DE2652201A1 - Benzisothiazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents
Benzisothiazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparateInfo
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Description
Brentford, Middlesex, Grossbritannien
"Benzisothiasolone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese
Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"
Beanspruchte Priorität:
18. November 1975 - Grossbritannien - Nr.47373/75
Die Erfindung betrifft Benzisothiazolone, die für die Prophylaxe und die Therapie von Thromboseerkrankungen von Bedeutung sind,
Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.
Eine arterielle Thrombose entwickelt sich am Anfang aus der Aggregation von Blutplättchen innerhalb der Arterie. Dieses
Aggregat führt dann eventuell zur Bildung von Fibrin und folglich zur Bildung eines verfestigten okklusiven Thrombus.
Die bekannteste Therapie gegen Thrombose ist die Verwendung von antikoagulierenden Mitteln, die die Blutgerinnung beein-
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flüssen. Obwohl diese Antikoagulanstherapie bei venösen
Thrombosen, bei denen sich der Thrombus hauptsächlich aus Fibrin bildet, erfolgreich ist, hat sie auf die Plättchenaggregation
keinen Einfluss und ist daher bei arteriellen Thrombosen nur begrenzt wirksam. Inzwischen ist allgemein bekannt, dass antikoagulierende
Mittel bei der Behandlung von arteriellen Thrombosen nicht viel zu bieten haben.
Mit zunehmender Erkenntnis, dass bei Thrombosen die Hauptrolle die Plättchen spielen, wird. Mitteln, die die Plättchenaggregation
hemmen,, zunehmend Beachtung geschenkt.
Es wurde nun festgestellt, dass eine Klasse von Benzisothiazolonen
die Plättchenaggregation wirkungsvoll zu hemmen vermag.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze
(D
1 2
in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-,Alkoxy- oder Halogenalkylreste, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen bedeuten oder, wenn
in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-,Alkoxy- oder Halogenalkylreste, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen bedeuten oder, wenn
1 2
R und R an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, einen Alkylenrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Oxyalkylenoxyrest mit 1 bis .3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest
R und R an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, einen Alkylenrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Oxyalkylenoxyrest mit 1 bis .3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest
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bilden, X eine Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring oder einen Rest der
Formel NH-R^ bedeutet, in der B? ein stickstoffhaltiger heterocyclischer
Ring ist, wobei R und R gegebenenfalls mit einem niederen Alkylrestf einer Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe
substituiert sind, mit der Massgabe, dass
a) wenn X eine Bindung bedeutet, R kein Pyrimidyl-, Pyridyl-,
Thiazolinyl- oder Benzthiasolylrest ist,
1 2
b) wenn R und R sich in Stellung 5 und 7 befinden und Wasserstoff-
oder Halogenatome sind und X ein niederer Alkylenrest ist, R kein Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder
Piperazinylrest ist, der über das Ringstickstoffatom an
den Rest X gebunden ist.
Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen
sind anorganische Salze, wie das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, die Hydrohalogenide, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid und
Hydrojodid, und organische Salze, wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat,Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Methansulf
onat und p-Toluolsulfonat.
1 '2
Für R und R in Formel I geeignet ist der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Methoxy-, Xthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-, sek.- und tert.-Butoxy-, Isobutoxy- und Trifluormethylrest oder das Chlor-, Brom- oder Fluoratom. Für R bevorzugt ist das
Für R und R in Formel I geeignet ist der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Methoxy-, Xthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-, sek.- und tert.-Butoxy-, Isobutoxy- und Trifluormethylrest oder das Chlor-, Brom- oder Fluoratom. Für R bevorzugt ist das
1 2 Wasserstoff- oder Chloratom oder der Methylrest. Sind R und R
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keine Wasserstoffatome, so bedeuten sie vorzugsweise niedere
Alkyl- oder Alkoxyreste, insbesondere den Methyl- oder Methoxyrest.
1 2
R und R befinden sich vorzugsweise in Stellung 5 und 6. In Stellung 5 ist der Substituent vorzugsweise ein niederer }
Alkylrest.
Geeignete Alkylenreste für X in Formel I sind z.B. der Methylen-, Äthylen-, Propylen-, n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-,
n-Dodecylen-, 1-Methyläthylen-, 1- oder 2-Methylpropylen-,
Isopropylen- oder Isobutylenrest. Vorzugsweise hat der Rest X 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 2 Kohlenstoffatome.
Bedeutet R oder R einen stickstoffhaltigen heterocyclischen
Ring, so kann dieser Ring aromatisch oder nicht aromatisch sein, wobei die Bindung an den Rest X (im Fall von R) oder den Rest
NH (im Fall von Jr) über das Stickstoffatom,ein Kohlenstoffatom
oder ein anderes Heteroatom erfolgen kann, z.B. über ein im Ring vorhandendes Sauerstoff- oder Schwefelatom. Der Rest R
oder R kann ein einfacher oder polycyclischer Ring mit einer Gesamtanzahl von 5 bis 12 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele für
derartige Ringe sind der Pyrimidyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-,
Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Thiazolinyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Purinyl-,
Tetrahydrochinolyl-, Tetrahydroisochinolyl-jBenzimidazolyl-,
Benzoxazolyl-, Benzthiazolyl-, Benzisothiazolonyl-, Piperidinyl-,
Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, 3-Azabicyclo-/3,2,2!7-
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non-5-yl-, .9-Az^b-icy-lco-/i3>3,i7-nonf9-yl-, Homopiperidinyl-,.
2-Azabicyclo-_/2'?2,27-non-2-ylrest, Pur R oder r besonders .geeignet ist der 2-Pyridy3-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidin.yl-,
1-Homopiperidinyl-, 2-Methylpiperidin-l-y1-, 3-Azabicyclo-/3*2,27-non-3~y-l-.'Und,
Tetrahydroisochinolylre.st.., . . .
Als Substituenten für den Rest R oder R bevorzugt sind Alkoxycarbonylreste
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. der Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, .n-Eropoxycarbonyl-^., Isopropo.xycarbonyl-,
n-, sek.- und tert»-Butoxycarbonyl- und Isobutoxycarbonylrest,
und-niedere Alkylr.este, wie der Methyl-.und Äthylrest,
insbesondere.der Methylrest.
Weitere interessante erfindungsgemässe Verbindungen sind
Verbindungen der.Formel II und deren pharmakologisch verträgliche
Säureadditionssalze
N-Y-R4 (H)
1 2
in der R und R wie in Formel I definiert sind, Y ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R ein stickstoffhaltiger aromatischer Ring ist. Für R geeignet ist der Pyrimidyl-, Pyridyl- oder Thiazolylrest,
in der R und R wie in Formel I definiert sind, Y ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R ein stickstoffhaltiger aromatischer Ring ist. Für R geeignet ist der Pyrimidyl-, Pyridyl- oder Thiazolylrest,
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- r-
Spezielle Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der
Formel II sind: ;
2-(ß-2f'Pyridyläthyl) -1,2-"benzisothiä2öl-3-on;
2-(ß-2'-Pyridyläthyl)-i,2-benzisofchiazol--3-ön-hydro chlorid;
5-Chlor-2-(ß-2'"pyridyläthyl)-l,2-benzisothiazol-3-onhydrochloridj
j; ■-.-- ' ;■ -:·/. ; ■
5-Methyl-2-(ß-2I-pyridyläthyl)-l,2-benzisothiazol-3-ön-
hydrochlorid; * ; : ; ^
5,6-Dimethyl-2-(ß-2'-pyridyläfhyl)-1,2-ben2isofchiazol-3-on;
6-Nitro-2-(ß-2!-pyridyläthyl)-l,2-benzisothiazol-3-on;
6-Amino-2-(ß-2r-pyridyläthyl)Tl,2-benzisothiazol-i3-on;
6-Acetylamino-2-(ß-2f-pyridyläthyl)-l,2-benzisothiazol-3~on;
5,6~Dichlor-2-(3'-pyridylmethy1)-1,2-benzisothiazol-3-on;
2-ß-( ij-Methyl-2-thiazolyl) -äthyl-1 s 2-benzisothiazol-3~on;
5-Methyl-2-ß-(4"methyl-2-thiazolyl)-äthyl-l,2-benzisothiazol-
6-Chlor-2-(ß-2'-pyridyläthyl)-l,2-benzisothiazol-3-on-hydrochlorid.
Besonders interessante erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel III und deren phar-makologisch
verträgliche Säureadditionssalze
(in)
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- r-
12 5
in der R und R wie in Formel I definiert sind und R^ ein
Thiazolyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-,
3-Azabicyclo-/3j2,£7-non-3-yl-, 9-Azabicyclo-/35,3s.l7-non-9-yl-,
Homopiperidinyl- oder 2-Azabicyclo-/2,2,27-non-2-ylrest
ist.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der }
Formel III sind:
2-(Morpholino)-l,2-benzisothiazol-3-on und
2-(Thiazol-2-yl)-l,2-benzisothiazol-3~on.
Auch erfindungsgemässe Verbindungen der Formel IV und deren Säureadditionssalze sind von Bedeutung
(IV)
1 2
in der R und R wie in Formel I definiert sind, Y ein geradkettiger
oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R ein 3~Azabicyclo-_/3,2,27-non-3-yl-, 9-Azabicyclo-/3»3,l7-non-9-yl-,
Homopiperidinyl-, 2-Azabicyclo-/"2,2,27-non-2-yl-j
l^-Benzisothiazol^-on^-yl- oder Tetraisochinolylrest
ist.
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Spezielle Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der
Formel IV sind:
2-ß-(3-Azabicyclo-/3s2J^7-non-3-yl)-äthyl-lJ2-benzisothiazol-3-on-hydrochlorid;
5,6-Dichlor-2-ß-(l-pyrrolidinyl)-äthyl-l,2-benzisothiazol-3-on;
5,6-Dichlor-2-ß-(l-pyrrolidinyl)-äthyl-l,2-benzisothiazol-3-onhydrochlorid;
5,6-Dichlor-2-ß-(3-azabicyclo-_/3J2J£7-non-3-yl)-äthyl-l>2-benzisothiazol-3-on;
2-ß-(Homopiperidin-1-yl)-äthy1-1,2-benzisothiazol-3-on-hydrochlorid;
l,2-Bis-(l32-benzisothiazol-3-on-2-yl)-äthan;
5,6-Dimethoxy-2-ß-(3-azabicyclo-_/5i2,£7-non-3-yl)-äthyl-l}2-benzisothiazol-3-on;
5,6-Dimethyl-2-ß-(3-azabicyclo-_/"3j2,27-non-3-yl)-äthyl-l,2-benzisothiasol-3-on;
2-ß-(9-Azabicyclo-^~3,3,1.7-non-9-yl)-ät.hyl-lJ2-benzisothiazol-
2-ß-(N-Tetrahydro-isochinolyläthyl)-l,2-benzisothiazol-3-onhydrochlorid.
Weitere interessante erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel V und deren pharmakologisch verträgliche
Säureadditionssalze
N-X-NH-R3 (V)
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in der R , R , R und X wie in Formel I definiert sind.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der
Formel V sind:
2-/2l-Pyridylaminomethyl7-l,2-benzisothiazol-3-on;
2-7"?' -PyridylaminomethylT-l^-benzisothiazol-^-on und
2-/5 * -(Sthoxycarbonylthiazol-2'-yl)-aminomethyl7-1,2-benzisothia2ol-3-on.
Beispiele für weitere erfindungsgemässe Verbindungen sind:
5-Methyl-2-(ß-l-pyrrolidinyläthyl)-l,2-benzisothiazol-3-onoxalat;
5,6-Dimethyl-2-(ß-l-pyrrolidinyläthyl)-l,2-benzisothiazol-3-on
und
2-/ß-(2-Methyl-l-pyrrolidinyl)-äthy]L7-l,2-benzisothiazol-3-on.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass
man eine Verbindung der Formel VI
co.w
\
(VI) S.Z
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1 2
in der R und R wie in Formel I definiert sind und W und Z gleich oder verschieden sind und Halogenatome bedeuten, mit einer Verbindung der Formel YII umsetzt
in der R und R wie in Formel I definiert sind und W und Z gleich oder verschieden sind und Halogenatome bedeuten, mit einer Verbindung der Formel YII umsetzt
X.R
(VII)
in der X und R wie in Formel I definiert sind.
In Formel VI bedeutet V/ vorzugsweise ein Chloratom und Z ein Chlor- oder Bromatom.
Geeignete Lösungsmittel für das erfindungsgemässe Verfahren sind Tetrachlorkohlenstoff und andere halogenierte Kohlenwasserstoffe,
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII oder deren Salz
(VIII)
1 2
in der R und R wie in Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IX umsetzt
in der R und R wie in Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IX umsetzt
Q-X-R
(IX)
in der X und R wie in Formel- I definiert sind und Q ein leicht
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verdrängbarer Rest ist.
In Formel IX bedeutet Q vorzugsweise ein Halogenatom. Die Verbindung
der Formel VIII wird vorzugsweise in Form ihres Alkalimetallsalzes, z.B. des Natriumsalzes, eingesetzt.
In diesem erfindungsgemässen Verfahren wird vorzugsweise Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel verwendet, vorzugsweise bei höherer Temperatur. Im allgemeinen bildet sich auch
der entsprechende 3-Äther, die Produkte werden durch Kristallisation,
Destillation und Chromatographie getrennt.
Die Verbindung der Formel IX kann man gegebenenfalls in situ herstellen, z.B. bei der Herstellung von Verbindungen der
Formel I, in der X eine Methylengruppe ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VIII mit einem Amin der Formel
R.NHp in Gegenwart von Formaldehyd,
Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I kann man auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel X
(X)
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1 2
in der R , R , X und R wie in Formel I definiert sind, mit einer Base oder mit Chlor oder Brom herstellen.
Geeignete Basen für dieses Verfahren sind lOprozentige Natronlauge
oder andere wässrige Alkalihydroxydlösungen. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder bei höherer Temperatur. Bei
Verwendung von Chlor wird dieses in eine Lösung der Verbindung der Formel X in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff,
eingeleitet.
Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I, in der X eine Bindung ist, können dadurch hergestellt-werden, dass man eine
Verbindung der Formel XI
(XI)
S - NH..X.R
1 2
in der X, R, R und R wie in Formel I definiert sind und R
ein organischer Rest ist, mit einer Base behandelt.
Für R^ in Formel XI geeignet ist ein Alkyl- oder Arylrest.
Geeignete Basen für diese Reaktion sind Alkalimetallalkoxide, Alkalimetallhydroxide und Tetramethylammoniumhydroxid in
niederen Alkoholen,
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Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I, in der X eine
Bindung ist, können auch dadurch hergestellt werden, dass man
| eine | Verbindung | der | Formel | XII | S / |
| R | W | 0 Ii |
|||
| I R |
2 |
(XII)
1 2
in der R und R wie in Formel I definiert sind, mit einem Amin
der Formel R.NHp, in der- -R wie in Formel I definiert ist, umsetzt,
Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem niederen Alkohol bei höherer Temperatur.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring,
der über das Ringstickstoffatom an den Rest X gebunden ist,
oder ein Rest der Formel -NH.R ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XIII
(XIII)
1 2
in der R , R und X wie in Formel I definiert sind und U ein
leicht verdrängbarer Rest ist, mit einer Verbindung der Formel XIVA oder XIVB umsetzt
3 ' v
R .NH2 NH Z
(XIVA) . (XIVB)
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26b220
in denen R wie in Formel I definiert ist und Z der Rest eines
heterocyclischen Rings ist.
Für U in Formel XIII geeignet ist ein Halogenatom, z.B. das Chlor- oder Bromatom, oder ein substituierter.SuIfonyloxyrest,
z.B. der p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxyrest.
Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, bei.erhöhter Temperatur, z.B. 100 bis
120°C.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipäparate, die durch einen
Gehalt an einer Verbindung der Formel I und deren Salze in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln
und/oder. Trägerstoffen gekennzeichnet sind.
Wie allgemein üblich werden die erfindungsgemässen Arzneipräparate
von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zur Verwendung als Mittel zur Hemmung der Plättchenaggregation
oder Thrombusbildung begleitet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen.können auf jede Art verabreicht
werden, die orale Verabreichung ist jedoch bevorzugt. Arzneipräparate für die.orale Verabreichung liegen in.Form von
Tabletten, .Kapseln, ..Pulver, Granulat^ Lutschbonbons oder als
flüssige Präparate vor, wie sterile.Lösungen oder Suspensionen
für die orale oder parenterale Verabreichung.
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26S2201
Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können als Einzeldosen vorliegen und enthalten auch herkömmliche Hilfsmittel,
wie Bindemittel, z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z.B.
Lactose, Zucker,. Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol
oder Kieselgel, Zerfallhilfsmittel, z.B. KartoffelstärkejUnd
Anfeuchtemittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können in herkömmlicherweise überzogen v/erden.
Orale flüssige Präparate sind z.B. wässrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixire oder
Trockenpräparate, die mit Wasser oder einem anderen geeigneten Verdünnungsmittel vor der Verwendung verdünnt werden. Diese
Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten,
'wie Suspendierhilfsmittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose,
Aluminiumstearatgel und hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi
arabicum, nicht wässrige Verdünnungsmittel (das können auch Speisefette sein)j z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl,
ölige Ester, wie von Glyzerin, Propylenglykol oder Äthylalkohol, Konservierungsmittel, z.B. p-Hydroxybenzoesäure-methyl-
oder -propylester oder Sorbinsäure, und gegebenenfalls Geschmacks- oder Farbstoffe.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können gegebenenfalls
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auch in ein Nahrungsmittel einverleibt werden, z.B. in Form eines Bisquits.
Erfindungsgemässe Arzneipräparate für die parenterale Verabreichung
enthalten den Wirkstoff als Einzeldosis und ein steriles Verdünnungsmittel, vorzugsweise V/asser.
Je nach Verdünnungsmittel und verwendeter Konzentration kann der Wirkstoff entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei
der Herstellung von Lösungen wird die erfindungsgemässe Verbindung in für Injektionen geeignetem Wasser gelöst und durch
Filtrieren sterilisiert, bevor die Lösung in eine geeignete Flasche oder Ampulle eingefüllt und verschlossen wird.
Zweckmässigerweise setzt man der Lösung Hilfsstoffe zu,
wie ein lokales Anästhetikum,Konservierungsmittel und puffernde Substanzen. Um die Stabilität zu erhöhen,kann das
erfindungsgemässe Präparat nach dem Abfüllen in die Flasche eingefroren und das Wasser unter vermindertem Druck entfernt
werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird in der Flasche eingeschlossen und von einer Flasche mit Wasser für
Injektionen, zur Verdünnung des Pulvers vor der Verwendung, begleitet.
Parenterale Suspensionen werden entsprechend hergestellt mit dem Unterschied, dass die erfindungsgemässe Verbindung in dem
Verdünnungsmittel suspendiert und nicht gelöst wird und dass die Sterilisation nicht durch Filtrieren erfolgen kann. Die
erfindungsgemässe Verbindung wird vor dem Suspendieren in dem
sterilen Verdünnungsmittel durch Behandeln mit Äthylenoxid sterilisiert.
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Günstigerweise setzt man der Suspension ein Netzmittel oder
Anfeuchtemittel zu, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.
Je nach Verabreichungsart enthalten die erfindungsgemässen ■Arzneipräparate 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise
10 bis 60 Gewichtsprozent Wirkstoff. Bei Einzeldosen beträgt die Menge an Wirkstoff vorzugsweise 1 bis 500 mg.
Die Dosierung für Erwachsene hängt von der entsprechenden Verbindung und auch vom Blutvolumen und dem Zustand des
Patienten ab j sie beträgt im allgemeinen je nach Art und
Wirkstoff Häufigkeit der Verabreichung täglich 0,01 bis 30 mg/je kg
Körpergewicht.Für einen Erwachsenen beträgt die bevorzugte
Wirkstoff
Dosis oral 10 bis 500 mg/ein-bis dreimal täglich.
Dosis oral 10 bis 500 mg/ein-bis dreimal täglich.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden an Mensch und Tier verabreicht zur Verhinderung von Klumpenbildung, z.B.
nach chirurgischen Eingriffen5um postoperative Thrombosen
zu verhindern, bei.älteren Patienten, um vorübergehende zerebrale ischemischen Anfälle zu verhindern,und in der Langzeitprophylaxe
nach myokardialen Infarkten und Herzanfällen.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden aber auch bei der Lagerung von Vollblut in Blutbanken verwendet sowie bei
der Lagerung von Vollblut, das in Herz-Lungenmaschinen verwendet wird oder das vor der Transplantation durch Organe,
wie Herz und Nieren, die einer Leiche entnommen wurden^durch-
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geleitet wird.
Wird das erfindungsgemässe Arzneipräparat in Vollblut verwendet,
so beträgt die Dosierung vorzugsweise 0,01 bis 50 mg Wirkstoff/ml
Vollblut.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 5-Chlor-2-/ß-(2-pyridyl)-äthyl7-l,2-benzisothiazol-3-on-
hydroChlorid
COCl
Cl
S ■·
ei
COCl
Cl
SCl
NCH2CH2
709822/102 6
In eine Suspension von 1J,12 g (0,01 Mol) 5»5'-Dichlor-2,2'-dithiobenzoylchlorid
in 100 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wird Chlor eingeleitet, bis die Lösung vollständig ist
(etwa 90 Minuten). Durch Einleiten von Stickstoff in die
Lösung wird überschüssiges Chlor entfernt. Die Lösung wird filtriert und su einer Lösung von 7»32 g (0,05 Mol) 2-(2-AminoäthyD-pyridin
in 100 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff in einem 500 ml fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einem
Trockenröhrchen ausgerüstet ist, zugegeben und gerührt. Nach der vollständigen Zugabe (etwa 30 Minuten) wird die Lösung bei
Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt«Das Gemisch wird mit Wasser gewaschen und mit 2n Salzsäure extrahiert. Der
Säureextrakt wird mit 2n Natronlauge alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wird
über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft, man erhält die rohe freie Base, die in
Isopropylalkohol gelöst wird. In die Lösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet, es bildet sich das Salz. Nach dem Entfernen
des Isopropanols unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des Hydrochlorids aus Äthanol erhält man 3 S5 g (68 %) der
gewünschten Verbindung, Pp. 178 bis l8l°C.
7098 2 2/1026
Beispiel 2
2-_/^-(3~Azabicyclo-_/lj2,2_7-non-3-yl)-hexyl.7-l,2-benzisothiazolyl-3-on-hydrochlorid
COCl
S ·■
COCl
Cl.
SCl
+ H_N(CH ) OH
In eine Suspension von 6,8 g (0,01 MoI) 2,2'-Dithiodibenzoylchlorid
(1) in 100 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wird Chlor eingeleitet, bis die Lösung vollständig ist. überschüssiges
Chlor wird in einem Stickstoffstrom entfernt. Die
Lösung wird dann abfiltriert und langsam unter Rühren zu einer Lösung von 7502 g (0,06 Mol) 6-Aminohexanol in 100 ml
trockenem Tetrachlorkohlenstoff bei 00C zugegeben. Nach beendeter
Zugabe (30 Minuten) wird das Gemisch bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt, dann mit Wasser gewaschen. Die
organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck erhält man 4,8 g (92 %) der freien Base 3
709822/1026
-A3.
als nicht kristallisierbar'es gummiartiges Produkt, das in der
DünnschichtChromatographie jedoch rein ist. Das IR-Spektrum
und die magnetische Kernresonanz entsprechen der vorgeschlagenen Struktur.
3 +
Eine Lösung von 5 g (0,02 Mol) 2-(6-Hydroxyhexyl)-l,2-benzisothiazol-3-on
(Verbindung 3) in 30 ml Pyridin wird bei 0 C mit 7,6 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt, wobei die Temperatur
des Reaktionsgemisches durch Kühlung auf 00C gehalten wird.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 12 Stunden stehengelassen, dann in Eis/Wasser gegossen. Die Verbindung 5 wird durch
Extraktion mit Dichlormethan in herkömmlicher Weise isoliert. Das Rohprodukt wird in Äthanol aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt
und durch Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abdampfen des Äthanols erhält man 7,2 g (90.?) der Verbindung 5
als nicht kristallisierbares'gummiartiges Produkt, das jedoch
gemäss der DünnschichtChromatographie, der IR- und magnetischen
709822/1026
Kernresonanzspektren rein ist.
HCl.
Eine Lösung von 4,05 g (0,01 Mol) der Verbindung 5 und 1,25 g (0,01 Mol) 3-Azabicyclo-/3",2,^7-nonon in 100 ml Toluol wird
5 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt. Das Gemisch wird mit lOprozentiger Salzsäure extrahiert, der wässrige Extrakt
wird mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Das Rohprodukt 6 wird in herkömmlicher V/eise durch Extraktion mit
Dichlormethan isoliert. Das Hydrochlorid wird durch Lösen der rohen Base in Isopropanol und Einleiten von Chlorwasserstoff
in die Lösung hergestellt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein gummiartiges Produkt, das sich beim Behandeln
mit Aceton verfestigt. Nach dem Umkristallisieren des Feststoffs aus Äthanol erhält man 3,4 g (72 %) der gewünschten
reinen Verbindung 6, Fp. 167 bis 169°C
709822/1026
- asr-
Beispiel 3
5,6-Dimethoxy-2-/ß-(2-pyridyl)-äthyl7-1,2-benzisothiazol-3-on
CH3O
Eine Suspension von 2,0 g (4,32 mMol) 4,4 ' ,5,5 *-Tetramet ho xy 2,2'-dithiobenzoylchlorid
in 100 ml trockenem Äther, der H ml Pyridin enthält, wird mit 1,60 g (13,0 mMol) 2-(2-Aminoäthyl)-pyridin
in 50 ml trockenem Äther tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt,
18 Stunden stehengelassen, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Eine Lösung des Rückstands in
Dichlormethan wird mit Wasser gewaschen und mit 2n Salzsäure
709822/1 Q26
geschüttelt. Die saure Phase wird mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht, das Gemisch wird zweimal mit Dichlormethan
extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des
Lösungsmittels erhält man einen gelben Feststoff, der aus Isopropanol umkristallisiert wird. »Man erhält 1,18 g (*43 %)
des gewünschten Produkts 8 als cremefarbene Nadeln, Pp. 15*1,5
bis 156,5°C.
Beispiel 4 '-Pyridylaminome thy l7-l,2-benzisothiazol-3-on
NH + CH0O + H9N^ <y
>\ N-CHNH^
10
Eine Lösung von 1,5 g (O5Ol Mol) l,2-Benzisothiazol-3-on
(9) und 1 g (0,0106 Mol) 2-Aminopyridin in 20 ml Äthanol wird mit.2 ml Formalinlösung versetzt. Das Gemisch wird
3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand
in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach
dem Entfernen des Äthers wird das Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,55 g (27 %) der reinen Verbindung
10, Fp. 168 bis 1700C (Zersetzung).
709822/1026 "
B e i s ρ i e'l e 5 bis 8 Die folgenden Verbindungen werden gemäss der Arbeitsweise von
Beispiel 1 hergestellt:
R2 ^ "*'
Beispiel R1 R2 R5 Pp. (0C) Ausbeute Ci)
| 122-123 | 60 |
| 239-239,5 | 55 |
| 275-279 | 31 |
| 2*10,2 | 32 |
5 HH Morpholinyl
6 Cl H 2-Pyridyl
7 Cl H 2-Pyrimidinyl
8 HH Thiazol-2-yl
Beispiele 9 bis 21
Die folgenden Verbindungen werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1, 2 oder 3 hergestellt:
- R
70982 2/1026
26522Q1
| Bei spiel |
R1 | R2 | R | .HCl. | Fp.(0C) | Ausbeute (?) |
hergestellt gemäss Beispiel |
| 9 | H | H | 2-Pyridyl | .HCl. | 183-185 | 62 | 1 |
| 10 | CH, | H | 2-Pyridyl | .HCl. | 176-178 | 65 | 1 |
| 11 | H | Cl | 2-Pyridyl | 172-173 | 58 | 1 | |
| 12 | Cl | Cl | 2-Pyridyl | clo- | 167,5-170 | 35 | 3 |
| 13 | H | H | 3-Azabicy | 238-245 | |||
/5,2,2/-non-3-yl. (Zersetzung) 80 2
HCl,
Cl Cl 3-Azabicyclo- 162-162 60,5 2
_/5i2,27-non-3-yl
CH3O CH3O 3-Azabicyclo- 229-232 63 3
/>3»2,27-non-3-yl·
HCl.
HCl.
Cl Cl 1-Pyrrolidinyl 152,5-154,5 38 1
Cl Cl 1-Pyrrolidinyl. 243-245 17 1
HC;1 (Zersetzung)
CH3O CH 0 1-Pyrrolidinyl.HCl.223-225 39 3
H H l-Homopiperidinyl.
HCl, 178-180 55 2
H H N-1,2,3,4-Tetra- 18Ο-195 60 2
hydroisochinolyl. (Zersetzung)
HCl.
HCl.
Ή H 1,2-Benzisothiazol-
3-on-2-yl. 210-211 50
709822/1026
Beispiele 22 und 23
Die folgenden Verbindungen werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 2J hergestellt:
- CHn.NH.R3
Beispiel R Fp.(0C) Ausbeute (?)
22 (i|-i\thoxycarbonyl)-thiazol-2-yl 23^-236 39
23. M-Pyridyl ■ 218-219 28
Beispiele 2k und 25
Die folgenden Verbindungen werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt:
Beispiel R_ R_ -X R Fp.(0C) Ausbeute {%)
24 Cl Cl -CH2- 3-Pyridyl 208 25
25 CH3 H "^CH2)2" 1-Pyrrolidinyl 165 53
(Oxalat)
709822/1026
. 36.
Beispiele 26 und 27
Die folgenden Verbindungen v/erden gemäss der Arbeitsweise von
Beispiel 2 hergestellt:
N - CH„.CH^ - R
26 Tetrahydrochinoly 1- (hydro-27
Chlorid).1/2HO.
2-Methylpiperidinyl-(hydrochlorid)
Fp.(0C) Ausbeute (%)
180 bis 195 50 (Zersetzung)
223 bis 225
Beispiel 28
5,6-Dimethyl-l-(ß-l-pyrrolidinyläthyl)-l,2-benzisothiazol-3~on
wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 3 hergestellt, Fp. 105 bis 107°C.
2-ß-(4-Methyl-2-thiazolyl)-äthyl-l>2-benzisothiazol-3-on
Eine gerührte Suspension von 3,1 g (5,6 mMol) N,N'-Bis-_/2"-(4-Methyl-2-thiazolyl)-äthyl7-2,2l-dithio-bis-benzamid
in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit einer Lösung von 0,89 g (5,6 mMol) Brom in
10 ml Tetrachlorkohlenstoff auf einmal versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Das entstandene o-Bromthiol-N-/~2-(4-methyl-2-thiazolyl)-äthyl7-benzamid
wird abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen, in 30 ml Eisessig suspendiert
und 20 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
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26S2201
abgekühlt, die Essigsäure wird unter vermindertem Druck entfernt,
der Rückstand wird mit lOprozentiger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit 50 ml Wasser verdünnt,
zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, Die organische
Phase wird über wasserfreiem Magensiurasulfat getrocknet. Nach dem
Entfernen des Trockenmittels und des Lösungsmittels erhält man 3 g eines gummiartigen Produkts, das nach der Chromatographie
über Aluminiumoxid mit Dichlormethan als Eluans 2,1 g (68 %) der gewünschten Verbindung gibt, Pp. 82 bis 83 C.
2-ß.-(^-Methyl-2-thiazolyl)-äthyl-5-methyl-l,2--benzisothiazol-3-on
wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 29 hergestellt. Ausbeute:42 %3 Pp; 129 bis 1300C.
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Beispiel 31 5-Methyl-2-(ß-2'-pyridyl-äthyl)-l,2-benzisothiaz-ol-3-on
CO2CH3
S -
CH
SBr
Eine gerührte Suspension von 5 g (4 mMol) 2,2'-Dithio-5,5'-di~
methyldibenzoesäure-dimethylester in 35 ml Tetrachlorkohlenstoff wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,21 g (14 mMol)
Brom in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff im Verlauf von 15 Minuten versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten
gerührt, dann tropfenweise zu einer Lösung von 3,52 g (29 mMol) 2-(2-Aminoäthyl)-pyridin und 2,93 g (29 mMol) Triäthylamin in
35 ml Tetrachlorkohlenstoff im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt, dann eine Stunde am
Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit ICO ml Chloroform ver-
709822/1026
dünnt und zweimal, gut mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die
organische Phase wird über vjasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 9,45 g N-(ß-2l-Pyridyläthyl)-2-methoxycarbonyl-4-methylbenzolsulfonamid
als öl.
Dieses Rohprodukt in 40 ml Äthanol wird mit einer Lösung von
0,12 β Natriumhydroxid in 10 ml Äthanol versetzt und 2 Stunden
am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mit 100 ml Wasser und 50 ml Chloroform
versetzt. Die organische Phase wird mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Aluminiumoxid mit Dichlormethan
als Eluans gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhält man 5,0 g (67 %) der gewünschten Verbindung,
Pp. 103 bis 105°C.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden.in vitro auf ihre
Fähigkeit, die Plättchenaggregation zu hemmen, untersucht:
20 ml Humanblut werden in eine Plastikspritze aufgezogen und sofort mit 0,1 Volumen einer Lösung von 3,8 g Trinatriumcitratdihydrat
in 100 ml Wasser als Antikoagulationsmittel versetzt. Das plättchenreiche Plasma wird durch Zentrifugieren des
mit Antikoagulationsmittel versetztem Blut bei 180 g während 12 Minuten bei Raumtemperatur hergestellt. Kollagen (3x Rinder-
7098 2 2/1026
<Τθ.
achillessehne)wird in O,9prOzentiger Matriumchloridlosung
unter Verwendung eines herkömmlichen Emulgiermittels suspendiert.
Das plättchenreiche Plasma wird mit O,i Volumen Natriumchloridlösung
(Kontrolle) oder mit einer erfindungsgelassen Verbindung
versetzt, die in Natriumchloridlösung gelöst und vor der Zugabe zum Kollagen 3 Minuten bei 37 C inkubiert wurde. Das plättchenreiche
Plasma wird mit wasserunlöslichen Verbindungen, gelöst in 0,005 Volumen Dimethylformamid versetzt, wobei das Lösungsmittel
gegebenenfalls auch zu den Kontrollen zugegeben wurde. Die Endkonzentration jeder Verbindung beträgt 3 00,UMoI.
Die durch das Kollagen ausgelöste Plättchenaggregation wird
photometrisch gemäss G.V.R. Born in "Nature" Band 19'f, Seite
927 (I962) in einem Bryston-Aggregometer, der mit einem linearen
Vitatron-Schreiber verbunden ist, gemessen. Die Aktivität jeder erfindungsgemässen Verbindung wird als Prozent Hemmung der
Plättchenaggregation angegeben, die als Antwort auf eine Dosis Kollagen ausgelöst wird, die eine gerade maximale Änderung der
Lichtdurchlässigkeit in dem Kontrollplssma verursacht.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefasst.
709822/1028
| Verbindung des |
Hemmung (%) | Verbindung | Hemmung (Ji) |
| Beispiels | des Beisüiels |
||
| 1 | ■ loo | 14 | 100 |
| 2 | 100 | 15 | 92 |
| 3' | 100 | 16 | 100 |
| 4 | 100 | 17 | 100 |
| 5 | 100 | 18 | 91 |
| 6 | 100 | 19 | 92 |
| 7' | 100 | 20 | 100 |
| 8 | 100 | 21 | 91 |
| 9 | 100 | 22 | 100 |
| 10 | 100 | 23 | 23 |
| 11 | 100 | 26 | 100 |
| 12 | 100 | 27 | 100 |
| 13 | 100 | 31 | 100 |
709822/1026
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch verv...
trägliche Säureadditionssalze(D1 - 2in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffoder Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylreste, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen bedeuten oder,wenn1 2R und R an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, einen Alkylenrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Oxyalkylenoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest bilden, X eine Bindung oder einen geradkettigen.oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring oder einen Rest der Formel NH-R3 bedeutet, in der R5 ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist, wobei R und R gegebenenfalls mit einem niederen Alkylrest,.einer Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert sind, mit der Massgabe, dass a) wenn X eine Bindung .bedeutet, R kein Pyrimidyl-, Pyridyl-,709822/1026Thiazolinyl- oder Benzthiazolylrest ist,1 2b) wenn R und R sich in Stellung 5 und 7 befinden und Wasserstoff- oder Halogenatome sind und X ein niederer Alkylenrest ist, R kein Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest ist, der über das Ringstickstoffatom an den Rest X gebunden ist.2. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, in der R und R je ein mit einer Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe substituierter stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist.3. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel IIN-Y-R4 (II)1 2
in der R und R nach Anspruch 1 definiert sind, Y ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R ein.stickstoffhaltiger aromatischer Ring ist.1J. Verbindungen nach-Anspruch 1, Formel III709822/1026- 36--(III)12 Rin der R und R nach Anspruch 1 definiert sind und R ein Thiazolyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, 3-Azabicyclo-/5,2,2_7~non"3'-yl-> 9-Azabicyclo-/J,3,i7-non-9-yl-, Homopiperidinyl- oder 2-Azabicyclo*-i/'2,2,?_7'-nori-2-yl· rest ist.5. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel IV(IV)1 2
in der R und R nach Anspruch 1 definiert sind, Y ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R ein 3-Azabicyclo-/J,2,2_7-non-3-yl-, 9~Azabicyclo-/3,3,l7-non-9-yl-, Homopiperidinyl-, 2-Azabicyclo-i/2',2,2_7-non-2-yl-, l^-Benzisothiazo.lO-on-^-yl- oder Tetrahydroisochinolylrest ist.7 0 '■- H 2 2 / 1 Γ) ? 86. Verbindungen nach Anspruch Ί, Formel VR1N-X-NH-R3 (V)S .j12 3
in der R , R , R und X nach Anspruch 1 definiert sind7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,1 2
dass R und R Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-,Alkoxy- oder Halogenalkylreste sind.8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,1 2
dass R und R Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-oder Alkoxyreste sind.9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,1 2
dass sich R und R in Stellung 5 und 6 befinden.10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent in Stellung 5 ein niederer Alkylrest ist.11« Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI709822/1026R1co. w(VI)S.Z 21 2 in der R und R nach Anspruch 1 definiert sind und W und Z gleich oder verschieden sind und Halogenatome bedeuten, mit einer Verbindung der Formel VII umsetzt.X.R .. (VII)in der X und R nach Anspruch 1 definiert .sind.12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII oder deren Salz(VIII)R21 2 in der R und R nach Anspruch.1 .definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IX.umsetztQ-X-R (IX)709822/1026G.in der X und R nach Anspruch 1 definiert sind und Q ein leicht verdrängbarer Rest ist.13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel X(X)1 2
in der R ,R , X und R nach Anspruch 1 definiert sind, mit einer Base oder mit Chlor oder Brom umsetzt.lh. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, Formel I, in der X eine Bindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XIS-NH.X.R(χι)709 8 2 2/1026-ue-1 2
in der X, R, R und R nach Anspruch 1 definiert sind und R,ein organischer Rest ist, mit einer Base.behandelt.15· Verfahren zur-Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, Formel I, in der X eine Bindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, ., dass man eine Verbindung der Formel XII(XII)1 2in der R und R · nach Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der Formel RNH«, in der R nach Anspruch 1 definiert ist, umsetzt,16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, Formel I, in .der R ein..stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring, der über das Ringstickstoffatom an den Rest X gebunden ist, oder ein Rest der.Formel NHR ist,.dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der..Formel XIIIN-X-U(XIII)709822/ 1 028- l| t -1 2in der R , R und X nach Anspruch 1 definiert sind und U ein leicht verdrängbarer Rest ist, mit einer Verbindung der Formel XIVA oder XIVB umsetztR3.NH0(XIVA) (XIVB)in denen R nach Anspruch 1 definiert ist und Z der Rest eines heterocyclischen Rings ist.17. Arzneipräparate,.gekennzeichnet durchweinen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.18. Arzneipräparate nach Anspruch 17 j■gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 und Vollblut.709822/1026
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