DE2548340C2 - - Google Patents

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DE2548340C2
DE2548340C2 DE2548340A DE2548340A DE2548340C2 DE 2548340 C2 DE2548340 C2 DE 2548340C2 DE 2548340 A DE2548340 A DE 2548340A DE 2548340 A DE2548340 A DE 2548340A DE 2548340 C2 DE2548340 C2 DE 2548340C2
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Stig Ake Ingemar Carlsson
Lars Erik Moelnlycke Se Garberg
Ulf Krister Pixbo Se Junggren
Sven Erik Kungsbacka Se Sjoestrand
Gunhild Wika Von Askim Se Wittken Sundell
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Description

Es ist bekannt, daß Metiamid die Magensäuresektretion hemmt. Wegen seiner Nebenwirkungen wurde es jedoch in der Medizin nicht eingesetzt.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand nun darin, neue Verbindungen zu erhalten, die die exogen oder endogen stimulierte Magensäuresekretion nach einem anderen physiologischen Wirkungsmechanismus hemmen. Diese Verbindungen können bei der Behandlung von Geschwüren im Verdauungssystem verwendet werden. Diese Aufgabe wird mit den erfindungsgemäßen Benzimidazolen gelöst.
Die erfindungsgemäßen Benzimidazole sind solche der allgemeinen Formel I
oder deren therapeutisch verträgliche Salze, worin R und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Carboxyalkylgruppen, Carboalkoxygruppen, Carboalkoxyalkylgruppen, Carbamoylalkylgruppen, Hydroxyalkylgruppen, worin die Alkyl- bzw. Alkylenreste jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, Hydroxylgruppen, Carbamoylgruppen, C₁-C₇-Alkylgruppen, Halogenatome, Cyanogruppen, Carboxygruppen, C₁-C₅- Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen oder C₁-C₄-Acylreste in irgendeiner Position bedeuten, R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Carboalkoxygruppe, Alkylcarbamoylgruppe, Dialkylcarbamoylgruppe, Alkylcarbonylmethylgruppe, Alkoxycarbonylmethylgruppe oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet, worin der Alkylrest jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, eine C₁-C₅-Alkylgruppe, C₁-C₄-Acylgruppe oder Carbamoylgruppe, R⁶ eine Methylengruppe oder Mono- oder Dialkylmethylengruppe mit insgesamt bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Het einen in 2-Stellung an den Rest des Moleküls gebundenen Pyridylrest bedeutet, der durch niedermolekulare Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann.
Alkylgruppen R und R³ in der Formel I sind vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl.
Die Halogenatome R und R³ sind Fluor, Jod, Brom und Chlor, vorzugsweise Brom und Chlor.
Die Carboxyalkylgruppen R und R³ sind Gruppen der Formel HOOC-Alkylen, worin die Alkylengruppe 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wie beispielsweise Carboxymethyl oder Carboxyethyl.
Die Carboalkoxygruppen R, R³ und R⁴ sind Gruppen der Formel Alkyl-O-OC-, worin die Alkylgruppe 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wie beispielsweise Carbomethoxy (CH₃OCC-) oder Carboethoxy (C₂H₅OOC-).
Carboalkoxyalkylgruppen R und R³ sind Gruppen der Formel Alkyl-OOC-Alkylen-, worin die Alkyl- und Alkylengruppe 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wie Carbomethoxymethyl (CH₃OOCCH₂-), Carbomethoxyethyl (CH₃OOCC₂H₄-), Carboethoxymethyl (C₂H₅OOCCH₂-) und Carboethoxyethyl (C₂H₅OOCC₂H₄-).
Carbamoylalkylgruppen R und R³ sind Gruppen der Formel H₂NCO- Alkylen-, worin die Alkylengruppe 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wie Carbamoylmethyl (H₂NCOCH₂-) oder Carbamoylethyl (H₂NCOC₂H₄-).
Alkoxygruppen R und R³ sind zweckmäßig solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy.
Hydroxyalkylgruppen R und R³ haben vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und sind geradkettig oder verzweigtkettig, wie Hydroxymethyl, 1-Hydroxypropyl-2, 1-Hydroxyethyl-2 oder 1-Hydroxy-2-methylpropyl-2.
Die Acylreste R, R³ und R⁴ sind beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl.
Alkylgruppen R⁴ sind niedermolekulare geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl oder n-Propyl.
Die Alkylcarbamoylgruppe R⁴ ist die Gruppe
worin die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigtkettig ist und bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, wie Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl oder Isopropylcarbamoyl.
Die Dialkylcarbamoylgruppe R⁴ ist die Gruppe (Alkyl)₂NCO-, worin die Alkylgruppen jeweils Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sind, wie Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl oder N-Methyl-N-ethylcarbamoyl.
Alkylcarbonylmethylgruppen R⁴ sind Gruppen der Formel Alkyl- CO-CH₂-, worin die Alkylengruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, wie Acethylmethyl und Propionylmethyl.
Alkoxycarbonylmethylgruppen R⁴ sind Gruppen der Formel Alkyl- O-CO-CH₂-, worin die Alkylgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, wie beispielsweise Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl oder Propoxycarbonylmethyl.
Der Alkylsulfonylrest R⁴ ist die Gruppe Alkyl-SO₂-, worin die Alkylgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome hat, wie Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder Isopropylsulfonyl.
Die Alkylmethylengruppe R⁶ ist beispielsweise (Methyl)-methylen, (Ethyl)-methylen, (Isopropyl)-methylen oder (Dimethyl)-methylen.
Der Pyridylrest Het ist vorzugsweise in 3- bis 5-Stellung substituiert. Solche Substituenten sind vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Chlor oder Brom.
Eine günstige Gruppe erfindungsgemäßer Benzimidazole und von deren therapeutisch verträglichen Salzen ist die, worin R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, Cyanogruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, tert-Butylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxygruppe, Acetylgruppe, Carboxygruppe oder Carbethoxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Chloratom, R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Carbamoylgruppe, Methylcarbamoylgruppe, Methylcarbonylmethylgruppe, Ethoxycarbonylmethylgruppe oder Methylsulfonylgruppe, R⁶ die Gruppe CH₂ und Het einen 2-Pyridylrest, der durch Methyl, Ethyl oder Chlor substituiert sein kann, bedeutet.
Besonders zweckmäßige Benzimidazole oder deren therapeutisch verträgliche Salze sind solche, worin R und R³ Wasserstoffatome, Methylgruppen, Ethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Cyanogruppen oder Chloratome, R⁴ ein Wasserstoffatom, R⁶ die Gruppe CH(CH₃), CH(CH₂H₅) oder CH[CH(CH₃)₂] und Het den 2-Pyridylrest, der durch Methyl, Ethyl oder Chlor substituiert sein kann, bedeuten.
Besonders wirksame Benzimidazole nach der Erfindung sind 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]- (4,6-dimethyl)-benzimidazol, 2-[2-(5-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl]- benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]- benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(4- methyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-methyl)- benzimidazol, 2-[2-(5-Ethyl)-pyridylmethylsulfinyl]-(5-methyl)- benzimidazol und 2-[2-(5-Ethyl)-pyridylmethylsulfinyl]- benzimidazol sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
Weitere Beispiele erfindungsgemäßer Benzimidazole sind die folgenden: 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-ethyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(4-methyl, 6-chlor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-methoxy)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-hydroxy)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-acetyl)-benzimidazol, 2-[2- Pyridylmethylsulfinyl]-(5-carboxy)-benzimidazol, 2-[2-Pyri­ dylmethylsulfinyl]-(5-carbethoxy)-benzimidazol, 2-[2-(4- Chlor)-pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Piperidyl­ methylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]- N-methylbenzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-methoxy­ carbonyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-chlor)- benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-isopropyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-tert-butyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-n-propyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-carbamoyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-methylcarbamoyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-acetylmethyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-ethoxycarbonylmethyl)- benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-methylsulfonyl)- benzimidazol, 2-[2-(4-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl]- (5-methyl)-benzimidazol, 2-[2-(5-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl]- (5-methyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]- (6-chlor′)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(ethyl)-methylsulfinyl]- benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(ethyl)-methylsulfinyl]- (5-chlor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]- (5-ethyl)-benzimidazol, 2-[2-(3-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl]- benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(ethyl)-methylsulfinyl]-(5-ethyl)- benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]-(5-methyl)- benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]- (5-cyano)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methyllsulfinyl]- (5-trifluor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(etyl)-methylsulfinyl]- (5-methyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(ethyl)-methylsulfinyl]- (5-cyano)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(ethyl)- methylsulfinyl]-(5-trifluor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]- (4-chlor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(isopropyl)- methylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)- methylsulfinyl]-(5,6-dimethyl)-benzimidazol und 2-[2-Pyri­ dylmethylsulfinyl]-(5,6-dimethyl)-benzimidazol sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
Die erfindungsgemäßen Benzimidazole werden zweckmäßig nach einer der im Anspruch 10 angeführten Methoden hergestellt. Die Umsetzungen e und f finden normalerweise in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, statt.
In den obigen Umsetzungen kann Z, Z¹ und Z² eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe sein, wie eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken, anorganischen oder organischen Säure verestert ist, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder auch mit Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer starken aromatischen Säure, wie Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure.
Die Oxidation des Schwefelatoms zu der Sulfinylgruppe (S→O) findet in Gegenwart eines Oxidationsmittels aus der Gruppe Salpetersäure, Wasserstoffperoxid, Persäuren, Perester, Ozon, Distickstofftetraoxid, Jodosobenzol, N-Halogensuccinimid, 1-Chlorbenzotriazol, tert-Butylhypochlorit, Diazobicyclo- [2,2,2]-octan-Bromkomplex, Natriummetaperjodat, Selendioxid, Mangandioxid, Chromsäure, Cerammoniumnitrat und Sulfurylchlorid, statt. Die Oxidation findet gewöhnlich in einem Lösungsmittel statt, worin das Oxidationsmittel in etwas Überschuß bezüglich des zu oxidierenden Produktes vorliegt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmaterialien erhält man das Endprodukt entweder als die freie Base oder als das Säureadditionssalz, und beide Verbindungsgruppen liegen ebenfalls innerhalb des Erfindungsgedankens. So kann man basische, neutrale oder gemischte Salze sowie auch Hemiamino-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Base unter Verwendung basischer Mittel, wie Alkali, oder durch Ionenaustausch umgewandelt werden. Andererseits können die erhaltenen freien Basen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden solche Säuren verwendet, die therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Sulfonsäuren, Phosphorsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure, aliphatische, alizyklische, aromatische, heterozyklische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Salze der neuen Benzimidazole, wie Picrate, können auch als Reinigungsmittel für die erhaltenen freien Basen dienen. Hierbei können Salze der Basen gebildet und von der Lösung abgetrennt werden, und die freie Base kann dann aus einer neuen Salzlösung in einem reineren Zustand zurückgewonnen werden.
Je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens können einige der neuen Verbindungen als optische Isomere oder Racemat vorliegen, oder sie können, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen. Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können in zwei stereoisomere (diastereomere) reine Racemate durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden. Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, unter Verwendung von Mikroorganismen, durch Reaktionen mit optisch aktiven Säuren unter Bildung von Salzen, die voneinander getrennt werden können, wobei die Trennung auf den unterschiedlichen Löslichkeiten der Diastereomeren beruht. Geeignete optisch aktive Säuren sind die L- und D-Formen von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.
Bei der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung oral, rektal oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das den Wirkstoff entweder als eine freie Base oder als ein therapeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie als Hypochlorid, Lactat, Acetat oder Sulfamat, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthält. Das Trägermaterial kann in der Form eines festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittels oder als eine Kapsel vorliegen. Gewöhnlich liegt die Wirkstoffmenge zwischen 0,1 und 95 Gew.-% des Präparates, und zwar zwischen 0,5 und 20 Gew.-% in Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gew.-% in Präparaten für orale Verabreichung.
Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der vorliegenden Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit einem Antireibungsmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyethylenglykolwachsen, vermischt werden. Das Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Wenn überzogene Tabletten bzw. Dragees erwünscht sind, kann der wie oben hergestellte Kern mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die Gummi arabicum, Gelatine, Talcum oder Titandioxid enthalten kann, oder mit einem Lack, der in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst ist, überzogen werden. Diesem Überzug können verschiedene Farbstoffe zugesetzt werden, um unter Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der vorliegenden aktiven Verbindung zu unterscheiden.
Weiche Gelatinekapseln können ein Gemisch des Wirkstoffes nach der Erfindung und eines pflanzlichen Öles enthalten. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung sind Suppositorien, die den Wirkstoff in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder Gelatinerektalkapseln, die den Wirkstoff in einem Gemisch mit einem pflanzlichen Öl oder Paraffinöl enthalten.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, wie als Lösungen, die 0,2 bis 20 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und auf Ampullen abgefüllt werden.
Die typische Tagesdosis des Wirkstoffes variiert nach dem Einzelbedarf und der Verabreichungsweise. Im allgemeinen liegen perorale Dosierungen im Bereich von 100 bis 400 mg/Tag und intravenöse Dosierungen im Bereich von 5 bis 20 mg/Tag.
Biologische Wirkung
Die Benzimidazole nach der Erfindung besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften als Stoffe zur Hemmung der Magensäuresekretion, wie durch die folgenden Versuche demonstriert wird. Um die Magensäuresekretionsaktivität zu testen, wurde eine modifizierte Perfusionsmethode bei Hunden als Testtieren durchgeführt. Ein anästhesierter Hund wurde mit einer Röhre versehen, die durch die Speiseröhre zum Magen ging, um Flüssigkeit einzuträufeln oder langsam einzuflößen, und eine zweite Röhre, die sich durch den Zwölffingerdarm über den abgebundenen Pförtner erstreckte, wurde für Flüssigkeitsablauf angebracht. Alle 15 min wurden in das Versuchstier 5 ml/kg Körpergewicht einer Kochsalzlösung eingeführt, und abgelaufene Proben wurden gesammelt und mit 0,04 n NaOH unter Verwendung einer automatischen Radiometer- Titriereinrichtung auf pH 7,0 titriert, um den Säureausstoß zu berechnen.
Magensäuresekretion wurde durch Pentagastrin unter Verabreichung von 1 bis 2 µg/kg/h induziert, wobei man ein submaximales sekretorisches Ansprechen bekam. Die Testverbindungen in einer 0,5%igen Methylcellulosesuspension wurden in den Zwölffingerdarm nahe der Abbindung wenigstens 2 h nach dem Beginn der Stimulierung eingeführt, wenn die Sekretion eine konstante Konzentration während drei aufeinanderfolgender 15minütiger Perioden erreicht hatte. Man fand, daß 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]- benzimidazol Magensäuresekretion zu 90% hemmte, wenn die Verbindung in einer Menge von 1 mg/kg Körpergewicht verabreicht wurde. Die folgenden Magensäurehemmwirkungen wurden in einer Reihe untersuchter Verbindungen nach der oben beschriebenen Methode erhalten.
Tabelle I
Eine Testverbindung nach der Erfindung wurde mit der bekannten Verbindung Metiamid bezüglich ihrer Wirkung als Magensäuresekretionsinhibitoren untersucht. Um die Magensäuresekretionshemmwirkung zu bestimmen, wurden Experimente mit bei Bewußtsein befindlichen Hunden durchgeführt, die mit einer Magenfistel herkömmlicher Type und einer Zwölffingerdarmfistel versehen waren, welche letztere verwendet wurde, um die Testverbindungen direkt intraduodenal zu verabreichen. Nach 18stündigem Hungern und Vorenthalten von Wasser erhielten die Hunde eine subkutane Infusion von Pentagastrin (1 bis 4 n Mol/kg/h) während 6 bis 7 h. Magensaft wurde in anschließenden Dreißigminuten-Proben aufgefangen. Ein Anteil jeder Probe wurde mit 0,1 n NaOH bis pH 7,0 hinsichtlich der titrierbaren Säurekonzentration unter Verwendung eines automatischen Titriergerätes und pH-Messers titriert. Der Säureausstoß wurde als mMol h⁺/60 min berechnet. Die prozentuale Hemmung im Vergleich mit den Kontrollexperimenten wurde für jede Verbindung berechnet. Die maximale Magensäuresekretionshemmwirkung wurde 1 h bzw. 2 h nach Verabreichung der Testsubstanz beobachtet, der ED₅₀-Wert für maximale Magensäuresekretionshemmwirkung wurde ermittelt.
Es ist ersichtlich, daß die Wirkungsdauer der Testverbindung nach der Erfindung wesentlich länger als jene von Metiamid ist. Weiterhin ist ersichtlich, daß die Wirkungsstärke der Verbindung nach der Erfindung größer als jene von Metiamid ist.
Beispiele 1 bis 47
28,9 g 2-[2-Pyridylmethylthio]-benzimidazol wurden in 160 ml CHCl₃ gelöst. 24,4 g m-Chlorperbenzoesäure wurden in Portionen unter Rühren und Kühlen auf 5°C zugesetzt. Nach 10 min wurde die ausgefällte m-Chlorbenzoesäure abfiltriert. Das Filtrat wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit einer Na₂CO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisierte beim Verdünnen mit CH₃CN, und das 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol wurde aus CH₃CN umkristallisiert. Ausbeute 22,2 g, F. = 150 bis 154°C.
Die Herstellung der Verbindungen der Beispiele 2 bis 47 erfolgte in gleicher Weise. Die hergestellten Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengestellt, die die Substituenten für diese Verbindungen zeigt.
Beispiel 48 (Methode c)
0,1 Mol 4-Methyl-2-mercaptobenzimidazol wurde in 20 ml Wasser und 200 ml Ethanol mit einem Gehalt von 0,2 Mol Natriumhydroxid aufgelöst. 0,1 Mol 2-Chlormethylpyridinhydrochlorid wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das gebildete Natriumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst und mit Aktivkohle behandelt. Eine äquivalente Menge an konzentrierter Salzsäure wurde zugesetzt, worauf das Monohydrochlorid von 2-[2-Pyridylmethylthio]-(4- methyl)-benzimidazol isoliert wurde. Ausbeute 0,05 Mol, F. = 137°C. Diese Verbindung wurde dann gemäß Beispiel 1 oxidiert.
Die Verbindung 2-Chlormethylpyridin wurde durch Umsetzung von 2-Hydroxymethylpyridin mit Thionylchlorid (nach Arch. Pharm., Band 26, Seiten 448 bis 451, 1956) hergestellt.
Beispiel 49 (Methode b)
0,1 Mol Lithiummethylsulfinylbenzimidazol wurde in 150 ml Benzol gelöst. 0,1 Mol 2-Chlorpyridin wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das gebildete Lithiumchlorid wurde abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus CH₃CN auskristallisiert und aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Ausbeute 0,82 Mol 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol, F. = 151 bis 154°C.
Beispiel 50 (Methode d)
18,3 g 2-[(2-Pyridin)-methylthio]-ameisensäure und 10,8 g o-Phenylendiamin wurden 40 min in 100 ml 4 n HCl gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Ammoniak neutralisiert. Die neutrale Lösung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, worauf ein Äquivalent konzentrierter HCl zugesetzt wurde. Das ausgefällte Hydrochlorid wurde nach dem Kühlen abfiltriert, und das Salz wurde aus absolutem Ethanol und etwas Ether umkristallisiert. Ausbeute von 2-[2-(Pyridyl)-methylthio]- benzimidazol 4,3 g. Diese Verbindung wurde dann gemäß Beispiel 1 oxidiert.
Beispiel 51 (Methode e)
13,5 g (0,05 Mol) 2-[2-Pyridylmethylthio]-benzimidazolhydrochlorid, 3,9 g (0,05 Mol) Acetylchlorid und 10,1 g (0,1 Mol) Triethylamin wurden in 100 ml Acetonitril aufgelöst. Das Gemisch wurde in einem Wasserbad von 40°C während 30 min erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert und in Wasser suspendiert, um das Triethylaminhydrochlorid zu lösen. Der Rückstand, 2-[2-Pyridylmethylthio]- N-acetylbenzimidazol, wurde abfiltriert. Ausbeute 7,2 g (51%), F. = 119 bis 124°C als Base. Diese Verbindung wurde dann gemäß Beispiel 1 oxidiert.
Nach der gleichen Methode wurde 2-[2-Pyridylmethylthio]-N- methoxycarbonylbenzimidazol (F. = 78°C) hergestellt und dann gemäß Beispiel 1 oxidiert. F. = 135°C.
Beispiel 52 (Methode c)
16,2 g 2-Mercaptobenzimidazol und 16,4 g Chlormethylpyridinhydrochlorid wurden in 200 ml 95%igem Ethanol gelöst. 8 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wurden zugesetzt, worauf die Lösung 2 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Das gebildete Natriumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, 2-[2-Pyridylmethylthio]-benzimidazol, wurde aus 70%igem Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 9 g. Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 oxidiert.
Das 2-Mercaptobenzimidazol wurde aus o-Phenyldiamin und Kaliumethylxanthat (nach Org. Synth., Band 30, Seite 56) hergestellt.
Beispiel 53 (Methode f)
4,82 g (0,02 Mol) 2-[2-Pyridylmethylthio]-benzimidazol und 1,5 g Methylisocyanat wurden in 150 ml Toluol 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute an 2-[2-Pyridylmethylthio]-(N-methylcarbamoyl)- benzimidazol 4,5 g, F. = 135°C. Die Thioverbindung wurde zu der entsprechenden Sulfinylverbindung gemäß Beispiel 1 oxidiert. F. von 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-methylcarbamoyl)- benzimidazol 140°C.
Beispiel 54
12,0 g (0,05 Mol) 2-[2-Pyridylmethylthio]-benzimidazol, 8,0 g (0,058 Mol) K₂CO₃ und 5,5 g (0,059 Mol) 1-Chlor-2-propanon wurden in 200 ml Acetonitril 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand, 2-[2-Pyridylmethylthio]-(N-acethylmethyl)-benzimidazol, wurde aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Ausbeute 8 g, F. = 113°C. Die Thioverbindung wurde zu der entsprechenden Sulfinylverbindung gemäß Beispiel 1 oxidiert.
Beispiel 55
4,82 g (0,02 Mol) 2-[2-Pyridylmethylthio]-benzimidazol und 4,05 g (0,04 Mol) Triethylamin wurden in 200 ml Acetonitril gelöst. 2,52 g (0,022 Mol) Methylsulfonsäurechlorid in 20 ml Acetonitril wurden tropfenweise zugegeben, worauf die Lösung über Nacht stehengelassen wurde. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, wobei das Produkt kristallisierte. Umkristallisation von 2-[2-Pyridylmethylthio]-(N-methylsulfonyl)-benzimidazol erfolgte aus Acetonitril. Ausbeute 3,7 g, F. = 142°C. Die Thioverbindung wurde gemäß Beispiel 1 zu 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]- (N-methylsulfonyl)-benzimidazol oxidiert. F. = 144°C.
Tabelle II
Verbindungen der Formel I
Beispiel 56
Ein Sirup mit einem Gehalt von 2% (Gewicht je Volumen) aktiver Substanz wurde aus den folgenden Bestandteilen herausgestellt:
2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-4-methylbenzimidazol · HCl  2,0 g Saccharin  0,6 g Zucker 30,0 g Glycerin  5,0 g Geschmacksstoff  0,1 g 96%iges Ethanol 10,0 ml destilliertes Wasser, auf100 ml
Zucker, Saccharin und das Säureadditionssalz wurden in 60 g warmem Wasser aufgelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung der Geschmacksstoffe in Ethanol zugesetzt. Zu dem Gemisch wurde Wasser zugegeben, um ein Endvolumen vom 100 ml zu bekommen.
Beispiel 57
2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol · HCl (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10%igen Gelatinelösung befeuchtet und durch ein Zwölfmaschensieb gemahlen. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10 000) verpreßt, wobei jede Tablette 25 mg aktiver Substanz enthielt.
Beispiel 58
Granalien wurden aus 2-[2-Benzimidazolylmethylsulfinyl]-imidazolinyl- p-hydroxybenzoat (250 g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach dem Trocknen wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10%igen alkoholischen Lösung von Schellack und darauf mit einer wäßrigen Lösung von Saccharose (45%), Gummi arabicum (5%), Gelatine (4%) und Farbstoff (0,2%) überzogen. Talkum und Puderzucker wurden zum Bepudern nach den ersten fünf Überzügen verwendet. Der Überzug wurde dann mit einem 66%igen Zuckersirup überzogen und mit einer Lösung von 10% Carnaubawachs in Tetrachlorkohlenstoff poliert.
Beispiel 59
2-[4-(5-Methyl)-imidazolylmethylsulfinyl]-benzimidazolhydrochlorid (1 g), Natriumchlorid (018 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) wurden in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers gelöst, um eine Lösung von 100 ml zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg aktive Substanz je Milliliter enthielt, wurde zum Füllen vom Ampullen verwendet, die dann durch 20minütiges Erhitzen auf 120°C sterilisiert wurden.

Claims (12)

1. Benzimidazole der allgemeinen Formel I oder deren therapeutisch verträgliche Salze, worin R und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Carboxyalkylgruppen, Carboalkoxygruppen, Carboalkoxyalkylgruppen, Carbamoylalkylgruppen, Hydroxyalkylgruppen, worin die Alkyl- bzw. Alkylenreste jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, Hydroxylgruppen, Carbamoylgruppen, C₁-C₇-Alkylgruppen, Halogenatome, Cyanogruppen, Carboxygruppen, C₁-C₅-Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen oder C₁-C₄-Acylreste in irgendeiner Position, R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Carboalkoxygruppe, Alkylcarbamoylgruppe, Dialkylcarbamoylgruppe, Alkylcarbonylmethylgruppe, Alkoxycarbonylmethylgruppe oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet, worin der Alkylrest jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, eine C₁-C₅-Alkylgruppe, C₁-C₄-Alcylgruppe oder Carbamoylgruppe, R⁶ eine Methylengruppe oder Mono- oder Dialkylmethylengruppe mit insgesamt bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Het einen in 2-Stellung an den Rest des Moleküls gebundenen Pyridylrest bedeutet, der durch niedermolekulare Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann.
2. 2[-2-Pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol und dessen therapeutisch verträgliche Salze.
3. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(4,6-dimethyl)-benzimidazol und dessen therapeutisch verträgliche Salze.
4. 2-[2-(5-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol und dessen therapeutisch verträgliche Salze.
5. 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]-benzimidazol und dessen therapeutisch verträgliche Salze.
6. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(4-methyl)-benzimidazol und dessen therapeutisch verträgliche Salze.
7. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-methyl)-benzimidazol und dessen therapeutisch verträgliche Salze.
8. 2-[2-(5-Ethyl)-pyridylmethylsulfinyl]-(5-methyl)-benzimidazol und dessen therapeutisch verträgliche Salze.
9. 2-[2-(5-Ethyl)-pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol und dessen therapeutisch verträgliche Salze.
10. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen und deren Salzen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R, R³, R⁴, R⁶ und Het die obige Bedeutung haben, oxidiert oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R, R³, R⁴ und R⁶ die obige Bedeutung haben und M ein Kalium-, Natrium- oder Lithiumatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-Het, worin Het die obige Bedeutung hat und Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben und Z¹ die Gruppe SH oder eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z²-R⁶-Het, worin Het und R⁶ die obige Bedeutung haben und Z² eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe oder die Gruppe SH bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt und diese sodann oxidiert oder
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R und R³ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HOOC-S-R⁶-Het, worin Het und R⁶ die obige Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt und diese dann oxidiert oder
  • e) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R, R³, R⁶ und Het die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung Z-R⁷, worin Z die obige Bedeutung hat und R eine Alkylgruppe, Acylgruppe, Carboalkoxygruppe, Carbamoylgruppe, Dialkylcarbamoylgruppe, Alkylcarbonylmethylgruppe, Alkoxycarbonylmethylgruppe oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet, umsetzt und das Zwischenprodukt einer Verbindung der Formel I, worin R⁴ die gleiche Bedeutung wie R⁷ hat, oxidiert oder
  • f) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R, R³, R⁶ und Het die obige Bedeutung haben, mit einem Alkylisocyanat umsetzt und das so erhaltene Zwischenprodukt zu einer Verbindung der Formel I, worin R⁴ eine Alkylcarbamoylgruppe bedeutet, oxidiert
und bei jeder dieser Methoden gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die freie Base in ein Säureadditionssalz oder ein Salz in dessen freie Base überführt.
11. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 neben üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
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