JPS63104960A - α−［（フェニルメトキシ）メチル］ピリジンアルカノール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 血小板活性化因子（ＰＡＦ　）は、種々の生物活性およ
び代謝経路に関し、従ってＰＡＦは、限定されないが血
小板の活性化または凝固、平滑筋収縮、免疫複合体沈着
の発病学、炎症、内毒素ショックおよび呼吸、心血管系
および脈管内変調を初め種種の生理的過程の原因である
重要な媒体となる。

これらの生理過程は、例えは心血管障害、喘息、肺浮腫
、成人呼吸困難症候群および炎症疾患のような大群の疾
患を伴なう。

欧州特許出願第１４２，３３３号および同第１４２．８
０１号明細書には、それぞれＰＡＦ−拮抗剤として使用
されるグリセリン誘導体およびインデン誘導体の糧類が
開示されている。

発明の要約 本発明は、式 〔式中　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素またはＣ
１〜Ｃ８アルコキシであり、 Ｒ′は水素またはＣ１−ｃ８アルキルであり、Ｒ５は水
素、−Ｃ−Ｒ’ （但し、Ｒ６はｃ　１−ｃ　ａアルキルである）ｔｆｃ
はＣ１−ｃ　１３アルキルであシ、ｍは１〜４の整数で
あり、そして Ｈｅｔはぎりジルである〕 の新規なりラスの化合物まｆｃはその医薬的に許容し得
る酸付加塩に関する。

本発明は、さらに式（１）の化合物を含む医薬組成物に
関する。このような化合物および組成物は、効力があり
しかも特別のＰＡＦ拮抗活性を有し、従ってＰＡＦによ
って媒介される種々、の疾患または障害、例えば炎症、
心血管障害、喘息、肺浮腫および成人呼吸困難症候群の
治療に有用である。

詳細な記載 本明細書において用いる場合、「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」
の用語は、１個〜８個の炭素原子１有する直鎖または分
枝鎖炭化水素基を表わす。このようなアルキル基の例示
的例としては、メチル、エチル、プロぎル、イソプロピ
ル、エチル、イソエチル、５ｅｅ−エチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シル、ヘフチル、オクチルなどがある。

本明細Ｖにおいて用いる場合、「Ｃ１−ｃ８アルコキシ
」の用語は、１個〜８個の炭素を有する直鎖または分枝
鎖アルコキシ基ヲ表わす。このようなアルコキシ基の例
示的例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｔａｒｔ−ブトキシ、ペント
キシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシなどがある
。

「医薬的に許容し得る酸付加塩」の用語は、式（１）の
化合物を、陰イオンがヒトの摂取に適していると一般に
考えられている酸と接触させることによって製造された
塩を表わす。医薬的に許容し得る酸付加塩の例としては
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩
、りンイ酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩がある。

本発明の好ましい化合物としては、式 （式中　Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルコキシであシ、かつＨｅ
ｔはぎリジルである） の化合物がある。一層好ましい態様としては、式ｎ（但
しＲ１はメトキシで６１、かつＨａｔはピリジルである
）の化合物がある。

本発明は、また前述のＰＡＦに障害または疾患に罹って
いる患者（あるいは酪農、食肉または毛皮工業において
または愛玩動物として飼育されている鴫乳動物）の治療
方法、さらに詳しくは化合物（１）ｔ−有効成分として
投与することを含む治療方法にも関する。

従って、化合物（１）は、とりわけ炎症を減少し、呼吸
、心血管系および脈管白変ｖ４′または障害を直し、し
かも血小板の活性化または凝固、免疫複合体沈着および
平滑筋収縮を調節するのに使用できる。

ＰＡＦによって媒介される炎症、心血管系障害、喘息ま
たは、他の疾患の治療において、化合物（１）は、従来
の無毒性の医薬的に許容し得る担体、補助剤および使薬
ｔ−富有する服用量単位製剤で、経口、局所、非経口ま
たは吸入噴霧あるいは直腸投与できる。本明細書におい
て用いる場合、非経口の用語には、皮下、静脈内、筋肉
内または膓骨内注射おるいは注入技術がある。

本発明の化合物は、任意の適当な経路により、好ましく
はこのような経路に適した医薬組成物の形でしかも企図
する治療に有効な服用量で投与できる。医療状態の進行
を阻止し、あるいは抑制するに必要な本発明の化合物の
治療上有効な服用量は、当業者によって容易に確認され
る。

従って、本発明は、本発明の１種またはそれ以上の化合
物を１種またはそれ以上の無毒性の医薬的に許容し得る
担体および（または）希釈剤および（または）補助剤（
一括して、本明細書において「担体材料」と呼ぶ）およ
び望むならば他の有効成分と組み合わせて含む新規な医
薬組成物の１種を提供する。この化合物および組成物は
、例えば脈管内、腹腔内、皮下、筋肉内または局所投与
できる。

経口投与には、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤
、懸濁剤また液体の形であり得る。医薬組成物は、有効
成分の特別の量に含有される用量単位の形で製造される
のが好ましい。このような用量単位の例は、錠剤または
カプセル剤でおる。

これらは、有効成分約１■〜２５０１１！９、好ましく
は約２５ダ〜１５０〜を有利に含有し得る。哺乳動物に
対して適当な日用量は、患者の状態および他の要因によ
って広範に変わり得る。しかしながら、約０．１＃／ｋ
Ｐ体宣〜６０００ダ／ゆ体重、特に約１１ｎ９／ｋｌ？
体１〜１００■／ゆ体重の服用量が適切であろう。

また、有効成分は、例えば塩水、デキストロースまたは
水を適当な担体として使用できる組成物として注射によ
って投与できる。適切な日用量は、治療される疾患によ
って畏服用量で１日に注射される約０．１〜／ｋｌ？体
Ｘ〜１ｏｏｉ／＊体重である。

好ましい日用量は約１１ｎ９／に９体Ｘ〜３０■／ゆ体
重であろう。

感染症状態を、本発明の化合物および（または）組成物
金もって治療する用量養生法は、患者の型、年齢、体重
、性および医療状態、感染の重症度、投与の経路および
使用する特別の化合物を初め種種の要因によって選ばれ
、従って広範に変わり得る。

治療目的には、本発明の化合物は、投与の示された経路
に適切な１ｍまたはそれ以上の補助剤と通常組み合わさ
れる。経口の場合は、化合物は、乳糖、蔗糖、デンプン
粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースア
ルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸の
ナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビア
ビム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルぎロリドンお
よび（または）ポリビニルアルコールと混合でき、従っ
て、適切な投与用に打錠またはカプセル化できる。別法
として、本化合物は、水、ぼりエチレンクリコール、プ
ロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、
落花生油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウ
ムおよび（または）種々の緩衝剤に＃！解できる。他の
補助剤および投与の様式は、医薬業界において良くしか
も広く知られている。任意の与えられた場合の適切な用
量は、もち論、関連する哺乳動物の大きさおよび任意の
個体の特異体質を初め、治療される状態の性質および重
度、投与の経路および関連する哺乳動物の種によって決
まる。

代表的な担体、希釈剤および補助剤としては、例えば水
、乳糖、ゼラチン、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、メルク、植物油、ガム、ポリ、アルキレングリコー
ル、石油ゼリーなどがある。

医薬組成物は、顆粒、粉剤または坐剤のような固体形あ
るいは溶液、懸濁液またはエマルジョンのような液体形
で調製できる。医薬組成物は、殺菌のような従来の医薬
操作に供し、および（または）防腐剤、安定剤、湿潤剤
、乳化剤、緩衝剤などのような従来の医薬補助剤を含有
してもよい。

約１ダ／ゆ体重／日〜約１００■／ゆ体重７日（約５０
■／患者／日〜約５１１９／患者／日）の用量水準は、
前記症状の治療に有用である。例えば、炎症は有効に治
療され、そして化合物２５Ｔｎ９／ＸＩ体″Ｍ／日〜約
７５■／に９体重／日（約７５ダ／患者／日〜約３．７
５．９　／患者／日）の投与によって解熱および鎮痛活
性が示される。好ましくは、約５１１１９／に９体重／
日用量〜約５０ダ／ゆ体重／日用量によって非常に有効
な結果を生じる（約２５０１ｎ９／患者／日〜約２．５
　Ｎ　／患者／日）。

担体材料と一緒にして単−投与形を生成できる有効成分
の量は、治療される宿主および投与の特別の様式によっ
て変わる。例えば、ヒトの経口投与に意図された製剤は
、全組成物の約５％〜９５係に変わり得る担体材料の適
切かつ適当な量と配合された活性剤化合物５■〜９５Ｉ
Ｉ＃９’に含有し得る。

投与量単位形は、一般に有効成分約２５〜〜約５００■
を含有する。

しかしながら、任意の特別の患者についての特別の服用
量水準は、使用する特別の化合物の活性、年齢、体重、
一般的健康、性、食餌、投与の時間、投与経路、排出速
度、薬剤の組み合せおよび治療を受けている特別の疾患
の重度を初め、種々の要因によって決まる。

下記の例は、本発明−をさらに具体的に説明し、しかも
本発明１精？！または範囲で制限しないことを意図して
いる。例において、すべての部４、特記しない限シ、重
量部である。

乾燥テトラヒドロ７ラン（１２００ｄ）中（７）４−メ
トキシベンジルアルコール（８００ｇ、５．８モル）の
溶液を乾燥テトラヒドロフラン（６０〇−）中の水素化
ナトリウムの攪拌されて・いるスラリー（鉱油中の６０
％分散液２８０＆、７．０モル）に、−５℃において乾
燥窒素の緩徐流下に滴加し次。得られたナトリウムアル
コキシドを含有するスラリーｔ−，−５℃に冷却した。

冷却されたスラリーに、工ぎブロモヒドリン（８６０，
９，６，３そル）ヲ、反応混合物の温度ｔ−５℃未満に
保つような速度で加えた。この反ろ混合物を室温まで徐
々に温め、次いで１２時間攪拌した。反応混合物をろ過
し、次いでメタノールで洗浄しな。ろ液および洗浄液を
一緒にし、次いで減圧下に蒸発乾燥させて粗生成物（２
５Ｃｌ）ｔ−得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゾル、クロロホルム）によって精製して、２
．３−エポキシプロぎル４−メトキシベンジルエーテル
を、下記の物理的特性を有する淡黄色油として得た。

ｔ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．４Ｍの１５
．７１１１Ｊ、　０．０２２モル）を、攪拌しながら＼
−１００°Ｃにおいて窒素雰囲気下に乾燥テトラヒドロ
７ラン（１０Ｑａｊ）に加え、次いで１０分間攪拌した
。得られた黄色溶液に、乾燥テトラヒドロ７ラン（５Ｍ
）中の６−ブロモぎリシン（３，５！？、０．０２２モ
ル）の溶液を加えた。得られた緑色溶液を一１００℃に
おいて２０分攪拌した。得られた溶液に、ヨウ化第１銅
トリメチルホスファイト錯体（６，９、Ｆ、　０．０２
２モル）を加え、次いで得られた淡褐色溶液を一７８℃
において５分攪拌した。この溶液に、乾燥テトラヒドロ
フラン（１０１）中の２，３−エポキシプロぎル４−メ
トキシベンジルエーテル（４，２７ｇ、０．０２２モル
）の溶液を加えた。反応混合物を０℃まで２．５時間に
わたって温め、次いで室温において１夜攪拌し、その後
塩化アンモニウムの飽和水溶液（２５ＯＮ）を加えた。

得られた混合物を、酢酸エチル（３Ｘ１００１１Ｌｇ）
で抽出した。−緒にした抽出物を水洗しく４ｘ５０ｄ）
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し次いで減圧
下に濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、力２ム
クロマトグラフイー（シリカゾル、クロロホルム）によ
って精製し、次いでエーテル−ペンタンから再結晶へ化
して、α−〔〔（４−メトキシフェニル）メトキシコメ
チル）−３１’！Ｊジンエタノールを無色結晶固体とし
て得た。これは融点５５°Ｃ〜５６℃および下記の物理
的特性を有した： 元素分析：　ＣｘａＨｘ９ＮＯｓについてのＣ、７０，
３１％；Ｈ、７，０１％；　Ｎ　、　５．１３％に対し
てｃ　、　７０．２０％；　Ｈ、７，０２％；　Ｎ　、
　５．１８％。

ｌＨ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣ２３）：　　２．４０−２．
８５　（ｍ、３Ｈ）、３．１０（広幅Ｓｓ　ＩＨ）ｅ　
３−３０−３−５２　＜、”ｔ　２Ｈ）ｅ　３−８１　
＜Ｂｅ３Ｈ）、３．９５−４．１０　（ｍ、ＩＨ）、４
．４７　　（ａ、２Ｈ）、、６．８８および７．２６　
（ＡＢＱ、　４Ｈ）、　７．１５−７．３５　（ｍ、　
ＩＨ）。

７．５２−７．５８　（ｍ、ＩＨ）、８．４０−８．５
０　　（ｍ、２Ｈ）。

この化合物は構造式 によって示される。

３−ブロモビリジンの代わりに４−ブロモぎリジンを使
用した以外は、例１（ｂ）に記載の操作を利用して、粗
生成物を得喪。この粗生成物を、カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１０％エタノール
）によって精製し、次いでジエチルエーテルから再結晶
して、α−〔〔（４−メトキシフェニル）メトキシコメ
チル）−４−ピリジンエタノールを無色結晶固体として
得た。

これは融点６７℃〜６８°Ｃおよび下記の物理的特性を
有した： 元素分析：　Ｃｘｔｓ’ｋｈｅＮＯ３についてのＣ、，
７０，り　１％：）！　、　７．０１％；　Ｎ　、　５
．１５％に対してＣ、７０，０７％；　Ｈ、７，００％
；　Ｎ　、　５．０６％。

ＩＨ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣ２３）　：　２．７６　（ｄ
、　２Ｈ）、　８．８７　（広幅ｓ、　ＩＨ）、　３．
３０−３．５０　（ｍ、　２Ｈ）、　３．８０　（ｓ、
　３Ｈ）。

３．９６−４．１０　（ｍ、　ＩＨ）、　４−４６　（
ｓ、　２Ｈ）、　６−８８および７−２４　（ＡＥｑ−
４Ｈ）ｅ　７−０６−７−２０　（ｍｅ　２Ｈ）および
８．２５−８．７０　（広幅８．２Ｈ）。

この化合物は構造式 によって示される。

３−ブロモぎリジンの代わりに２−ブロモピリジンを用
いた以外は、例１（ｂ）に記載の操作を利用して、粗生
成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトクラフィー
（シリカゲル、クロロホルム）によって精製して、α−
〔〔（４−メトキシフェニル）メトキシコメチル）−２
１’リジンエタノールを淡黄色油状物として得た。これ
は下記の物６９．８５％；　Ｈ、７，０３％＃　Ｎ　Ｉ
　ｓ−ｏ　９％に対しテＣ、６９，８１％；　Ｈ、７，
０６％；Ｎ、４．９３’Ｊｂ”Ｈ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣ
２３）　：　２−８７−３−０５　（ｍ−２Ｈ）、　３
．４５−３−５７　（ｍ、　２Ｈ）、　３−７９　（ａ
ｔ　３Ｈ）、　４．１６−４．３３　（ｍ。

ＩＨ）、　４．４９　（ｓ、　２Ｈ）、　４．７８　（
広幅８，１Ｈン、　６．８６オヨび７−２６　（、ＡＢ
ｑ−４Ｈ）−７−０８−７−２０（ｍ−２Ｈ）＊７．５
５−７．６７　（ｄｔ、　ＩＨ）および８．４５−８．
５４　（ｍ、　ＩＨ）。

この化合物は構造式 によって示される。

例　　４ ヒト血小板に富む血漿中のＰＡＦ誘発−次凝集以前１４
日間何ら薬物を拒絶した健康な男性供血者からヒト静脈
血を採取した。血液９容量全６．２４％クエン酸三ナト
リウム１容量と混合した。

クエン酸塩を加えた血液を２２°Ｃにおいて１０分１６
０１１で遠心分離して、血小板に富む血漿（ＰＲＰ　）
を得た。次いで血小板をクールター（Ｃｏｕ’１ｔｅｒ
　）カウンター上で計測し、次いで血小板計数を血漿で
２００，０００／μｔＫ調節した。

次いでＰＲＰをジメチルスルホキシドに溶解したインド
メタシン（１０μ９インドメタシン／ｄＰＲＰ）で処理
した。ＰＡＦ　（Ｃ１６またはａｘｅβ−アセチル−γ
−０−アルキルーＬ−α−ホスファチジルコリン、１＃
１５１７）の原液をクロロホルム−メタノール（９：　
Ｉ　Ｖ／Ｖ　）中の溶液として調製した。原液の１０μ
を部分を窒素下に蒸発乾燥し、次いで牛アルデミン０．
２５％を含有する０、１５Ｍ塩化ナトリウム−０，１５
Ｍ　トリス・ＨＣｌ　（９０：　１０Ｖ／Ｖ　）緩衝液
に溶解した。ＰＡＰ溶液の小容量（５μｔ〜１５μｔ）
をインドメタシンで処理されたＰＲＰの０．５１１！を
試料に加え、次いで血小板凝集針を用いて凝集の痕跡を
記録した。投与量応答曲線を得、次いでＰＡＰの最適以
下の服用量を抑制試験における使用について求めた。

インドメタシンで処理されたＰＲＰ　（Ｑ、５　ｍ　）
を、ＰＡＦの最適以下の服用量の添加前に、緩衝液（ｐ
Ｈ約５）またはジメチルスルホキシドに溶解された供試
化合物で６７℃において２分インキュベートした。後続
の凝集痕跡を記録し、次いでＰＡＦ−次凝集の抑制％を
対照ＰＡＦ　８発凝集の痕跡と比較して測定した。（与
えられたＰＲＰ試料内のＰＡＦ誘発凝集の変異性により
、対照ＰＡＦ誘発凝集を各２個または３個の試料につい
て測定し九）。抑制用量一応答曲線を、各供試化合物に
ついて測定し、次いでＩＣ５ｏｉｋ計算した。第１表に
は、本発明の化合物の例示的例についてのＩＣ５ｏ　を
挙げる。

第１表　　ヒト血小板に富む血漿中のＰＡＪ’誘発−次
凝集

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は独立に水素また
   はＣ＿１〜Ｃ＿８アルコキシであり、 Ｒ＾４は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿８アルキルであり、 Ｒ＾５は水素▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾６はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキルである）また
   はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキルであり、 ｍは１〜４の整数であり、そして Ｈｅｔはピリジルである〕 の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩。
2. （２）ｍが１である、特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。
3. （３）Ｒ＾４が水素である、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。
4. （４）Ｒ＾５が水素である、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。
5. （５）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３の１つがＣ＿１〜Ｃ
   ＿８アルコキシであり、そしてＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ
   ＾３の他のものが水素である、特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。
6. （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿８アルコキシであり、そ
   してＨｅｔはピリジルである） を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物またはそ
   の医薬的に許容し得る酸付加塩。
7. （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿８アルコキシである） を有する特許請求の範囲第６項に記載の化合物またはそ
   の医薬的に許容し得る酸付加塩。
8. （８）α〔〔（４−メトキシフェニル）メトキシ〕メチ
   ル〕−２−ピリジンエタノールである、特許請求の範囲
   第７項に記載の化合物。
9. （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿８アルコキシである） を有する特許請求の範囲第６項に記載の化合物またはそ
   の医薬的に許容し得る酸付加塩。
10. （１０）α〔〔（４−メトキシフェニル）メトキシ〕メ
    チル〕−３−ピリジンエタノールである、特許請求の範
    囲第９項に記載の化合物。
11. （１１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿８アルコキシである） を有する特許請求の範囲第６項に記載の化合物またはそ
    の医薬的に許容し得る酸付加塩。
12. （１２）α〔〔（４−メトキシフェニル）メトキシ〕メ
    チル〕−４−ピリジンエタノールである、特許請求の範
    囲第１１項に記載の化合物。
13. （１３）１種またはそれ以上の無毒性の医薬的に許容し
    得る担体と共に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は独立に水素また
    はＣ＿１〜Ｃ＿８アルコキシであり、 Ｒ＾４は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿８アルキルであり、 Ｒ＾５は水素、▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾６はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキルである）また
    はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキルであり、 ｍは１〜４の整数であり、そして Ｈｅｔはピリジルである〕 の化合物及びその医薬的に許容し得る酸付加塩のうちの
    少なくとも１種を含む医薬組成物。
14. （１４）前記化合物が α〔〔（４−メトキシフェニル）メトキシ〕メチル〕−
    ２−ピリジンエタノール、 α〔〔（４−メトキシフェニル）メトキシ〕メチル〕−
    ３−ピリジンエタノールおよび α〔〔（４−メトキシフェニル）メトキシ〕メチル〕−
    ４−ピリジンエタノールからなる群から選ばれた、特許
    請求の範囲第１３項に記載の医薬組成物。