CH627465A5 - Verfahren zur herstellung von benzisothiazolonen. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzisothiazolonen, die für die Prophylaxe und die Therapie
von Thromboseerkrankungen von Bedeutung sind.
Eine arterielle Thrombose entwickelt sich am Anfang aus der Aggregation von Blutplättchen innerhalb der Arterie. Dieses Aggregat führt dann eventuell zur Bildung von Fibrin und folglich zur Bildung eines verfestigten okklusiven Thrombus. Die bekannteste Therapie gegen Thrombose ist die Verwendung von antikoagulierenden Mitteln, die die Blutgerinnung beeinflussen. Obwohl diese Antikoagulans-therapie bei venösen Thrombosen, bei denen sich der Thrombus hauptsächlich aus Fibrin bildet, erfolgreich ist, hat sie auf die Plättchenaggregation keinen Einfluss und ist daher bei arteriellen Thrombosen nur begrenzt wirksam. Inzwischen ist allgemein bekannt, dass antikoagulierende Mittel bei der Behandlung von arteriellen Thrombosen nicht viel zu bieten haben.
Mit zunehmender Erkenntnis, dass bei Thrombosen die Hauptrolle die Plättchen spielen, wird Mitteln, die die Plättchenaggregation hemmen, zunehmend Beachtung geschenkt.
Es wurde nun festgestellt, dass eine Klasse von Benziso-thiazolonen die Plättchenaggregation wirkungsvoll zu hemmen vermag.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylreste, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen bedeuten oder, wenn R1 und R2 an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, einen Alkylenrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Oxyalkylenoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest bilden, X eine Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R einen stickstoffhaltigen heterocy-clischen Ring oder einen Rest der Formel NH-R3 bedeutet, in der R3 ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist, wobei R und R3 gegebenenfalls mit einem niederen Alkylrest, einer Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert sind, mit der Massgabe, dass a) wenn X eine Bindung bedeutet, R kein Pyrimidyl-, Pyridyl-, Thiazollinyl- oder Benzthiazolylrest ist,
b) wenn R1 und R2 sich in Stellung 5 und 7 befinden und Wasserstoff- oder Halogenatome sind und X ein niederer Alkylenrest ist, R kein Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpho-linyl- oder Piperazinylrest ist, der über das Ringstickstoffatom an den Rest X gebunden ist.
Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind anorganische Salze, wie das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, die Hydrohalogenide, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydrojodid, und organische Salze, wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Methansulfonat und p-Toluol-sulfonat.
Für R1 und R2 in Formel I geeignet ist der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Iso-butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-, sek.- und tert.-Butoxy-, Isobutoxy- und Trifluormethylrest oder das Chlor-, Brom- oder Fluoratom. Für R1 bevorzugt ist das Wasserstoff- oder Chloratom oder der Methylrest. Sind R1 und R2 keine Wasserstoffatome, so bedeuten sie vorzugs627465
weise niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, insbesondere den Methyl- oder Methoxyrest.
R1 und R2 befinden sich vorzugsweise in Stellung 5 und 6. In Stellung 5 ist der Substituent vorzugsweise ein niederer Alkylrest.
Geeigenete Alkylenreste für X in Formel I sind z.B. der Methylen-, Äthylen-, Propylen-, n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, n-Dodecylen, 1-Methyläthylen-, l-oder2-Me-thylpropylen-, Isopropylen- oder Isobutylenrest. Vorzugsweise hat der Rest X 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 2 Kohlenstoffatome.
Bedeutet R oder R3 einen stickstoffhaltigen heterocycli-schen Ring, so kann die Bindung an den Rest X (im Fall von R) oder den Rest NH (im Fall von R3) über z.B. das Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom erfolgen. Der Ring kann auch andere Heteroatome, z.B. Sauerstoff- oder Schwefel enthalten. Der Rest R oder R3 kann ein einfacher Ring oder ein polycyclisches Ringsystem mit einer Gesamtanzahl von 5 bis 12 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele für derartige Ringe sind der Pyrimidyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Pyrrolyl-, Thia-zolyl-, Thiazolinyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thia-triazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Purinyl-, Tetrahydrochi-nolyl-, Tetrahydroisochinolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxa-zolyl-, Benzthiazolyl-, Benzisothiazolonyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, 3-Azabicyclo-[3,2,2]-non-3-yl-, 9-Azabicyclo-[3,3,l]-non-9-yl, Homopiperidinyl", 2-Azabicyclo-[2,2,2]-non-2-ylrest. Für R oder R3 besonders geeignet ist der 2-Pyridyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Pipe-ridinyl-, 1-Homopiperidinyl-, 2-Methylpiperidin-l-yl-, 3-Azabicyclo-[3,2,2]-non-3-yl- und Tetrahydroisochinolylrest.
Als Substituenten für den Rest R oder R3 bevorzugt sind Alkoxycarbonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. der Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-, sek.- und tert.-Butoxycarbonyl-und Isobutoxycarbonylrest, und niedere Alkylreste, wie der Methyl- und Äthylrest, insbesondere der Methylrest.
Weitere interessante erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind Verbindungen der Formel II und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze n - y - r4 (ii)
in der R1 und R2 wie in Formel I definiert sind, Y ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R4 ein stickstoffhaltiger aromatischer Ring ist. Für R4 geeignet ist der Pyrimidyl-, Pyridyl- oder Thiazolyl-rest.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel II sind:
2-(ß-2'-Pyridyläthyl)-l,2-benzisothiazol-3-on; 2-(ß-2'-PyridyIäthyl)-1,2-benzisothiazol-3-on-hydrochlorid; 5-Chlor-2-(ß-2'-pyridyläthyl)-1,2-benzisothiazol-3-on-hydro-chlorid;
5-Methyl-2-(ß-2'-pyridyläthyl)-1,2-benzisothiazol-3-on-hydrochlorid;
5,6-Dimethyl-2-(ß-2'-pyridyläthyl)-1,2-benzisothiazol-3-on;
6-Nitro-2-(ß-2'-pyridyläthyl)-l ,2-benzisothiazol-3-on; 6-Amino-2-(ß-2'-pyridyläthyl)-1,2-benzisothiazol-3-on; 6-Acetylamino-2-(ß-2'-pyridyläthyl)-1,2-benziso-thiazol-3-on;
3
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
627465
4
5,6-Dichlor-2-(3'-pyridylmethyl)-l,2-benzisothiazol-3-on; 2-ß-(4-Methyl-2-thiazolyl)-äthyl-1,2-benzisothiazol-3-on;
5-Methyl-2-ß-(4-methyl-2-thiazolyl)-äthyl-l,2-benziso-thiazol-3-on;
6-Chlor-2-(ß-2'-pyridyIäthyl)-1,2-benzisothiazol-3-on-hydro-chlorid.
Besonders interessante erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind Verbindungen der Formel III und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze benzisothiazol-3-on;
5,6-Dimethyl-2-ß-(3-azabicyclo-[3,2,2]-non-3-yl)-äthyl-l,2-benzisothiazol-3 -on;
2-ß-(9-Azabicyclo-[3,3,1 ]-non-9-yl)-äthyl-1,2-benzisothiazol-5 3-on;
2-ß-(N-Tetrahydro-isochinolyläthyl)-l,2-benzisothiazol-3-on-hydrochlorid.
Weitere interessante erfindungsgemäss hergestellte Verbin-io düngen sind Verbindungen der Formel V und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze
R
n - r-
/-
(iii)
n - x - nh - r"
(v)
in der R1 und R2 wie in Formel I definiert sind und R5 ein Thiazolyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Pipera-zinyl-, 3-Azabicyclo-[3,2,2]-non-3-yl, 9-Azabicyclo-[3,3,l]-non-9-yl-, Homopiperidinyl- oder 2-Azabicyclo-[2,2,2]-non-2-yl-rest ist.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen der Formel III sind:
2-(Morpholino)-l ,2-benzisothiazol-3-on und 2-(Thiazol-2-yl)-1,2-benzisothiazol-3-on.
Auch erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen der Formel IV und deren Säureadditionssalze sind von Bedeutung
25
30
n - y-r
(iv)
in der R1, R2, R3 und X wie in Formel I definiert sind.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen der Formel V sind:
2-[2'-Pyridylaminomethyl]-1,2-benzisothiazol-3 -on; 2-[4'-Pyridylaminomethyl]-1,2-benzisothiazol-3 -on und 2-[5 '-(Äthoxycarbonylthiazol-2'-yl)-aminomethyl]-1,2-benzi-sothiazol-3-on.
Beispiele für weitere erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind:
5-Methyl-2-(ß-l-pyrrolidinyläthyl)-l,2-benzisothiazol-3-on-35 Oxalat;
5,6-Dimethyl-2-(ß-l-pyrrolidinyläthyl)-l,2-benzisothiazol-3-on und
2-[ß-(2-Methyl-1 -pyrrolidinyl)-äthyl]-1,2-benzisothiazol-
3-on.
40
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
45 R
in der R1 und R2 wie in Formel I definiert sind, Y ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R6 ein 3-Azabicyclo-[3,2,2]-non-3-yl-, 9-Azabi- so cyclo-[3,3,l]-non-9-yl-, Homopiperidinyl-, 2-Azabicyclo-[2,2,2]-non-2-yl-, 1,2-Benzisothiazol-3-on-2-yl- oder Tetraiso-chinolylrest ist. '
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss hergestelte Verbindungen der Formel IV sind:
2-ß-(3-Azabicyclo-[3,2,2]-non-3-yl)-äthyl-l,2-benzisothiazol-
3-on-hydrochlorid;
5,6-Dichlor-2-ß-( 1 -pyrrolidinyl)-äthyl-1,2-benzisothiazol- NH2.X.R. 3-on; 60
5,6-Dichlor-2-ß-(l-pyrrolidinyl)-äthyl-l,2-benzisothiazol-3-on-hydrochlorid;
5,6-Dichlor-2-ß-(3-azabicyclo-[3,2,2]-non-3-yl)-äthyl-l,2-benzisothiazol-3-on;
2-ß-Homopiperidin-1 -yl)-äthyl-1,2-benzisothiazol-3-on-hydrochlorid;
1,2-Bis-( 1,2-benzisothiazol-3-on-2-yl)-äthan; 5,6-Dimethoxy-2-ß-(3-azabicyclo-[3,2,2]-non-3-yl)-äthyl-1,2-
>YC0-»
W^s.z
(vi)
ss in der R1 und R2 wie in Formel I definiert sind und W und Z gleich oder verschieden sind und Halogenatome bedeuten, mit einer Verbindung der Formel VII umsetzt
(VII)
in der X und R wie in Formel I definiert sind.
In Formel VI bedeutet W vorzugsweise ein Chloratom und Z ein Chlor- oder Bromatom.
Geeigenete Lösungsmittel für das erfindungsgemässe Ver-65 fahren sind Tetrachlorkohlenstoff und andere halogenierte Kohlenwasserstoffe.
Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I und deren Salze in Kombination mit
5
üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen gekennzeichnet sind, können formuliert werden.
Wie allgemein üblich, werden die Arzneipräparate von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zur Verwen- s dung als Mittel zur Hemmung der Plättchenaggregation oder Thrombusbildung begleitet.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können auf jede Art verabreicht werden, die orale Verabreichung ist jedoch bevorzugt. Arzneipräparate für die orale Verabrei- 10 chung liegen in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, Lutschbonbons oder als flüssige Präparate vor, wie sterile Lösungen oder Suspensionen für die orale oder parenterale Verabreichung.
Tabletten und K apseln für die orale Verabreichung is können als Einzeldosen vorliegen und enthalten auch herkömmliche Hilfsmittel, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrro-lidon, Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calcium-phosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, z.B. Magnesium- 20 stearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Kieselgel, Zerfallhilfsmittel, z.B. Kartoffelstärke, und Anfeuchtemittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen werden.
Orale flüssige Präparate sind z.B. wässrige oder ölige 2s Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixire oder Trockenpräparate, die mit Wasser oder einem anderen geeigneten Verdünnungsmittel vor der Verwendung verdünnt werden. Diese Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie Suspendierhilfsmittel, z.B. Sorbit, 30 Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxy-äthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstea-ratgel und hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, nicht wässrige Verdünnungsmittel (das können auch Speisefette 35 sein), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie von Glyzerin, Propylenglykol oder Äthylalkohol, Konservierungsmittel, z.B. p-Hydroxybenzoesäure-methyl- oder -propylester oder Sorbinsäure, und gegebenenfalls Geschmacks- oder Farbstoffe. 40
Die Arzneipräparate können gegebenenfalls auch in ein Nahrungsmittel einverleibt werden, z.B. in Form eines Bis-quits.
Arzneipräparate für die parenterale Verabreichung enthalten den Wirkstoff als Einzeldosis und ein steriles Verdün- 45 nungsmittel, vorzugsweise Wasser. Je nach Verdünnungsmittel und verwendeter Konzentration kann der Wirkstoff entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen wird die erfindungsgemässe Verbindung in für Injektionen geeignetem Wasser gelöst und durch Filtrieren so sterilisiert, bevor die Lösung in eine geeignete Flasche oder
627465
Ampulle eingefüllt und verschlossen wird. Zweckmässigerweise setzt man der Lösung Hilfsstoffe zu, wie ein lokales Anästhetikum, Konservierungsmittel und puffernde Substanzen. Um die Stabilität zu erhöhen, kann das erfindungsgemässe Präparat nach dem Abfüllen in die Flasche eingefroren und das Wasser unter vermindertem Druck entfernt werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird in der Flasche eingeschlossen und von einer Flasche mit Wasser für Injektionen, zur Verdünnung des Pulvers vor der Verwendung, begleitet.
Parenterale Suspensionen werden entsprechend hergestellt mit dem Unterschied, dass die erfindungsgemässe Verbindung in dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht gelöst wird und dass die Sterilisation nicht durch Filtrieren erfolgen kann. Die erfindungsgemässe Verbindung wird vor dem Suspendieren in dem sterilen Verdünnungsmittel durch Behandeln mit Äthylenoxid sterilisiert.
Günstigerweise setzt man der Suspension ein Netzmittel oder Anfeuchtemittel zu, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.
Je nach Verabreichungsart enthalten die Arzneipräparate 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent Wirkstoff. Bei Einzeldosen beträgt die Menge an Wirkstoff vorzugsweise 1 bis 500 mg.
Die Dosierung für Erwachsene hängt von der entsprechenden Verbindung und auch vom Blutvolumen und dem Zustand des Patienten ab; sie beträgt im allgemeinen je nach Art und Häufigkeit der Verabreichung täglich 0,01 bis 30 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht. Für einen Erwachsenen beträgt die bevorzugte Dosis oral 10 bis 500 mg Wirkstoff ein-bis dreimal täglich.
Die Arzneipräparate werden an Mensch und Tier verabreicht zur Verhinderung von Klumpenbildung, z.B. nach chirurgischen Eingriffen, um postoperative Thrombosen zu verhindern, bei älteren Patienten, um vorübergehende zerebrale ischemische Anfälle zu verhindern, und in der Langzeitprophylaxe nach myokardialen Infarkten und Herzanfällen.
Die Arzneipräparate werden aber auch bei der Lagerung von Vollblut in Blutbanken verwendet sowie bei der Lagerung von Vollblut, das in Herz-Lungenmaschinen verwendet wird oder das vor der Transplantation durch Organe, wie Herz und Nieren, die einer Leiche entnommen wurden, durchgeleitet wird.
Wird das Arzneipräparat in Vollblut verwendet, so beträgt die Dosierung vorzugsweise 0,01 bis 50 mg Wirkstoff/ml Vollblut.
Die Beispiele erläutern die Erfindung Beispiel 1
5-Chlor-2-[ß-(2-pyridyl)-äthyl]-1,2-benzisothiazol-3-on-hydrochlorid
+ Cl
coc1
a
627465
6
NCH2CH2
<-
H2NCH'2CH2
In eine Suspension von 4,12 g (0,01 Mol) 5,5'-DichIor-2,2'-dithiobenzoylchlorid in 100 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wird Chlor eingeleitet, bis die Lösung vollständig ist (etwa 90 Minuten). Durch Einleiten von Stickstoff in die Lösung wird überschüssiges Chlor entfernt. Die Lösung wird filtriert und zu einer Lösung von 7,32 g (0,05 Mol) 2-(2-Ami-noäthyl)-pyridin in 100 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff in einem 500 ml fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einem Trockenröhrchen ausgerüstet ist, zugegeben und gerührt. Nach der vollständigen Zugabe (etwa 30 Minuten) wird die Lösung bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser gewaschen und mit 2n Salzsäure extrahiert. Der Säureextrakt wird mit 2n Natronlauge alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft, man erhält eine rohe freie Base, die in Isopropylalkohol gelöst wird. In die Lösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet, es bildet sich das Salz. Nach dem Entfernen des Isopropanols unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des Hydrochlorids aus Äthanol erhält man 3,5 g (68%) der gewünschten Verbindung, Fp. 178 bis 181°C.
Beispiele 2 bis 5 Die folgenden Verbindungen werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt:
"'rV-' '
.■V-'
10
15
20
25
Beispiel
R1
R2
R
Fp.(°C)
Ausbeute (%)
6
H
H
2-PyridyI.-HC1.
183-185
62
7
CH3
H
2-Pyridyl.-HC1.
176-178
65
8
H
Cl
2-Pyridyl.-HC1.
172-173
58
9
Cl
Cl
1-Pyrrolidinyl
152,5-154,5
38
10
Cl
Cl
1-Pyrroli-dinyl. HCl.
243-245 (Zersetzung)
17
30
Beispiele 11 und 12 Die folgenden Verbindungen werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt:
35
40
- x - r
Beispiel R1 R2 X
R Fp. Ausbeute
(°C) (%)
Beispiel
Ri
R2
R5
Fp.(°C)
Ausbeute (%)
2
H
H
Morpho-
122-123
60
linyl
3
Cl
H
2-Pyridyl
239-239,5
55
4
Cl
H
2-Pyrimi-
275-279
31
dinyl
5
H
H
Thiazol-
240,2
32
2-yl
11
45 12
Cl CHs
Cl H
-CH2--(CH2)2-
3-Pyridyl 1-Pyrrolidinyl (Oxalat)
208 165
25 53
Beispiele 6 bis 10 Die folgenden Verbindungen werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt:
0
N
/
- (ch2)2
- R
50
Pharmakologische Versuche
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in vitro auf ihre Fähigkeit, die Plättchenaggregation zu hemmen, untersucht:
55 20 ml Humanblut werden in eine Plastikspritze aufgezogen und sofort mit 0,1 Volumen einer Lösung von 3,8 g Trinatri-umcitratdihydrat in 100 ml Wasser als Antikoagulations-mittel versetzt. Das plättchenreiche Plasma wird durch Zen-trifugieren des mit Antikoagulationsmittel versetztem Blut 60 bei 180 g während 12 Minuten bei Raumtemperatur hergestellt. Kollagen (3 x Rinderachillessehne) wird in 0,9prozen-tiger Natriumchloridlösung unter Verwendung eines herkömmlichen Emulgiermittels suspendiert. Das plättchenreiche Plasma wird mit 0,1 Volumen Natriumchloridlösung 65 (Kontrolle) oder mit einer erfindungsgemässen Verbindung versetzt, die in Natriumchloridlösung gelöst und vor der Zugabe zum Kollagen 3 Minuten bei 37°C inkubiert wurde. Das plättchenreiche Plasma wird mit wasserunlöslichen Ver-
7
627465
bindungen, gelöst in 0,005 Volumen Dimethylformamid versetzt, wobei das Lösungsmittel gegebenenfalls auch zu den Kontrollen zugegeben wurde. Die Endkonzentration jeder Verbindung beträgt 100 jiMol.
Die durch das Kollagen ausgelöste Plättchenaggregation wird photometrisch gemäss G.V.R. Born in «Nature» Band 194, Seite 927 (1962) in einem Bryston-Aggregometer, der mit einem linearen Vitatron-Schreiber verbunden ist, gemessen. Die Aktivität jeder erfindungsgemässen Verbindung wird als Prozent Hemmung der Plättchenaggregation angegeben, die als Antwort auf eine Dosis Kollagen ausgelöst wird, die eine s gerade maximale Änderung der Lichtdurchlässigkeit in dem Kontrollplasma verursacht.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefasst.
Tabelle
Verbindung des Hemmung (%) Verbindung des Hemmung (%) Beispiels Beispiels
1
100
14
100
2
100
15
92
3
100
16
100
4
100
17
100
5
100
18
91
6
100
19
92
7
100
20
100
8
100
21
91
9
100
22
100
10
100
23
23
11
100
26
100
12
100
27
100
13
100
31
100
B
Claims (10)
- 6274652PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze in der R1 und R2 oben definiert sind, Y ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R4 ein stickstoffhaltiger heteroaromatischer Ring ist.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIIn - x - r(I)10N - R~ /(iii)in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Halo-genalkylreste, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen bedeuten oder, wenn R1 und R2 an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, einen Alkylenrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Oxyalkylenoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest bilden, X eine Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R einen stickstoffhaltigen heterocy-clischen Ring oder einen Rest der Formel NH-R3 bedeutet, in der R3 ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist, wobei R und R3 gegebenenfalls mit einem niederen Alkylrest, einer Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert sind, mit der Massgabe, dass a) wenn X eine Bindung bedeutet, R kein Pyrimidyl-, Pyridyl-, Thiazolinyl- oder Benzthiazolylrest ist,b) wenn R1 und R2 sich in Stellung 5 und 7 befinden und Wasserstoff- oder Halogenatome sind und X ein niederer Alkylenrest ist, R kein Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpho-linyl- oder Piperazinylrest ist, der über das Ringstickstoffatom an den Rest X gebunden ist,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIR1,co-w s-z in der R1 und R2 wie oben definiert sind und W und Z gleich oder verschieden sind und Halogenatome bedeuten, mit einer Verbindung der Formel VII umsetzt15R"in der RJ und R2 oben definiert sind und R5 ein Thiazolyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, 3-Azabicyclo-[3,2,2]-non-3-yl-, 9-Azabicyclo-[3,3, l]-non-9-20 yl-, Homopiperidinyl- oder 2-Azabicyclo-[2,2,2]-non-2-yl-rest ist.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel IVn - y-r(iv)35 in der R1 und R2 nach Anspruch 1 definiert sind, Y ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R6 ein 3-Azabicyclo-[3,2,2]-non-2-yI-, 9-Azabi-cyclo-[3,3,l]-non-9-yl-, Homopiperidinyl-, 2-Azabicyclo-[2,2,2]-non-2-yl-, l,2-Benzisothiazol-3-non-2-yl-oderTetra-40 hydroisochinolylrest ist.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung einer Verbindung der Formel V-X-NH-R"(V)NH2-X-R(VII)in der X und R oben definiert sind.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R und R3 je ein mit einer Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe substituierter stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIin der R1, R2, R3 und X oben definiert sind.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung, worin R1 und R2 Wasserstoff oder Halogen-55 atome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylreste sind.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 Wasserstoff- oder Halogentome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste sind.
- 9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-60 zeichnet, dass sich R1 und R2 in Stellung 5 und 6 befinden.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent in Stellung 5 ein niederer Alkylrest ist.N-Y-R(ii)65
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