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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzisothiazolonen, die für die Prophylaxe und die Therapie von Thromboseerkrankungen von Bedeutung sind.
Arterielle Thrombose entwickelt sich am Anfang aus der Aggregation von Blutplättchen innerhalb der Arterie. Dieses Aggregat führt dann eventuell zur Bildung von Fibrin und folglich zur Bildung eines verfestigten okklusiven Thrombus. Die bekannteste Therapie gegen Thrombose ist die Verwendung von antikoagulierenden Mitteln, die die Blutgerinnung beeinflussen. Obwohl diese Antikoagulanstherapie bei venösen Thrombosen, bei denen sich der Thrombus hauptsächlich aus Fibrin bildet, erfolgreich ist, hat sie auf die Plättchenaggregation keinen Einfluss und ist daher bei arteriellen Thrombosen nur begrenzt wirksam. Inzwischen ist allgemein bekannt, dass antikoagulierende Mittel bei der Behandlung von arteriellen Thrombosen nicht viel zu bieten haben.
Mit zunehmender Erkenntnis, dass bei Thrombosen die Plättchen die Hauptrolle spielen, wird Mitteln, die die Plättchenaggregation hemmen, zunehmend Beachtung geschenkt.
Es wurde nun festgestellt, dass eine Klasse von neuen Benzisothiazolonen die Plättchenaggregation wirkungsvoll zu hemmen vermag.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzisothiazolonen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R'und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, nied. Alkyl, nied. Alkoxy oder Halogen-nied. alkyl, Nitro, Amino oder Acylamino bedeuten oder, wenn R* und R an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, Alkylen mit 3 bis 6 C-Atomen oder Oxy- (C g)-alkylenoxy bilden können, X eine Bindung oder geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 12 C-Atomen und R einen einfachen oder polycyclischen N-gebundenen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring mit 5 bis 12 C-Atomen, der auch S-oder 0-Atome enthalten kann und der über das Ringstickstoffatom an X gebunden ist,
oder einen Rest der Formel NB-R3 bedeutet, in der R3 ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring wie R ist, wobei R und Ra gegebenenfalls mit nied. Alkyl, Carboxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sind, mit der Massgabe, dass a) wenn X eine Bindung bedeutet, R eine andere Bedeutung als Pyrimidyl, Pyridyl, Thiazo- linyl oder Benzthiazolyl hat, b) wenn sich R'und R2 in Stellung 5 und 7 befinden und Wasserstoff oder Halogen sind und
X Alkylen bedeutet, R eine andere Bedeutung als Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl hat, welcher über das Ringstickstoffatom an den Rest X gebunden ist, und deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind anorganische Salze, wie das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, die Hydrohalogenide, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydrojodid, und organische Salze, wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat.
Für R'und R2 geeignet ist Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Isobutyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-, sek. - und 1 ; ert. Butoxy, Isobutoxy, Trifluormethyl, Chlor, Brom oder Fluor. Für Rt bevorzugt wird Wasserstoff, Chlor oder Methyl. Haben R' und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff, so sind sie vorzugsweise nied. Alkyl oder Alkoxy, insbesondere Methyl oder Methoxy.
RI und RI befinden sich vorzugsweise in Stellung 5 und 6. In Stellung 5 ist der Substituent vorzugsweise nied. Alkyl.
Geeignete Alkylenreste für X sind z. B. Methylen, Äthylen, Propylen, n-Butylen, n-Pentylen, n-Hexylen, n-Dodecylen, 1-Methyläthylen, l-oder 2-Methylpropylen, Isopropylen oder Isobutylen.
Vorzugsweise weist X 1 bis 6 C-Atome, insbesondere 2 C-Atome auf.
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Bedeutet R oder Ra einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, so kann dieser Ring aromatisch oder nicht aromatisch sein, wobei die Bindung an X (im Fall von R) oder NH (im Fall von Ra) über das Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom erfolgen kann. Der Ring kann auch andere Heteroatome enthalten z. B. Sauerstoff oder Schwefel. Beispiele für derartige Ringe sind Pyrimidyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Purinyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolonyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 3-Azabicyclo-[3, 2, 2]-non-3-yl, 9-Azabicyclo-[3,3,1]-non-9-yl, Homopiperidinyl und 2-Azabicyclo- - [2, 2, 2]-non-2-yl.
Für R oder Ra besonders geeignet ist 2-Pyridyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Homopiperidinyl, 2-Methylpiperidin-1-yl, 3-Azabicyclo- [3, 2, 2]-non-3-yl und Tetrahydroisochinolyl.
Als Substituenten für R oder R'bevorzugt sind Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 C-Atomen, z. B.
Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-, sek.-und tert. But- oxycarbonyl und Isobutoxycarbonyl, und nied. Alkyl, wie Methyl und Äthyl, insbesondere aber Me- thyl.
Weitere interessante erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R'und R2 die obige Bedeutung haben, Y geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 12 C-Atomen und R4 ein stickstoffhaltiger aromatischer Ring sind. Für R''geeignet ist Pyrimidyl, Pyridyl oder Thiazolyl, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel (II) sind :
EMI2.2
2-benzisothiazol-S-on5-Chlor-2- (ss-2'-pyridyläthyl)-1,2-benzisothiazol-3-on-hydrochlorid 5-Methyl-2- (ss -2 l-pyridyläthyl) -l, 2-benzisothiazol-3-on-hydrochlorid
EMI2.3
Besonders interessante erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind Verbindungen der Formel
EMI2.4
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und RI Thiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 3-Azabicyclo- [3,2,2]-non-3-yl, 9-Azabicyclo-[3,3,1]-non-9-yl, Homopiperidinyl oder 2-Azabicyclo-[2,2,2[-no-2-yl ist, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
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Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel (III) sind :
2- (Morpholino) -1, 2- benzisothiazol-3-on und 2- (Triazol-2-yl)-1,2-benzisothiazol-3-on.
Auch erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel
EMI3.1
worin R 1 und R2 die obige Bedeutung haben, Y geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 12 C-Atomen und R6 3-Azabicyclo- [3, 2, 2]-non-3-yl. 9-Azabicyclo- [3, 3, 1]-non-9-yl, Homopiperidinyl, 2-Azabicyclo- [2, 2.2]-non-2-yl, 1,2-Benzisothiazol-3-on-2-yl oder Tetraisochinolyl sind, und deren Säureadditionssalze sind von Bedeutung.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel (IV) sind :
EMI3.2
ss- (3-Azabicyclo- [3, 2, 2 ]-non-3-yl) -äthyl-1,Weitere interessante erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind Verbindungen der Formel
EMI3.3
worin R', R", R und X die obige Bedeutung haben, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel (V) sind :
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.5
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worin R Rund X die obige Bedeutung haben und U eine leicht verdrängbare Gruppe, wie Halogen, Hydroxy oder ein substituierter Sulfonyloxyrest ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ra die obige Bedeutung hat und Z der Rest eines einfachen oder polycyclischen N-gebundenen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ringes mit 5 bis 12 C-Atomen, der auch S-und 0-Atome enthalten kann, ist, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ein Salz überführt.
Für U in Formel (VI) geeignet ist Halogen, z. B. das Chlor- oder Bromatom, oder substituiertes Sulfonyloxy, z. B. p-Toloulsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy.
Die erfindungsgemässe Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, bei erhöhter Temperatur, z. B. 100 bis 120'C.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als Arzneipräparate verwendet werden, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hievon in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen enthalten.
Wie allgemein üblich, werden die Arzneipräparate von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zur Verwendung als Mittel zur Hemmung der Plättchenaggregation oder Thrombusbildung begleitet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auf jede Art verabreicht werden, die orale Verabreichung ist jedoch bevorzugt. Arzneipräparate für die orale Verabreichung liegen in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, Lutschbonbons oder als flüssige Präparate vor, wie sterile Lösungen oder Suspensionen für die orale oder parenterale Verabreichung.
Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können als Einzeldosen vorliegen und enthalten auch herkömmliche Hilfsmittel, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Kieselgel, Zerfallhilfsmittel, z. B. Kartoffelstärke, und Anfeuchtemittel, wie Natriumlaurylsulfat.
Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen werden.
Orale flüssige Präparate sind z. B. wässerige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere oder Trockenpräparate, die mit Waser oder einem andern geeigneten Verdünnungsmittel vor der Verwendung verdünnt werden. Diese Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie Suspendierhilfsmittel, z. B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel und hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, nicht wässerige Verdün-
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B.zoesäure-methyl-oder-propylester oder Sorbinsäure, und gegebenenfalls Geschmacks- oder Farbstoffe.
Die Arzneipräparate können gegebenenfalls auch einem Nahrungsmittel, z. B. in Form eines Bisquits, einverleibt werden.
Arzneipräparate für die parenterale Verabreichung enthalten den Wirkstoff als Einzeldosis und ein steriles Verdünnungsmittel, vorzugsweise Wasser. Je nach Verdünnungsmittel und verwendeter Konzentration kann der Wirkstoff entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen wird die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in für Injektionen geeignetem Wasser gelöst und durch Filtrieren sterilisiert, bevor die Lösung in eine geeignete Flasche oder Ampulle eingefüllt und verschlossen wird. Zweckmässigerweise setzt man der Lösung Hilfsstoffe zu, wie ein lokales Anästhetikum, Konservierungsmittel und puffernde Substanzen. Um die Stabilität zu erhöhen, kann das Präparat nach dem Abfüllen in die Flasche eingefroren und das. Wasser unter vermindertem Druck entfernt werden.
Das trockene lyophilisierte Pulver wird in der Flasche eingeschlossen und von einer Flasche mit Wasser für Injektionen, zur Verdünnung des Pulvers vor der Verwendung, begleitet.
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Parenterale Suspensionen werden entsprechend hergestellt mit dem Unterschied, dass die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht gelöst wird und dass die Sterilisation nicht durch Filtrieren erfolgen kann. Die erfindungsgemässe Verbindung wird vor dem Suspendieren in dem sterilen Verdünnungsmittel durch Behandeln mit Äthylenoxyd sterilisiert.
Zweckmässigerweise setzt man der Suspension ein Netzmittel oder Anfeuchtemittel zu, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.
Je nach Verabreichungsart enthalten die Arzneipräparate 0, 1 bis 99 %-Masse, vorzugsweise 10 bis 60 %-Masse Wirkstoff. Bei Einzeldosen beträgt die Menge an Wirkstoff vorzugsweise 1 bis 500 mg.
Die Dosierung für Erwachsene hängt von der entsprechenden Verbindung und auch vom Blutvolumen und dem Zustand des Patienten ab ; sie beträgt im allgemeinen je nach Art und Häufigkeit der Verabreichung täglich 0,01 bis 30 mg Wirkstoff je kg Körpermasse. Für einen Erwachsenen beträgt die bevorzugte Dosis oral 10 bis 500 mg Wirkstoff ein-bis dreimal täglich.
Die Arzneipräparate können an Mensch und Tier zur Verhinderung von Klumpenbildung verabreicht werden, z. B. nach chirurgischen Eingriffen, um postoperative Thrombosen zu verhindern, bei älteren Patienten, um vorübergehende zerebrale ischämische Anfälle zu verhindern, und in der Langzeitprophylaxe nach myokardiale Infarkten und Herzanfällen.
Die Arzneipräparate können aber auch bei der Lagerung von Vollblut in Blutbanken verwendet werden sowie bei der Lagerung von Vollblut, das in Herz-Lungenmaschinen verwendet wird oder das vor der Transplantation durch Organe, wie Herz und Nieren, die einer Leiche entnommen wurden, durchgeleitet wird.
Wird das Arzneipräparat in Vollblut verwendet, so beträgt die Dosierung vorzugsweise 0, 01 bis 50 mg Wirkstoff/ml Vollblut.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne dass diese jedoch darauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : 2- [6- (3-Azabicyclo- [3, 2, 2] -non-3-yl) -hexyl] -1, 2-benzisothiazolyl-3-on-hydrochlorid
Herstellung der Ausgangsverbindung :
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In eine Suspension von 6, 8 g (0, 01 Mol) 2, 2'-Dithiodibenzoylchlorid (1) in 100 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wird Chlor eingeleitet, bis die Lösung vollständig ist. Überschüssiges Chlor wird in einem Stickstoffstrom entfernt. Die Lösung wird dann abfiltriert und langsam unter Rühren zu einer Lösung von 7, 02 g (0, 06 Mol) 6-Aminohexanol in 100 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff bei 0 C zugegeben. Nach beendeter Zugabe (30 min) wird das Gemisch bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt, dann mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.
Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 4, 8 g (92%) der freien Base (3) als nicht kristallisierbares gummiartiges Pro-
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dukt, das in der Dünnschichtchromatographie jedoch rein ist. Das IR-Spektrum und die magnetische Kernresonanz entsprechen der vorgeschlagenen Struktur.
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Eine Lösung von 5 g (0, 02 Mol) 2- (6-Hydroxyhexyl) -1, 2-benzisothiazol-3-on (Verbindung 3) in 30 ml Pyridin wird bei 0 C mit 7, 6 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches durch Kühlung auf 0 C gehalten wird. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 12 h stehengelassen, dann in Eis/Wasser gegossen. Die Verbindung (5) wird durch Extraktion mit Dichlormethan in herkömmlicher Weise isoliert. Das Rohprodukt wird in Äthanol aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und durch Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abdampfen des Äthanols erhält man 7, 2 g (90%) der Verbindung (5) als nicht kristallisierbares gummiartiges Produkt, das jedoch gemäss Dünnschichtchromatographie, der IR- und magnetischen Kernresonanzspektren rein ist.
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Eine Lösung von 4, 05 g (0, 01 Mol) der Verbindung (5) und 1, 25 g (0, 01 Mol) 3-Azabicyclo- - [3, 2, 2]-nonon in 100 ml Toluol wird 5 h am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt. Das Gemisch wird mit 10%iger Salzsäure extrahiert und der wässerige Extrakt wird mit 10% iger Natronlauge alkalisch gemacht. Das Rohprodukt (6) wird in herkömmlicher Weise durch Extraktion mit Dichlormethan isoliert. Das Hydrochlorid wird durch Lösen der rohen Base in Isopropanol und Einleiten von Chlorwasserstoff in die Lösung hergestellt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein gummiartiges Produkt, das sich beim Behandeln mit Aceton verfestigt. Nach dem Umkristallisieren des Feststoffes aus Äthanol erhält man 3,4 g (72%) der im Titel genannten reinen Verbindung (6), Fp.
167 bis 169OC.
Beispiel 2 : 2- [2 1- Pyridy laminometh y 1 ] -1, 2-benzisothiazol-3-on
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Eine Lösung von 1, 5 g (0, 01 Mol) 1, 2-Benzisothiazol-3-on und 1 g (0, 0106 Mol) 2-Aminopyridin in 20 ml Äthanol wird mit 2 ml Formalinlösung versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Äthers wird das Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0, 55 g (27%) der reinen im Titel genannten Verbindung, Fp. 168 bis 170 C (Zersetzung).
Beispiele 3 bis 7 : Die folgenden Verbindungen werden gemäss Beispiel 1 hergestellt :
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EMI7.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Ausbeute <SEP> (%) <SEP>
<tb> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-Azabicyclo- <SEP> [3, <SEP> 2, <SEP> 2] <SEP> - <SEP> 238-245 <SEP> 80
<tb> - <SEP> non-3-yl. <SEP> HCl <SEP> (Zersetzung) <SEP>
<tb> 4 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> 3-Azabicyclo-[3, <SEP> 2, <SEP> 2]-
<tb> -no-3-y <SEP> 160-162 <SEP> 60,5
<tb> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1-Homopiperidinyl. <SEP> HCI <SEP> 178-180 <SEP> 55
<tb> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> N-1, <SEP> 2,3, <SEP> 4-Tetrahydro- <SEP> 180-195 <SEP> 60
<tb> isochinol <SEP> y <SEP> 1. <SEP> HCl <SEP> (Zersetzung)
<tb> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1,2-Benzisothiazol-
<tb> - <SEP> 3-on-2-yl <SEP> 210-211 <SEP> 50
<tb>
Beispiele 8 bis 9 :
Die folgenden Verbindungen werden gemäss Beispiel 2 hergestellt :
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EMI7.4
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R3 <SEP> Fp. <SEP> (Oe) <SEP> Ausbeute <SEP> (%)
<tb> 8 <SEP> (4-Äthoxycarbonyl)-thiazol-2-yl <SEP> 234-236 <SEP> 39
<tb> 9 <SEP> 4-Pyridyl <SEP> 218-219 <SEP> 28
<tb>
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Beispiele 10 und 11 :
Die folgenden Verbindungen werden gemäss Beispiel 1 hergestellt :
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EMI8.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Ausbeute <SEP> (%)
<tb> 10 <SEP> Tetrahydrochinolyl- <SEP> (hydro- <SEP> 180-195 <SEP> 50
<tb> chlorid). <SEP> 1/2H20 <SEP> (Zersetzung)
<tb> 11 <SEP> 2-Methylpiperidinyl-
<tb> -(hydrochlorid) <SEP> 223-225 <SEP> 43
<tb>
Pharmakologische Versuche
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden in vitro auf ihre Fähigkeit, die Plättchenaggregation zu hemmen, untersucht :
20 ml Humanblut werden in eine Plastikspritze aufgezogen und sofort mit 0, 1 Volumen einer Lösung von 3,8 g Trinatriumcitratdihydrat in 100 ml Wasser als Antikoagulationsmittel versetzt.
Das plättchenreiche Plasma wird durch Zentrifugieren des mit Antikoagulationsmittel versetzten Blutes bei 180 g während 12 min bei Raumtemperatur hergestellt. Kollagen (3mal Rinderachillessehne) wird in 0, 9% iger Natriumchloridlösung unter Verwendung eines herkömmlichen Emulgiermittels suspendiert. Das plättchenreiche Plasma wird mit 0, 1 Volumen Natriumchloridlösung (Kontrolle) oder mit einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung versetzt, die in Natriumchloridlösung gelöst und vor der Zugabe zum Kollagen 3 min bei 37 C inkubiert wurde. Das plättchenreiche Plasma wird mit wasserunlöslichen Verbindungen, gelöst in 0, 005 Volumina Dimethylformamid versetzt, wobei das Lösungsmittel gegebenenfalls auch zu den Kontrollen zugegeben wurde. Die Endkonzentration jeder Verbindung beträgt 100 pMol.
Die durch das Kollagen ausgelöste Plättchenaggregation wird photometrisch gemäss G. V. R.
Born in"Nature"Band 194, Seite 927 (1962) in einem Aggregometer, der mit einem linearen Schreiber verbunden ist, gemessen. Die Aktivität jeder erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung wird als % Hemmung der Plättchenaggregation angegeben, die als Antwort auf eine Dosis Kollagen ausgelöst wird, die eine gerade maximale Änderung der Lichtdurchlässigkeit in dem Kontrollplasma verursacht.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefasst.
Tabelle
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Hemmung <SEP> (%)
<tb> des <SEP> Beispiels
<tb> 1 <SEP> IM
<tb> 2 <SEP> 100
<tb> 3 <SEP> 100
<tb> 4 <SEP> 100
<tb> 5 <SEP> 92
<tb> 6 <SEP> 100
<tb> 7 <SEP> 91
<tb> 8 <SEP> 100
<tb> 9 <SEP> 23
<tb> 10 <SEP> 100
<tb> 11 <SEP> 100 <SEP>
<tb>