JPS5938960B2 - アミノ安息香酸エステル誘導体及び該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式（１）で表わされる化学物質および
該化学物質を活性成分として含有する、抗糖尿病剤、血
圧降下剤、抗動脈硬化症剤、抗腫瘍剤、解熱鎮痛剤、抗
炎症剤に関するものである。

（式中、Ｒ１はアラビノース、キシロース、マンノース
、グルコース、ガラクトース、またはラムノースの糖残
基を表わし、Ｒ２はメチル基、エチル基、プロピル基ま
たはブチル基を表わす。ただし、ｏ−アミノ安息香酸メ
チル−Ｎ−Ｄ−マンノシドを除く。）従米、制癌剤とし
て合成化合物や抗生物質などが用いられてきたが、これ
らは殺癌効果はすぐれていても正常細胞にも作用するた
め毒性が強く、副作用を呈する欠点があつた。

そこで最近では宿主の免疫能を高めることにより制癌効
果を発揮する種々の起源の多糖体が注目されるようにな
つた。本発明者等はすでに担子菌由来多糖よりなる制癌
剤を開発し社会に提供しているが、この制癌剤の構造並
びに活性の研究中にアントラニル酸メチルエステル−Ｎ
−Ｄ−マンノシド、アミノ安息香酸Ｎ−Ｄ−マンノシド
、アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌ一アラビノシド、アミノ安息
香酸−Ｎ−Ｄ−キシロシド、アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−
グルコシド、アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−ガラクトシドな
らびにアミノ安息香酸−Ｎ−Ｌ−ラムノシドが有用な種
種の生理活性を有することを見出した。その後更に研究
を重ねた結果、上記一般式（１）で示される化合物が低
毒性であり、かつ後記するごとき種種の生理活性を有す
ることを見出し、本発明を完成するに至つた。上記一般
式（１）で示される化合物（以下、ゞ本物質７と略称す
る）は簡単な構造でありながら、極めて低毒性であり且
つ抗菌活性がないので腸内菌叢攪乱などの心配がなく、
長期投与が可能である。

また変異原性や細胞性及び体液性免疫にも影響を与えず
、したがつて健康な人に対する催奇形性やアレルギ一反
応などの危険もなく、極めて安全な薬剤である。加えて
本物質はいずれも血糖降下作用、血圧降下作用、血中脂
質降下作用、抗腫瘍作用、解熱鎮痛作用、並びに抗炎症
作用の種々の生理活性を有しており、抗糖尿病剤、血圧
降下剤、抗動脈硬化症剤、制癌剤、解熱鎮痛剤ならびに
抗炎症剤の活性成分として有用である。本物質のカルボ
キシル基の位置はｐ−、ｍ−、０−と３種類あり、それ
ぞれ活性に多少の違いがみられることもあるが、本質的
にはいずれも有用である。前記式（１）中、Ｒ１はアラ
ビノース、キシロース、マンノース、グルコース、ガラ
クトースおよびラムノースから選択される糖の残基であ
り、Ｒ２はメチル、エチル、プロピルおよびブチルから
選択される低級アルキル基であればいずれでもよい。本
物質の製法は下記の通りである。

アミノ安息香酸エステル１．７〜５７、糖（Ｌアラビノ
ース、Ｄ−キシロース、Ｄ−マンノース、Ｄ−グルコー
ス、Ｄ−ガラクトースまたはＬ−ラムノース）２〜６ｙ
１塩化アンモニウム０．１〜０．５ｙを９４〜１００％
エタノールまたは純メタノール２０〜９０ｍ２の還流下
にて加熱縮合せしめる。

得られる反応液を室温または冷所に放置後しばらくして
析出する結晶を反応液から沢別し、得られる結晶を水、
アルコール又はエーテルなどで十分に洗滌後、メタノー
ル水またはエタノール水より再結晶する。以上の製法に
より得られた本物質の物理化学的特性を下記表１に示す
。

また赤外線吸収スペクトルを第１〜第２８図に示す。な
お、表１における分析方法は次の通りである。次に本物
質の毒物学的特性を示す。

（１）急性毒性 １ＣＲ−ＪＣＬ系マウスを用いて強制経口投与による急
性毒性を調べた。

本物質は蒸溜水に溶解又は懸濁し、これを胃ゾンデを用
いて所定の量に調整して与えた。投与後中毒症状の観察
を続け、７日目までの経時的死亡率からＬＤ５Ｏ値を求
めた。

生存例、死亡例とも解剖して所見を得た。ＬＤ５Ｏ値は
リツチフイールド・ウイルコクソン（ＬｉｔＯｈｆｉｅ
ｌｄ−Ｗｉｌ−ＣＯｘＯｎ）図計算法により求めた。結
果を表２に示す。いずれもＬＤ５Ｏ値は大きく（５ｙ／
Ｋ９以上）低毒性物質であり極めて安全性の高い薬剤で
あるといえる。））抗菌活性 本物質を蒸溜水に加温して２倍稀釈系列を作成し、この
希釈液を９倍量の加温溶解した寒天培地に混和し、ペト
リ皿に注いで平板とした。

培地にはハートインヒユージヨン寒天（細菌）及びサブ
ロー寒天（真菌）を用い、前培養した試験菌を塗抹接種
後細菌は３ＴＣ２０〜２４ｈｒ、真菌は２５℃３〜７日
間それぞれ培養して生育の有無を調べた。被検菌として
は次の各菌種を使用した。η／ｍｌの濃度で生育阻止を
示さなかつた。

（３）変異原性まずＲｅｃ−Ａｓｓａｙによる検討を行
なつた。

すなわち、組換修復欠損株（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔ
ｉｌｉｓＭ４５）と組換修復保持株（Ｂ．ｓｕｂｔｌｌ
ｌｓＨｌ７）の２株をＢ−寒天培地（肉工キズ１０７、
ポリペプトン１０ｙ．ＮａＣ１５７、寒天１５７、蒸溜
水１０００ｍｅ．ＰＨ７．０）上に出発点が互いに接触
しないように画線した。

本※物質を滅菌水に加温溶解し、その０．０５ｍ１を直
径８ｍｍの円形沢紙に吸収させた後、直ちに画線の開始
点をおおうように静置し、３７℃１晩培養して生育阻止
域の長さを測定した。陰性対照としてカナマイシン、陽
性対照としてマイトマイシンＣを用いた。Ｒｅｃ−Ａｓ
ｓａｙの結果を表３に示す。

本物質はいずれも高濃度で作用させても変異原性を示さ
ず、安全性の高い薬剤であることが知られた。遅延型皮
内反応本物質の細胞性免疫への影響を知るためにＩＣＲ
−ＪＣＬマウスを用いてヒツジ赤血球を抗原とする足跳
反応（ＦＯＯｔｐａｄｒｅａｃｔｉＯｎ）を行なつた。

ヒツジ赤血球を生理食塩水に１０％量懸濁せしめ、この
液０．２ｍ１を尾靜脈より注入して１次感作を行ない、
さらに７日後にヒツジ赤血球の４０％量懸濁液０．０５
ｍ１を足跳に注射して２次感作を行ない翌日足跳厚の測
定を行なつた。本物質は１次感作の日を中心に２５０η
／Ｋｇを腹腔内へ連日５回投与した。その結果、本物質
投与群の足跳厚の増加は対照（非投与）群と比較して何
ら有意差は認めなかつた。

）抗体産生能 本物質の体液性免疫への影響を知るために、ＩＣＲ−Ｊ
ＣＬマウスに対し、ヒツジ赤血球の１０％量懸濁液０．
２ｍ１を尾静脈より注入して感作し、感作後７日目に採
血して赤血球凝集反応により抗体産生能を測定した。

なお本物質は感作日を中心にして２５０ＴＩ１ｙ／Ｉ＜
９を連日５回腹腔内へ投与した。結果は、本物質投与群
と対照群の凝集価に何ら有意差はみられなかつた。

次に本物質の薬理学的特性を述べる。

）血糖降下作用 ストレプトゾトシン６０η／Ｋｇを１０週齢のウイスタ
一（Ｗｉｓｔａｒ）系ラツトの腹腔内に投与して１週間
後に尿糖陽性を確認し、さらにレギユラーインシユリン
投与により尿糖、血糖の低下をみるものの、数日後に再
び高尿糖、高血糖を確認した動物のみを糖尿病モデル動
物として用いた。

各群５匹を用いた。本物質を蒸留水に加温容解し、３０
η／Ｉ＜ｇ又は３００η／Ｋｇとなるよう経口投与した
。投与後３ｈｒ及び６ｈｒ目に血液を採取し、グルコー
スの測定をＲａＢＡキツト（中外製酵素法）を用いて行
なつた。平均値の結果を表４に示す。投与前血糖値に対
する投与後血糖値の差、すなわち本物質投与により実際
に低下した血糖値（△値）はいずれの化合物でも対照よ
り大きく血糖降下作用が認められた。ただし投与前の血
糖総平均値は５２０η／ｄｌであつた。

（２）血圧降下作用 ヒトの本態性高血圧に最も近似し、高血圧モデル動物と
してすぐれている自然発症高血圧ラツト（ＳＨＲ）に対
して、蒸留水に溶解した本物質を３０ワ／Ｋ９、又は３
００η／Ｋ９となるよう経口投与した。

投与後３ｈｒ及び６ｈｒ目に血圧測定器（ウエダ製作所
製、ＵＳＭ−１０５Ｒ型）を用いて血圧として尾動脈圧
を非観血的に測定し、投与前後の血圧差をもつて本物質
の降圧効果とした。なおラツトは２０〜２５週齢で最大
総平均血圧で２０３ｍｍＨｇのものを各群５匹用い、そ
の平均値を求めた。結果を表５に示す。

本物質はいずれも明らかに降圧効果を示し、血圧降下剤
として有用である。一般に、薬は効果が優れているもの
でも副作用が強く長期投与できないものが多い。

本物質は上述の如く、急性毒性が低いのみでなく、変異
原性、アレルギ一性、腸内細胞叢にも悪影響を示さず、
更に薬効を示す３０ｍｙ／Ｋｇに対してＬＤ５Ｏ値は少
なくとも１９０倍以上の投薬量であり、安全係数は極め
て高い。この観点からも安全に長期投与が可能な薬剤と
云える。糖尿病や高血圧は長期の疾病であり、一度血糖
降下剤や降圧剤の服用を開始するならば、その中断は不
可とされる疾患であり、その意味からも本物質は血糖並
びに血圧降下剤として有用であるとムえる。（３）抗腫
瘍作用 ＳａｒｃＯｍａ−１８０ｆＮＢ胞１Ｘ１０６個を５週齢
のＣＲ−ＪＣＬ雌マウス（日本クレア（株）より購入）
の腋下部皮下に移植、移植２４ｈｒ後より隔日に１０回
、滅菌生理食塩水に溶解または懸濁させた本物質を５０
０η／Ｋ９又は１０００Ｔｒ９／Ｋ９経口投与した。

移植後２５日目に腫瘍結節を摘出し、次式により増殖抑
制率（．Ｒ．％）を算出した。なお各群１０匹を用いた
。結果を表６に示す。

試験に供した化合物はいずれも抗腫瘍活性を示し、制癌
剤として有用であることが知られる。（４）血中脂質降
下作用 日本白色種雄性ウサギ（体重約２．５ｋ９のもの）にコ
レステロール１％含有固型飼料（ＣＲ−１）を経口自由
摂取させ、約３ケ月後血清脂質成分の上昇を確認してこ
れを実験的動脈硬化モデル動物として使用した。

このウサギの血清コレス※表（本物質の血・ （ただし投与前のβ−Ｌ 均値はそれぞれ１３３０ テロール、β−ＬＰの総平均値はそれぞれ１４８０η／
Ｄｌｌｌ３３Ｏη／ｄｌであつた。

これら高脂血症を示すウサギは同時に粥状動脈硬化を発
症することがよく知られており、動脈硬化モテル動物と
して従来より抗動脈硬化症剤の効力検定に汎用されてい
る。これらの動脈硬化モデル動物に、本物質を蒸溜水に
溶解又は分散し、３００η／Ｋ９を経口投与した。投与
後経時的に耳静脈より採血して血清脂質分析を実施し、
血液中の総コレステロールの変化を酵素法により、又β
−リポタンパクは比濁法により測定した。更に投与２４
時間後に肝を摘出しテフロンホモジナイザーにかけ、ヘ
キサンで抽出したコレステロールをＺａｋ−Ｈｅｎｌｙ
北村変法により求めた。結果を表７に示す。なお各群は
５匹の平均である。土述した本物質の毒物学的特性およ
び薬理学的特性からみて、本物質は抗動脈硬化症剤とし
て実用に供せられることが理解される。

降下作用） １レステロールの総平 １１ １４８０Ｗ１９／ＤＯ コレステロール変化 （ワ／ＤＯ ３ｈｒ６ｈｒ ＋１ −４９ ＋６ −５１ ＋６ −４２ ＋４ −６５ ＋１ −７３ ＋４ −６１ ３．２５ ３．２９ ３．０８ ２．６７ ２．２９ ２。

１６ ３．０５ ３，０４ ２．１２ ２．２０ ２．７４ ２．５６ （５）抗炎症作用 （１）カラゲニン浮腫抑制作用 ＶａｎＡｒｍａｎｅｔ．ａｌ（１９６３）の方法に従い
、１群１０匹の６週齢の呑竜系雌ラツト（東窄実験動物
（株）より購入）に検体１００η／Ｋ９又は１００η／
Ｋ９を強制経口投与し、投与１時間後に右後肢足跳に１
％Ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ生食懸濁液を０，１ｍｅ注射
し、経時的に足容積を測定し抑制率を求めた。

（２）肉芽腫抑制作用 Ｗｉｎｔｅｒｅｔ．ａｌ．（１９６３）の方法に従い、
１群６匹の６週齢の呑竜系雌ラツト（東京実験動物（株
）より購入）の背部皮下に正中線を左右対称とし、３０
±１ηのＣＯｔｔＯｎｗｎｎｌＴＶ）１１ρＦＡピ２イ
因オＭＴ｛入二Ｚ１ 未６ミイＡ（１ｎｎη／Ｋｇ又
は１０００ＴＩ！９／Ｋ９を７日間連続経口投与し、８
日目に肉芽を摘出し、乾燥重量を測定し抑制率を求めた
。

３）抗滲出作用 Ｂａｒｉｓｅｔ．ａｌ．（１９６５）らの方法に従い、
１群６匹の６週齢の呑竜系雌ラツト（東屯実験動物（株
）より購入）の背部皮下に空気を注入ポーチを作成し、
ポーチ中に１％ＣｒＯｔＯｎＯｉｌ（ゴマ油中）０．５
ｍ１を注入、検体１００η／Ｋ９又は１０００Ｔｆ１９
／Ｋｙを５日間連続経口投与し、６日目にポーチ内の滲
出液量を測定し抑制率を求めた。

結果を表８に示す。

試験に供したすべての化合物には抗滲出効果を認めた。

以上の結果より本物質は抗炎症剤として有コとがわかる
。

（６）解熱、鎮痛作用
※（１）鎮痛作用機械的刺激法（圧刺激法） 高木、亀山らの圧刺激装置（夏目製作所製）を用いた。

被験動物は６週齢のＣＲ系マウ ５ス（日本クレア（株
）より購入、♀）を用い、マウスの尾根部に圧を加え、
疼痛閾値が５０〜８０ｍｍＨｇを示すものを選び１群１
０匹とした。試料１００Ｗ１ｙ／Ｋｇ又は１０００η／
Ｋｇ経口 １０投与後、経時的に測定を行い、被験動物
が仮性逃避反応を示した時点までの圧と所要時間（秒）
より鎮痛効果を判定した。

化学的刺激法 ＩＣＲ系マウス、５〜６週齢（日本クレア※１５（株）
より購入、♀）マウスを１群１０匹とし、ＫＯｓｔｅｒ
ｅｔａｌ（１９５９）の方法に準拠して試料を１００η
／Ｉ＜９又は１０００１１１９／Ｉ＜ｇ経口投与後３０
分後に０．６％酢酸溶液を０．１ｍ′／１０ｙマウス体
重当り腹腔内注射し、さらに１０分後より１０分間マウ
スにおきるＷｒｉｔｈｉｎｇ数を計数し、次式により対
照群に対する抑制率（％）を求めた。

結果は表９に示す。

（２）解熱作用 Ｗｉｎｔｅｒｅｔａｌ（１９６１）の方法に準じ、１群
６匹の６週齢の呑竜系ラツト（東京実験動物（株）より
購入）に２０％ビール酵母懸濁液を皮下投与し、１９時
間絶食後、試料を１００η／Ｋｇまたは１０００η／Ｋ
ｇ経口投与し直腸温を測定し、試料の作用最大時におけ
る対照発熱ラツト体温に対する発熱抑制率を次式より求
めた。

以上の結果から本物質は解熱鎮痛剤として有用であるこ
とがわかる。

医薬は、効果がすぐれているものでも副作用が強く、長
期投与のできない場合が多くある。

本物質は、既述の如く、急性毒性が低いだけでなく、変
異原性、アレルギ一原性も認められず、腸内細菌叢にも
悪影響を及ぼさない。薬効を示す投薬量に比べてＬＤ５
Ｏ値が極めて高く、安全係数が高い。従つて、安全に長
期適用が可能であり、医薬としての有用性が高い。

特に、糖尿病や高血圧症、高脂血症は長期の症病であり
、一度治療薬の服用を開始するならば、その中断は不可
とされる疾患であり、治療薬としては、副作用が少′な
く安全である点が重要である。

次に本物質の製剤化について述べる。

本物質は抗糖尿病剤、血圧降下剤、抗腫瘍剤、抗動脈硬
化症剤、抗炎症剤、解熱鎮痛剤として使用する場合、疾
患の種類及び症状に応じて薬効を得るのに都合のよい形
状で使用でき、そして単独または製薬上許容し得る希釈
剤及び他の薬剤との混合物として使用できる。

本物質は経口的または非経口的に適用される。

したがつて経口的または非経口的に投与するための形態
を任意にとり得る。本物質は投薬単位形で提供すること
ができる。

有効薬量の有効成分が含有され、その形態としては散剤
、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、懸濁剤、液剤
、乳剤、アンプル、注射液などをとり得る。希釈剤とし
て固体、液体、半固体、あるいは摂取し得るカプセルで
もよく、例えば次のものがあげられる。すなわち、賦形
剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩解剤、表面活性剤、
滑沢剤、分散剤、緩衡剤、香料、保存料、溶解補助剤、
溶剤などである。さらにこれらの１種または１種以上を
混合して使用し得る。本発明の医薬は既知のいかなる方
法でも製造し得る。

本発明において用いられる組成物中の活性成分は一般に
０．０１から１００Ｗｔ％含まれる。本発明医薬は人間
及び動物に経口的または非経口的に投与されるが経口投
与が好ましい。経口的投与は舌下投与を包含する。非経
口的投与は注射、例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴な
どを含む。本発明医薬の投与量は動物か人間により、ま
た年令、個人差、病状などに影響されるので場合によつ
ては下記範囲外量を投与する場合も生ずるが一般に人間
を対象とする場合、本物質の経口的投与量は体重１ｋ９
、１日当り０．１〜５００η、好ましくは１〜２５０η
、非経口的投与量は同じく、０．０１〜２００η、好ま
しくは０．１〜１００ηを１回〜４回に分けて投与する
。以下、本発明物質の製剤化例並びに製造例を示し本発
明をより詳細に説明する。

なお例中の部は重量を示す。を均一に混合して粉末また
は細粒状として散剤とする。

またこの散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とした
。製剤化例 ２ を均一に混合混和後、破砕造粒して乾燥、篩別後顆粒と
する。

製剤化例 ３ 例２におけるｏ−アミノ安息香酸エチルエステル−Ｎ−
Ｌ−ラムノシドのかわりにｐ−アミノ安息香酸プロピル
エステル−Ｎ−Ｌ−アラビノシドを用いて同様の方法で
顆粒剤を作り、この顆粒剤９６部にステアリン酸カルシ
ウム４部を加えて圧縮成形して直径１０ｍｍの錠剤とす
る。

製剤化例 ４ を用いて例２と同様の方法で顆粒剤とする。

得られた顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて
圧縮成形して直径８ｍ７！Ｌの錠剤とし、これにシロツ
プゼラチン、沈降性炭酸カルシウムを加えて糖衣錠とす
る。製剤化例 ５ を加温混合後滅菌して注射剤とする。

製剤化例 ６ 例５におけるｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−
Ｄ−キシロシドのかわりにｏ−アミノ安息香酸メチルエ
ステル−Ｎ−Ｄ−ガラクトシドを用いて同様の方法で注
射剤とする。

製造例 １ ０−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｄ−キシロシ
ド０−アミノ安息香酸メチルエステル３．０７、Ｄキシ
ロース３７、塩化アンモニウム０．４ｙを３０ｍ１９５
％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、９５％エチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率１２．８％であつた。

製造例 ２ ０−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｄグルコシド
０−アミノ安息香酸メチルエステル３．０７、Ｄグルコ
ース３ｙ、塩化アンモニウム０．４ｆを３０ｍ１９５％
エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、９５％エチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率４０．４％であつた。

製造例 ３ ０−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｄガラクトシ
ド０−アミノ安息香酸メチルエステル３，０７、Ｄガラ
クトース３．０７、塩化アンモニウム０．４ｙを２０ｍ
１９５％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、９５％エチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率７８．２％であつた。

製造例 ４ ０−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｌラムノシド
０−アミノ安息香酸メチルエステル３．０ｙ，．Ｌ一ラ
ムノース３．０７、塩化アンモニウム０．４ｙを２０ｍ
１９５％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、９５％エチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率５４．３％であつた。

製造例 ５ ０−アミノ安息香酸エチルエステル−Ｎ−Ｌアラビノシ
ド０−アミノ安息香酸エチルエステル３．０ｙ，．Ｌ−
アラビノース３．０ｙ１塩化アンモニウム０．４ｙを２
０ｍ１９５％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合す
る。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、９５％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率１０．４％であつた。

製造例 ６ ０−アミノ安息香酸エチルエステル−Ｎ−Ｄ−マンノシ
ド０−アミノ安息香酸エチルエステル３．０７、Ｄ一マ
ンノース３７、塩化アンモニウム０．４ｙを２０ｍ１９
５％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、９５％エチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率６．５％であつた。

製造例 ７ ０−アミノ安息香酸エチルエステル−Ｎ−Ｄガラクトシ
ド０−アミノ安息香酸エチルエステル３。

０ｙ．Ｄガラクトース３．０７、塩化アンモニウム０．
４７を２０ｍ１９５％エチルアルコール中に還流下、加
熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、９５％エチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率３．０％であつた。

製造例 ８ ０−アミノ安息香酸エチルエステルＮ−Ｌ−ラムノシド
０−アミノ安息香酸エチルエステル３．０７、Ｌラムノ
ース３．０ｙ１塩化アンモニウム０．４クを２０ｍ１９
５％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、９５％エチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率４１．４％であつた。

製造例 ９ ０−アミノ安息香酸ブチルエステル−Ｎ−Ｄマンノシド
０−アミノ安息香酸ブチルエステル３．０ｆ．Ｄマンノ
ース３．０７、塩化アンモニウム０．４ｙを２０ｍ１９
５％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、９５％エチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率３０．０％であつた。

製造例 １０ ０−アミノ安息香酸ブチルエステル−Ｎ−Ｌラムノシド
０−アミノ安息香酸ブチルエステル３．０７、Ｌラムノ
ース３．０７、塩化アンモニウム０，４７を２０ｍ１９
５％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、９５％エチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率２２．２％であつた。

製造例 １１ ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｌアラビノシ
ドｐ−アミノ安息香酸メチルエステル１．７７、Ｌアラ
ビノース２．０ｙ１塩化アンモニウム０．２７を２０ｍ
ｅ９４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率１９、８％であつた。

製造例 １２ ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｄキシロシド
ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル１．７７、Ｄキシロ
ース２．０７、塩化アンモニウム０．２７を２０ｍ１９
４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率８．３％であつた。

製造例 １３ ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｄマンノシド
ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル３．０７、Ｄマンノ
ース３．４７、塩化アンモニウム０．３７を２０ｍ１９
４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率１９．８％であつた。

製造例 １４ ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｄグルコシド
ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル３．０７、Ｄ−グル
コース３．４ｙ、塩化アンモニウム０．３７を２０ｍｅ
９４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰返すと、無色針状の結晶を得た
。収率４７．１％であつた。

製造例 １５ ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｄガラクトシ
ドｐ−アミノ安息香酸メチルエステル３．０７、Ｄガラ
クトース３．４７、塩化アンモニウム０．３７を２０ｍ
１９４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率８２．０％であつた。

製造例 １６ ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｌラムノシド
ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル３．０７、Ｌラムノ
ース３。

４７、塩化アンモニウム０．３７を２０ｍ１９４％エチ
ルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率６６．１％であつた。

製造例 １７ ｐ−アミノ安息香酸エチルエステル−Ｎ−Ｌ−アラビノ
シドｐ−アミノ安息香酸エチルエステル１．７７、Ｌ一
アラビノース２．０７、塩化アンモニウム０．３７を２
０ｍ１９４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合す
る。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率１１．０％であつた。

製造例 １８ ｐ−アミノ安息香酸エチルエステル−Ｎ−Ｄマンノシド
ｐ−アミノ安息香酸エチルエステル３．０Ｖ，．′Ｄマ
ンノース３．４７、塩化アンモニウム０．３７を２０ｍ
１９４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率２８．３％であつた。

製造例 １９ ｐ−アミノ安息香酸エチルエステル−Ｎ−Ｄグルコシド
ｐ−アミノ安息香酸エチルエステル３．０７、Ｄグルコ
ース３．４７、塩化アンモニウム０．３７を２０ｍ１９
４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率２９．１％であつた。

製造例 ２０ ｐ−アミノ安息香酸エチルエステル−Ｎ−Ｄガラクトシ
ドｐ−アミノ安息香酸エチルエステル３，０ｙ．Ｄ−ガ
ラクトース３．４７、塩化アンモニウム０．３７を２０
ｍ１９４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する
。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率７．８％であつた。

製造例 ２１ ｐ−アミノ安息香酸エチルエステル−Ｎ−Ｌラムノシド
ｐ−アミノ安息香酸エチルエステル３．０７、Ｌ一ラム
ノース３，４ｙ、塩化アンモニウム０．３ｙを２０ｍ１
９４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率６４．１％であつた。

製造例 ２２ ｐ−アミノ安息香酸プロピルエステル−Ｎ−Ｌアラビノ
シドｐ−アミノ安息香酸プロピルエステル３．０ｙ，Ｌ
−アラビノース３，０ｙ１塩化アンモニウム０．３クを
２０ｍ１９４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合
する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率４１．１％であつた。

製造例 ２３ ｐ−アミノ安息香酸プロピルエステル−Ｎ−Ｄ−マンノ
シドｐ−アミノ安息香酸プロピルエステル３．０７、Ｄ
−マンノース３．０７、塩化アンモニウム０．３７を２
０ｍ１９４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合す
る。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返ずと、無色針状の結晶を得
た。収率４２．０％であつた。

製造例 ２４ ｐ−アミノ安息香酸プロピルエステル−Ｎ−Ｄグルコシ
ドｐ−アミノ安息香酸プロピルエステル３．０７、Ｄ−
グルコース３．０７、塩化アンモニウム０．３７を２０
ｍ１９４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する
。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率６６．７％であつた。

製造例 ２５ ｐ−アミノ安息香酸プロピルエステル−Ｎ−Ｌ−ラムノ
シドｐ−アミノ安息香酸プロピルエステル３．０７、Ｌ
−ラムノース３．０ｙ、塩化アンモニウム０．３７を２
０ｍ１９４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合す
る。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率７０．３％であつた。

製造例 ２６ ｐ−アミノ安息香酸ブチルエステル−Ｎ−Ｌアラビノシ
ドｐ−アミノ安息香酸ブチルエステル３．０ｙ．Ｌ一ア
ラビノース３．０７、塩化アンモニウム０．３７を２０
ｍ１９４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する
。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率４５．４％であつた。

製造例 ２７ ｐ−アミノ安息香酸ブチルエステル−Ｎ−Ｄマンノシド
ｐ−アミノ安息香酸ブチルエステル３。

０７、Ｄマンノース３０７、塩化アンモニウム０．３７
を２０ｍｅ９４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮
合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率４２．６％であつた。

製造例 ２８ ｐ−アミノ安息香酸ブチルエステル−Ｎ−Ｌラムノシド
ｐ−アミノ安息香酸ブチルエステル３，０７、Ｌ−ラム
ノース３７、塩化アンモニウム０．３クを２０ｍ１９４
％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると、結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い、５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針状の結晶を得
た。収率８２．６％であつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は本物質番号１の本発明物質の赤外線吸収スペク
トル図であり、第２図は本物質番号２の本発明物質の赤
外線吸収スペクトル図であり、同様にして第３乃至２８
図は本物質番号３乃至２８の本発明物質の赤外線吸収ス
ペクトル図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はアラビノース、キシロース、マンノー
   ス、グルコース、ガラクトース−またはラムノースの糖
   残基を表わし、Ｒ＿２はメチル基、エチル基、プロピル
   基、又はブチル基を表わす。 ただし、ｏ−アミノ安息香酸メチルと上記糖との結合体
   、ｐ−アミノ安息香酸エチルと上記糖との結合体、及び
   ｐ−アミノ安息香酸ブチル−Ｎ−Ｄ−グルコシドを除く
   。〕で示されるアミノ安息香酸エステル誘導体。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はアラビノース、キシロース、マンノース
   、グルコース、ガラクトース、またはラムノースの糖残
   基を表わし、Ｒ＿２はメチル基、エチル基、プロピル基
   、又はブチル基を表わす。 ただし、ｏ−アミノ安息香酸メチルと上記糖との結合体
   、ｐ−アミノ安息香酸エチルと上記糖との結合体、及び
   ｐ−アミノ安息香酸ブチル−Ｎ−Ｄ−グルコシドを除く
   。〕で示されるアミノ安息香酸エステル誘導体の少くと
   も１種を活性成分として含有する抗糖尿病剤。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はアラビノース、キシロース、マンノース
   、グルコース、ガラクトース、またはラムノースの糖残
   基を表わし、Ｒ＿２はメチル基、エチル基、プロピル基
   、又はブチル基を表わす。 ただし、ｏ−アミノ安息香酸メチルと上記糖との結合体
   、ｐ−アミノ安息香酸エチルと上記糖との結合体、及び
   ｐ−アミノ安息香酸ブチル−Ｎ−Ｄ−グルコシドを除く
   。〕で示されるアミノ安息香酸エステル誘導体の少くと
   も１種を活性成分として含有する血圧降下剤。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はアラビノース、キシロース、マンノース
   、グルコース、ガラクトース、またはラムノースの糖残
   基を表わし、Ｒ＿２はメチル基、エチル基、プロピル基
   、又はブチル基を表わす。 ただし、ｏ−アミノ安息香酸メチルと上記糖との結合体
   、ｐ−アミノ安息香酸エチルと上記糖との結合体、及び
   ｐ−アミノ安息香酸ブチル−Ｎ−Ｄ−グルコシドを除く
   。〕で示されるアミノ安息香酸エステル誘導体の少くと
   も１種を活性成分として含有する抗動脈硬化症剤。 ５ 一般式 〔式中Ｒ＿１はアラビノース、キシロース、マンノース
   、グルコース、ガラクトース、またはラムノースの糖残
   基を表わし、Ｒ＿２はメチル基、エチル基、プロピル基
   、又はブチル基を表わす。 ただし、ｏ−アミノ安息香酸メチルと上記糖との結合体
   、ｐ−アミノ安息香酸エチルと上記糖との結合体、及び
   ｐ−アミノ安息香酸ブチル−Ｎ−Ｄ−グルコシドを除く
   。〕で示されるアミノ安息香酸エステル誘導体の少くと
   も１種を活性成分として含有する抗腫瘍剤。 ６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はアラビノース、キシロース、マンノース
   、グルコース、ガラクトース、またはラムノースの糖残
   基を表わし、Ｒ＿２はメチル基、エチル基、プロピル基
   、又はブチル基を表わす。 ただし、ｏ−アミノ安息香酸メチルと上記糖との結合体
   、ｐ−アミノ安息香酸エチルと上記糖との結合体、及び
   ｐ−アミノ安息香酸ブチル−Ｎ−Ｄ−グルコシドを除く
   。〕で示されるアミノ安息香酸エステル誘導体の少くと
   も１種を活性成分として含有する解熱鎮痛剤。 ７ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はアラビノース、キシロース、マンノース
   、グルコース、ガラクトース、またはラムノースの糖残
   基を表わし、Ｒ＿２はメチル基、エチル基、プロピル基
   、又はブチル基を表わす。 ただし、ｏ−アミノ安息香酸メチルと上記糖との結合体
   、ｐ−アミノ安息香酸エチルと上記糖との結合体、及び
   ｐ−アミノ安息香酸ブチル−Ｎ−Ｄ−グルコシドを除く
   。〕で示されるアミノ安息香酸エステル誘導体の少くと
   も１種を活性成分として含有する抗炎症剤。