DE2753391A1

DE2753391A1 - Benzisothiazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2753391A1
Application number: DE19772753391
Authority: DE
Inventors: Keith Howard Baggaley
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1976-12-04
Filing date: 1977-11-30
Publication date: 1978-06-08
Also published as: PT67348B; JPS5384969A; SE7713711L; AR216841A1; PT67348A; DK539577A; NL7713355A; FR2372816A1; ES464729A1; BE861326A; ZA776857B; PL202595A1

Description

Brentford, Middlesex, Grossbritannien

"Benzisothiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"

Beanspruchte Priorität:

4. Dezember 1976 - Grossbritannien - Nr. 50646/76

Die Erfindung betrifft Benzisothiazolone, die für die Prophylaxe und die Therapie von Thromboseerkrankungen von Bedeutung sind, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.

Eine arterielle Thrombose entwickelt sich am Anfang aus der Aggregation von Blutplättchen innerhalb der Arterie. Dieses Aggregat führt dann eventuell zur Bildung von Fibrin und folglich zur Bildung eines verfestigten okklusiven Thrombus. Die bekannteste Therapie gegen Thrombose ist die Verwendung von antikoagulierenden Mitteln, die die Blutgerinnung beein-

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: " 5 - 275339Ί

flüssen. Obwohl diese Antikoagulanstherapie bei venösen Thrombosen, bei denen sich der Thrombus hauptsächlich aus Fibrin bildet, erfolgreich ist, hat sie auf die Plättchenaggregation keinen Einfluss und ist daher bei arteriellen Thrombosen nur begrenzt wirksam. Inzwischen ist allgemein bekannt, dass antikoagulierende Mittel bei der Behandlung von arteriellen Thrombosen nicht viel zu bieten haben.

Mit zunehmender Erkenntnis, dass bei Thrombosen die Hauptrolle die Plättchen spielen, wird Mitteln, die die Plättchenaggregation hemmen,zunehmend Beachtung geschenkt.

Es wurde nun festgestellt, dass eine Klasse von Benzisothiazolonen die Plättchenaggregation wirkungsvoll zu hemmen vermag.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze

(D

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in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffoder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl- oder Alkanoylaminoreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Nitro- oder Aminogruppen bedeuten oder, wenn R und R an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, einen Alkylenrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Oxyalkylenoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest bilden, X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe oder einem Arylrest substituierten Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest oder einen stickstoffhaltigen hetero-

4 cyclischen Ring bedeutet und R ein gegebenenfalls mit einer

Hydroxylgruppe oder einem Arylrest substituierter Alkylrest mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffein Arylrest ₃ atomen,/ oder,wenn R kein Wasserstoff ist, ein stickstoffhaltiger

heterocyclischer Ring ist, mit der Massgabe, dass, wenn sich R

2 und R in Stellung 5 und 7 befinden und Wasserstoff- oder Halogen-

3 4

atome sind und X ein niederer Alkylenrest ist, R und R nicht

Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind. Der Benzisothiazolon-Kern wird wie folgt numeriert:

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Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen sind anorganische Salze, wie das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, die Hydrohalogenide, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydrojodid, und organische Salze, wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat,Citrat, Su cc inat, Benzoat, Ascorbat, Methaneulf onat und p-Taluolsulfonat.

1 2

Für R und R in Formel I geeignet ist der Methyl-, Äthyl-,

n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Ieobutyl-, Methoxy-, ' n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-, eek.- und tert.-Butoxy-,

Nitro- und Acetylaminorest oder das Chlor-, Brom- oder Fluoratom. Für R bevorzugt ist das Wasserstoff- oder Chloratom, der Methyl- oder Methoxyrest. Sind R¹ und R² keine Wasserstoffatome, so bedeuten sie vorzugsweise Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Methyl- oder Methoxyrest.

R¹ und R² befinden sich vorzugsweise in Stellung 5 und 6. In Stellung 5 ist der Substituent vorzugsweise ein niederer Alkylrest.

Geeignete Alkylenreste für X in Formel Z sind z.B. der Methylen-, Äthylen-, Propylen-, n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, n-Dodecylen-, 1-Methyläthylen-, 1- oder 2-Methylpropylen-, Isopropylen- oder Isobutylenrest. Vorzugsweise hat der Rest X 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 2 Kohlenstoffatome.

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Bedeutet R oder R einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, so kann dieser Ring aromatisch oder nicht aromatisch sein, und ein anderes Heteroatom enthalten, z.B. Sauerstoff oder Schwefel,

3 4
Der Rest R oder R kann ein einfacher oder polycyclischer Ring mit einer Gesamtanzahl von 5 bis 12 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele für derartige Ringe sind der Pyrimidyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thiazolinyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Purinyl-, Tetrahydrochinolyl-, Tetrahydroisochinolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzisothiazolonyl-,

Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, Azabicyclo^?, 2,27nonyl-, Azabicyclo^!,3,^7nonyl-, Homopiperidinyl-oder Azabicyclo^2",2,£7octylrest. Fur R oder R besonders geeignet ist der 2-Pyridyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Homopiperidinyl-, 2-Methylpiperdinyl-, Azabicyclo^!_f2,2/- oder Tetrahydroisochinolylrest.

Zweckmässigerweise ist einer der Reste R oder R der 2-Pyridylrest.

3 4

Andere geeignete Reste für R und R sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Methyl- oder Xthylrest, Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie der Vinyl-, Prop-2-enyl-, But-2-enyl- oder But-3-enylrest, Benzyl- und Phenylreste.

Bedeuten R und R einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, einen Arylrest oder einen arylsubstituierten Alkylrest, so können sie verschiedene Substituenten tragen, z.B. Alkoxyreste mit 1

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bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome.

Weitere interessante erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel II und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze

1 2

in der R und R wie in Formel I definiert sind, Y ein gerad kettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R und R je ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist.

Für R und R geeignet ist der Methyl- und Äthylrest. Spezielle Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der Formel II sind:

2-(Diäthylamino-2-äthyl)-5-methy1-1,2-benzisothiazol-3-on; 5,6-Dichlor-2-(diäthylamino-2-äthyl)-l,2-benzisothiazol-3-on; 2-(Diäthylamino-2-äthyl)-6-nitro-l,2-benzisothiazol-3-on; 6-Acetylamino-2-(diäthylamino-2-äthyl)-l>2-benzisothiazol-3-on; 2- (N-Methyl-N-phenylamino-2-äthyl)-l ,2-benzisothiazol-3-on; 2-(Diäthylamino-2-äthyl)-5,6-dimethoxy-l,2-benzisothiazol-3-on und deren Säureadditionssalze.

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Weitere interessante erfindungsgemässe Verbindungen sind

a) Verbindungen der Formel I mit einem Wasserstoffatom in Stellung 5; \

b) Verbindungen der Formel I, in der einer der Reste R oder R ein Alkanoylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl rest ist, zweckmässigerweise ein Acetylaminorest;

1 2

c) Verbindungen der Formel I, in der R oder R sich in Stellung

4 oder 5 befinden und Halogenalkyl- oder Alkanoylaminoreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Nitro- oder Aminogruppen sind;

3 4

d) Verbindungen derFormel I, in der R und R je das Wasserstoffatom, ein mit einem Arylrest oder einer Hydroxylgruppe substituierter Cj^-Alkylrestc, ein C₂_g-Alkenylrest, ein Arylrest oder ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist, und

e) Verbindungen der Formel I, in der X ein Alkylenrest mit 2 bis

6 Kohlenstoffatomen ist,insbesondere mit 3 oder 4 Kohlen-

3 4 stoffatomen, und R und R je einen Alkylrest mit 1 bis 6

Kohlenstoffatomen bedeutet. - ■ ' Spezielle Beispiele für derartige Verbindungen sind:

2-(N-Athyl-N-propylamino-3-propyl)-5-methyl-l,2-benzisothiazol-3-

2- (Diäthylamino-4-butyl)-5-methyl-l,2-benzisothiazol-3-on; 5-Methyl-2-(dipropylamino-3-propyl)-l,2-benzisothiazol-3-on; 2-(N-Xthyl-N-propylamino-2-äthyl)-5-trifluormethyl-l,2-benzisothia zol-3-on;

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5-Methoxy-2-(dimethylamino-2-äthy1)-1,2-benzisothiazol-3-on und 2- (N-äthyl-N-propylamino-3-propyl)-5,6-dimethoxy-l ,2-benzisothiazol-3-on.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel ΙΪΙ

CO.W

(III)

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12 '

in der R und R wie in Formel I definiert sind und W und Z gleich oder verschieden sind und Halogenatome bedeuten, mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt

-R³

NH,.X.N (IV)

² ^ A

in der X, R und R⁴ wie in Formel I definiert sind.

In.Formel III bedeutet W vorzugsweise ein Chloratom und Z ein Chlor- oder Bromatom.

Geeignete Lösungsmittel für das erfindungsgenasse Verfahren sind Tetrachlorkohlenstoff und.andere halogenierte Kohlenwasserstoffe.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V oder deren Salz

(V)

1 2

in der R und R wie in Formel I definiert sind, mit einer

Verbindung der Formel VI umsetzt

.3

Q - X - IT (VI)

ι a/wie in

in der X , R^J und R* /Formel I. definiert sind und Q ein leicht

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/f?

verdrängbarer Rest ist.

In Formel Vl bedeutet Q vorzugsweise ein Halogenatom. Die Verbindung der Formel V wird vorzugsweise in Form ihres Alkalimetallsalzes, z.B. des Natriumsalzes, eingesetzt.

In diesem erfindungsgemässen Verfahren wird-vorzugsweise Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel verwendet, vorzugsweise bei höherer Temperatur. Im allgemeinen bildet sich auch der entsprechende 3-Äther, die Produkte werden durch Kristallisation, Destillation und Chromatographie getrennt.

Die Verbindung der Formel VI kann man gegebenenfalls in situ herstellen. -

Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I kann man auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VII

NH.X. -

(VII)

9 809823/0746

in der R*> R², X,R³ und R⁴ ~7 ^ePor5nel I definiert sind, mit einer Base oder mit Chlor oder Brom herstellen.

Geeignete Basen für dieses Verfahren sind lOprozentige Natronlauge oder andere wässrige A'lkalihydroxydlösungen. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder bei höherer Temperatur. Bei Verwendung von Chlor wird dieses in eine Lösung der Verbindung

in ·

der Formel VII /einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, eingeleitet.

Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel viii

(VIII)

S - NH.X. - ^

R⁴

1 2 Ι Λ £ ⁱⁿ

in der X, R , R , R^J und R /Formel I definiert sind und ein organischer Rest ist, mit einer Base behandelt.

Pur R in Formel VIII geeignet ist ein Alkyl- oder Arylrest. Geeignete Basen für diese Reaktion sind Alkalimetallalkoxide, Alkalimetallhydroxide und Tetramethylammoniumhydroxid in niederen Alkoholen.

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Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel IX

(EC)

in der R , R und X wie in Formel I definiert sind und U ein leicht verdrängbarer Rest ist, mit einer Verbindung der Formel X umsetzt

.3

(X)

in der R und R wie in Formel I definiert sind.

Für U in Formel IX geeignet ist ein Halogenatom, z.B. das Chloroder Bromatom, oder ein substituierter SuIfonyloxyrest, z.B. der p-Toluolsulfonyloxy- oder Hethansulfonyloxyrest.

Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, bei erhöhter Temperatur, z.B. 1OO bis 120°C.

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Die Erfindung betrifft ferner Arzneipäparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I und deren Salze in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder.Trägerstoffen gekennzeichnet sind.

Wie allgemein üblich werden die erfindungsgemässen Arzneipräparate von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zur Verwendung als Mittel zur Hemmung der Plättchenaggregation oder Thrombusbildung begleitet.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf jede Art verabreicht werden, die orale Verabreichung ist jedoch bevorzugt. Arzneipräparate für die orale Verabreichung liegen in Form von Tabletten,.Kapseln, Pulver, Granulat, Lutschbonbons oder als flüssige Präparate vor, wie sterile Lösungen oder Suspensionen für die orale oder parenterale Verabreichung.

Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können als Einzeldosen vorliegen und enthalten auch herkömmliche Hilfsmittel, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z.B. Lactose» Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylen· glykol oder Kieselgel, Zerfallhilfsmittel, z.B. Kartoffelstfirkejund Anfeuchtemittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können in herkömmlicher Heise überzogen werden.

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Orale flüssige Präparate sind z.B. wässrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixire oder Trockenpräparate, die mit Wasser oder einem anderen geeigneten Verdünnungsmittel vor der Verwendung verdünnt werden. Diese Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, ''wie Suspendierhilfsmittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel und hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, nicht wässrige Verdünnungsmittel (das können auch Speisefette sein)_; z.B. Mandelöl, fraktioniertes Xokosnussöl, Ölige Ester, wie von Glyzerin, Propylenglykol oder Äthylalkohol, Konservierungsmittel, z.B. p-Hydroxybenzoesäure-methyl- oder -propylester oder Sorbinsäure, und gegebenenfalls Geschmacks*· oder Farbstoffe.

Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können gegebenenfalls auch in ein Nahrungsmittel einverleibt werden, z.B. in Form •ines Bisquits.

Erfindungsgemässe Arzneipräparate für die parenterale Verabreichung enthalten den Wirkstoff als Einzeldosis und ein steriles Verdünnungsmittel, vorzugsweise Wasser. Je nach Verdünnungsmittel und verwendeter Konzentration kann der Wirkstoff entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen wird die erfindungsgemässe Ver-

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bindung in für Injektionen geeignetem Wasser gelöst und durch Filtrieren sterilisiert, bevor die Lösung in eine geeignete Flasche oder Ampulle eingefüllt und verschlossen wird. Zweckmässigerweise· setzt man der Lösung Hilfsstoffe zu, wie ein lokales Anästhetikum,Konservierungsmittel und puffernde Substanzen. Um die Stabilität zu erhöhen,kann das erfindungsgemässe Präparat nach dem Abfüllen in die Flasche eingefroren und das Wasser unter vermindertem Druck entfernt werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird in der Flasche eingeschlossen und von einer Flasche mit Wasser für Injektionen, zur Verdünnung des Pulvers vor der Verwendung, begleitet.

Parenterale Suspensionen werden entsprechend hergestellt mit dem Unterschied, dass die erfihdungsgemässe Verbindung in dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht gelöst wird und dass die Sterilisation nicht durch Filtrieren erfolgen kann. Die erfindungsgemässe Verbindung wird vor dem Suspendieren in dem

sterilen Verdünnungsmittel durch Behandeln mit Xthylenoxid sterilisiert.

Günstigerweise setzt man der Suspension ein Netzmittel oder Anfeuchtemittel zu, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.

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Je nach Verabreichungsart enthalten die erfindungsgemässen Arzneipräparate 0*1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent Wirkstoff. Bei Einzeldosen beträgt die Menge an Wirkstoff vorzugsweise 1 bis 500 mg.

Die Dosierung für Erwachsene hängt von der entsprechenden Verbindung und auch vom Blutvolumen und dem Zustand des

Patienten abj sie beträgt im allgemeinen je nach Art und

Wirkstoff Häufigkeit der Verabreichung täglich O₁Ol bis 30 mg/je kg

Körpergewicht.Für einen Erwachsenen beträgt die bevorzugte

Wirkstoff Dosis oral 10 bis 500 mg/ein-bis dreimal täglich.

Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden an Mensch und Tier verabreicht zur Verhinderung von Klumpenbildung, z.B. nach chirurgischen Eingriffen,um postoperative Thrombosen BU verhindern, bei.älteren Patienten, um vorübergehende zerebrale iechemischen Anfälle zu verhindern,und in der Langzeitprophylaxe nach myokardialen Infarkten und Herzanfällen.

Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden aber auch bei der Lagerung von Vollblut in Blutbanken verwendet sowie bei der Lagerung von Vollblut, das in Herz-Lungenmaschinen verwendet wird oder das vor der Transplantation durch Organe, wie Herz und Nieren, die einer Leiche entnommen wurden, durchgeleitet wird..

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Wird das erfindungsgemässe Arzneipräparat in Vollblut verwendet, so beträgt die Dosierung vorzugsweise 0,01 bis 50 jug Wirkstoff/ml Vollblut.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel

2-(Diäthylamino-2-äthyl)-5-methyl-l,2-benzisothiazol-3-on

GOCl

S -

COCl

SCl

C₂H₅

809823/0 7 46

In eine Suspension von 1,67 g (4,5 mMol) SfS' dithiodibenzoylchlorid in 50 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wird Chlor eingeleitet, bis die Lösung vollständig ist. Durch Einleiten von Stickstoff in die Lösung wird überschüssiges Chlor entfernt. Die Lösung wird filtriert und tropfenweise zu einer Lösung von 3,25 g (28 mMol) Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin in 100 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach der vollständigen Zugabe wird die Lösung weitere 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Hasser gewaschen, die wässrige Phase wird'mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden· mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein gummiartiges Produkt, das in Chloroform gelöst und durch Filtrieren, durch eine kurze Aluminiumoxidsäule gereinigt wird. Man erhält 1,52 g (64 %) des gewünschten Produkts 2 als schwach gelbes öl, η ■= 1,5754, das langsam zu Nadeln kristallisiert, Fp. 30 bis 32°C.

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Beispiel 2

2-(N-Methyl-N-phenylamino-2-äthyl)-l,2-benzisothiazol-3-on

Cl,

COCl

+ H₂NCH₂CH₂OH

SCl

NCK₂CH₂OH

In eine Suspension von 34,3 g (0,1 Mol) 2,2'-Dithiodibenzoyl-Chlorid in 200 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wird Chlor eingeleitet, bis die Lösung vollständig ist. überschüssiges Chlor wird in einem Stickstoffstrom entfernt. Die Lösung wird dann abfiltriert, das Flltrat wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 36,6 g (0,6 Mol) Äthanolamin in Dichlormethan bei 0 C gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt, dann mit 50 ml lOprozentiger Natronlauge, dreimal mit je 50 ml Wasser und einmal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter ver-

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- ⁴XT-2*

mindertem Druck entfernt, man erhält einen Feststoff, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 22,2 g (57 %) der reinen Verbindung 4, Fp. 102 bis 103°C.

4 +

Eine Lösung von 19,5 g (0,1 Mol) 2-(2-Hydroxyäthyl)-l,2-benzisothiazol-3-on (Verbindung 4) in 150 ml Pyridin wird bei 0⁰C mit 38,0 g (0,2 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches durch Kühlung unter 5°C gehalten wird. Die Lösung wird 3 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt, dann in 200 g Eis gegossen. Das Produkt wird gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 31,75 g (91 %) der Verbindung 5 als farbloses Pulver, Fp. 210 bis 2ll°C.

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N CH CH OTs

2B

+ HN,

2 7 5 3 3 y

Eine Lösung von 3,49 g (0,01 Mol) der Verbindung 5 und 2,14 g
(0,02 Mol) N-Methylanilin in 100 ml Toluol wird 3 Stunden am
Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und zweimal mit je 50 ml lOprozentiger Salzsäure gewaschen. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit Aktivkohle behandelt. Nach dem
Filtrieren erhält man eine schwach gelbe Lösung, aus der man
nach dem Abdampfen einen lederfarbenen Feststoff isoliert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hat die reine Verbindung 6 einen Fp. von 127 bis 130°C. Ausbeute: 1,78 g (62 %).

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2V5J391

Beispiel 3

2-(Diäthylamino-2-äthyl)-5,6-dimethoxy-l,2-benziso thiazol-3-on

CONH-CH CH₂N

/^C2^H5

S -

N CH₀CH₀N
2 2

C₂H₅

Eine Suspension von 5,0 g (10,8 mMol) 4,4'_r5,5'-Tetramethoxy-2,2*-dithiodibenzoylchlorid in 175 ml trockenem Äther, der 8,8 ml (0,11 Mol) Pyridin enthält, wird mit einer Lösung von 3,80 g
(32,75 mMol) Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin in 90 ml trockenem Äther tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur'versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden 30 Minuten gerührt, dann 3 Tage stehengelassen, bevor das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in Dichlormethan, das ein geringes

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Volumen Wasser enthält, gelöst. Die organische Phase wird zweimal mit je 300 ml lOprozentiger Natronlauge, einmal mit 300 ml Wasser und 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein orangefarbenes öl, das an einer Säule rait 100 g Kieselgel mit 0 bis 5 % Dichlormethan/ Methanol als Eluiermittel chromatographiert wird. Das Produkt kristallisiert nach der Chromatographie und wird aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) umkristallisiert. Man erhält 1,90 g (28,4 %) der Verbindung 8 als farblose Nadeln, Fp. 83 bis 85°C.

Beispiel 4

6-Acetylamino-2-(diäthylamlno-2-äthyl)-1,2-benzisothiazol-3-on

CH₃CONH

COOH

—■ 2

ClCOOC₂H₅

(C₂H₅)

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24- -

2 7 5 3 3 y

s -

\ / wässriges NaOH

^C2^H5

3 g ( 7,1 mMol) der Verbindung 9 werden in 30 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, auf -5°C abgekühlt und unter Rühren mit 3 ml (14,3 mMol) Triäthylamin, dann tropfenweise mit 1,55 g (14,3 mMol) Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das Gemisch erwärmt sich auf Raumtemperatur und wird 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit verdünnter Natronlauge und 50 ml ivthy lace tat alkalisch gemacht. Das Gemisch wird schwach erwärmt, die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird drei-

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mal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands aus Äthylacetat/Ligroin erhält man 0,82 g (35 %) der gewünschten Verbindung 10, Fp. 145 bis 147°C.

Beispiele 5 und 6

Die folgenden Verbindungen werden gemSss der Arbeitsweise des Beispiels 1 bzw. 3 hergestellt:

(CH₂)₂ - R

Beispiel	^Rl	^R2	R	- FP. < <°C>	Aus beute (%)	herge stellt *gern·· Beispiel**
5 6	Cl H	Cl NO₂	N,N-Diäthylamino N,N-Diäthylamino .HCl, 1/2H₂O	83-86 212-214	43 40	1 3

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Pharmakologische Versuche

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in vitro auf ihre Fähigkeit, die Plättchenaggregation zu hemmen!untersucht:

20 ml Humanblut werden in eine Plastikspritze aufgezogen und sofort mit 0,1 Volumen einer Lösung von 3,8 g Trinatriumcitratdihydrat in 100 ml Hasser als Antikoagulationsmittel versetzt. Das plättchenreiche Plasma wird durch Zentrifugieren des mit Antfcoagulationsmittel versetzten Bluts bei 180 g während 12 Minuten bei Raumtemperatur hergestellt. Kollagen (aus Rinderachillessehne) wird in 0,9prozentiger Natriumchloridlösung unter Verwendung eines herkömmlichen Emulgiermittels suspendiert. Das plättchenreiche Plasma wird mit 0,1 Volumen Natriumchloridlösung (Kontrolle* oder mit einer erfindungsgemässen Verbindung versetzt, die in Natriumchloridlösung gelöst und vor der Zugabe zum Kollagen 3 Minuten bei 37°C inkubiert wurde. Das plättchenreiche Plasma wird mit Wasserunlöslichen Verbindungen, gelöst in 0,005 Volumen Dimethylformamid,versetzt, wobei das Lösungsmittel gegebenenfalls auch zu den Kontrollen zugegeben wird. Die Endkonzentration jeder Verbindung beträgt 100 yuMol.

Die durch das Kollagen ausgelöste Plättchenaggregation wird photometrisch gemäss G.V.R. Born in "Nature", Band 194, Seite (1962) in einem Brjston-Aggregometer, der mit einem linearen Vitatron-Schreiber verbunden ist, gemessen. Die Aktivität jeder •rfindungsgemässen Verbindung wird als Prozent Hemmung der Plättchenaggregation angegeben, die als Antwort auf eine Dosis

• 8Ο9823/07Λ6

Kollagen ausgelöst wird, die eine gerade maximale Änderung der Lichtdurchlässigkeit in dem Kontrollplasma verursacht.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusanunengefasst. Tabelle

Verbindung des Beispiels	% Hemmung
1 ■ ... .	100
2	100
3	100
4	41
5	91
6	1OO

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze

R¹

(D

in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffoder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Kalogenalkyl- oder Alkanoylaroinoreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Nitro- oder Aminogruppen bedeuten oder, wenn R und R an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, einen Alkylenrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Oxyalkylenoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im, Alkylenrest bilden, X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,R ein Wasserstoffaton oder einen gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe oder eines Arylrest substituierten Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bedeutet, und R ein gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe oder eines Arylrest substituierter Alkylrest mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffein Arylrest. ·% atomen,/ oder,wem R kein Wasserstoff ist, ein stickstoffhaltiger heterocycliscner Ring ist, sit der Hassgabe, dass, wenn sich R und R in Stellung 5 und 7 befinden und Wasserstoff- oder Halogenatome sind und X ein niederer Alkylenrest ist, R und R nicht ttasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind.

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ORIGINAL INSPECTED

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2. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, in der R und R keine Wasserstoffatome sind.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R oder R ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,

3 4
dass R und R Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl- oder Phenylreste sind.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel II

(II)

in der R und R nach Anspruch 1 definiert sind, Y ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R und R atomen oder Phenylreste sind.

Stoffatomen ist und R und R Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff-

6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich in Stellung 5 ein Wasserstoffatom befindet.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R oder R ein C. ,-Alkanoylaminorest ist.

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8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

1 2 sich R oder R in Stellung 4 oder 5 befinden und Halogenalkyl- oder Alkanoylaminoreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder Nitro- oder Aminogruppen sind.

9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

3 4 R und R je ein Wasserstoffatom, einen mit einem Arylrest oder einer Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bedeutet.

10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

11. 2-(Diäthylamino-2-äthyl)-5-methyl-l,2-benzisothi'azol-3-on.

12. 5,6-Dichlof-2-(diäthylamino-2-äthyl)-l,2-benzisothiazol-3-on,

• -■ ■ ^!

13. 2-{Diäthylamino-2-äthyl)-6-nitro-l,2-benzisothiazol-3-on.

14. 6-Acetylamino-2-(diäthylamino-2-äthyI)-1,2-benzisothiazol-3-on.

15. 2- (N-Methyl-N-phenylamino-2-äthyU-l, 2-benzisothiazol-3-on.

16. 2-(Diäthylamino-2-äthyl)-5,6-dimethoxy-l,2-benzisothiazol-3-on.

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17. 2-(N-Äthyl-N-propylamino-3-propyl)-5-methyl-l,2-benzisothiazol-3-on.

18. 2-(Diäthylainino-4-butyl)-5-methyl-l_/2-benzisothiazol-3-on.

19. 5-Methyl-2-(dipropylamino-3-propyl)-l,2-benzisothiazol-3-on.

20. 2- (N-Äthyl-N-propylamino-2-äthyl)-5-trifluormethyl-l ,2-benzisothiazol-3-on.

21. 5-Methoxy-2-(dimethylamino-2-äthyl)-l_/2-benzisothiazol-3-on.

22. 2-(N-Äthyl-N-propylamino-3-propyl)-5,6-dimethoxy-l,2-benzisothiazol-3-on.

23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel III

^R co .w

(III)

in der R und R nach Anspruch 1 definiert und W und Z gleich oder verschieden sind und Halogenatome bedeuten, mit einer Ver bindung der Formel IV umsetzt

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R³

(IV)

NH₂ .

in der X, R und R nach Anspruch 1 definiert sind, oder

b) eine Verbindung der Formel V oder deren Salz

(V)

in der R und R nach Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VI umsetzt

R³

/ (VI)

Q-X-N

in der X, R und R nach Anspruch 1 definiert sind und Q ein leicht verdrängbarer Rest ist, oder

c) eine Verbindung der Formel VII

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(VII)

12 3 4 in der R , R , X, R und R nach Anspruch 1 definiert sind, mit einer Base oder mit Chlor oder Brom umsetzt, oder

d) eine Verbindung der Formel VIII

^C02^Ra

- NH.X.

(VIII)

12 3 4 in der X, R , R , R und R nach Anspruch 1 definiert sind und

R, ein organischer Rest ist, mit einer Base behandelt, oder

e) eine Verbindung der Formel IX

(IX)

N-X-U

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1 2
In der R , R und X nach Anspruch 1 definiert sind und U ein leicht verdrängbarer Rest ist, mit einer Verbindung der Formel X umsetzt

R⁴

in der R und R nach Anspruch 1 definiert sind.

24. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit üblichen pharroa kologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

25. Arzneipräparate nach Anspruch 24, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 und Vollblut.

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