CN1845737A - 富脂质斑的稳定化方法和破裂的预防方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种富脂质斑的稳定化方法和破裂的防止方法，其特征在于：对有富脂质斑的患者给药有效量的2－[4－[2－(苯并咪唑－2－基－硫代)乙基]哌嗪－1－基]－N－[2，4－二(甲基硫代)－6－甲基－3－吡啶基]乙酰胺、或其酸加成盐或它们的水合物。根据本发明，即使是对作为粥状动脉硬化机能障碍的病变的斑，也可以减少不稳定、容易破裂的富脂质斑中的巨噬细胞的占有率，同时增加胶原蛋白的占有率，从而可以防止斑的破裂，使其稳定化。

Description

富脂质斑的稳定化方法和破裂的预防方法
技术领域
本发明涉及粥状动脉硬化病变部的富脂质斑的稳定化方法和破裂的预防方法。更详细地，涉及通过给药有效量的2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺、其酸加成盐或它们的水合物，而抑制斑病变部的巨噬细胞的聚集和增加胶原蛋白的富脂质斑的稳定化方法和破裂的预防方法。
背景技术
近年来，随着生活水平的提高，生活方式有所改变，也就是高卡路里、高胆固醇食品的摄取、运动不足、肥胖、社会复杂化产生的压力、人口老龄化等导致动脉硬化性疾病剧增。这些动脉硬化性疾病的危险度(危险因素)可以分为吸烟、肥胖、高血压、高尿酸血症、糖尿病、高血脂症等几类，特别是集中关注于高甘油三酯、低HDL(HDL：高密度脂蛋白)、高LDL(LDL：低密度脂蛋白)等高血脂症，特别是将降低高胆固醇作为药物疗法的对象而重点设置，迄今为止提出了各种各样的疗法。特别是，作为对高胆固醇血液症最大成果的治疗药，可以列举出抑制HMG-CoA(HMG-CoA：3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A)还原酶的药物(史达汀(statin))，HMG-CoA是胆固醇生物合成支配酶。使用史达汀降低胆固醇的疗法可以对高血脂症引起的各种动脉硬化疾病，例如心肌梗塞和脑梗塞等产生具体的效果。特别是，对以急性心肌梗塞为代表的冠状动脉疾病来说，已经发表了4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study)和WOS(COPS)(West ofScotland Coronary Prevention Study)等大规模免疫学实验的成就，在改善5年内的生存率方面证明了其有效性。但是，虽然说这些以辛伐他汀(Simvastatin：专利文献1)、普伐他汀(Pravastatin：专利文献2)为代表的史达汀制剂是有效的，其对冠状动脉疾病现象的发病率的改善率顶多只有30％左右，绝对无法满足医疗现场的情况。此外，作为史达汀的药效显现机理已知的是在抑制体内的胆固醇生物合成的同时，肝脏中的胆固醇降低，由此LDL受体的显现增强，结果是增加的LDL受体促进血液中的LDL的摄取，导致血浆中的总胆固醇浓度降低。因此，对于像家族性胆固醇血液疾病就(FH)那样，缺乏LDL受体的同质和异质患者来说，还具有无法充分期待LDL胆固醇降低的问题。另外，对于同时具有高甘油三酯血液疾病的患者来说，还已知将贝特(fibrate)和史达汀联合给药会引起横纹肌溶解现象，最近还有这作为严重的副作用而禁止销售的色伐他汀(Cerivastatin：专利文献3)的例子。根据这种现状，具有可以连续降低血浆中的总胆固醇浓度的抗动脉硬化作用，而且可以对动脉硬化病变部位直接作用而治疗的药剂是引人注目的，所以还对其寄予厚望。
另一方面，作为粥状动脉硬化机能障碍的主病变的斑由胆固醇、由其酯填满的脂质芯以及称作细胞外基质的纤维性物质构成。这些斑中，脂质和巨噬细胞等的炎性细胞较多，较薄地覆盖纤维性覆盖膜的富脂质斑也称作“不稳定斑”，容易破裂，如果破裂，则斑内的物质暴露在血流中，促进血栓形成。结果是，形成不稳定心绞痛、急性心肌梗塞、缺血性瘁死等急性冠状动脉症候群(Acute coronary syndrome：ACS)等(非专利文献1)，实际上，对ACS引起的死亡病例的响应变化进行研究，结果已知其约75％是由于斑的破裂形成血栓而导致的(非专利文献2)。如果以血管的狭窄度，也就是斑的大小为目标，可以表明对心肌梗塞的响应变化主要是狭窄率小于50％的血管部位(非专利文献2)。该事实教导的是导致斑破裂的原因不是斑的大小，而是依赖于质量。
作为斑破裂的直接原因怀疑与大量聚集的巨噬细胞分泌的基质金属蛋白酶(MMP)有关，MMP会分解纤维性胶原蛋白，将纤维性薄膜薄化·脆化。此外，还报告了巨噬细胞通过显现出组织因子而促进破裂部位形成血栓(非专利文献3)。
因此，作为对ACS的对策认为重要的是防止“不稳定斑”的破裂。因此，可以考虑如下方法：抑制巨噬细胞的功能或抑制巨噬细胞的聚集，或者阻止纤维性胶原蛋白的分解或增加胶原蛋白的含量，从而强化纤维性薄膜。所以，在急性冠状症候群的预防·治疗中，一边随着血浆中的总胆固醇浓度的降低获得退斑的效果，一边抑制巨噬细胞的聚集，增加胶原蛋白，结果是更需要可以使富脂质斑稳定化的药剂。
根据这种情况，作为与史达汀的作用机理不同的胆固醇降低药受到关注的是酰基辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂。
迄今为止，大多数报道发现的是使用ACAT抑制剂的退斑效果，但是都无法确定由于血浆中的总胆固醇浓度显著地降低，是否会具有直接缩小斑的作用，这些数据的解释会引起混乱(非专利文献4、非专利文献5)。
但是，最近报道了一些不会影响血浆中的总胆固醇浓度，显示出退斑效果的ACAT抑制剂。例如，日本公开专利公报JP2002-255808A(专利文献4)公开了作为退斑剂的ACAT抑制剂，在国际公开WO01/034127A(专利文献5)中公开了可以降低斑中的巨噬细胞的蓄积以及降低MMP的显现的ACAT抑制剂。但是，这些报告都没有提及斑的缩小作用，作为使斑稳定化的一个重要因素的纤维性胶原蛋白(非专利文献6)的增减也没有任何叙述。其中讨论的化合物(阿伐麦布(avasimibe)，以下记作CI-1011)显示出斑缩小作用，但是并未出现增加纤维性胶原蛋白这样的稳定化教导。
如上所述，还不知道与现有的ACAT抑制剂不同，不会影响血浆中的总胆固醇的浓度的变化，具有独立地减少斑中的巨噬细胞的占有率，且增加胶原蛋白的占有率的作用，防止斑破裂，即使斑破裂巨噬细胞也不会扩散的ACAT抑制剂。
专利文献1：美国专利US4,444,784
专利文献2：美国专利US4,346,227
专利文献3：美国专利US5,177,080
专利文献4：日本公开专利文献JP2002-255808A
专利文献5：国际公开第WO01/034127号公报
非专利文献1：N.Engl.J.Med.326(4)：242-50.1992
非专利文献2：Circulation 92(3)：657-71.1995
非专利文献3：Ann.N.Y.Acad.Sci.902：140-52.2000
非专利文献4：Exp.Opin.Invest.Drugs 4：353-387.1995
非专利文献5：Drug Discovery Today 3：19-25.1998
非专利文献6：Circ.Res.86：101-8.2000
发明内容
根据上述情况，本发明人经过认真的研究，结果发现国际公开第WO98/54153号公报的实施例32中公开的2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺(以下，记作化合物1)、其酸加成盐或它们的水合物可以不会显著影响血浆中的总胆固醇浓度的变化，而减少斑中的巨噬细胞的占有率，增加胶原蛋白的占有率，也就是，发现了富脂质斑的稳定化作用的提示，从而完成本发明。另外，这里对化合物1的巨噬细胞选择性的ACAT抑制剂以及制备它们的方法在国际公开WO98/54153中已公开，将它们作为参考编入本说明书中。公开的化合物的用途是治疗高胆固醇血液疾病和粥状动脉硬化疾病，此外，对巨噬细胞(选择性)泡沫化抑制剂也有记载，但是对斑的稳定化作用没有任何记载。
因此，本发明提供粥状动脉硬化机能障碍中的富脂质斑的稳定化方法和破裂的预防方法，其特征在于将有效量的化合物1或其酸加成盐或它们的水合物对具有富脂质斑的患者给药。另外，本发明还提供以化合物1或其酸加成盐或它们的水合物为有效成分的富脂质斑的稳定剂和破裂预防剂。另外，本发明还提供一种具有富脂质斑稳定化作用的药物组合物，该组合物含有化合物1或其酸加成盐或它们的水合物以及药学上所允许的载体而形成。另外，本发明还提供用于制造富脂质斑稳定剂和破裂预防剂的、化合物1或其酸加成盐或它们的水合物的用途(use)。
本发明还提供防止由斑破裂导致血栓形成的方法，其特征在于将有效量的化合物1或其酸加成盐或它们的水合物对具有富脂质斑的患者给药。本发明还提供以化合物1或其酸加成盐或它们的水合物为有效成分的防止由斑破裂导致血栓形成的防止剂。另外，本发明还提供具有防止由斑破裂导致血栓形成的作用的药物组合物，该组合物含有化合物1或其酸加成盐或它们的水合物以及药学上所允许的载体而形成。另外，本发明还提供用于制造防止由斑破裂导致血栓形成的制剂的、化合物1或其酸加成盐或它们的水合物的用途(use)。
另外，本发明还提供急性冠状动脉症候群的预防和/或治疗方法，其特征在于将有效量的化合物1或其酸加成盐或它们的水合物对具有富脂质斑的患者给药。本发明还提供以化合物1或其酸加成盐或它们的水合物为有效成分的、急性冠状动脉症候群的预防和/或治疗剂。另外，本发明还提供具有急性冠状动脉症候群的预防和/或治疗作用的药物组合物，该组合物含有化合物1或其酸加成盐或它们的水合物以及药学上所允许的载体而形成。另外，本发明还提供用于制造急性冠状动脉症候群的预防和/或治疗制剂的、化合物1或其酸加成盐或它们的水合物的用途(use)。
另外，本发明还提供急性心肌梗塞的预防和/或治疗方法，其特征在于将有效量的化合物1或其酸加成盐或它们的水合物对具有富脂质斑的患者给药。本发明还提供以化合物1或其酸加成盐或它们的水合物为有效成分的、急性心肌梗塞的预防和/或治疗剂。另外，本发明还提供具有急性心肌梗塞的预防和/或治疗作用的药物组合物，该组合物含有化合物1或其酸加成盐或它们的水合物以及药学上所允许的载体而形成。另外，本发明还提供用于制造急性心肌梗塞的预防和/或治疗制剂的、化合物1或其酸加成盐或它们的水合物的用途(use)。
另外，本发明还提供不稳定心绞痛的预防和/或治疗方法，其特征在于将有效量的化合物1或其酸加成盐或它们的水合物对具有富脂质斑的患者给药。本发明还提供以化合物1或其酸加成盐或它们的水合物为有效成分的、不稳定心绞痛的预防和/或治疗剂。另外，本发明还提供具有不稳定心绞痛的预防和/或治疗作用的药物组合物，该组合物含有化合物1或其酸加成盐或它们的水合物以及药学上所允许的载体而形成。另外，本发明还提供用于制造不稳定心绞痛的预防和/或治疗制剂的、化合物1或其酸加成盐或它们的水合物的用途(use)。
此外，本发明还提供末梢动脉闭塞疾病的预防和/或治疗方法，其特征在于将有效量的化合物1或其酸加成盐或它们的水合物对具有富脂质斑的患者给药。本发明还提供以化合物1或其酸加成盐或它们的水合物为有效成分的、末梢动脉闭塞疾病的预防和/或治疗剂。另外，本发明还提供具有末梢动脉闭塞疾病的预防和/或治疗作用的药物组合物，该组合物含有化合物1或其酸加成盐或它们的水合物以及药学上所允许的载体而形成。另外，本发明还提供用于制造末梢动脉闭塞疾病的预防和/或治疗制剂的、化合物1或其酸加成盐或它们的水合物的用途(use)。
附图说明
图1是表示对雄性ApoE(ApoE：载脂蛋白E)剔除的老鼠口服给药化合物1(100mg/kg)、CI-1011(10mg/kg)或溶剂1天2次、共12周时，血浆中的总胆固醇浓度的图。
图2是表示对雄性载脂蛋白E剔除的老鼠口服给药化合物1(100mg/kg)、CI-1011(10mg/kg)或溶剂1天2次、共12周后，将切出的大动脉起始部标本进行维多利亚蓝·HE(HE：苏木精·曙红)染色测定的斑剖面积的图。
图3是表示对雄性载脂蛋白E剔除的老鼠口服给药化合物1(100mg/kg)、CI-1011(10mg/kg)或溶剂1天2次、共12周后，将切出的大动脉起始部标本进行Azan(Azan：アザン)染色的结果的图。
图4是表示对雄性载脂蛋白E剔除的老鼠口服给药化合物1(100mg/kg)、CI-1011(10mg/kg)或溶剂1天2次、共12周后，对切出的大动脉起始部标本进行巨噬细胞免疫化学染色的结果的图。
图5是表示对雄性载脂蛋白E剔除的老鼠口服给药化合物1(100mg/kg)、CI-1011(10mg/kg)或溶剂1天2次、共12周后，对切出的大动脉起始部标本进行Sirius Red(Sirius Red：天狼星红)染色的结果的图。
图6是表示对雄性载脂蛋白E剔除的老鼠口服给药化合物1(100mg/kg)、CI-1011(10mg/kg)或溶剂1天2次、共12周后，对切出的大动脉起始部的巨噬细胞免疫化学染色标本进行图像分析，求得巨噬细胞占有率的结果的图。
图7是表示对雄性载脂蛋白E剔除的老鼠口服给药化合物1(100mg/kg)、CI-1011(10mg/kg)或溶剂1天2次、共12周后，对切出的大动脉起始部的天狼星红染色标本进行图像分析，求得胶原蛋白占有率的结果的图。
具体实施方式
本发明人对使用雄性载脂蛋白E剔除的老鼠，将ACAT抑制剂给药对血浆中总胆固醇浓度以及血管病变的影响进行了研究。
对血浆中的总胆固醇浓度的影响进行的研究中，是对雄性载脂蛋白E剔除的老鼠口服给药化合物1(100mg/kg)、CI-1011(10mg/kg)或溶剂1天2次、共12周，测定血浆中的总胆固醇浓度。结果如图1所示。图1的纵轴表示血浆中总胆固醇浓度(mg/dL)。如图1所示，可以判定相对对照群，化合物1给药群以及CI-1011给药群都显示出有效地降低了血浆中的总胆固醇浓度，但是其降低程度为化合物1是少量，与此相比，CI-1011显著。
另外，在评价血浆脂质的同时，切出大动脉起始部，用石蜡包裹后，连续制造切片，进行维多利亚蓝·苏木精·曙红染色、Azan染色、巨噬细胞免疫组织化学染色(抗CD11b抗体)和天狼星红染色。
首先，使用维多利亚蓝·苏木精·曙红染色标本，用光学显微镜分析内弹性板，斑剖面积的确定结果如图2所示。图2的纵轴表示斑剖面积(mm2)。如图2所示，相对于对照群，化合物1给药群的面积几乎没有变化，CI-1011给药群是斑剖面积明显减少。
接着，图3表示Azan染色的结果。如图3所示，对照群的内膜表层侧大部分由染色为浅红色的泡沫化巨噬细胞形成，在深层确认了染色为蓝色的少量的细胞外基质。此外，在斑中，确认了较多称作胆固醇船(cholesterol craft)的针状拔白部分。相对于此，化合物1给药群的斑剖面积和对照群没有变化，但是斑由一点细胞成分和将其卷绕的较多细胞外基质形成。CI-1011给药群的斑剖面积与对照群相比较小，斑大部分由染色为红色的巨噬细胞形成，缺少染色为蓝色的细胞外基质。
接着，巨噬细胞免疫组织化学染色的结果如图4所示。如图4所示，对照群可以确认巨噬细胞尤其在斑表层侧富集，化合物1给药群只是稀疏地存在有巨噬细胞。另一方面，CI-1011给药群在斑整体存在大量巨噬细胞。
此外，天狼星染色的结果如图5所示。如图5所示，与对照群相比，化合物1给药群确认在斑整体有致密的胶原蛋白纤维。但是，CI-1011给药群的胶原蛋白与对照群相比，较少。
通过图像分析法从图4计算出斑中的巨噬细胞的占有率，结果如图6所示。图6的纵轴表示斑中的巨噬细胞的占有率(％)。如图6所示，相对于对照群，巨噬细胞占有率在化合物1给药群明显减少。另一方面，CI-1011给药群明显增加。
根据图像分析法从图5计算出斑中的胶原蛋白的占有率，结果如图7所示。图7的纵轴表示斑的胶原蛋白的占有率(％)。如图7所示，相对于对照群，胶原蛋白占有率在化合物1给药群有效增加。另一方面，CI-1011给药群有减少的倾向。
如上所述，可以判断化合物1不会给血浆中的总胆固醇浓度的变化带来较大的影响，而具有减少斑中的巨噬细胞的占有率，且增加胶原蛋白的占有率的作用。如此，化合物1使胶原蛋白增加，同时减少巨噬细胞的占有率，使斑稳定化，防止破裂。
因此，本发明涉及富脂质斑的稳定化方法和破裂的预防方法。详细地，本发明提供富脂质斑的稳定化方法和破裂的预防方法，其特征在于：将有效量的含有化合物1或其酸加成盐或它们的水合物的1种或2种以上形成的有效成分的药物组合物对具有富脂质斑的患者给药。另外，本发明提供具有富脂质斑稳定化作用和破裂预防作用的药物组合物，该组合物含有化合物1或其酸加成盐或它们的水合物的1种或2种以上形成的有效成分和药学上所允许的载体。
由于本发明的化合物1或其酸加成盐或它们的水合物可以使富脂质斑的胶原蛋白增加、减少巨噬细胞的占有率，所以可以使富脂质斑稳定，防止其破裂，防止血栓形成。因此，本发明可以提供血栓形成引起的血栓疾病、急性冠状动脉症候群、急性心肌梗塞、不稳定心绞痛、末梢动脉闭塞疾病等各种与血栓相关的疾病的预防剂和/或治疗剂、其药物组合物、使用它的预防和/或治疗方法、在其制造中的应用。
本发明的具有斑稳定化作用的药物组合物以本发明的化合物1为有效成分，是口服制剂或非口服制剂，例如口服制剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴剂等，作为适合给药形态的组合物可以混合药学上所允许的载体，通过本领域技术人员所公知的制剂方法制造。另外，在本发明中，也可以使用化合物1的酸加成盐或化合物1或其酸加成盐的水合物，可以通过常规方法得到酸加成盐和水合物。这里作为形成酸加成盐的酸可以列举出盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等无机酸；醋酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等有机酸等。可以将本发明的化合物1或其酸加成盐或它们的水合物的1种作为有效成分使用，也可以将它们中的2种或更多种混合作为有效成分使用。
在制备口服固体制剂时，例如，可以在前述化合物1、其酸加成盐或它们的水合物中，加入赋形剂、根据需要的结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、除臭剂等后，通过常规方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。作为这种添加剂可以使用该领域中常用的添加剂，例如，作为赋形剂可以例示乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钾、高岭土、微晶纤维素、硅酸等；作为结合剂可以例示水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、紫胶、磷酸钙、聚乙烯基吡咯烷酮等；作为崩解剂可以例示干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、乳糖等；作为润滑剂可以例示精制滑石、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇等；作为矫味剂可以例示白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等。
在制备口服用液体制剂时，例如，可以在前述化合物1、其酸加成盐或它们的水合物中，根据需要添加矫味剂、缓冲剂、稳定剂、除臭剂等通过常规方法制造内服液体制剂、糖浆剂、酏剂等。此时，作为矫味剂可以列举出上述物质，作为缓冲剂可以列举出柠檬酸钠等，作为稳定剂可以列举出黄芪树胶、阿拉伯胶、明胶等。
在制备注射剂时，例如，可以在前述化合物1、其酸加成盐或它们的水合物中，根据需要添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗化剂、局部麻醉剂等，通过常规方法制造皮下、肌肉和静脉注射剂。作为此时的pH调节剂和缓冲剂可以列举出柠檬酸钠、醋酸钠、磷酸钠等。作为稳定剂可以列举出焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸、硫代乳酸等。作为局部麻醉剂可以列举出盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。作为等渗化剂可以例示氯化钠、葡萄糖等。
其它剂型也可以根据公知的方法，同样地制剂化。
如此得到的本发明的具有斑稳定化作用的药物组合物，对粥状动脉硬化病变部的斑稳定化、防止斑破裂引起的血栓形成、急性冠状动脉症候群的预防和/或治疗、急性心肌梗塞的预防和/或治疗、不稳定心绞痛的预防和/或治疗、末梢动脉闭塞疾病的预防和/或治疗等有效。
本发明的具有斑稳定化作用的药物组合物的给药量根据患者的体重、年龄、性别、症状、给药形态和给药次数等而异，通常对成人，前述化合物1、其酸加成盐或它们的水合物一天分1次或几次口服给药或非口服给药0.01～1000mg，优选为0.1～100mg。
另外，将美国专利申请60/498,610的说明书中记载的内容全部引入本说明书中。
以下，举出实施例对本发明进行更详细地说明，但是本发明并不限于此。
实施例1
使用呈现出原发性高血脂症的载脂蛋白E剔除的老鼠，根据以下的方法研究药物的抗动脉硬化作用。
(1)实验方法
1.实验动物
在普通的条件下饲养自家繁殖的雄性载脂蛋白E剔除的老鼠(C57BL/6J-ApoE<tm1Unc>、Jackson LaboTM)，将8周大的个体用于实验。
2.供试药物及其制备、以及给药方法·周期
将化合物1(国际公开第WO98/54153号公报的实施例32)和作为比较药物的CI-1011(国际公开第WO94/26702号公报的实施例5)分别根据公报中记载的方法合成。将化合物1、CI-1011一起溶于(化合物1)或悬浊于(CI-1011)0.5％的甲基纤维素(MC)水溶液中，成为100mg/kg的用量，制备为给药容量为每10g体重为0.1mL后使用。另外，对照群(未给药的群)使用作为溶剂的0.5％甲基纤维素(MC)水溶液。制备的药液口服给药1天2次，持续12周(到20周大)(共计3群，各群15个例)。
3.观察和检查方法
A.血浆中的总胆固醇浓度
在最后给药后，使老鼠绝食。第二天早上，在戊巴比妥钠的麻醉下，剖腹露出腹部大动脉，采血1ml。采集的血液在3000rpm下离心分离15分钟，分离取出血浆，通过胆固醇E-测试试剂(test wako)(胆固醇氧化酶·DAOS法)测定血浆中的总胆固醇浓度。
B.组织学评价
采血后开胸，用生理盐水从心尖部刺入20-G注射针，继续通入生理盐水，分别在灌流压120cmH2O下灌注约5分钟4％的多聚甲醛，灌注固定后，采集心脏和胸部大动脉，用同一固定液浸渍固定一昼夜或以上。之后，切出aortic sinus(大动脉起始部)，石蜡包裹。制造连续切片，进行维多利亚蓝·苏木精·曙红染色、Azan染色、巨噬细胞免疫组织化学染色(抗CD11b抗体)和天狼星红染色。使用维多利亚蓝·苏木精·曙红染色标本，用光学显微镜确定内弹性板，分析斑剖面积(Win ROOF，三谷商事株式会社)。使用巨噬细胞免疫组织化学染色标本同样地测定巨噬细胞的面积，计算相对斑整体面积的比例(巨噬细胞占有率)。另外，通过天狼星红染色测定胶原蛋白面积，计算斑整体面积中的胶原蛋白占有比例(胶原蛋白占有率)。
4.统计学的分析和数据处理法
所得的结果用平均值±标准误差表示。对照群和给药群间的显著性差异检验通过杜奈特检验(Dunnett′s test)进行。
(2)结果
A.血浆中的总胆固醇浓度
各群的血浆中的总胆固醇浓度如图1所示。相对于对照群的血浆中总胆固醇浓度641.8±23.0mg/dL，化合物1给药100mg/kg群的血浆中总胆固醇浓度为535.0±22.8mg/dL，虽然明显(P＜0.01)但显示出了较弱的降低作用。相对地，CI-1011的100mg/kg给药群的血浆中总胆固醇浓度为360.3±19.4mg/dL，较为明显(P＜0.01)且与化合物1相比，显示出明显的降低作用。根据以上结果，可以判断出实验的药物都发现有降低血浆中的总胆固醇浓度的作用，但是该作用对CI-1011的100mg/kg给药群来说，更为显著。
B.组织学评价
通过各群的维多利亚蓝·苏木精·曙红染色标本测定的斑剖面积如图2所示。相对于对照群的剖面积0.23±0.03mm2，化合物1的100mg/kg给药群的斑剖面积为0.22±0.03mm2，没有变化。相对地，CI-1011的100mg/kg给药群的斑剖面积为0.09±0.01mm2，与化合物1相比较，斑剖面积减少作用较强，且明显(P＜0.01)。根据以上结果，可以判断在CI-1011的100mg/kg给药群中，显现出了减少斑剖面积的作用，也就是斑缩小作用。
Azan染色和巨噬细胞免疫组织化学染色和天狼星红色染色的结果分别如图3～图5所示。另外，任何一个，图中都相当于外膜侧。
对于Azan染色标本(图3)来说，对照群确认为内膜表层侧大部分由染色为浅红色的泡沫化的巨噬细胞形成，深层是染色为蓝色的少量细胞外基质。此外，在斑中，主要确认是称作胆固醇船的针状拔白部分。相对于此，化合物1的100mg/kg给药群的斑剖面积与对照群并没有变化，斑由少量细胞成分和将其卷绕的较多细胞外基质形成。CI-1011给药群的斑剖面积与对照群相比较小，但是斑大部分由巨噬细胞构成，缺少细胞外基质。
巨噬细胞免疫组织化学染色的结果如图4所示。如图4所示，对照群可以确认斑表层侧巨噬细胞特别富集，但是对于化合物1给药群来说，只是稀疏地存在巨噬细胞。另一方面，CI-1011给药群在斑整体大量存在巨噬细胞。
天狼星红染色的结果如图5所示。如图5所示，与对照群相比，化合物1给药群可以确认在斑整体有致密的胶原蛋白纤维。但是CI-1011给药群的胶原纤维蛋白与对照群相比，变少。
通过图像分析法，从图4计算出斑中的巨噬细胞占有率，结果如图6所示。如图6所示，巨噬细胞的占有率，对对照群来说，是33.2±2.2％，相对于此，化合物1的100mg/kg给药群是20.0±1.7％，明显(P＜0.01)减少。另一方面，CI-1011的100mg/kg给药群为44.0±2.7％，显示出明显(P＜0.01)的增加。
根据图像分析法，从图5计算出斑中的胶原蛋白的占有率，结果如图7所示。如图7所示，胶原蛋白的占有率，对对照群来说，是9.6±1.1％，相对于此，化合物1的100mg/kg给药群是14.9±1.0％，明显(P＜0.05)增加。另一方面，CI-1011的100mg/kg给药群为7.0±0.9％，显示出减少的倾向。
从图6和图7发现，化合物1的100mg/kg给药群与对照群相比，可以确认明显的巨噬细胞占有率降低和胶原蛋白占有率增加，相对于此，CI-1011的100mg/kg给药群发现巨噬细胞占有率显著增加和胶原蛋白占有率有降低的趋势。也就是如果形成同样的ACAT抑制剂，可以确认对斑有想象以外的完全不同的作用。
以上，基于ACAT抑制作用，对具有血浆中的总胆固醇浓度降低作用的化合物1和CI-1011，使用载脂蛋白E剔除的老鼠对血浆中总胆固醇浓度、大动脉的斑剖面积和组织学评价进行研究。结果表明，CI-1011在降低血浆中的总胆固醇浓度时，发现斑剖面积减少，也就是斑缩小作用这样的效果；但是显示出了巨噬细胞占有率增加以及胶原蛋白占有率降低，所以实质上是使斑不稳定。另一方面，表明化合物1只是少量降低血浆中的总胆固醇浓度，并未发现斑缩小作用，但显示出巨噬细胞占有率减少和胶原蛋白占有率增加，所以具有显著的斑稳定化作用。
工业实用性
根据本发明可以提供粥状动脉硬化病变部的富脂质斑的稳定化方法和破裂的预防方法。详细地，可以提供通过投入有效量的2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺、其酸加成盐或它们的水合物，而抑制斑病变部的巨噬细胞的聚集和胶原蛋白增加的富脂质斑的稳定化方法和破裂的预防方法。

Claims (12)

1.一种富脂质斑的稳定化方法和破裂的防止方法，其特征在于：对有富脂质斑的患者给药有效量的2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺、或其酸加成盐或它们的水合物。
2.一种具有富脂质斑的稳定化作用和防止破裂作用的药物组合物，其特征在于：含有2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺、或其酸加成盐或它们的水合物以及药学上所允许的载体而形成。
3.一种防止富脂质斑的破裂而导致血栓形成的方法，其特征在于：对有富脂质斑的患者给药有效量的2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺、或其酸加成盐或它们的水合物。
4.一种具有防止富脂质斑的破裂而导致血栓形成作用的药物组合物，其特征在于：含有2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺、或其酸加成盐或它们的水合物以及药学上所允许的载体而形成。
5.一种急性冠状动脉症候群的预防和/或治疗方法，其特征在于：对有富脂质斑的患者给药有效量的2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺、或其酸加成盐或它们的水合物。
6.一种具有急性冠状动脉症候群的预防和/或治疗作用的药物组合物，其特征在于：含有2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺、或其酸加成盐或它们的水合物以及药学上所允许的载体而形成。
7.一种急性心肌梗塞的预防和/或治疗方法，其特征在于：对有富脂质斑的患者给药有效量的2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺、或其酸加成盐或它们的水合物。
8.一种具有急性心肌梗塞的预防和/或治疗作用的药物组合物，其特征在于：含有2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺、或其酸加成盐或它们的水合物以及药学上所允许的载体而形成。
9.一种不稳定心绞痛的预防和/或治疗方法，其特征在于：对有富脂质斑的患者给药有效量的2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺、或其酸加成盐或它们的水合物。
10.一种具有不稳定心绞痛的预防和/或治疗作用的药物组合物，其特征在于：含有2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺、或其酸加成盐或它们的水合物以及药学上所允许的载体而形成。
11.一种末梢动脉闭塞疾病的预防和/或治疗方法，其特征在于：对有富脂质斑的患者给药有效量的2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺、或其酸加成盐或它们的水合物。
12.一种具有末梢动脉闭塞疾病的预防和/或治疗作用的药物组合物，其特征在于：含有2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺、或其酸加成盐或它们的水合物以及药学上所允许的载体而形成。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102711763A (zh) * 2009-12-29 2012-10-03 兴和株式会社 口服用医药组合物
CN102711762A (zh) * 2009-12-29 2012-10-03 兴和株式会社 口服用固体医药组合物
CN102892760A (zh) * 2010-05-19 2013-01-23 兴和株式会社 非醇性脂肪性肝炎的预防和/或治疗剂

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100438872C (zh) * 2003-08-29 2008-12-03 兴和株式会社 2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-n-[2,4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制药用途
WO2008058383A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-22 Chronogen Inc. Acat inhibitors and their use in the prevention or treatment of fibrosis
WO2011161964A1 (ja) * 2010-06-24 2011-12-29 興和株式会社 Ａｃａｔ阻害剤を有効成分とするインスリン抵抗性改善剤
AU2015211021B2 (en) 2014-01-28 2020-07-02 Buck Institute For Research On Aging Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
WO2015116735A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
JP6468961B2 (ja) * 2015-07-01 2019-02-13 公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 ２重染色キット

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
US5491172A (en) 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
IL109431A (en) 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
IT1270976B (it) * 1993-08-06 1997-05-26 Pierrel Spa Composti inibitpri di acil enzima-a-colesterolo-o-acil transferasi ad attivita' terapeutica, loro uso e composizioni farmaceutiche che li contengono
CN1217656C (zh) 1995-11-02 2005-09-07 沃尼尔·朗伯公司 用于调节脂浓度的方法和药物组合物
HUP0002294A3 (en) 1997-05-26 2001-10-29 Kowa Co Cyclic diamine compounds and medicines containing the same
US6969711B2 (en) 1997-05-26 2005-11-29 Kowa Company, Ltd. Cyclic diamine compounds and medicine containing the same
AU7717500A (en) 1999-09-30 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
CA2382676A1 (en) 1999-11-05 2001-05-17 Warner-Lambert Company Prevention of plaque rupture by acat inhibitors
KR100866820B1 (ko) * 2000-07-13 2008-11-04 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 지질 풍부 플라크 퇴축제
JP2002255808A (ja) 2000-07-13 2002-09-11 Takeda Chem Ind Ltd リピド・リッチ・プラーク退縮剤
AU2001282541B2 (en) 2000-09-01 2004-06-24 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions
US20060165605A1 (en) 2001-12-28 2006-07-27 Ye-Mon Chen Process to regenerate fcc spent catalyst
CN1310916C (zh) 2002-06-25 2007-04-18 协和发酵工业株式会社 双环类杂环化合物
MY140618A (en) * 2003-02-28 2009-12-31 Kowa Co Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds
CN100438872C (zh) * 2003-08-29 2008-12-03 兴和株式会社 2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-n-[2,4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制药用途
TW200619204A (en) 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102711763A (zh) * 2009-12-29 2012-10-03 兴和株式会社 口服用医药组合物
CN102711762A (zh) * 2009-12-29 2012-10-03 兴和株式会社 口服用固体医药组合物
CN102892760A (zh) * 2010-05-19 2013-01-23 兴和株式会社 非醇性脂肪性肝炎的预防和/或治疗剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN100438872C (zh) 2008-12-03
KR20060111898A (ko) 2006-10-30
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WO2005020996A1 (ja) 2005-03-10
AU2004267972A1 (en) 2005-03-10
US20110015206A1 (en) 2011-01-20

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