SU1598870A3 - Способ получени производных 1,4-дигидропиридина - Google Patents

Способ получени производных 1,4-дигидропиридина Download PDF

Info

Publication number
SU1598870A3
SU1598870A3 SU864023644A SU4023644A SU1598870A3 SU 1598870 A3 SU1598870 A3 SU 1598870A3 SU 864023644 A SU864023644 A SU 864023644A SU 4023644 A SU4023644 A SU 4023644A SU 1598870 A3 SU1598870 A3 SU 1598870A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
formula
dihydropyridine
pressure
compound
Prior art date
Application number
SU864023644A
Other languages
English (en)
Inventor
Дуглас Кларк Робин
Майкл Повжитков Моисей
Original Assignee
Синтекс (Ю.С.А.) Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синтекс (Ю.С.А.) Инк (Фирма) filed Critical Синтекс (Ю.С.А.) Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1598870A3 publication Critical patent/SU1598870A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных 1,4-дигидропиридина, в частности получени  соединений общей формулы 3-NO2-C6H4-CH-C[C(O)OCH3]=C(CH3)-NH-C(CH3)=C-C(O)-O-(CH2)N-C6H4-4-YR1, где Y=-O- иои -NH-
R1 - группа A1 или A2, т.е. A1- -CH2-(CHOH)P-CH2OH
A2 - -CH-CH(CH2-OH)2 при P=0 или 1, N=1 или 2, про вл ющих антигипертензивную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из соединени  формулы 3-NO2-C6H4-CH-C[C(O)OCH3]=C(CH3)-NH-C(CH3)-C-C(O)-O-(CH2)N-C6H4-4-Y-R1, где R1 - -A1 или A2, т.е. A1 - -CH2-(CH-OG1)P-CH2-OG2 и A2 - -CH2-CH(CH2-OG1)2, где G1 и G2 - (независимо) - H или бензил, но при условии, что один из них H, или G1 + G2) - -C(CH3)2 - или соседние G1 и G2 вместе образуют группу -C(CH3)2-. Из указанного вещества удал ют защитную группу обработкой разбавленной HCL в протонном растворителе в случае, когда G1 и G2 или соседние G1 и G2 образуют группу -C(CH3)2-, либо провод т дезалкилирование в услови х каталитического гидрировани , когда G1 и/или G2 означают бензильную группу. Новые вещества малотоксичны и про вл ют активность в дозах 1-20 мг/кг. 2 табл.

Description

3- NO-i-C6H4-CH-C C(.0)(CH3)-NH-CCCH3 C-C(ObO-(CH iV-C6H. ,
где Y -о- или -NH-; 1Ц - группа А или А,
т.е. А, - (СНОН)р-СН,ОП; A-j, -CH ,-CH(CH,i-nH) 2 при р 0 или 1, или 2, про вл юрдих антигипертензив3-N02-C6H4-CH-C C (0)(CH.iVNH-CCCH )C-C(0)-0-(CHi H-C6H - -Y-R
где
R; А , или А, т.е. А ,(CH-OG)p-СН -ОС и А ,,CHj-CH(,) ,.
где Oj и С(независимо) - Н или бензил , но при условии, что один из них . Н, или ( ) - С(СНз)- или соседние О, и 0 вместе образуют группу C(CH,j),j-. Из указанного вещества удал ют з рщтную группу обработкой
Изобретение относитс  к области получени  новых гетерощ1клических
ную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и.менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из соединени  ф-лы
)C-C(0)-0-(CHi H-C6H - -Y-R
I
разбавленной НС1 н протонном растворителе в случае, когда П и П или соседние П , и О образуют группу -C(CHj)-, либо провод т дезалкили- рование в услови х каталитического гидрировани , когда П и/или П означают бензильную группу. Новые вещества малотоксичны и про вл ют активность в дозах 1-7.0 мг/кг. 3 табл.
сл
со
00
00 Cj
О4
соединений, в частности производньк 1,4-дегидропиридина общей формулы
(I)
CH300C-YV 2) 5
CH
N H
СНз
где Y - группа -0-, -Nil-;
R - группа формулы A, или A, где A, - -CH,,-(CHOH)p-CH,OH;
A - -CH,,-CHfCH OlO5, где или 1; .
или 2,
ПРОЯВЛЛЮ1ЦИХ антигипертензивную активность , что может найти применение в медицине.
Целью изобретени   вл етс  создание на основе известных методов crtoco ба получени  соединений, про вл ющих высокую антигипертензивную активность при низкой токсичности..;
Пример 1. Раствор 21 г 2,6-ди мeтил-3-мeтoкcикapбoнил-4-(3-нитpo- фeнил)-5-((2, 2-диметил-1 ,3-дио - са,пан-4-ил)метоксифенил Зэтокс икарбо- нилJ-1,4-дигидропиридина. в 150 мл ацетона и 50 мл воды обрабатывают 10 мл сол ной кислоты, после чего смесь кип т т 6 ч. После добавлени  500 мл воды смесь экстрагируют эфиром Эфирный слой высушивают над и после испарени  растворител  полученное масло очищают хроматографией умеренного давлени  на силикагеле (90% этиладетата в гексане) с получением 12 г 2,6-диметил-3-метоксикарбонил-4- (3-нитрофенил)-5- 2-Г4-(2,3-дигидро- ксипропокси)фенил этоксикарбонил}-1,4 дигидропиридина (I) в виде густого масла, кристаллизующегос  при промывании этилацетатом, т.пл. 117-118 С.
Найдено, %: С 61,42; Н 5,76; N 5,31.
C.,,,Oe. Вычислено, N5,32.
С 61,59; Н 5,74;
Пример 2. Аналогично примеру 1, но с использованием вместо 2,6- диметил-3-метоксикарбонил-4-(3-нитро- фенил)(2,2-диметил-1,3-ди- оксалан-4-ил)метоксифенил}этоксикар- бонил -1,4-дигидропиридина соответствующих исходных соединений, получают следующие соединени :
1 - 2,6-д1-1метил-3-метоксикарбонил- 4-(3-нитрофенил)(3,4-дигидрокси пропокси)фенил метокс.икарбонил-1,45
0
5
0
5 дО
30
35
45
JQ .
дигидропиридин, ИК: 3600-3100, 1680, 1249
2- 2,6-диметил-З-метоксикарбонил- 4-(3-нитрофенил)-4-((2,3-дигидро- ксипропокси)-фенил пропоксикарбонил}- 1,4-дигидропиридин, т.пл. 121-124 С;
3- 2,6-диметш1-3-метоксикарбонил- 4-(3-нитрофенил)-5-С4-(1,3-дигидрокси- пропокси)фенил метоксикарбонш1-1,4- дигидропиридин, т.пл. 58-60°С;
4- 2,6-диметил-3-зтоксикарбонил-4- (3-нитрофенил)-5-{2- 4-(1,3-дигидpo- кcипpoпoкcи)фeнилJ этоксикарбонил J-1,4- дигидропиридин, Т..ПЛ. 56-58 С;
5- 2,6-диметил-З-метоксикарбонил - 4-(3-нитрофенил)-5- 2-{:4-(2-гидрокси- метил-З-гидроксипропокси)фенилЛэто- ксика.рбонил} -1,4-дигидропиридин, ШР (CDClj): 2,3 (синглет, ЗН), 2,34 (синглет, ЗН), 2,85 (мультиплет, 2Н), 2,65 (синглет, ЗН), 3,92 (дублет, 4Н) 4,1 (дублет, 2Н), 4,25 (триплет, -2Н),
5.04(синглет, 1Н), 6,8 (дублет, 2Н),
7.05(дублет, 2Н), 7,35 (триплет, 1Н), 7,5 (двойной триплет, 1FI), 7,95-8,05 (мультиплет, 2Н);
6- (а+)-2,6-диметил-3-метоксикар- бонш1-4-(3-нитрофенил)-5-{2-С4-(2,3 дигидроксипропокси)фенил этоксикарбонил} -1,4-дигидропиридин (1а-, 0., -33,5);
7- (а-)-2,6-диметш1-3-метоксикар- бонил-4-(3-нитрофенил)-5-{2- 4-(2., 3- дигидроксипропокси)фенил этоксикар-бонш J.1,4-дигидропиридин (1 а-, о -28);
8- (Ъ+)-2,6-диметил-3-метокси- карбонил-4-(3-нитрофенил) (2,3-дигидpoкcипpoпoкcи)фeнIшЗэтoкcи- кapбoнил5 -1,4-дигидропиридин (1Ь+, с/.,2);
9- (Ь-)-2,6-диметил-3-метоксикар- бонил-4-(3-нитрофенил)-5-{2- 4-(2,3- дигидроксипропокси)фенил зтоксикарбо- нилЗ-1,4-дигидропиридин (1Ь-, / +34 «) .
ПримерЗ. В соединени х формулы (II), защищенных в виде бензиловых простых эфиров, защитную группу удал ют следующим образом.
Раствор 6,2 г 2,6-диметил-З-метог ксикарбонил-4-(3-нитрофенил) (2-бензш10ксиэтокси)фенил этоксикар- бонил -1,4-дигидропиридина в 100 мл этанола гидрируют 18 ч под давлением 50 фунт/дюйм (3,.5 ати) в присутствии, 0,5 г 10%-ного паллади  на угле. Полученную смесь фильтруют и после ис 1598870
парени  фильтрата получают 2,6-диме тил-3-метоксикарбонил-4-(3-нитрофе- . нил)-5- 2-Г4-(2-гилроксиэтокси)фе- нил этоксикарбонш1-1,4-дигидропири- дина, т.пл. 133-135 С.
II р и м е р 4. Аналогично примеру 3, но с использованием вместо 2,6- диметил-3-метоксикарбон.ил-4-(3-нитро- фенш1)-5- 2-/4-(2-бензилоксиэтокси)- фенил этоксикарбонил -1,4-дигидррпи- ридина соответствую1гц1х исходных соединений получают следующие соединени 
1 2,6-диметил-З-метоксикарбонил10
Систолическое кров ное давление (т.е. давление при по влении первого пульса) регистрируют с помощью фотоэлектрического датчика. Копчиковые артерии у 3 крыс (из группы, наход щейс  в горизонтальном положении) одновременно закрьтают с помощью хвостовых манжет, в которых автоматически насосом создают давление в 300 мм Hg, которое затем сбрасывают. Кривую давлени  и хвостовой пульс одновр-еменно регистрируют с помощью самописца-. Записывают четыре последовательных
4-(3-нитрофенил)-5- 2-С4-(2-гидрокси- ,5 сигнала (с интервалом в 30 с) дл  каж- зтиламино)феннп этоксикарбонил -1,4- дои крысы через 1,2,3 и 4 ч после вве- дигидропиридин, т.пл. 102-104°Cj
2 - 2,6-диметил-З-метоксикарбонил- 4-(3-нитрофенил)(2-гидро- ксиэтил)аминофеннлЗэтоксикарбонил - 20 1,4-дигидропиридин, Т..ПЛ. 90-92°С.
Биологические испытани .
I. Опыты на спонтанно гипертонических крысах. Двадцать четыре предварительно тренированные взрослые мужские особи спонтанно гипертонических крыс распредел ют на 6 групп (4 зверька в группе) с примерно одинаковым средним систолитическим кров ным давлением.
25
дени  соединени . Аналогично провод т испытани  и дл  каждой последовательной группы в горизонтальном положении. Подсчитывают среднее систолическое кров ное давление (СКЛ) дл  каждой крысы в каждом наблюдаемом значении времени. Использованием одностороннего анализа с дисперсным критерием сравнивают СК,Ц зверьков в каждой дозировочной группе с СКЛ зверьков в контрольной группе (только носитель) в каждом наблюдаемом отрезке времени. Соединени , показывающие р ,05 в
- ----... J itv/n.ci.joi0ciiuL t: р V и J В
После этого 6 групп изучают в одновре-золюбом наблюдаемом отрезке времени
соёдинениГ опытах по отборусчитают про вл ющими значительное про- Каждой группе произвольно назначативогипертоническое действие. Соединени , снижающие кров ное давление - - на 20 мм Hg или более от контрольных получают потенциально противогштерто- значений во всех четырех наблюдаемых нические средства и одна контрольна  отрезках времени, рассматрив кГ группа получает только носитель (воду заслуживающие да ьнейшего исследовани . в этих случа х измер ют сердцебиение и испытывают на значительные 40 изменени  сердцебиени  по сравнению с контрольными измерени ми, использу  дл  этого двухвостовой способ испытани . Давление также регистрируют
Лпг,мл7пк, т т, 7 через 1,2,3 и 4 ч после дозировки на
в   ««- 45 и второй день. Испытанные в 80 г UOM ° предлагаемые соединени  про в- 80 с помощью гомогенизатора в такой л ют противогипертоническую актив-.
ют испытуемые соединени . П ть групп
и твин).
Примерно за 17 ч перед первьм днем дозировки из клеток крыс удал ют пищу. В утро первого дн  группе в 4 крысы перорально ввод т (через желудочный зонд) 12,5 или 25 мг/кг соединени 
ность (см. табл. 1).
концентрации, что О,1 мл раствора приходитс  на 10 г массы тела. Через 4,5 ч
после введени  дозировки пищу возвра- 50 II. Эхокардиографи  в опытах на щают в клетки и оставл ют на 2,5 ч, - - после чего пищу снова убирают. Утром второго дн  крысам описанным способом снова ввод т дозировку соединени .
собаках. Отбирают группу беспородных собак массой 18-25 кг дл  создани  четких изображений, которые можно получить на них с помощью ультразвуко-р па ПИЛ li ПОМОЩЬЮ УЛ ЬТраЗВуКО -
Оразу же после введени  дозировки крыс 55 вой эхокардиографии в двух измерени х
ЗЯКЛЮЧЯЮТ П тГЛГГ а г т гт«.хч.« / л....
заключают в фиксаторы и помещают в нагретую камеру () на 4 ч. Нормальное кормление возобновл ют в конце опыта на второй день.
(2ИЭ). Из отобранной группы собак используют двум  способами с применением 2ИЭ. В первом случае собак анестезируют , во втором случае они нахог
0
Систолическое кров ное давление (т.е. давление при по влении первого пульса) регистрируют с помощью фотоэлектрического датчика. Копчиковые артерии у 3 крыс (из группы, наход щейс  в горизонтальном положении) одновременно закрьтают с помощью хвостовых манжет, в которых автоматически насосом создают давление в 300 мм Hg, которое затем сбрасывают. Кривую давлени  и хвостовой пульс одновр-еменно регистрируют с помощью самописца-. Записывают четыре последовательных
5 сигнала (с интервалом в 30 с) дл  каж- дои крысы через 1,2,3 и 4 ч после вве-
,5 сигнала (с интервалом в 30 с) дл  каж- дои крысы через 1,2,3 и 4 ч после вве-
20
25
дени  соединени . Аналогично провод т испытани  и дл  каждой последовательной группы в горизонтальном положении. Подсчитывают среднее систолическое кров ное давление (СКЛ) дл  каждой крысы в каждом наблюдаемом значении времени. Использованием одностороннего анализа с дисперсным критерием сравнивают СК,Ц зверьков в каждой дозировочной группе с СКЛ зверьков в контрольной группе (только носитель) в каждом наблюдаемом отрезке времени. Соединени , показывающие р ,05 в
---... J itv/n.ci.joi0ciiuL t: р V и J В
золюбом наблюдаемом отрезке времени
и второй день ° предлагаемые с л ют противогипертони
ность (см. табл. 1).
II. Эхокардиографи  в опытах на - -
собаках. Отбирают группу беспородных собак массой 18-25 кг дл  создани  четких изображений, которые можно получить на них с помощью ультразвуко- J I o па ПИЛ li ПОМОЩЬЮ УЛ ЬТраЗВуКО -
вой эхокардиографии в двух измерени х
вой эхокардиографии в двух измерени х
/ л....
(2ИЭ). Из отобранной группы собак используют двум  способами с применением 2ИЭ. В первом случае собак анестезируют , во втором случае они нахог
д тс  в сознании и не подвергаютс  действию успокаиваю1цих средств.
В обоих случа х в небольшое ответвление бедренной артерии через .разрез в артерии ввод т канюлю в виде заполненной водой трубочки, св занной с датчиком давлени . В случае собак, наход щихс  с сознании, разрез бедренной артерии анестезируют местно с помощью подкожной инъекции лидокаи- на. Такой датчик дает возможность регистриройать давление. Кров ное ... давление и ЭКГ регистрируют на двух- канальном самописце.
В правое подбрюшье в четвертом или п том межреберном пространстве помещают ультразвуковое с канирующее устройство, св занное со специальным
15988708
I
дозировки в 5,2,1 и 0,75 мг/кг соединени  в желатиновых капсулах. Перед каждой дозировкой получают контрольные значени . При внутривенном введе НИИ дополнительные измерени  провод т в интервалы в 5,10,15,30,45 и 60 мин после введени  каждой дозировки. При пероральном введении дополнительные
Q замеры получают в интервалах 10,20,30, 45,60,75,90,105,120 и 180 мин после введени  каждой дозировки. В проведенном опыте предлагаемые соединени  показали положительную активность.
J5 А. Опыты на анестезированных собаках . Беспородных собак массой 14- 21 кг анестезируют с помощью пента- барбитала натри  (35 мг/кг, внутривенно ), после чего им ввод т канюлю
преобразователем на 3 мкГц, создающим 20 вскрывают грудь в левом п том межреберном пространстве. Животные имеют датчики дл  измерени  следующих параметров: систолического, диастоличес- кого и среднего кров ного давлени , 25 скорости сердцебиени , давлени  в левом желудочке, значени  dp/dt max в левом желудочке, легочного капилл рного клиновидного давлени , центрального венозного давлени , минутного 30 объема сердца, соматического сосудистого сопротивлени , силы сжати  и венечного кров ного потока.
2ИЭ-изображени . Такие изображени  включают вид вдоль длинной оси левого желудочка, обозначенного в виде одновременной изображаемой верхушки, митрального клапана и.круглого левого предсерди , по короткой оси получают изображение сосочкового мышечного сло . Дп  дальнейшего анализа все изображени  записывают,. на видеопленку . Анализ провод т с помощью компьютиризованной графической программы , св занной с видеомагнитофоном и хранилищем информации.
В первом случае собак анестезируют с помощью барбитала натри . Их помеща
ют на правый бок на станке, позвол ю щем осуществл ть доступ через разрез в правое подбрюшье. В ходе дневного опыта собакам внутривенно ввод т дозировки в 50, 100, 200 и 500 мг/кг предлагаемого соединени . Со.единени  раствор ют в смеси дистиллированной воды с диметилацетамидом (2:1). Дл  каждой дозировки получают контрольные значени  и измерени  провод т через 3,5,10,15 и 30 мин после введени  каждой дозировки.
Во втором случае собак обучают спокойно сто ть несколько часов в станке Правое подбрюшье этих собак доступно через наход и пос -в станке кнопочную панель. Внутривенно ввод т-дозировки 200 и 250 мг/кг предлагаемого соединени , растворенного в смеси дистиллированной воды с этанолом (7:1), а также дозировки 150 и 100 мг/кг соеди нени , растворенного в смеси дистил- 1лированной воды с диметилацетамидом (3:1). Кроме того, перорально ввод т
вскрывают грудь в левом п том меж5
О
реберном пространстве. Животные имеют датчики дл  измерени  следующих параметров: систолического, диастоличес- кого и среднего кров ного давлени , 5 скорости сердцебиени , давлени  в левом желудочке, значени  dp/dt max в левом желудочке, легочного капилл рного клиновидного давлени , центрального венозного давлени , минутного 0 объема сердца, соматического сосудистого сопротивлени , силы сжати  и венечного кров ного потока.
Давление в левом желудочке измер ют с помощью катетера Миллара с микронаконечником . Электронный разбаланс этого сигнала дает значени  dp/dt гаах. Систолическое, диастолическое, усеред- ненное кров ное давление и центральное венозное давление получают с помощью заполненного жидкостью датчика давлени  Штатхэма. Минутньй объем сердца и легочное капилл рное клиновидное давление измер ют с помощью катетера Свона-Ганца, св занного с 45 датчиком давлени  Штатхэма-, заполненного жидкостью, и цифровым компьютером . Силу сжати  измер ют с помощью монометрической дуги Уолтона-Броуди, виштой в левьй желудочек. Соматическое сосудистое сопротивление подсчитывают на основе измерений минутного объема сердца и кров ного давлени . Эпикардиальный кров ной поток замер ют с помощью электромагнитного датчика потока (производство компании Каролина Медикл Электронике). Миокар- диапьный кров -ной поток замер ют с помощью микросфе,р с меченными атомами 5:«5Sr, , Sn, Сг, «Sc) .
50
55
Данные обрабатывают с помощью гамма- счетчика модели Паккард 3500 и многоканального микроаналиэатора модели Канберра и анализируют с помощью компьютера .
Предлагаемое соединение готов т дл  введени  в диметилацетамиде (в качестве носител ) или солевом растворе дл  внутривенных инъекций, или в ди- метилацетамиде и воде дл  внутридуо- денального использовани . Провод т соответствую1тие контрольные измерени .
Одной группе животных внутривенно ввод т предлагаемое соединение в следующих дозировках: 25,50,10,200 и 500 мг/кг. Указанные параметры замер ют по меньшей мере через 30 мин после ка одой дозировки.
Другой группе животных предлагаемое соединение ввод т в вену дл  вы влени  непосредственного местного действи  соединени . Все указанные ... параметры замер ют через 10-15 мин после введени  лекарства (за исключением радиоактивного метода дл  из- мерени  миокардиального кров ного потока). Примен емые дозы составл ют 1,2,5,10 и 20 мг/кг.
Полученные данные суммируют при усереденных значени х стандартное отклонение от среднего значени . Там, где указано, проведена статистическа  обработка на основе парного и не- парного t-анализа Стьюдента. -.
В табл. 1 - 3 приведены результаты опытов.
Как видно из приведенного предлагаемые соединени  активны.

Claims (1)

  1. Формула изоб.ретени 
    Способ получени  производных 1,4- дигидропиридина общей формулы
    CHjOOC
    NiD2(I)
    coo-(cH2)
    СНз
    Q
    0
    5 0
    ,
    0
    If
    5
    :где Y - группа -0-, -NH-;
    R., - группа формулы А или А, где А - (СНОН-)
    AiСН2-СН(СНгОН)2 ,
    где р О или 1; п 1 или 2,
    отличающийс  тем, что в соединении общей формулы
    юГ
    CH30XyCcOO-(CH2)n42)-YRi СНз N СН.
    н
    где Y - группа -0-, -NH-;
    R{ - группа формулы А , или А где А , - (CHOG,)-ClIiOG2; .. А - -CH.j-CH(CH,OG);
    р имеет указанные значени ; G и независимо друг от друга водород или бензил, при условии , что один из них об зательно отличен от водорода, или 0 и G .J вместе образуют группу формулы С(СН), ш:.и соседние Gj и 0 вместе образуют группу формулы С(СНз),г,
    удал ют защитную группу обработкой разбавленной сол ной кислотой в протонном растворителе, в случае, когда G и G или соседние G , и G образует группу .C(CHj) , либо в случае, когда G, и/или G - бензштьна  группа, дез- алкилированием в услови х каталитического гидрировани .
    О V-0
    RsO Д JI O-fcH ln- НзС
    н
    О YO
    5о;ис - п- @
    НзС
    10
    25
    50
    100
    200
    500.
    10
    25
    TRi
    Таблица 2
    YRi
    т а б л и ц а 3
    2070 2205 1830 1860 1995 2565 2565 2580
    13
    Минутный объем сердца, Степень сжимаемости или изменени  давлени  в левом
    желудочке.
    Соединение испытано в интервале 5-20 мг/кг, вводитс  собакам внутридуоденально, никакого токсич- . ного действи  не отмечено. Все дозировки внутривенно.
    Составитель Н.Банникова Редактор С,Пекарь Техред Л.Олийнык Корректор Н.Ревска 
    Заказ 3076
    Тираж 322
    ВНШПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5
    .i-«.,--.-...-.„,------- - -- - ..-в™. ...«. ..и«--.-. - ..-..
    Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
    1598870
    14 Продолжение табл.ЗПодписное
SU864023644A 1985-02-11 1986-02-10 Способ получени производных 1,4-дигидропиридина SU1598870A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/700,439 US4595690A (en) 1985-02-11 1985-02-11 Antihypertensive dihydropyridine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1598870A3 true SU1598870A3 (ru) 1990-10-07

Family

ID=24813511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864023644A SU1598870A3 (ru) 1985-02-11 1986-02-10 Способ получени производных 1,4-дигидропиридина

Country Status (4)

Country Link
US (1) US4595690A (ru)
DD (2) DD242804A5 (ru)
SU (1) SU1598870A3 (ru)
ZA (1) ZA86966B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL77843A (en) * 1985-02-11 1989-07-31 Syntex Inc Dihydropyridine derivatives,process and novel intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4761420A (en) * 1986-06-13 1988-08-02 Laboratoires Syntex S.A. Antihypertensive dihydropyridine derivatives
US4886819A (en) * 1986-08-27 1989-12-12 The Green Cross Corporation Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
DK0448091T3 (da) * 1990-03-23 1999-05-03 Yoshitomi Pharmaceutical Farmaceutisk præparat indeholdende et i ringe grad vandopløseligt medikament
US5100892A (en) * 1990-11-13 1992-03-31 Glaxo Inc. Dihydropyridine vasodilator agents
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4031104A (en) * 1972-04-18 1977-06-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
DE2508181A1 (de) * 1975-02-26 1976-09-09 Bayer Ag 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4154839A (en) * 1975-11-05 1979-05-15 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
DE2639498A1 (de) * 1976-09-02 1978-03-09 Bayer Ag Neue schwefelhaltige amino-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической хи- , мин. - М.: Хими , 1982, с. 143. Магаковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, т. I, с. 429, : .95. *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA86966B (en) 1987-10-28
DD252601A5 (de) 1987-12-23
DD242804A5 (de) 1987-02-11
US4595690A (en) 1986-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1248533A3 (ru) Способ получени сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина или его сол нокислой соли
Perkins et al. Renal and cardiac lesions in potassium deficiency due to chronic diarrhea
Patel Terfenadine in exercise induced asthma.
US3466325A (en) 1-(ortho-alkenyl phenoxy) - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropanes and the salts thereof
Anrep et al. Ammi visnaga in the treatment of the anginal syndrome
US4470965A (en) Celiprolol for the treatment of glaucoma
JPS60193998A (ja) アデノシン誘導体及び該誘導体を含有する抗アレルギー剤
UA63032C2 (en) Drug for treating hypertension
SU1598870A3 (ru) Способ получени производных 1,4-дигидропиридина
JPH0469377A (ja) ジフェニルメチルピペラジン誘導体
CN108715579B (zh) 一种2-（α羟基戊基）苯甲酸的有机胺酯衍生物药物
JPH03251530A (ja) チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤
WO1994005290A1 (en) Platelet aggregation inhibitor
JPS591415A (ja) 循環系疾患治療剤
US20230103774A1 (en) Use of kaurane compounds in preparation of drug for prevention and treatment of sepsis and multiple organ damage
US4418070A (en) Cardiotonic agents
EP0448029A2 (en) Novel pharmaceutical uses of forskolin derivatives
US4562206A (en) Orally effective inotropic compounds
WO1995005825A1 (fr) Traitement symptomatique des troubles circulatoires
DE2924880A1 (de) 2-aminooctahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizin-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
KR860001339B1 (ko) 피리다지논 유도체의 제조방법
JPS63104960A (ja) α−［（フェニルメトキシ）メチル］ピリジンアルカノール誘導体
JPS6352012B2 (ru)
JPS5936885B2 (ja) 糖尿病治療剤
RU2295968C2 (ru) Комбинированный препарат, обладающий седативным, спазмолитическим и противоаллергическим действием