SK14922002A3 - Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie a použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru - Google Patents

Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie a použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru Download PDF

Info

Publication number
SK14922002A3
SK14922002A3 SK1492-2002A SK14922002A SK14922002A3 SK 14922002 A3 SK14922002 A3 SK 14922002A3 SK 14922002 A SK14922002 A SK 14922002A SK 14922002 A3 SK14922002 A3 SK 14922002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
agent
blood sugar
postprandial blood
medicament
sugar lowering
Prior art date
Application number
SK1492-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshiro Kitahara
Kyoko Miura
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co., Inc. filed Critical Ajinomoto Co., Inc.
Publication of SK14922002A3 publication Critical patent/SK14922002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie a použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových farmaceutických prostriedkov (liekov) vhodných na liečenie diabetickej komplikácie a/alebo neuropatie, a osobitne sa týka farmaceutického prostriedku vhodného na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie, ktorý obsahuje látku na postprandiálne zníženie hladiny krvného cukru (postprandiálnu hypoglykemickú látku) a farmaceutického prostriedku vhodného na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie neuropatie, ktorý obsahuje látku na postprandiálne zníženie hladiny krvného cukru. Ďalej sa vynález týka aj použitia týchto farmaceutických prostriedkov (ako je napríklad použitie farmaceutických prostriedkov na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie alebo neuropatie opísanej vyššie, a podobne), použitia látky na postprandiálne zníženie hladiny krvného cukru opísanej vyššie na výrobu farmaceutických prostriedkov opísaných vyššie, a podobne.
Doterajší stav techniky
Diabetes mellitus (DM) je choroba, ktorej hlavným príznakom je pretrvávajúca alebo chronická hyperglykémia. Počet diabetických pacientov stúpa na celom svete, ale riziko diabetickej kómy (narkózy) a infekcie sa vďaka inzulínu, antibiotikám, a podobne, značne znížilo. Avšak dokonca i teraz je diabetes mellitus často sprevádzaný tromi hlavnými komplikáciami včítane neuropatie; retinopatie a nefropatie, ktoré sa považujú za mikroangiopatiu; pacienti sú podľa toho značne obmedzovaní vo svojom každodennom živote a spoločenských aktivitách a sú donútení viesť nepohodlný život. Okrem toho je známe, že DM je rizikový faktor na podporu vzniku artériosklerózy (sklerózy tepien), ktorá sa považuje za príčinu vzniku makroangiopatie, a stáva sa dôležitým problémom alebo cieľom v súčasnej liečbe diabetu, že aj ked sa diabetes mellitus vyskytne, nemalo by sa dovoliť, aby tieto vaskulárne komplikácie vznikli alebo progredovali.
-2V súčasnosti neexistuje nijaký výborný farmaceutický prípravok (liek; liečivo) vhodný na prevenciu, zlepšenie alebo liečenie týchto komplikácií.
V DCCT štúdiu alebo v UKPDS štúdiu sa uvádza, že prísna kontrola hladiny krvného cukru injekciou inzulínu alebo sulfonylmočovinových prostriedkov (chlórpropamid, glibenklamid, glipizid, a podobne) znižuje riziko vzniku alebo progresie komplikácie, avšak výskyt komplikácie nebol týmito liečivami ešte úplne potlačený. Okrem toho prípravok na ústne podanie v súčasnej dobe poskytovaný na klinické použitie ako liek na liečenie chronickej komplikácie je samotný inhibítor aldozoreduktázy (redukčného enzýmu) a. uvádza sa, že jeho účinnosť je obmedzená; preto sa očakáva, že bude vyvinutý ďalší dobrý liek (liečivo), výhodne na orálne podanie.
Na druhej strane neuropatia je porucha, ktorá je zapríčinená dysfunkciou centrálnych a periférnych nervov, včítane perceptívnych a senzorických porúch, dyskinézie a mnohých iných neurálnych symptómov, z ktorých niektoré (ako komplikácia) sú spôsobené diabetom, a niektoré v mnohých prípadoch nie sú ním spôsobené; neexistuje nijaký dobrý farmaceutický prípravok (liečivo), ktorý by bol vhodný na liečenie týchto porúch, t. j. potrebný na zlepšenie alebo liečenie neuropatie.
Podľa uvedených okolností je potrebné vyvinúť farmaceutický prípravok, ktorý bude účinný na prevenciu, zlepšenie a/alebo na liečenie diabetickej komplikácie alebo neuropatie. Problém, ktorý sa má súčasným vynálezom vyriešiť, resp. cieľom súčasného vynálezu je vyvinúť a poskytnúť takýto farmaceutický prípravok (liečivo).
Teraz sa venovalo veľa času štúdiu smerujúcemu k vyriešeniu vyššie uvedeného problému a zistilo sa, že postprandiálna látka na zníženie hladiny krvného cukru (látka spôsobujúca hypoglykémiu) zlepšuje pokles rýchlosti vodivosti motorického nervu u potkanov kmeňa Goto-Kakizaki (ďalej označované ako GK potkany), ktoré sú známe ako modelové zvieratá pre diabetes meliitus a podľa toho môže byť použitá ako farmaceutický prípravok (liečivo) na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie, a okrem toho sa môže použiť aj ako farmaceutický prípravok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie neuropatie nezapríčinenej cukrovkou.
-3Okrem toho sa zistilo, že postprandiálna látka na zníženie hladiny krvného cukru obmedzuje (potláča) pokles aktivity Na+/K+-ATPázy v nerve, čo je ukazovateľom (indikátorom) nervovej funkcie, že postprandiálna látka na zníženie hladiny krvného cukru obmedzuje vzostup koncentrácie vWF v krvi, čo je indikátorom endotelovej dysfunkcie, a že postprandiálna látka na zníženie hladiny krvného cukru znižuje obsah lipidu v krvi, ktorý je rizikovým faktorom pre vznik artériosklerózy (v artériách) a makroangiopatie.
Súčasný vynález bol ukončený na základe týchto rôznych zistení.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je:
1) Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie, ktorý obsahuje postprandiálnu látku na zníženie hladiny krvného cukru;
2) Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie neuropatie, ktorý obsahuje postprandiálnu látku na zníženie hladiny krvného cukru; a
3) Farmaceutický prostriedok vhodný alebo použiteľný ako liek na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie, ktorý:
- obsahuje postprandiálnu látku na zníženie hladiny krvného cukru a aspoň jednu látku vybranú zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku a antihyperlipidemickú látku; alebo
- kombináciu postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru s aspoň jednou látkou vybranou zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku a antihyperlipidemickú látku.
V uvedenom lieku na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie možno účinnosť lieku zvýšiť použitím postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru;
- v zmesi s aspoň jednou látkou vybranou zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku (látku na zlepšenie prietoku periférnej krvi) a antihyperlipidemickú látku (látku na liečenie hyperlipémie) (ktoré sú vo forme rovnakého farmaceutického prípravku, ako je napríklad zmes alebo mixtúra), a/alebo
-4- v kombinácii s aspoň jednou látkou vybranou zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku a antihyperlipidemickú látku.
Ak sa postprandiálna látka na zníženie hladiny krvného cukru použije v kombinácii s aspoň jednou látkou zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku a antihyperlipidemickú látku, možno ich podávať živému subjektu zároveň alebo v rôznom čase s primeranými časovými intervalmi medzi jednotlivými podaniami, každé podanie v samostatnej a oddelenej forme prípravku (sú vo forme rôznych farmaceutických prípravkov). V takom prípade nie je žiadne obmedzenie čo sa týka poradia (sledu) prípravkov na podanie.
Predkladaný vynález sa týka liekov a farmaceutických prostriedkov, na ktoré sa genericky odkazuje ako na farmaceutické prostriedky podľa vynálezu.
Okrem toho sa vynález týka použitia farmaceutického prostriedku, ktoré sa môže uviesť ako typický alebo reprezentatívny príklad v nasledujúcich bodoch:
4) Spôsob prevencie, zlepšenia a/alebo liečenia diabetickej komplikácie, ktorý zahŕňa podávanie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru ako účinnej látky (aktívnej látky) živému subjektu; a
5) Spôsob prevencie, zlepšenia a/alebo liečenia neuropatie, ktorý zahŕňa podávanie postprandiálneho prostriedku na zníženie hladiny krvného cukru ako účinnej látky živému subjektu.
Ďalej sa predkladaný vynález týka použitia postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru na výrobu lieku podľa vynálezu opísaného vyššie ako jeho ďalšieho uskutočnenia, čo sa môže uviesť ako typický alebo reprezentatívny príklad v nasledujúcich bodoch:
6) Použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru na výrobu lieku na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie;
7) Použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru na výrobu lieku na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie neuropatie; a
8) Použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru a aspoň jednej látky vybranej zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnej látky a antihyperlipidemickej látky na výrobu lieku na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie.
-5Okrem toho, v prípade spôsobu prevencie, zlepšenie a/alebo liečenia diabetickej komplikácie opísaného vyššie možno jeho účinnosť výrazne zvýšiť ďalším podávaním aspoň jednej látky vybranej zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku a antihyperlipidemickú látku v kombinácii s postprandiálnou látkou na zníženie hladiny krvného cukru uvedenému živému subjektu (kombinované podávanie).
V takom prípade nie je nijaké osobitné obmedzenie ohľadne spôsobu takého kombinovaného podávania, napríklad prípravky s rôznymi zložkami opísanými vyššie možno podávať tomu istému živému subjektu vtom istom čase alebo v rôznych časoch, s primeranými časovými intervalmi medzi jednotlivými podaniami, pričom každá zo zložiek je v samostatnej oddelenej forme. Nie je nijaké osobitné obmedzenie ohľadne poradia prípravkov na podanie.
Ďalej, v použití postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru na výrobu lieku na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie opísanej vyššie, ako je uvedené vyššie, môže byť aspoň jedna látka vybraná zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku a antihyperlipidemickú zmiešaná s uvedenou postprandiálnou látkou na zníženie hladiny krvného cukru na použitie, alebo postprandiálna látka na zníženie hladiny krvného cukru sa môže použiť v kombinácii a aspoň jednou látkou vybranou zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku a antihyperlipidemickú látku, čím možno oveľa viac zvýšiť účinnosť takého prostriedku. Tak isto nie sú osobitné obmedzenia ohľadne spôsobu takej kombinácie, rovnakým spôsobom ako vyššie.
Spôsob uskutočnenia vynálezu
Nižšie sa opisuje spôsob uskutočnenia predkladaného vynálezu.
Predkladaný vynález, ako je uvedené vyššie, sa týka špecifikovaného lieku a špecifikovaného farmaceutického prostriedku (liek/lieky podľa vynálezu), použitia týchto liekov (spôsobu ich použitia, spôsobu ich podania, atď.), použitia postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru na výrobu týchto liekov, a podobne, a pretože je možné povedať, že liek/lieky sú bežným a dôležitým faktorom (prvkom) v predkladanom vynáleze, na základe lieku (lieku podľa vynálezu) sa predkladaný vynález vysvetľuje nižšie.
-6Čo sa týka lieku podľa vynálezu, cielený liek samotný môže byť samotný farmaceutický prostriedok.
Subjekt, ktorému sa liek podľa vynálezu podáva, nie je osobitne obmedzovaný, a ako typický príklad sa uvádza živý subjekt, ktorý hľadá prevenciu, zlepšenie, liečenie, atď., diabetickej komplikácie alebo neuropatie. Liek (farmaceutický prostriedok) sa môže použiť v účinnom množstve u živého subjektu, ktorý takýto liek potrebuje, osobitne u cicavca, a obyčajne u človeka (pacienta). Spôsob aplikácie lieku (spôsob jeho podania) zodpovedá spôsobu prevencie, zlepšenia a/alebo liečenia diabetickej komplikácie alebo neuropatie podľa vynálezu. Na druhej strane, použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru, ktoré je podrobne vysvetlené nižšie, ako podstatne účinná zložka vo vyššie opísanom lieku, t. j. lieku v stave obsahujúcom podstatne účinnú zložku, postprandiálnu látku na zníženie hladiny krvného cukru, ktorý v podstate súhlasí s opisom vyššie, zodpovedá použitiu postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru na výrobu lieku na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie alebo neuropatie podľa vynálezu.
Účinná látka (zložka) použitá v lieku podľa vynálezu nie je špecificky obmedzovaná, pokiaľ sa používa ako postprandiálna látka na zníženie hladiny krvného cukru, môže sa použiť na ten účel (na účel zníženia post-prandiálneho krvného cukru) a vykazuje taký účinok. V predkladanom vynáleze je preto možné použiť ako účinnú zložku lieku (farmaceutickej zmesi) podľa vynálezu zlúčeninu (zlúčeniny) vybranú spomedzi tých, ktoré sa používajú alebo sú dostupné na zlepšenie postprandiálnej hladiny krvného cukru. Môže sa použiť aj zlúčenina (zlúčeniny), ktorá bude vyvinutá v budúcnosti. Nie je nijaká osobitná ťažkosť v určovaní toho, či zlúčenina ako kandidát na zložku v uvedenom lieku je použiteľná ako postprandiálna látka na zníženie hladiny krvného cukru alebo nie; napríklad možno tiež určiť takým spôsobom, že zlúčenina sa podáva pred jedlom, hladina krvného cukru sa určuje 2 hodiny po jedle, a inhibičný účinok proti zvýšeniu hladiny krvného cukru sa vyhodnotí v porovnaní s prípadom, kedy sa nepodáva nijaká zlúčenina (kandidát na zložku do cieleného liečiva). Okrem toho je pohodlné využiť ako zložku lieku podľa vynálezu liek, ktorý už bol vyvinutý ako odlišný medicínsky liek, napríklad nateglinid a podobne, ktorý je podrobne opísaný nižšie.
-7Špecifické príklady postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru zahŕňajú zlúčeniny uvedené ako meglitinidy v Hormone and Metabolic Research, ročník 27, strany 263-266 (1995) a vykazujúce takú aktivitu (zlepšujú hladinu krvného cukru po jedle); konkrétnejšie, uvádzajú sa deriváty D-fenylalanínu ako je napríklad (-)-/V-(ŕrans-4-izopropylcyklohexán-karbonyl)-D-fenylalanín všeobecného vzorca 1 (nazývaný nateglinid) (pozri japonský patent Kokoku Publication JP-B-415221, japonský patent č. 2,508,949, a japonský patent Kokai Publication JP-A-1 ΟΙ 94969, atď.), deriváty kyseliny benzylsukcínovej, ako je napríklad mitiglinid (KAD1229), a deriváty kyseliny benzoovej, ako je napríklad repaglinid.
(CH3)2CH-
(1)
Z vyššie spomenutých postprandiálnych látok na zníženie hladiny krvného cukru sú výhodné zlúčeniny zahrnuté medzi meglitinidy vykazujúce vynikajúci účinok po ústnom podaní. Výhodnejšie sú napríklad deriváty D-fenylalanínu ako je
I napríklad nateglinid, deriváty kyseliny benzylsukcínovej ako je napríklad mitiglinid, a deriváty kyseliny benzoovej ako je napríklad repaglinid, pričom nateglinid je osobitne výhodný.
Forma podávania lieku podľa vynálezu človeku, a podobne, nie je osobitne obmedzovaná. Podľa toho možno použiť rôzne formy podávania (vnútrožilové podávanie, a pod.) a účinná látka (zložka) lieku podľa vynálezu je dostupná podľa opisu vyššie; ak sa účinná látka podľa vynálezu volí z tých zlúčenín, ktoré sú už známe ako postprandiálne látky na zníženie hladiny krvného cukru, alebo dokonca ak sa farmaceutická zložka použitá podľa vynálezu aplikuje samostatne, zlúčenina s postprandiálnou aktivitou na zníženie hladiny krvného cukru sa môže zvoliť a použiť bez ohľadu na akúkoľvek formu podania, ako je napríklad ústne podanie, parenterálne podanie, atď. Je však konvenčné, ak sa použije liečivo dostupné na ústne podanie.
-8Ak sa liek podľa vynálezu použije na liečenie diabetickej komplikácie, napríklad ak sa liek podáva na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie, nie je nijaké osobitné obmedzenie ohľadne typu komplikácie, a môže sa bežne použiť na liečenie nefropatie, retinopatie, neuropatie a angiopatíe, atd. Na druhej strane, ak sa vyššie uvedený liek použije na liečenie, a pod., neuropatie, môže sa bežne použiť na liečenie rôznych neuropatií, pokiaľ ide o neuropatiu.
V predkladanom vynáleze liek (farmaceutický prostriedok) možno použiť spolu s iným, jedným alebo viacerými, farmaceutickými zložkami (farmaceutický účinnými látkami), napríklad ako prímes alebo v kombinácii; v takom prípade sa zahrnú do lieku podľa vynálezu, pokiaľ obsahujú cielenú účinnú zložku a vykazujú vyššie uvedenú cielenú farmakologickú aktivitu.
Okrem toho, takáto iná farmaceutická zložka (zložky) môže byť vo forme soli (solí) alebo derivátu (derivátov), a takisto vo forme (formách) soli alebo vo forme (formách) zlúčeniny s vyššie uvedenou hlavnou a účinnou zložkou (zložkami) podľa vynálezu, a sú zahrnuté do lieku (liekov) podľa vynálezu, pokiaľ vykazujú vyššie uvedenú cielenú farmakologickú aktivitu podľa vynálezu.
Príkladom takých farmaceutických zložiek je napríklad inzulín vykazujúci aktivitu na zníženie hladiny krvného cukru, derivát inzulínu ako je napríklad lispro a glargín, cľalej liek s obsahom sulfonylurey (sulfonylmočoviny), ako je napríklad tolbutamid, gliklazid, glibenklamid aglimepirid, inhibítor α-glukozidázy, ako je napríklad akarbóza, voglibóza a miglitol, biguanidový prípravok, ako je napríklad metformín a fenformín, tiazolidíndióny, ako je napríklad pioglitazón, rosiglitazón a troglitazón, a prostriedok na zlepšenie rezistencie voči inzulínu, ktorý obsahuje PPARy agonistu, a antagonista netiazolidínovej kostry, ako je napríklad GI-262570, JTT-501, YM-440, NN-622 a KRP-297, agonista p3-receptora adrenalínu, ako je napríklad AJ-9677, agonista podobný inzulínu, ako je napríklad CLX-0901, GLP-1 agonista, ako je napríklad GLP-1, Exendin-4 a NN-2211, DPPIV inhibítor, ako je napríklad DPP-728A, SGLT inhibítor, ako je napríklad T-1095, a podobne. Možno uviesť aj inhibítor aldozoreduktázy, ako je napríklad epalrestat, fidarestat, zenarestat a minalrestat, prostriedok na liečenie neuropatie, ako je napríklad mekobalamín, mexiletín a Y-128, a antioxidačný prostriedok, ako je napríklad kyselina α-lipoová a probukol, o ktorých sa vie, že majú účinok na komplikáciu.
-9Osobitne, postprandiálna látka na zníženie hladiny krvného cukru schopná potlačiť vaskulárnu dysfunkciu sa môže použiť v kombinácii alebo v zmesi:
- s antihypertenzívom schopným znížiť krvný tlak, napríklad s inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako je napríklad kaptopril, delapril, alacepril, enalapril, lisinopril, cilazapril, benazepril, imidapril, temokapril, quinapril, trandolapril ä perindopril, s antagonistom receptora (recipienta) angiotenzínu II, ako je napríklad losartan, kandesartan, irbesartan a valsartan, s β-blokátorom ako je napríklad bopindolol, pindolol, karteolol, propranolol, nadolol, nipradilol, acebutolol, celiprolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol, labetalol, karvedilol, bevantolol, amosulalol a arotinolol, s a1-blokátorom ako je napríklad prazosín, bunazosín, terazosín, doxazosín a urapidil, s blokátorom kalciových kanálov (antagonistom vápnika) ako je napríklad nifedipín, nikardipín, nilvadipín, nitrendipín, nisoldipín, manidipín, benidipín, barnidipín, amlodipín, efonidipín, felodipín, cilnodipín, aranidipín a diltiazem, s diuretickým liekom ako je napríklad cyklopentiazid, trichlórmetiazid, hydrochlórtiazid, hydroflumetiazid, benzylhydrochlórtiazid, metyklotiazid, indapamid, chlórtalidon, tripamid, metikran, metolazón, mefrusid, azosemid, kyselina etakrynová, piretanid, bumetanid, furosemid, spironolakton a triamter a podobne, vo forme kombinovaného prípravku alebo zmiešaného prípravku. Takáto kombinácia alebo zmes je účinná na liečenie diabetickej komplikácie, osobitne mikroangiopatie, ako je napríklad nefropatia, neuropatia a retinopatia.
Podobne, postprandiálna látka na zníženie hladiny krvného cukru schopná potlačiť angiopatiu (poruchu krvnej cievy) sa môže použiť v kombinácii alebo v zmesi:
- s vazodilatačnou látkou, napríklad s derivátom (prípravkom) prostaglandínu ako je napríklad beraprost a alprostadil, s antagonistom receptora serotonínu ako je napríklad ketanserín, sarpogrelát a AT-1015, s inhibítorom fosfodiesterázy ako je napríklad cilostazol, s inhibítorom COX ako sú napríklad rôzne antitrombocytárne prostriedky (napríklad aspirín), s inhibítorom enzýmu syntézy tromboxánu (syntetázy) ako je napríklad ozagrel, s inhibítorom ADP receptora (recipienta), ako je napríklad tiklopidin a klopidogrel, a iné; s pentoxifylínom, kyselinou eikosapentaenovou, tokoferolnikotinátom, atď., vo forme kombinovaného prípravku
-10alebo zmiešaného prípravku. Taká kombinácia alebo zmes je účinná aj na liečenie diabetickej komplikácie, osobitne mikroangiopatie ako je napríklad nefropatia, neuropatia a retinopatia.
Okrem toho postprandiálny prostriedok na zníženie hladiny krvného cukru schopný znížiť obsah lipidu v krvi sa môže použiť v kombinácii alebo v zmesi:
- s antihyperlipidemickou látkou, napríklad s inhibítorom HMG-CoA reduktázy ako je napríklad pravastatín, simvastatín, fluvastatín, cerivastatín, atorvastatín a itavastatín, s derivátmi fibrátu, ako je napríklad simfibrát, klofibrát, klinofibrát, bezafibrát a fenofibrát, anionomeničovou živicou, ako je napríklad kolestimid a kolestyramín (cholestyramín), prípravok s kyselinou nikotínovou ako je napríklad nikomol a niceritrol, a podobne, vo forme kombinovaného prípravku alebo zmiešaného prípravku. Taká kombinácia alebo zmes je účinná na liečenie diabetickej komplikácie, osobitne mozgového infarktu, srdcového infarktu (infarktu myokardu), obliterujúcej artériosklerózy, atď., založenej na makroangiopatii spôsobenej sklerózou tepien.
Okrem toho môžu byť prítomné rôzne farmakologicky prijateľné farmaceutické látky (napríklad adjuvans a podobne), na ktoré sa môže odkázať ako na farmaceutický prijateľné nosiče. Farmaceutické látky možno správne zvoliť podľa formy farmaceutických prostriedkov včítane napríklad excipientu, zrieďovadla, aditíva, dezintegrátora (dezintegračných prostriedkov), spojiva, látky na potiahnutie, mazadla, klzného prostriedku, lubrikačného činidla (lubrikačných farmaceutík), dochucovacieho prostriedku, sladidla, rozpúšťadla, a podobne. Okrem nich špecifické príklady farmaceutických látok zahŕňajú uhličitan horečnatý, oxid titaničitý, laktózu, manitol a iné cukry (sacharidy), mastenec, proteíny kravského mlieka, želatínu, škrob, celulózu a jej deriváty, živočíšne a rastlinné oleje, polyetylénglykol a rozpúšťadlá ako je napríklad sterilná voda a mono- alebo polyhydrické alkoholy, napríklad glycerol.
Liek podľa vynálezu podľa opisu vyššie sa môže pripraviť v rôznych farmaceutických prostriedkoch, ktoré sú známe alebo sa vyvinú v budúcnosti, napríklad rôzne formy na podávanie ako je napríklad ústne podanie, intraperitoneálne podanie, perkutánne podanie, podanie inhalovaním, a podobne. Na prípravu lieku podľa vynálezu do formy týchto rôznych farmaceutických
-11 prostriedkov (prípravkov) je možné správne použiť známy spôsob alebo spôsob, ktorý sa vyvinie v budúcnosti.
Ako forma rôznych týchto farmaceutických prostriedkov sa uvádza napríklad forma vhodných tuhých alebo kvapalných prostriedkov ako sú napríklad granuly, prášky, potiahnuté tablety, tablety, (mikro)kapsuly, čapíky, sirupy, šťavy, suspenzie, emulzie, prípravky na kvapkanie, roztoky na injekciu, prostriedky na riadené uvoľňovanie účinných látok, a podobne.
Je prirodzené, aby liek podľa vynálezu vo forme vyššie uvedeného farmaceutického prostriedku obsahoval účinné množstvo vyššie uvedenej zložky (ingredientu; postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru) na farmakologický (medicínsky) účinok (alebo liekovú účinnosť).
Dávka farmaceutického lieku (ingredientu) podľa vynálezu sa volí vhodne v závislosti od typu postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru, od rôznych komplikácií, od stupňa symptómu v komplikácie alebo neuropatie, od formy farmaceutického prostriedku, od prítomnosti alebo neprítomnosti vedľajších účinkov alebo od ich stupňa, a podobne. V prípade farmaceutického prostriedku obsahujúceho nateglinid ako účinnú látku, možno ho podať pacientovi v zmysle čistej hmotnosti nateglinidu, výhodne v dennej ústnej dávke približne medzi 10 mg a 10 g, výhodnejšie medzi 30 mg a 1 g, ešte výhodnejšie medzi 90 a 270 mg. Vo vážnych prípadoch dávku možno zvýšiť. Vzhľadom na frekvenciu a načasovanie dávok, hoci prijateľné môže byť podanie raz za niekoľko dní alebo raz denne, obyčajne sa môže podávať niekoľkokrát denne, napríklad v 2 až 4 rozdelených dávkach, výhodne pred jedlom. V prípade vnútrožilového podania prijateľná môže byť približne jedna desatina až jedna dvadsatina v porovnaní s dávkou vyššie uvedeného ústneho podania.
Z vyššie uvedených vysvetlení, ak sa liek podľa vynálezu použije v spôsobe prevencie, zlepšenia a/alebo liečenia diabetickej komplikácie alebo neuropatie podľa vynálezu, sa spôsob na použitie uvedeného liečiva podľa vynálezu dá ľahko pochopiť.
Jednoduchšie, na postprandiálnu látku na zníženie hladiny krvného cukru na použitie podľa vynálezu možno použiť zlúčeninu (liek), ktorá je už známa alebo o ktorej sa vie, že je vo vývoji, a podobne, ako postprandiálna látka na zníženie
-12hladiny krvného cukru alebo ako prostriedok s rovnakým účinkom. V závislosti od typu postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru možno použiť jeho použité (spotrebované) množstvo a jeho množstvo na podávanie vhodné v účinnom množstve každého lieku. Obsah všetkého, čo bolo opísané alebo publikované o type takých liekov, o spôsobe ich použitia, o ich množstve na podávanie, atď., je referenčne začlenený do opisu tejto patentovej prihlášky ako jej súčasť.
Ako sa uvádza vyššie, okrem hlavnej zložky (postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru) použitej na liek podľa vynálezu možno použiť ďalšiu zložku (zložky) lieku. Dokonca vtákom prípade, na základe vyššie opísaných vysvetlení alebo s použitím známeho spôsobu na farmaceutickú prípravu (formuláciu), alebo podľa formy rôznych prostriedkov (dávkovej formy), požadovaný prostriedok možno pripraviť aj pre ďalšie takéto liečivo. Čo sa týka použitého množstva, prirodzene liečivo (uvedené vyššie alebo iné liečivo) možno použiť vo farmakologicky účinnom množstve na dosiahnutie účinnosti v ďalšom takom lieku. Pokiaľ liečivo možno použiť takým spôsobom, nie sú nijaké osobitné obmedzenia čo sa týka množstva uvedenej zložky iného liečiva na podanie, ak sa iné také liečivo použije zároveň s postprandiálnou látkou na zníženie hladiny krvného cukru opísaným vyššie (vo forme zmesi, ako kombinácia, atď.)
Napríklad, vhodne sa zvolí v závislosti od typu postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru ako hlavnej zložky, od druhu komplikácie a podobne, od závažnosti symptómu v komplikácii alebo v neuropatii, od formy farmaceutického prostriedku, od prítomnosti alebo neprítomnosti vedľajšieho účinku alebo od jeho závažnosti, a podobne.
Osobitne, napríklad v prípade, že aspoň jedna látka vybraná zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku a antihyperlipidemickú látku sa použije v zmesi alebo v kombinácii s postprandiálnou látkou na zníženie hladiny krvného cukru, čo sa týka použitého množstva týchto liečiv (antihypertenznej látky, vazodilatačnej látky a/alebo podobne) alebo množstva liečiva na podávanie, použitého (spotrebovaného) množstva liečiva a množstva liečiva na podávanie vhodného v účinnom množstve každého farmaceutického prostriedku (lieku) vyvinutého, alebo o ktorom sa vie, že je vo vývoji, a podobne, ako je uvedená antihypertenzná látka, môže sa použiť vazodilatačná látka alebo antihyper-13lipidemická látka a/alebo látka, ktorý má rovnaký účinok. Podľa toho, všetky opísané alebo publikované obsahy typu takejto známej antihypertenznej látky, vazodilatačnej látky alebo antihyperlipidemickej látky, látok s rovnakým účinkom, spôsobov ich použitia, ich množstva, a podobne, sú referenčne začlenené do opisu í
tejto patentovej prihlášky ako ich súčasť.
Nižšie je vynález podrobne vysvetlený na základe nasledujúcich príkladov. V týchto príkladoch percentuálne hodnoty znamenajú hmotnostné percentá, pokiaľ sa neuvádza inak.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 znázorňuje výsledky merania rýchlosti vodivosti motorického nervu v zvieracom teste v príklade 1.
Obrázok 2 znázorňuje výsledky merania zmeny plazmatickej koncentrácie cholesterolu v zvieracom teste v príklade 3.
<> : GK potkan, kontrolná skupina;
: GK potkan, skupina s glibenklamidom;
▲ : GK potkan, skupina s nateglinidom, a X : normálna kontrolná skupina.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Rýchlosť vodivosti motorického nervu sa merala v zvieracom teste a vyšetril sa vplyv na komplikáciu (zlepšujúci účinok).
Spôsob testovania
Zvierací test sa uskutočnil na nasledujúcich štyroch skupinách, a nateglinid a glibenklamid sa suspendovali do 0,5%-nej metylcelulózy (MC), čím sa získal roztok na podávanie.
Testovaná skupina Zviera Podané liečivo Počet zvierat
Kontrolná skupina potkan, kmeň GK 0,5% MC 8
Glibenklamid potkan, kmeň GK Glibenklamid 1 mg/kg 8
Nateglinid potkan, kmeň GK Nateglinid 50 mg/kg 9
Normálna kontrolná skupina potkan, kmeň Wistar 0,5% MC 9
Testovacie zvieratá
Potkany kmeňa GK (ď: samce) ako spontánny diabetický model a normálne potkany kmeňa Wistar (ď: samce) sa použili vo veku 6 týždňov.
Od veku 7 týždňov boli chované so svetelným režimom (tmavá perióda: 7:00 ráno až 7:00 večer; svetlá perióda: 7:00 večer až 7:00 ďalšieho rána) s obmedzeným prísunom potravy, čo znamenalo kŕmenie dvakrát denne, vždy iba 1 hodinu v časovom intervale 6 hodín (9:00 ráno až 10:00 ráno, a 3:00 popoludní až 4:00 popoludní).
Od veku 14 týždňov sa každý deň nasilu podala 0,5% MC, glibenklamid (1 mg/kg) alebo nateglinid (50 mg/kg) ústne dvakrát denne tesne pred každým kŕmením (o 9:00 ráno a o 3:00 popoludním) v 6-hodinových intervaloch.
Meranie rýchlosti vodivosti motorického nervu
Dvadsaťtri týždňov po začatí podávania liečiva (vo veku 37 týždňov) sa na vyšetrenie vplyvu na diabetické komplikácie merala rýchlosť vodivosti motorického nervu podľa spôsobu opísaného Cameronom a spol., Diabetológia, ročník 39, strany 1047-1054 (1996) s použitím chvostového nervu. Výsledky sú uvedené na obrázku 1.
Výsledky vyhodnotenia
Podľa výsledkov na obrázku 1 sa u GK potkanov (kontrolná skupina), ktoré sú spontánnym diabetickým modelom, pozoroval výrazný pokles rýchlosti vodivosti motorického nervu, ktorá je jedným z indikátorov diabetickej komplikácie (kontrolná skupina: 48,2 ± 1,3 m/sek, normálna kontrolná skupina 55,2 ± 1,8 m/sek) v porovnaní s vodivosťou normálnej kontrolnej skupiny.
-15Mierne zlepšenie sa pozorovalo v skupine, ktorej sa podalo sulfonylmočovinové liečivo glibenklamid používané všeobecne ako antidiabetický liek na orálne podanie (hypoglykemická látka na orálne podanie) (52,3 ± 0,9 m/s). Okrem toho GK potkany, ktorým sa podal nateglinid, si zachovali rýchlosť vodivosti motorického nervu, ktorá sa vyrovnala rýchlosti vodivosti u normálnych potkanov (55,9 ±1,3 m/sek); takže sa dokázali výrazné účinky na prevenciu, zlepšenie a liečenie nateglinidom proti začatiu a progresii neuropatie.
Príklad 2
Meranie aktivity Na+/K+-ATPázy v nerve
Vytváranie skupín zvierat, kŕmenie zvierat a podávanie testovaných medicínskych zlúčenín (liečiva) zvieratám sa uskutočnilo rovnakým spôsobom ako v príklade 1. Dvadsaťtri týždňov po začatí podávania liečiv (vo veku 37 týždňov) sa potkany usmrtili a vybral sa sedací nerv. V sedacom nerve sa stanovila aktivita Na+/K+-ATPázy na základe spôsobu, ktorý opísali Green a spol., Journal of Clinical Investigation, ročník 72, 1058-1063 (1983).
Výsledky vyhodnotenia
U potkanov kmeňa GK (kontrolná skupina) sa v nerve pozoroval výrazný pokles aktivity Na+/K+-ATPázy, ktorá je jedným z indikátorov neurologickej dysfunkcie (kontrolná skupina 87,6 ± 9,8 μίτιοΙ ADP/g/h, normálna kontrolná skupina: 110,5 ± 7,4 μίτιοΙ ADP/g/h) v porovnaní s hodnotou normálnej kontrolnej skupiny.
U potkanov kmeňa GK, ktorým sa podával nateglinid, pokles aktivity Na+/K+ATPázy sa potlačila (99,5 ± 7,6 μίτιοΙ ADP/g/h); takže sa naznačili účinky nateglinidu na prevenciu, zlepšenie a liečenie proti začiatku a progresii neuropatie.
Príklad 3
Meranie koncentrácie celkového cholesterolu v krvnej plazme
-16Vytváranie skupín zvierat, kŕmenie zvierat a podávanie testovaných medicínskych zlúčenín (liečiva) zvieratám sa uskutočnilo rovnakým spôsobom ako v príklade 1. Jeden týždeň pred začatím podávania liečiva zvieratám (vo veku 13 týždňov) a štyri týždne (vo veku 18 týždňov), štrnásť týždňov (vo veku 28 týždňov)a dvadsaťtri týždňov (vo veku 37 týždňov) po začatí podávania liečiva sa z hrdlovej žily odoberali vzorky krvi vždy po hladovaní (abstinencii od jedla) počas 17 hodín. Koncentrácia celkového cholesterolu v krvnej plazme sa merala cholesteroloxidázovým testom s použitím analyzátora Fuji Drichem. Výsledky sú uvedené na obrázku 2.
Výsledky vyhodnotenia
Ako vyplýva z výsledkov na obrázku 2, u potkana kmeňa GK (kontrolná skupina) sa pozoroval výrazný vzostup koncentrácie celkového cholesterolu v krvnej plazme, ktorý je rizikovým faktorom artériosklerózy (sklerózy tepien) alebo makropatia v ktoromkoľvek čase merania.
Zmena hodnoty cholesterolu nebola pozorovaná v skupine, ktorej sa podávalo sulfonylmočovinové liečivo glibenklamid používané všeobecne ako antidiabetické liečivo na ústne podanie. Naopak, u GK potkanov, ktorým sa podával nateglinid, sa pozoroval výrazný pokles koncentrácie celkového cholesterolu v krvnej plazme, preto výsledky naznačili účinky nateglinidu na prevenciu, zlepšenie a liečenie proti začatiu a progresii diabetickej komplikácie, osobitne artériosklerózy a makroangiopatie.
Príklad 4
Meranie koncentrácie triglyceridov v krvnej plazme
Spôsob testovania
GK potkanom počas hladovania (abstinencie od jedla) sa nasilu podala emulzia tukov (Intralipos, 2 g/kg), a tým sa pozoroval vzostup triglyceridov v krvnej plazme s vrcholom dve hodiny po podaní. S použitím takto získaných modelových potkanov pre postprandiálnu hyperlipémiu (10 potkanov) sa krížovým spôsobom vyšetril vplyv podaného liečiva na koncentráciu triglyceridov v krvnej plazme (účinok
-17potláčajúci postprandiálnu hyperlipémiu).To znamená, že sa ústne podal nateglinid (50 mg/kg) alebo voglibóza (0,2 mg/kg), inhibítor alfa-glukozidázy ako kontrola, tesne pred podaním emulzie tukov, a z chvostovej žily sa odoberali vzorky krvi v čase do štyroch hodín po podaní.
Meranie koncentrácie triglyceridov v krvnej plazme
Koncentrácia triglyceridov v krvnej plazme sa merala pomocou analyzátora Fuji Drichema.
Výsledky vyhodnotenia
Vzostup oblasti pod krivkou (J AUC) triglyceridu počas štyroch hodín po podaní v skupine s podanou voglibózou bol 164 ± 17 mg.h/dl. Naopak, v skupine, ktorej sa podával nateglinid, sa pozoroval výrazný pokles Δ AUC (81 ± 22 mg.h/dl).
Výsledky vyhodnotenia s potkanmi kmeňa Zucker Fatty
Tie isté vyšetrenia sa vykonali aj s použitím potkanov Zucker Fatty, ktoré sú ďalším modelom hyperlipidemických zvierat. Potkan Zucker Fatty má oveľa výraznejšiu postprandiálnu hyperlipémiu pri zaťažení tukovou emulziou ako GK potkan. Oblasť pod krivkou (Δ AUC) triglyceridov do štyroch hodín po jeho podaní bol v skupine s podanou voglibózou 501 ± 112 mg.h/dl. Naopak, v skupine, ktorej sa podal nateglinid, sa pozoroval výrazný pokles Δ AUC (15 ± 69 mg.h/dl).
Ako výsledok frakčnej analýzy lipoproteínu prostredníctvom agarózovej gélovej elektroforézy sa pozoroval výrazný vzostup frakcií v pôvodnej oblasti a pre-β subfrakcie, o ktorých sa predpokladá, že obsahujú chylomikrón, VLDL (very low density lipoprotein), atď., o ktorých sa predpokladá, že sú v korelácii s angiopatiou a s artériosklerózou. V skupine, v ktorej sa podával nateglinid, bol takýto vzostup potlačený, a preto aj výsledok naznačil účinok nateglinidu na prevenciu, zlepšenie a liečenie proti začiatku a progresii diabetickej komplikácie, osobitne artériosklerózy a makroangiopatie.
- 18Príklad 5
Meranie koncentrácie vWF v sére
Kŕmenie zvierat a podávanie testovaných medicínskych zlúčenín (liečiva) zvieratám sa uskutočnilo rovnakým spôsobom ako v príklade 1. V dvadsiatich troch (23) týždňoch po začatí podávania liečiva (vo veku 37 týždňov) sa z postkaválnej žily odoberali vzorky krvi. Koncentrácia vWF v sére bola meraná spôsobom ELISA s použitím anti-ľudskej vWF protilátky (výrobca: DÁKO Co.).
Výsledky vyhodnotenia
U GK potkanov (kontrolná skupina) sa pozoroval výrazný vzostup koncentrácie vWF v sére, ktorá je jedným z indikátorov vaskulárnej endotelovej poruchy (kontrolná skupina: 184,8 ± 24,3 % k normálnej kontrolnej skupine: 100 (±
22,7 %)) v porovnaní s hodnotou normálnej kontrolnej skupiny.
Naopak, u GK potkanov, ktorým sa podával nateglinid, vzostup koncentrácie vWF v sére bol potlačený (124,5 ± 21,5 %); a preto aj výsledok naznačil účinok nateglinidu na prevenciu, zlepšenie a liečenie proti začiatku a progresii angiopatie.
Ako vyplýva z predchádzajúcich výsledkov, bolo potvrdené, že pokles rýchlosti vodivosti motorického nervu u diabetických potkanov sa výrazne zlepšil podávaním nateglinidu; a preto sa naznačilo, že nateglinid je veľmi dobrý (výborný) ako účinná zložka vo farmaceutickom prostriedku na liečenie diabetickej komplikácie, a má aj schopnosť byť použitý ako účinná zložka vo farmaceutickom prostriedku na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie neuropatie, ktorá je nezávislá od diabetickej komplikácie, a preto sa očakáva, že to bude farmaceutický prostriedok určený proti každej neuropatii.
Okrem toho sa potvrdilo, že pokles Na+/K+-ATPázovej aktivity v nerve, vzostup koncentrácie vWF v sére a vzostup koncentrácie celkového cholesterolu v krvnej plazme sú u diabetických potkanov všetky výrazne zlepšené v dôsledku podávania nateglinidu. Podľa vyššie uvedeného potvrdenia možno očakávať, že aj nateglinid bude v lieku (farmaceutickom prípravku) používanom na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie a/alebo neuropatie.
- 19Účinky vynálezu
Podľa vynálezu môže sa poskytnúť liek užitočný na prevenciu, zlepšenie, liečenie, atď., diabetickej komplikácie, liek užitočný na prevenciu, zlepšenie, liečenie, atď., neuropatie, jeho použitie (spôsob jeho podávania na liečenie, atď., a podobne), použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru na prípravu lieku na tento účel, a podobne.
Osobitne, deriváty D-fenylalanínu ako je napríklad nateglinid, deriváty kyseliny benzylsukcinovej ako je napríklad mitiglinid, a deriváty kyseliny benzoovej ako je napríklad repaglinid, sú veľmi očakávané ako prípravky na ústne podávanie (ústny liek).
Okrem toho možno použiť jednu alebo viacero antihypertenzných látok, vazodilatačných látok a antihyperlipidemických látok, atď.;
- v zmesi (vo forme s tým istým prípravkom), alebo v kombinácii (vo forme rôznych farmaceutických prípravkov) s postprandiálnou látkou na zníženie hladiny krvného cukru ako je vyššie uvedená hlavná zložka, čím možno ešte viac zvýšiť účinok na prevenciu, zlepšenie, liečenie, atď., vyššie opísanej diabetickej komplikácie.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje postprandiálnu látku na zníženie hladiny krvného cukru, a ďalej môže obsahovať farmaceutický prijateľný nosič alebo nosiče.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že diabetickou komplikáciou je aspoň jedna komplikácia vybraná zo skupiny zahrnujúcej nefropatiu, neuropatiu a angiopatiu.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že postprandiálnou látkou na zníženie hladiny krvného cukru je zlúčenina začlenená do meglitinidov.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčeninou začlenenou do meglitinidov je nateglinid.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v y značujúci sa t ý m, že je vo forme na ústne podávanie.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie neuropatie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje postprandiálnu látku na zníženie hladiny krvného cukru, a ďalej môže obsahovať farmaceutický prijateľný nosič alebo nosiče.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m, že postprandiálnou látkou na zníženie hladiny krvného cukru je zlúčenina začlenená do meglitinidov.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčeninou začlenenou do meglitinidov je nateglinid.
    -21
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že ďalej obsahuje aspoň jednu látku, ktorá je vybraná zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku a antihyperlipidemickú látku.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že sa používa v kombinácii s aspoň jednou látkou vybranou zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku a antihyperlipidemickú látku.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok vhodný alebo použiteľný ako liek na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje:
    - postprandiálnu látku na zníženie hladiny krvného cukru a aspoň jednu látku vybranú zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku a antihyperlipidemickú látku: alebo
    - kombináciu postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru, s aspoň jednou látkou vybranou zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku a antihyperlipidemickú látku, a
    - ktorý môže obsahovať alebo mať farmaceutický prijateľný nosič (nosiče).
  12. 12. Spôsob prevencie, zlepšenia a/alebo liečenia diabetickej komplikácie, ktorý zahŕňa podávanie postprandiálneho prostriedku na zníženie hladiny krvného cukru živému subjektu.
  13. 13. Spôsob prevencie, zlepšenia a/alebo liečenia neuropatie, ktorý zahŕňa podávanie postprandiálneho prostriedku na zníženie hladiny krvného cukru živému subjektu.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 12, ktorý ďalej zahŕňa podávanie aspoň jednej látky vybranej zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku a antihyperlipidemickú látku živému subjektu.
    -2215. Použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru na výrobu lieku na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie.
  15. 16. Použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru na výrobu lieku na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie neuropatie.
  16. 17. Použitie podľa nároku 15, kde postprandiálna látka na zníženie hladiny krvného cukru sa používa vo forme zmesi s aspoň jednou látkou vybranou zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku a antihyperlipidemickú látku.
  17. 18. Použitie podľa nároku 15, kde postprandiálna látka na zníženie hladiny krvného cukru sa používa v kombinácii s aspoň jednou látkou vybranou zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku a antihyperlipidemickú látku.
  18. 19. Použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru a aspoň jednej látky vybranej zo skupiny zahrnujúcej antihypertenzívum, vazodilatačnú látku a antihyperlipidemickú látku na výrobu lieku na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie.
SK1492-2002A 2000-03-17 2001-03-15 Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie a použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru SK14922002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000076542 2000-03-17
PCT/JP2001/002094 WO2001068136A1 (fr) 2000-03-17 2001-03-15 Medicaments permettant de traiter les complications du diabete et des neuropathies et utilisation de ces medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14922002A3 true SK14922002A3 (sk) 2003-04-01

Family

ID=18594265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1492-2002A SK14922002A3 (sk) 2000-03-17 2001-03-15 Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie a použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20030073729A1 (sk)
EP (1) EP1283054A4 (sk)
KR (2) KR20070104953A (sk)
CN (2) CN1234414C (sk)
AU (2) AU2001241168B2 (sk)
BR (1) BR0109336A (sk)
CA (1) CA2403442A1 (sk)
CZ (1) CZ20023121A3 (sk)
HK (1) HK1055674A1 (sk)
HU (1) HUP0300325A3 (sk)
IL (1) IL151690A0 (sk)
MX (1) MXPA02009130A (sk)
NO (1) NO20024429L (sk)
NZ (1) NZ521366A (sk)
PL (1) PL357719A1 (sk)
RU (1) RU2281764C2 (sk)
SK (1) SK14922002A3 (sk)
TW (1) TWI305726B (sk)
WO (1) WO2001068136A1 (sk)
ZA (1) ZA200207223B (sk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001294265A1 (en) * 2000-10-18 2002-04-29 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing nateglinide crystal
WO2002032853A1 (fr) * 2000-10-18 2002-04-25 Ajinomoto Co.,Inc. Procede de preparation d'acylphenylalanines
ATE429217T1 (de) * 2000-10-24 2009-05-15 Ajinomoto Kk Nateglinid enthaltende hydrophile arzneimittelpräparate
ES2288997T3 (es) * 2000-10-24 2008-02-01 Ajinomoto Co., Inc. Procedimiento para producir cristales de nateglinida de tipo b.
AU2001295999A1 (en) * 2000-10-24 2002-05-06 Ajinomoto Co., Inc. Nateglinide-containing preparations
EP1695716A2 (en) * 2000-12-26 2006-08-30 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretics and insulin sensitizers
DK1547614T3 (da) * 2002-05-28 2011-04-04 Ajinomoto Kk Medicinsk sammensætning til inhibering af ekspressionen af ATP-citrat-lyase og anvendelse deraf
US20050096367A1 (en) * 2002-05-28 2005-05-05 Yoshiro Kitahara Pharmaceutical composition for suppression of the expression of ATP citrate lyase and use thereof
KR100709528B1 (ko) * 2002-06-28 2007-04-20 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 혈당콘트롤용 의약조성물
JPWO2004002474A1 (ja) * 2002-06-28 2005-10-27 キッセイ薬品工業株式会社 糖尿病性合併症の予防又は進展阻止用医薬組成物
JPWO2004078741A1 (ja) * 2003-03-03 2006-06-08 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 アディポネクチン発現促進剤
PT1675625E (pt) * 2003-09-17 2013-05-23 Univ Texas Imagiologia de células beta pancreáticas direccionada com base no mecanismo
WO2005049006A1 (ja) * 2003-11-21 2005-06-02 Ajinomoto Co., Inc. 糖尿病治療剤
ATE493973T1 (de) 2004-06-04 2011-01-15 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
TW200626163A (en) * 2004-09-22 2006-08-01 Kureha Corp Agent for treating or preventing diabetic neuropathy
KR20070102694A (ko) * 2005-01-31 2007-10-19 아지노모토 가부시키가이샤 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병,인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약조성물
CN1947794B (zh) * 2005-10-16 2010-09-01 安徽省现代中药研究中心 含有磺酰脲类和苯氧酸类化合物的药物组合物
US20090221652A1 (en) * 2005-11-07 2009-09-03 Geesaman Bard J Combinations of metformin and meglitinide
EP3560496A1 (en) * 2008-04-29 2019-10-30 Pharnext Combination compositions for treating alzheimer disease and related disorders with zonisamide and acamprosate
US8765669B2 (en) * 2008-06-17 2014-07-01 Glytech, Inc. Glycosylated GLP-1 peptide
NZ720946A (en) 2009-04-29 2017-09-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
MX2011011538A (es) 2009-04-29 2012-06-13 Amarin Pharma Inc Composicion farmaceutica estable y metodos de uso de la misma.
PL3318255T3 (pl) 2009-06-15 2021-09-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Kompozycje i sposoby leczenia udaru u pacjenta z jednoczesną terapią statyną
RU2758369C2 (ru) 2009-09-23 2021-10-28 Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина, и способы ее применения
IT1398168B1 (it) * 2010-02-16 2013-02-14 Chiesi Farma Spa Uso di ingredienti attivi in combinazione per il trattamento delle complicanze del diabete.
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
NZ757815A (en) 2010-11-29 2020-05-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
WO2013115739A1 (en) * 2012-01-31 2013-08-08 Mahmut Bilgic Production method for formulations comprising comprising nateglinide and lipoic acid
US8492426B1 (en) * 2012-07-12 2013-07-23 Anis Ahmad Use of carvedilol for treatment of diabetes mellitus
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2020068163A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject
US10357476B1 (en) 2018-10-30 2019-07-23 Anis Ahmad Method for treating coronary artery disease
AU2022263358A1 (en) 2021-04-21 2023-11-30 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES444756A1 (es) * 1975-01-31 1977-08-16 Ciba Geigy Procedimiento para la obtencion de compuestos basicos insa- turados.
JPS5938960B2 (ja) * 1979-10-12 1984-09-20 呉羽化学工業株式会社 アミノ安息香酸エステル誘導体及び該誘導体を含有する医薬
JPS6354321A (ja) * 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
JP2764262B2 (ja) * 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
JP2634450B2 (ja) * 1988-11-11 1997-07-23 株式会社サンギ 糖尿病用薬剤
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
IL113313A (en) * 1994-04-11 1999-09-22 Sankyo Co Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
JPH08157462A (ja) * 1994-12-08 1996-06-18 Terumo Corp ジオキソチアゾリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
IL117208A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
JPH08245602A (ja) * 1995-03-08 1996-09-24 Terumo Corp ジオキソチアゾリジン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
JPH0995445A (ja) * 1995-07-24 1997-04-08 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 脳神経細胞障害に対する治療薬
US6006753A (en) * 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
CN1245158C (zh) * 1996-11-15 2006-03-15 味之素株式会社 片剂组合物
ZA985126B (en) * 1997-06-13 1998-12-14 Novo Nordisk As Novel niddm regimen
WO1999035495A2 (en) * 1998-01-12 1999-07-15 Betagene, Inc. Identification of substances that modify cellular secretory function
US6100300A (en) * 1998-04-28 2000-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Metformin formulations and method for treating intermittent claudication employing same
US6559188B1 (en) * 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
CO5200844A1 (es) * 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
ES2211454T3 (es) * 1999-09-30 2004-07-16 Pfizer Products Inc. Pirrolilamidas como inhibidores de la colageno fosforilasa.
WO2001026639A2 (en) * 1999-10-08 2001-04-19 Novartis Ag Pharmaceutical composition of ateglinide and another antidiabeticagent
US6586438B2 (en) * 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
SG149676A1 (en) * 1999-12-23 2009-02-27 Novartis Ag Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
ATE399000T1 (de) * 1999-12-28 2008-07-15 Ajinomoto Kk Antidiabetes-zubereitung zur oralen verabreichung
WO2002032853A1 (fr) * 2000-10-18 2002-04-25 Ajinomoto Co.,Inc. Procede de preparation d'acylphenylalanines
AU2001294265A1 (en) * 2000-10-18 2002-04-29 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing nateglinide crystal
AU2001295999A1 (en) * 2000-10-24 2002-05-06 Ajinomoto Co., Inc. Nateglinide-containing preparations
ES2288997T3 (es) * 2000-10-24 2008-02-01 Ajinomoto Co., Inc. Procedimiento para producir cristales de nateglinida de tipo b.
JP2004513935A (ja) * 2000-11-17 2004-05-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト
US6652838B2 (en) * 2001-04-05 2003-11-25 Robert E. Weinstein Method for treating diabetes mellitus
US6830759B2 (en) * 2002-06-28 2004-12-14 Ajinomoto Co., Inc. Antidiabetic preparation for oral administration
KR20070102694A (ko) * 2005-01-31 2007-10-19 아지노모토 가부시키가이샤 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병,인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN1768735A (zh) 2006-05-10
NO20024429D0 (no) 2002-09-16
EP1283054A1 (en) 2003-02-12
WO2001068136A1 (fr) 2001-09-20
HK1055674A1 (en) 2004-01-21
IL151690A0 (en) 2003-04-10
RU2281764C2 (ru) 2006-08-20
CN1418109A (zh) 2003-05-14
HUP0300325A2 (hu) 2003-07-28
AU2001241168B2 (en) 2005-06-16
PL357719A1 (en) 2004-07-26
BR0109336A (pt) 2003-06-24
ZA200207223B (en) 2003-09-09
CN1234414C (zh) 2006-01-04
KR100873585B1 (ko) 2008-12-11
CA2403442A1 (en) 2002-09-17
HUP0300325A3 (en) 2004-08-30
MXPA02009130A (es) 2003-03-12
NZ521366A (en) 2005-07-29
EP1283054A4 (en) 2006-04-12
NO20024429L (no) 2002-11-06
KR20020081459A (ko) 2002-10-26
CZ20023121A3 (cs) 2003-05-14
TWI305726B (en) 2009-02-01
KR20070104953A (ko) 2007-10-29
US20030073729A1 (en) 2003-04-17
AU4116801A (en) 2001-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14922002A3 (sk) Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie a použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru
US9592231B2 (en) Therapy for complications of diabetes
RU2283108C2 (ru) ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
US20060111428A1 (en) Combination of an dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound
KR20070068407A (ko) Ｄｐｐ―ｉｖ 억제제, ｐｐａｒ 항당뇨병제 및메트포르민의 조합물
KR20090088854A (ko) 2-6-(3-아미노-피페리딘-엘-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2h-피리미딘-1-일메틸-4-플루오로-벤조니트릴의 용도
EA015382B1 (ru) Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2
JP2010521417A (ja) ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の週当たりの投与
KR101516677B1 (ko) 지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물
US20090042988A1 (en) Pharmaceutical compositions containing a meglitinide compound for preventing hepatic fibrosis
CN109498623A (zh) 改善肝功能的方法
US20090176835A1 (en) Pharmaceutical composition for suppression of the expression of atp citrate lyase and use thereof
EP1547614B1 (en) Medicinal composition for inhibiting the expression of atp-citrate lyase and use thereof
TW201731506A (zh) 糖尿病治療劑之倂用
JP2008530189A (ja) ２型糖尿病の防止および処置において使用することができる医薬品を調製するためのリモナバントの使用
WO2005117853A1 (ja) 高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤
JP2006193516A (ja) ＦＢＰａｓｅ阻害剤を含有する医薬組成物
WO2010148179A1 (en) Method of treating a disorder associated with mtp

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application