩若しくはこれらの水和物、及び薬学上許容される担体を含有してなる、急性冠 動脈症候群の予防及び Z又は治療作用を有する医薬組成物を提供するものである 。また、本発明は、急性冠動脈症候群の予防及び Z又は治療用製剤の製造のため の、化合物 又はその酸付加塩若しくはこれらの水和物の使用（use)を提供するも のである。
[0015] また、本発明は、化合物 又はその酸付加塩若しくはこれらの水和物の有効量を
、リピド 'リッチ ·プラークを有する患者に投与することを特徴とする、急性心筋梗塞の 予防及び Z又は治療方法を提供するものである。また、本発明は、化合物 又はそ の酸付加塩若しくはこれらの水和物を有効成分とする、急性心筋梗塞の予防及び Z 又は治療剤を提供するものである。また、本発明は、化合物 又はその酸付加塩若 しくはこれらの水和物、及び薬学上許容される担体を含有してなる、急性心筋梗塞の 予防及び Z又は治療作用を有する医薬組成物を提供するものである。また、本発明 は、急性心筋梗塞の予防及び Z又は治療用製剤の製造のための、化合物 又は その酸付加塩若しくはこれらの水和物の使用（use)を提供するものである。
[0016] また、本発明は、化合物 その酸付加塩又はこれらの水和物の有効量を、リピド' リッチ ·プラークを有する患者に投与することを特徴とする、不安定狭心症の予防及 び Z又は治療方法を提供するものである。また、本発明は、化合物 又はその酸付 加塩若しくはこれらの水和物を有効成分とする、不安定狭心症の予防及び Z又は治 療剤を提供するものである。また、本発明は、化合物 又はその酸付加塩若しくはこ れらの水和物、及び薬学上許容される担体を含有してなる、不安定狭心症の予防及 び Z又は治療作用を有する医薬組成物を提供するものである。また、本発明は、不 安定狭心症の予防及び Z又は治療用製剤の製造のための、化合物 又はその酸 付加塩若しくはこれらの水和物の使用（use)を提供するものである。
[0017] さらに、本発明は、化合物 又はその酸付加塩若しくはこれらの水和物の有効量 を、リピド 'リッチ ·プラークを有する患者に投与することを特徴とする、末梢動脈閉塞 症の予防及び Z又は治療方法を提供するものである。また、本発明は、化合物 又 はその酸付加塩若しくはこれらの水和物を有効成分とする、末梢動脈閉塞症の予防 及び/又は治療剤を提供するものである。また、本発明は、化合物 又はその酸付 加塩若しくはこれらの水和物、及び薬学上許容される担体を含有してなる、末梢動脈 閉塞症の予防及び Z又は治療作用を有する医薬組成物を提供するものである。また 、本発明は、末梢動脈閉塞症の予防及び Z又は治療用製剤の製造のための、化合 物 1、又はその酸付加塩若しくはこれらの水和物の使用（use)を提供するものである
図面の簡単な説明
[図 1]図 1は、雄性 ApoE(ApoE:アポ E)ノックアウトマウスに化合物 l(100mg/kg)、 CI — 1011(100mg/kg)または溶媒を 1日 2回、 12週間経口投与した時の、血漿中総コレ ステロール濃度を示す図である。
[図 2]図 2は、雄性アポ Eノックアウトマウスに化合物 l(100mg/kg)、 CI— 1011(100 mg/kg)または溶媒を 1日 2回、 12週間経口投与した後、摘出した大動脈起始部標本 をビクトリアブルー · HE (HE：へマトキシリン ·ェォジン)染色して測定したプラーク断 面積を示す図である。
[図 3]図 3は、雄性アポ Eノックアウトマウスに化合物 l(100mg/kg)、 CI— 1011(100 mg/kg)または溶媒を 1日 2回、 12週間経口投与した後、摘出した大動脈起始部標本 を Azan (Azan：ァザン)染色した結果を示す図である。
[図 4]図 4は、雄性アポ Eノックアウトマウスに化合物 l(100mg/kg)、 CI— 1011(100 mg/kg)または溶媒を 1日 2回、 12週間経口投与した後、摘出した大動脈起始部標本 をマクロファージ免疫化学染色した結果を示す図である。
[図 5]図 5は、雄性アポ Eノックアウトマウスに化合物 l(100mg/kg)、 CI— 1011(100 mg/kg)または溶媒を 1日 2回、 12週間経口投与した後、摘出した大動脈起始部標本 を Sirius Red (Sirius Red:シリウスレッド）染色した結果を示す図である。
[図 6]図 6は、雄性アポ Eノックアウトマウスに化合物 l(100mg/kg)、 CI— 1011(100 mg/kg)または溶媒を 1日 2回、 12週間経口投与した後、摘出した大動脈起始部のマ クロファージ免疫化学染色標本を画像解析し、マクロファージ占有率を求めた結果を 示す図である。
[図 7]図 7は、雄性アポ Eノックアウトマウスに化合物 l(100mg/kg)、 CI— 1011(100 mg/kg)または溶媒を 1日 2回、 12週間経口投与した後、摘出した大動脈起始部のシ リウスレッド染色標本を画像解析し、コラーゲン占有率を求めた結果を示す図である 発明を実施するための最良の形態
[0019] 本発明者らは、アポ Eノックアウトマウスを用い、 ACAT阻害剤投与による血漿中総 コレステロール濃度並びに血管病変に与える影響について検討した。
[0020] 血漿中総コレステロール濃度に与える影響の検討では、雄性アポ Eノックアウトマウ スに化合物 l(100mg/kg)、 CI-1011(100mg/kg)または溶媒を 1日 2回、 12週間経 口投与し、血漿中総コレステロール濃度を測定した。結果を図 1に示す。図 1の縦軸 は血漿中総コレステロール濃度 (mg/dL)を表す。図 1に示すように、対照群に対して 化合物 1投与群並びに CI - 1011投与群はいずれも有意な血漿中総コレステロール 濃度低下を示したが、その程度は化合物 1が僅かであるのに比べ、 CI 1011では顕 著であることが判明した。
[0021] また、血漿脂質の評価と同時に大動脈起始部を摘出しパラフィン包埋の後連続切 片を作成し、ビクトリアブル一'へマトキシリン'ェォジン染色、ァザン染色、マクロファ ージ免疫組織ィ匕学染色 (抗 CD 1 lb抗体）及びシリウスレッド染色を行った。
[0022] まず、ビクトリアブルー'へマトキシリン'ェォジン染色標本を用いて内弾性板を光学 顕微鏡で解析し、プラーク断面積を特定した結果を図 2に示す。図 2の縦軸はブラー ク断面積 (mm2)を表す。図 2に示すように、対照群に対して化合物 1投与群では、殆 ど面積は変化しな力つた力 CI 1011投与群では有意にプラーク断面積が減少し た。
[0023] 次に、ァザン染色の結果を図 3に示す。図 3に示すように、対照群は、内膜の表層 側は薄い赤に染色される泡沫ィ匕マクロファージから大部分成っており、深層には青く 染色される細胞外マトリックスが僅かに認められた。さらに、プラーク中には、コレステ ロールクラフトと呼ばれる針状の白く抜けた部分が多く認められた。これに対して、化 合物 1投与群ではプラークの断面積は対照群と変わらな力 たが、プラークは僅かな 細胞成分と、それを取り巻く多くの細胞外マトリクスから成っていた。 CI - 1011投与群 では、プラーク断面積は対照群と比較して小さかったが、プラークの大部分は赤く染 色されたマクロファージ力 成っており、青く染色される細胞外マトリックスは乏しかつ [0024] 次に、マクロファージ免疫組織ィ匕学染色の結果を図 4に示す。図 4に示すように、対 照群では特にプラークの表層側にマクロファージが豊富に認められた力 化合物 1投 与群ではマクロファージはまばらに存在するのみであった。一方、 CI 1011投与群 では、プラーク全体にマクロファージが豊富に存在していた。
[0025] さらに、シリウスレッド染色の結果を図 5に示す。図 5に示すように、対照群に比べ、 化合物 1投与群ではプラーク全体に密なコラーゲン線維が認められた。しかし、 CI- 1011投与群ではコラーゲン線維が対照群よりも少な力つた。
[0026] 図 4から、画像解析法によりプラーク中のマクロファージ占有率を算出した結果を図 6に示す。図 6の縦軸はプラーク中のマクロファージ占有率 (％)を表す。図 6に示すよ うに、マクロファージ占有率は、対照群に対して化合物 1投与群では有意に減少した 。一方、 CI 1011投与群では有意な増加を示した。
[0027] 図 5から、画像解析法によりプラーク中のコラーゲン占有率を算出した結果を図 7に 示す。図 7の縦軸は、プラーク中のコラーゲン占有率 (％)を表す。図 7に示すように、 コラーゲン占有率は、対照群に対して化合物 1投与群では有意に増加した。一方、 C 1-1011投与群では減少傾向を示した。
[0028] 以上のことから、化合物 1は、血漿中総コレステロール濃度の変動に大きな影響を 与えることなぐプラークにおけるマクロファージの占有率を減少せしめ、且つ、コラー ゲンの占有率を増加させる作用を有することが判明した。このように、化合物 1はコラ 一ゲンを増加させ、同時にマクロファージの占有率を減少させてプラークを安定ィ匕し 破裂を防止することが図れる。
[0029] 従って、本発明は、リピド 'リッチ ·プラークの安定ィ匕方法及び破裂予防方法に関す る。詳細には、本発明は、化合物 又はその酸付加塩若しくはこれらの水和物の 1 種又は 2種以上からなる有効成分を含有してなる医薬組成物の有効量を、リピド 'リツ チ ·プラークを有する患者に投与することを特徴とする、リピド 'リッチ'プラークの安定 化方法及び破裂予防方法を提供するものである。また、本発明は、化合物 又はそ の酸付加塩若しくはこれらの水和物の 1種又は 2種以上力 なる有効成分、及び薬 学上許容される担体を含有してなる、リピド 'リッチ'プラークの安定化作用及び破裂 予防作用を有する医薬組成物を提供するものである。 [0030] 本発明の化合物 1又はその酸付加塩若しくはこれらの水和物は、リピド 'リッチ ·ブラ ークのコラーゲンを増加させて、マクロファージの占有率を減少させることから、リピド •リッチ.プラークを安定化させ、その破裂を防止し、血栓の形成を防止することができ る。従って、本発明は、血栓形成による血栓症、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞
、不安定狭心症、末梢動脈閉塞症などの各種の血栓関連疾患の予防剤及び Z又は 治療剤、その医薬組成物、それを用いた予防及び Z又は治療方法、その製造のた めの使用を提供するものである。
[0031] 本発明のプラークの安定ィ匕作用を有する医薬組成物は、本発明の化合物 1を有効 成分とするものであり、経口剤又は非経口剤、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏 剤、貼付剤などとして、投与形態に適した組成物として、薬学的に許容される担体を 配合し、当業者に公知の製剤方法により製造できる。また本発明では化合物 1の酸 付加塩、又は化合物 1若しくはその酸付加塩の水和物を用いることもでき、酸付加塩 及び水和物は常法により得ることができる。ここで、酸付加塩を形成する酸としては、 塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、沃化水素酸等の無機酸;酢酸、乳酸、コハ ク酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、クェン酸、ァスコルビン酸、メタンス ルホン酸、べシル酸、トルエンスルホン酸等の有機酸などが挙げられる。本発明の化 合物 1、又はその酸付加塩若しくはこれらの水和物は、その 1種を有効成分として使 用することができるが、これらのなかの 2種以上を混合して有効成分として使用するこ とちでさる。
[0032] 経口用固形製剤を調製する場合は、例えば、前記化合物 1、その酸付加塩又はこ れらの水和物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、 矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製 造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されている ものでよぐ例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、ブドウ糖、デンプン 、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、ェタノ ール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメ チノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレスターチ、メチノレ セルロース、ェチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビュルピロリドン等 を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、 滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯 味剤としては白糖、橙皮、クェン酸、酒石酸等を例示できる。
[0033] 経口用液体製剤を調製する場合は、例えば、前記化合物 1、その酸付加塩又はこ れらの水和物に、必要に応じて矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法 により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味 剤としては上記に挙げられたもので良ぐ緩衝剤としてはクェン酸ナトリウム等力 安 定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
[0034] 注射剤を調製する場合は、例えば、前記化合物 1、その酸付加塩又はこれらの水 和物に、必要に応じて pH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を 添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。この場合 の pH調製剤及び緩衝剤としてはクェン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム 等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、 EDTA、チォグリコール酸 、チォ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロ力イン、塩酸リドカイン等が 挙げられる。等張化剤としては、塩ィ匕ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
[0035] 他の剤型にぉ ヽても公知の方法に準じて同様に製剤化することができる。
力べして得られる本発明のプラークの安定ィ匕作用を有する医薬組成物は、粥状動 脈硬化病変部におけるプラークの安定化、プラークの破裂に伴う血栓形成の防止、 急性冠動脈症候群の予防及び Z又は治療、急性心筋梗塞の予防及び Z又は治療 、不安定狭心症の予防及び Z又は治療、末梢動脈閉塞症の予防及び Z又は治療 等に有効である。
[0036] 本発明のプラークの安定ィ匕作用を有する医薬組成物の投与量は、患者の体重、年 齢、性別、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して 、前記化合物 1、その酸付加塩又はこれらの水和物として一日 0. 01— 1000mg、好 ましくは 0. 1— lOOmgを 1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが 好ましい。
[0037] なお、米国特許出願 60Z498, 610明細書に記載された内容を、本明細書に全て 取り込む。
[0038] 以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される ものではない。
実施例 1
[0039] 原発性に高脂血症を呈するアポ Eノックアウトマウスを用い、以下の方法に従って薬 物の抗動脈硬化作用を検討した。
[0040] (1)試験方法
1.供試動物
自家繁殖した雄性アポ Eノックアウトマウス（C57BL/6J- ApoEく tmlUnc〉、 Jackson Labo™)を通常の条件下で飼育し、 8週齢となった個体を試験に用いた。
[0041] 2.供試薬物とその調製、及び投与方法'期間
化合物 1 (国際公開第 W098Z54153号公報の実施例 32)及び比較薬物である CI-1011 (国際公開第 WO94Z26702号公報の実施例 5)は、それぞれの公報に 記載された方法に従って合成した。化合物 1、 CI 1011共に、 0. 5%メチルセル口 ース (MC)水溶液に溶解 (化合物 1)又は懸濁 (CI 1011)し、 100mg/kgの用量と すべぐ投与容量が体重 10gあたり 0. lmLになるように調製して用いた。なお、対照 群 (薬物未投与群）には、溶媒である 0. 5%メチルセルロース (MC)水溶液を用いた 。調製した薬液は、 1日 2回経口投与し、 12週間（20週齢まで)継続した (計 3群、各 群 15例)。
[0042] 3.観察及び検査方法
A.血漿中総コレステロール濃度
最終投与終了後、マウスを絶食した。翌朝、ペントバルビタールナトリウム麻酔下に 開腹して腹部大静脈を露出させ、 1ml採血した。採取した血液を 3000rpm、 15分間 遠心分離して血漿を分取し、血漿中総コレステロール濃度を、コレステロール E テス トヮコ一（コレステロールォキシダーゼ 'DAOS法）にて測定した。
B.組織学的評価
採血後開胸し、生理食塩液で心尖部より 20— G注射針を刺し、生理食塩液に続い て、 4%パラホルムアルデヒドをそれぞれ灌流圧 120cmH Oで約 5分間灌流して灌 流固定後、心臓及び胸部大動脈を採取し、同固定液で一昼夜以上浸漬固定した。 その後、 aortic sinus (大動脈起始部)を切り出し、パラフィン包埋した。連続切片を作 製して、ビクトリアブル一'へマトキシリン'ェォジン染色、ァザン染色、マクロファージ 免疫組織ィ匕学染色 (抗 CDl lb抗体）及びシリウスレッド染色を行った。ビクトリアブル 一 ·へマトキシリン'ェォジン染色標本を用いて内弾性板を光学顕微鏡で特定し、プ ラーク断面積を解析した (Win ROOF,三谷商事株)。マクロファージ免疫組織ィ匕学染 色標本を用いてマクロファージの面積を同様に測定し、プラーク全体の面積に対す る割合 (マクロファージ占有率)を計算した。また、シリウスレッド染色によりコラーゲン の面積を測定し、プラーク全体の面積中のコラーゲンの占める割合 (コラーゲン占有 率)を計算した。
[0043] 4.統計学的解析及びデータ処理法
得られた結果は、平均値士標準誤差で示した。対照群と薬物投与群間の有意差検 定は、ダンネット検定で行った。
[0044] (2)結果
A.血漿中総コレステロール濃度
各群の血漿中総コレステロール濃度を図 1に示す。対照群の血漿中総コレステロ一 ル濃度が 641. 8± 23. Omg/dLであるのに対し、化合物 1の 100mg/kg投与群では 、血漿中総コレステロール濃度は 535. 0± 22. 8mg/dLであり、有意（P< 0. 01)で はあるものの弱い低下作用を示した。対して CI-1011の 100mg/kg投与群では、血 漿中総コレステロール濃度は 360. 3± 19. 4mg/dLであり、有意（P< 0. 01)で且つ 化合物 1よりも顕著な低下作用を示した。以上の結果より、試験した薬物いずれにお いても血漿中総コレステロール濃度の低下作用が見られた力 その作用は CI 101 1の 100mg/kg投与群にて顕著に現れることが判明した。
[0045] B.組織学的評価
各群のビクトリアブルー'へマトキシリン'ェォジン染色標本で測定したプラーク断面 積を図 2に示す。対照群のプラーク断面積が 0. 23±0. 03mm2であるのに対し、化 合物 1の 100mg/kg投与群では、プラーク断面積は 0. 22±0. 03mm2であり、変化 は無かった。対して CI-1011の 100mg/kg投与群では、プラーク断面積は 0. 09±0 . 01mm2となり、化合物 1と比較してプラーク断面積減少作用は強く且つ有意 (Pく 0 . 01)に現れた。以上の結果より、 CI-1011の 100mg/kg投与群において、プラーク 断面積減少作用、すなわちプラークの縮小作用が見られることが判明した。
[0046] ァザン染色及び、マクロファージ免疫組織ィヒ学染色及びシリウスレッド染色の結果 を、それぞれ図 3—図 5に示す。なおいずれも、図中下が外膜側に相当する。
[0047] ァザン染色標本（図 3)で、対照群は、内膜の表層側は大部分薄い赤に染まる泡沫 化したマクロファージから大部分成っており、深層には青く染まる細胞外マトリックス が僅かに認められた。さらに、プラーク中には、コレステロールクラフトと呼ばれる針状 の白く抜けた部分が多く認められた。これに対して、化合物 1の 100mg/kg投与群で は、プラークの断面積は対照群と変わらな力 たが、プラークは僅かな細胞成分と、 それを取り巻く多くの細胞外マトリクス力も成っていた。 Cト 1011投与群では、ブラー ク断面積は対照群と比較して小さ力つた力 プラークの大部分はマクロファージから 成っており、細胞外マトリックスは乏しかった。
[0048] マクロファージ免疫組織ィ匕学染色の結果を図 4に示す。図 4に示すように、対照群 では特にプラークの表層側にマクロファージが豊富に認められた力 化合物 1投与群 ではマクロファージはまばらに存在するのみであった。一方、 CI 1011投与群では、 プラーク全体にマクロファージが豊富に存在していた。
[0049] シリウスレッド染色の結果を図 5に示す。図 5に示すように、対照群に比べ、化合物 1 投与群ではプラーク全体に密なコラーゲン線維が認められた。しかし、 CI 1011投 与群ではコラーゲン線維が対照群よりも少なかった。
[0050] 図 4から、画像解析法によりプラーク中のマクロファージ占有率を算出した結果を図 6に示す。図 6に示したように、マクロファージ占有率は、対照群では 33. 2± 2. 2% であるのに対し、化合物 1の 100mg/kg投与群では 20. 0± 1. 7%と有意（Pく 0. 01 )に減少した。一方、 CI-1011の 100mg/kg投与群では 44. 0± 2. 7%と、有意 < 0. 01)な増加を示した。
[0051] 図 5から、画像解析法によりプラーク中のコラーゲン占有率を算出した結果を図 7に 示す。図 7に示したように、コラーゲン占有率は、対照群では 9. 6± 1. 1%であるの に対し、化合物 1の 100mg/kg投与群では 14. 9± 1. 0%と有意（Pく 0. 05)に増加 した。一方 CI-1011の lOOmg/kg投与群では 7. 0±0. 9%と、減少傾向を示した。
[0052] 図 6及び図 7より、化合物 1の 100mg/kg投与群では、対照群に比して有意なマクロ ファージ占有率の低下及びコラーゲン占有率の増加が認められたのに対し、 CI-10 11の 100mg/kg投与群ではマクロファージ占有率の有意な増加及びコラーゲン占有 率の低下傾向が見られた。即ち、同様な ACAT阻害剤にして予想外にもプラークに 対しては全く異なる作用が認められた。
[0053] 以上、 ACAT阻害作用に基づく血漿中総コレステロール濃度低下作用を有する化 合物 1及び CI 1011につ!/、て、アポ Eノックアウトマウスを用いて血漿中総コレステロ ール濃度、大動脈におけるプラーク断面積及び組織学的評価を検討した。その結果 、 CI 1011は血漿中総コレステロール濃度を低下させる濃度においてプラーク断面 積の減少、即ち、プラーク縮小作用という効果が見られるものの、マクロファージ占有 率の増加並びにコラーゲン占有率の低下を示したことから、質的にはむしろプラーク を不安定化させることが明らかとなった。一方、化合物 1は血漿中総コレステロール濃 度を僅かに低下させたのみで、プラーク縮小作用は見られな力つたものの、マクロフ ァージ占有率の減少並びにコラーゲン占有率の増加を示したことから、顕著なブラー クの安定ィ匕作用を有することが明らかとなった。
産業上の利用可能性
[0054] 本発明によれば、粥状動脈硬化病変部におけるリピド 'リッチ ·プラークの安定ィ匕方 法及び破裂予防方法を提供することができる。詳細には、 2-[4-[2- (ベンズイミダゾー ル -2-ィルチオ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィル] -N-[2,4-ビス (メチルチオ) -6-メチル -3-ピ リジル]ァセトアミド、又はその酸付加塩若しくはこれらの水和物の有効量を投与する ことに基づぐプラーク病変部におけるマクロファージ集簇抑制及びコラーゲン増加 による、リピド 'リッチ ·プラークの安定ィ匕方法及び破裂予防方法を提供することができ る。

Claims

請求の範囲
[1] 2-[4- [2- (ベンズイミダゾール -2-ィルチオ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィル] -N- [2,4-ビス ( メチルチオ) -6-メチル -3-ピリジル]ァセトアミド、又はその酸付加塩若しくはこれらの 水和物の有効量を、リピド 'リッチ ·プラークを有する患者に投与することを特徴とする 、リピド 'リッチ'プラークの安定化方法及び破裂防止方法。
[2] 2-[4- [2- (ベンズイミダゾール -2-ィルチオ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィル] -N- [2,4-ビス ( メチルチオ) -6-メチル -3-ピリジル]ァセトアミド、又はその酸付加塩若しくはこれらの 水和物、及び薬学上許容される担体を含有してなる、リピド 'リッチ ·プラークの安定ィ匕 作用及び破裂防止作用を有する医薬組成物。
[3] 2-[4- [2- (ベンズイミダゾール -2-ィルチオ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィル] -N- [2,4-ビス ( メチルチオ) -6-メチル -3-ピリジル]ァセトアミド、又はその酸付加塩若しくはこれらの 水和物の有効量を、リピド 'リッチ ·プラークを有する患者に投与することを特徴とする 、リピド 'リッチ'プラークの破裂に伴う血栓形成の防止方法。
[4] 2- [4- [2- (ベンズイミダゾール- 2-ィルチオ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィル] -N- [2,4-ビス ( メチルチオ) -6-メチル -3-ピリジル]ァセトアミド、又はその酸付加塩若しくはこれらの 水和物、及び薬学上許容される担体を含有してなる、リピド 'リッチ ·プラークの破裂に 伴う血栓形成の防止作用を有する医薬組成物。
[5] 2-[4- [2- (ベンズイミダゾール -2-ィルチオ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィル] -N- [2,4-ビス ( メチルチオ) -6-メチル -3-ピリジル]ァセトアミド、又はその酸付加塩若しくはこれらの 水和物の有効量を、リピド 'リッチ ·プラークを有する患者に投与することを特徴とする 、急性冠動脈症候群の予防及び Z又は治療方法。
[6] 2-[4- [2- (ベンズイミダゾール -2-ィルチオ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィル] -N- [2,4-ビス ( メチルチオ) -6-メチル -3-ピリジル]ァセトアミド、又はその酸付加塩若しくはこれらの 水和物、及び薬学上許容される担体を含有してなる、急性冠動脈症候群の予防及 び Z又は治療作用を有する医薬糸且成物。
[7] 2-[4- [2- (ベンズイミダゾール -2-ィルチオ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィル] -N- [2,4-ビス ( メチルチオ) -6-メチル -3-ピリジル]ァセトアミド、又はその酸付加塩若しくはこれらの 水和物の有効量を、リピド 'リッチ ·プラークを有する患者に投与することを特徴とする 、急性心筋梗塞の予防及び Z又は治療方法。
[8] 2-[4- [2- (ベンズイミダゾール -2-ィルチオ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィル] -N- [2,4-ビス ( メチルチオ) -6-メチル -3-ピリジル]ァセトアミド、又はその酸付加塩若しくはこれらの 水和物、及び薬学上許容される担体を含有してなる、急性心筋梗塞の予防及び Z 又は治療作用を有する医薬組成物。
[9] 2-[4- [2- (ベンズイミダゾール -2-ィルチオ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィル] -N- [2,4-ビス ( メチルチオ) -6-メチル -3-ピリジル]ァセトアミド、又はその酸付加塩若しくはこれらの 水和物の有効量を、リピド 'リッチ ·プラークを有する患者に投与することを特徴とする 、不安定狭心症の予防及び Z又は治療方法。
[10] 2-[4- [2- (ベンズイミダゾール -2-ィルチオ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィル] -N- [2,4-ビス ( メチルチオ) -6-メチル -3-ピリジル]ァセトアミド、又はその酸付加塩若しくはこれらの 水和物、及び薬学上許容される担体を含有してなる、不安定狭心症の予防及び Z 又は治療作用を有する医薬組成物。
[11] 2-[4- [2- (ベンズイミダゾール -2-ィルチオ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィル] -N- [2,4-ビス ( メチルチオ) -6-メチル -3-ピリジル]ァセトアミド、又はその酸付加塩若しくはこれらの 水和物の有効量を、リピド 'リッチ ·プラークを有する患者に投与することを特徴とする 、末梢動脈閉塞症の予防及び Z又は治療方法。
[12] 2-[4- [2- (ベンズイミダゾール -2-ィルチオ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィル] -N- [2,4-ビス ( メチルチオ) -6-メチル -3-ピリジル]ァセトアミド、又はその酸付加塩若しくはこれらの 水和物、及び薬学上許容される担体を含有してなる、末梢動脈閉塞症の予防及び Z又は治療作用を有する医薬組成物。
PCT/JP2004/011935 2003-08-29 2004-08-19 リピド・リッチ・プラークの安定化方法及び破裂予防方法 WO2005020996A1 (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002535920A CA2535920C (en) 2003-08-29 2004-08-19 Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof
NZ544803A NZ544803A (en) 2003-08-29 2004-08-19 Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof
EP04771896A EP1666038A4 (en) 2003-08-29 2004-08-19 METHOD FOR STABILIZING A LIPID-RICH PLATE AND METHOD FOR PREVENTING THE BREAKAGE OF THE PLATE
US10/569,642 US7884106B2 (en) 2003-08-29 2004-08-19 Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof
AU2004267972A AU2004267972B2 (en) 2003-08-29 2004-08-19 Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof
JP2005513426A JPWO2005020996A1 (ja) 2003-08-29 2004-08-19 リピド・リッチ・プラークの安定化方法及び破裂予防方法
US12/857,671 US20110015206A1 (en) 2003-08-29 2010-08-17 Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49861003P 2003-08-29 2003-08-29
US60/498,610 2003-08-29

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/857,671 Division US20110015206A1 (en) 2003-08-29 2010-08-17 Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005020996A1 true WO2005020996A1 (ja) 2005-03-10

Family

ID=34272704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/011935 WO2005020996A1 (ja) 2003-08-29 2004-08-19 リピド・リッチ・プラークの安定化方法及び破裂予防方法

Country Status (10)

Country Link
US (2) US7884106B2 (ja)
EP (1) EP1666038A4 (ja)
JP (1) JPWO2005020996A1 (ja)
KR (1) KR20060111898A (ja)
CN (1) CN100438872C (ja)
AU (1) AU2004267972B2 (ja)
CA (1) CA2535920C (ja)
NZ (1) NZ544803A (ja)
RU (1) RU2358734C2 (ja)
WO (1) WO2005020996A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011081117A1 (ja) 2009-12-29 2011-07-07 興和株式会社 経口投与用固形医薬組成物
WO2011081118A1 (ja) 2009-12-29 2011-07-07 興和株式会社 経口投与用医薬組成物
WO2011145340A1 (ja) 2010-05-19 2011-11-24 興和株式会社 非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療剤
WO2011161964A1 (ja) * 2010-06-24 2011-12-29 興和株式会社 Ａｃａｔ阻害剤を有効成分とするインスリン抵抗性改善剤
JP2017015550A (ja) * 2015-07-01 2017-01-19 公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 ２重染色キット

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ544803A (en) * 2003-08-29 2009-11-27 Kowa Co Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof
EP1981493A4 (en) * 2006-11-13 2009-11-11 Sosei Co Ltd ACAT HEMMER AND ITS USE IN PREVENTING OR TREATING FIBROSIS
WO2015116735A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
JP6688224B2 (ja) 2014-01-28 2020-04-28 バック インスティテュート フォー リサーチ オン エイジング Ｍｄｍ２を阻害する手段の投与による関節における変形性関節症の処置

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994026702A1 (en) * 1993-05-14 1994-11-24 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
WO1998054153A1 (fr) * 1997-05-26 1998-12-03 Kowa Company, Ltd. Nouveaux composes de diamine cycliques et medicament contenant ces composes
WO2003057675A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Kowa Co., Ltd. Procedes pour produire des composes de diamine cyclique ou des sels de ceux-ci

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
US5491172A (en) 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
IT1270976B (it) * 1993-08-06 1997-05-26 Pierrel Spa Composti inibitpri di acil enzima-a-colesterolo-o-acil transferasi ad attivita' terapeutica, loro uso e composizioni farmaceutiche che li contengono
BR9611410A (pt) 1995-11-02 1999-01-05 Warner Lambert Co Método e composição farmacêutica para regular a concentração de lipídios
US6969711B2 (en) 1997-05-26 2005-11-29 Kowa Company, Ltd. Cyclic diamine compounds and medicine containing the same
WO2001022962A1 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
IL149145A0 (en) 1999-11-05 2002-11-10 Warner Lambert Co Prevention of plaque rupture by acat inhibitors
US6974806B2 (en) * 2000-07-13 2005-12-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Lipid-rich plaque inhibitors
JP2002255808A (ja) 2000-07-13 2002-09-11 Takeda Chem Ind Ltd リピド・リッチ・プラーク退縮剤
PL362244A1 (en) 2000-09-01 2004-10-18 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions
AU2003248246A1 (en) 2002-06-25 2004-01-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Hetero-bicyclic compounds
MY140618A (en) 2003-02-28 2009-12-31 Kowa Co Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds
NZ544803A (en) * 2003-08-29 2009-11-27 Kowa Co Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof
TW200619204A (en) 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994026702A1 (en) * 1993-05-14 1994-11-24 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
WO1998054153A1 (fr) * 1997-05-26 1998-12-03 Kowa Company, Ltd. Nouveaux composes de diamine cycliques et medicament contenant ces composes
WO2003057675A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Kowa Co., Ltd. Procedes pour produire des composes de diamine cyclique ou des sels de ceux-ci

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1666038A4 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011081117A1 (ja) 2009-12-29 2011-07-07 興和株式会社 経口投与用固形医薬組成物
WO2011081118A1 (ja) 2009-12-29 2011-07-07 興和株式会社 経口投与用医薬組成物
WO2011145340A1 (ja) 2010-05-19 2011-11-24 興和株式会社 非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療剤
JP5800368B2 (ja) * 2010-05-19 2015-10-28 興和株式会社 非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療剤
WO2011161964A1 (ja) * 2010-06-24 2011-12-29 興和株式会社 Ａｃａｔ阻害剤を有効成分とするインスリン抵抗性改善剤
JP2017015550A (ja) * 2015-07-01 2017-01-19 公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 ２重染色キット

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006110035A (ru) 2006-07-27
CN1845737A (zh) 2006-10-11
US7884106B2 (en) 2011-02-08
US20110015206A1 (en) 2011-01-20
EP1666038A4 (en) 2010-10-20
EP1666038A1 (en) 2006-06-07
RU2358734C2 (ru) 2009-06-20
KR20060111898A (ko) 2006-10-30
AU2004267972A1 (en) 2005-03-10
JPWO2005020996A1 (ja) 2007-11-01
CA2535920C (en) 2009-06-23
NZ544803A (en) 2009-11-27
CA2535920A1 (en) 2005-03-10
AU2004267972B2 (en) 2010-07-08
US20070004749A1 (en) 2007-01-04
CN100438872C (zh) 2008-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10449154B2 (en) Treatment of NASH with Gemcabene
US20110015206A1 (en) Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof
US5393772A (en) Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation
JP4875491B2 (ja) メトホルミンとスタチンとの組み合わせを含む医薬組成物
EP1894576B1 (en) Novel triglyceride reducing agent
US20110207742A1 (en) Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
WO2002030425A1 (fr) Medicaments pour la prevention ou le traitement de complications du diabete
AU2007336077A1 (en) New combination for use in the treatment of inflammatory disorders
JP2007513991A (ja) メタボリック症候群の処置のためのスタチンの使用
EP1621210A1 (en) Adiponectin production enhancer
US20130095059A1 (en) Inhaled no donor kmups derivative preventing allergic pulmonary vascular and bronchial inflammation via suppressed cytokines, inos and inflammatory cell counts in asthma model
JP2022013721A (ja) 排尿症状治療剤
JP2005053890A (ja) アディポネクチン濃度低下及び／又はｃ反応性蛋白濃度上昇及び／又はｉｌ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤。
JP2011173812A (ja) 動脈硬化症予防治療剤
JP2006265145A (ja) 糖尿病性腎症の治療用医薬組成物
WO1998043627A1 (fr) Medicaments preventifs contre des affections d&#39;ischemie cardiaque

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200480024894.2

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020067000314

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 544803

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005513426

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004267972

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2535920

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007004749

Country of ref document: US

Ref document number: 10569642

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2004267972

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20040819

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004267972

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004771896

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006110035

Country of ref document: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004771896

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020067000314

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10569642

Country of ref document: US