CS196290B2 - Process for preparing new compounds - Google Patents

Process for preparing new compounds Download PDF

Info

Publication number
CS196290B2
CS196290B2 CS786886A CS688678A CS196290B2 CS 196290 B2 CS196290 B2 CS 196290B2 CS 786886 A CS786886 A CS 786886A CS 688678 A CS688678 A CS 688678A CS 196290 B2 CS196290 B2 CS 196290B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alkyl
het
carbon atoms
carbamoyl
halogen
Prior art date
Application number
CS786886A
Other languages
English (en)
Inventor
Poder B Berntsson
Stig A Carlsson
Lars E Garberg
Ulf K Junggren
Sven E Sjoestrand
Wittken Sundell G Von
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to SE7406513A priority Critical patent/SE416649B/xx
Priority to NO75752851A priority patent/NO143222C/no
Priority to FI752327A priority patent/FI63756C/fi
Priority to DK372175AA priority patent/DK140840B/da
Priority to ZA00756600A priority patent/ZA756600B/xx
Priority to GB43039/75A priority patent/GB1525958A/en
Priority to CY1125A priority patent/CY1125A/xx
Priority to IE2313/75A priority patent/IE42451B1/en
Priority to DE19752548340 priority patent/DE2548340A1/de
Priority to AT838075A priority patent/AT337697B/de
Priority to CS757458A priority patent/CS196289B2/cs
Priority to NL7513141A priority patent/NL7513141A/xx
Priority to US05/630,916 priority patent/US4045563A/en
Priority to HU75HE00000696A priority patent/HU172653B/hu
Priority to SU752189960A priority patent/SU602118A3/ru
Priority to DD189463A priority patent/DD122534A5/xx
Priority to CH1481475A priority patent/CH623814A5/de
Priority to CA239,643A priority patent/CA1055033A/en
Priority to FR7534910A priority patent/FR2331340A1/fr
Priority to JP50137712A priority patent/JPS5262275A/ja
Priority to FR7616732A priority patent/FR2392021A1/fr
Priority to AT752276A priority patent/AT351524B/de
Priority to DK783659A priority patent/DK365978A/da
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Priority to CS786886A priority patent/CS196290B2/cs
Priority to CH976079A priority patent/CH623582A5/de
Publication of CS196290B2 publication Critical patent/CS196290B2/cs
Priority to FI811747A priority patent/FI65617C/fi
Priority to HK87/82A priority patent/HK8782A/xx
Priority to MY159/82A priority patent/MY8200159A/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

' Vynález se týká způsobu výroby' - nových' sloučenin, ' -které mají značný vliv na sekreci žaludeční ' ' kyseliny - - u savců, včetně lidí. Předmětem' - vynálezu je získat sloučeniny, které- ' - OVllvňují' sekreci žaludeční kyseliny a • které exogenně brzdí nebo ' endogenně - 'povzbuzují -sekreci žaludeční kyseliny. ' ' Tyto . sloučeniny mohou ' být ' 'použity při ' léčení ' vředového ' - onemocnění ' žaludku.
Bylo ' zjištěno, žé tyto ' vlastnosti mají- slou- čeň-lny, - ' které - odpovídají ' níže -uvedenému vzorci. - - ' ' · ·'<· ·'
Sloučeniny vyráběné podle vynálezu mají obecný vzorec -I - -
kde
R a ' R3 - jsou bud stejné, nebo - rozdílné a jsou -vybírány ze skupiny, která -zahrnuje vodík, 'alkyl, halogen, kyan, karboalkoxyl, kárbámoyl, karbamoyloxyl, alkoxyl, trifluor2 methyl a - acyl, kde každý alkyl ' má nejvýše 4 uhlíkové atomy, v kterékoli pozici,
R4 je vybrán ze skupiny, 'která sé skládá Z vodíku, alkylu, karboalkoxylu, kařbamoýlu, alkylkarbambyíu a - alkylsulřohýlu, 'kde -každý - alkyl - má - nejvýše 4 'uhlíkové- atomy,
R* - je vybírán ze skupiny, ' - která ' ie- ' skládá z·· - přímých - - - 'nebo' - větvených ' alkylových - řetězců, -které mají 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž ' mezi - S' a - Het leží - pouze 'jedna - .methylenová skupina á · .....
Het je - vybrán - ze - skupiny, 'ktěiM nahrnuje 2-chinolyl, 2-pyridyl - a substituovaný 2-pyridyl, - které mohou ' být dále substituovány zejména - v '' poloze 3' až '5 'nW alkylovou -skupinou jako je methyl, ethyl ' a ' ' propyl a/nebo - halogenem - jako chlorem a ' hroínem, dále - -také jejich terapeuticky přijatelné soli·
Alkylovými skupinami - R a R3 ve vzorci I jsou - účelně alkylové skupiny, které mají nejvýše 7 uhlíkových -atomů, nejčastěji však do 4 uhlíkových atomů. ' To znamená, že alkylem R- může být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl nebo ísobutyl.
Halogenové substituenty R a R3 - jsou s výhodou fluor, jod, brom a chlor, nejčastěji brom a chlor.
Karbalkoxyskupinami R a R3 jsou skupiny alkyl-O—OG, kde alkylový skupina má
198290 n&jy.Ýš,e.„4 uhlíkové . atomy, s výhodou. však dg 5¾ Uhlíkových - atomů. . Karbalkoxyskupina· mi. jsou například karbomethoxy (CHsOOC—), karboethoxy (C2H5OOC—).
Karbamoylová skupina R a R3 je ' skupina H2NCO—. ·. ’.'
Karbamoylalky.lovými skupinami R a R3 jsou skupíný ' H-žNCO-alkyl,. kde alkylová .skupina má .do 4 uhlíkových atomů, s výhodou do 2 uhlíkových atomů, jako karbamoylmethyl (H2NCOCH2—) - nebo karbamoylethyl (H2NCOC2H4—).
Vhodnými alkoxyskupinami R a R3 jsou skupiny, které mají nejvýše 5 uhlíkových atomů, výhodně .do 3 uhlíkových atomů, jako methoxy-, ethoxy-, n-propoxy- a isopropoxyskupina.
Acylovýml skupinami R a R3 jsou s výhodou acyly o nejvýše 4 uhlíkových atomech a jsou to například formyl, acetyl nebo propionyl. .....
Alkylovou skupinou R4 je . nižší . přímý . . nebo .. rozvětvená alkylová - skupina, - - která má do 5 uhlíkových - atomů, s .výhodou- však do 3 uhlíkových atomů, jako například methyl,. ethyl nebo n-propyl.
Karboalkoxyskupinou R4 je skupina - - alkyl-O—OC, kde alkylskupina má nejvýše 4 . uhlíkové atomy - - převážně - však do 2 uhlíkových atomů a je to například karbomethoxy (CH3OOC— j, karboethoxy (C2H5OOC—).
Karbamoyloov. skupina R4 je skupina H2NCO—.
Alkylkarbamoylová skupina R4 je skupina
H \ .
......·.·. N—CD,· - kde alkylová skupina je- buď ' Z^ .Z · alkyl .... ...· , přímá ..nebo ·-větvená a má . -do 4 uhlíkových atomů,.- Sem· „ -patří . -například ·- · methylkarba- moyí, · - eyhyikárbamoyl, ísppropylkarbamoyl. ; -Alkýisulfqnyl.pvá --/skupina -R4. -je· -skupina alkyl-SOazrjkde .plkylová - skupina má-do - 4 uhlíkovýphí'3tOmůí - a,, je - to·· například - methyíis^lfo^^>eth:ylsylfonyl - - a - isρprppylSulfp- nyl. ' ,. ř·-»- ·?
sAkyW? skypipa:-R& - je nižší -přímá nebo větvená -skupina·,· -která - - má - do - 4 - uhlíkových. atomů - a. ,je - to - například- methyly.· (methyl ]methyl, - (ethyljmethyl·, ·-·(isoprop'yl)·methyl^ (dimethyl) methyl·.-·’ .· · ... .
Heterocyklická . . - skupina - 2-pyriďy 1 . může.být - dálí, substituována. alkylem - nebo halogenem nejčastěji v pozici’ 3 .až 5. Tyto alkylové - skupiny - jsou nejčastěji nižší alkylové skupiny - jako - je- methyl, - ethyl nebo pro- pyl. - Halogenové substituenty . - bývají chloro nebo .brómo. . . ,,-.· · . ..
Sloučeniny . - odpovídající výše uvedenému vzorci I mohou. být - připraveny reakční sloučeniny odpovídající vzorci III...
R
R
kde .
4.í
R, R3, -R4 a R6 máji -stejný význam jako bylo uvedeno dříve a . M - je . kov, který - je - vybrán ze skupiny, která sě skládá z K, Na a Li, se sloučeninou odpovídající vzorci IV
Z—Het - - -
......' (IV), .kde , .
Het má stejný. význam - jako bylo uvedeno dříve a
Z je reaktivní esterifíkovaná hydroxyskupina.
Reakcí vznikne -sloučenina - odpovídající vzorci I.
Ve výše uvedené - reakci může Z znamenat reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, která je hydrpχyskupinpu - esterifikovanou silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, výhodně kyselinou halogenovodíkovou, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, může být také použita kyselina sírová nebo silná, organická sulfonová kyselina jako například - kyselina . . benzensulfonová, á-brom; . -benzensulfonová, anebo, .4-tpluensulfonpvá,
V - - - závislosti., na - podmínkách . . výrobního způsobu - -.&’- na, - výchozích . materiálech se. výsledný produkt získává buď . ve - formě - volné házey/nebo jako -adiční - sůl - s --kyselinou. - Obě· tyto formy spadají -do . rozsahu- tohoto vynálezu,- Takto - mohou . být - získány bazické, - neutrální ·цpbρ směsné -soli, . stejně - -tak - jako hemiamiňo, seskvl- nebo polyhydráty. . Adiční - soli . s kyselinami -odvozené - od - - nových sloučenin mohou být o sobě - známým způsobem převedeny na volné báze užitím bazických činidel jako jsou alkálíe nebo výměnou iontů. Na druhé straně, získané volné báze mohou být ve formě solí s ' organickými nebo anorganickými kyselinami. Při přípravě adičních solí s kyselinami jsou používány převážně takové - kyseliny, které tvoří z terapeutického hlediska vhodné soli. Mezi tyto kyseliny patří halogenovodíkové kyseliny, kyselina sulfonová, fosforečná, dusičná a chlorná; alifatické, alicyklické, aromatické a heterocyklické - karboxy nebo sulfonové kyseliny, jako -jsou - mravenčí, octová, - propionová, jantarová,· glykolová, mléčná·,. jablečná, - vinná, citrónová, askorbová,- - 'malei- nová,. hydroxymaleinpvá, - pyrohroznová,. - fe196290 nyloctová, ... benzoová,. p-aminobenzoová, antranilová, p-hydroxybenzoová, salícylová nebo .p-aminosalicylová, . methansulfonová, ethansulfonovájhydroxyethansulfonová, halogenbenzensulfpnová, toluensulfonová, naftylsulfonová nebo sulfanilová; me.thionin, tryptofan, lyšln/nebo agrinin. .·. ·.
Tyto nebo, další solí nových sloučenin, jako jsou například pikráty; mohou sloužit jako rafinační činidla získaných volných bází. Vytvořené sp„li. bází mohou být oddělený z roztoku a pak·.••volné báze mohou být znovu získány., z nového roztoku soli v čistějším stavu. Pro svůj ••vztah. mezi novými sloučeninami ve formě ' · volné báze . a jejich solemi, jsou .tyto odpovídající ' · soli rovněž. . zahrnuty do. rozsahu tohoto vynálezu. .
Některé nové sloučeniny mohou být · v závislosti . na · . druhu výchozích ' materiálů a způsobu příprav# . přítomny jako optické isomery.nebo racemát. V případě, že obsahují alespoň dva asymetrické ' uhlíkové . atomy mohou být přítomny jako isomerní směs (racemátní směs). . . '
Směsi isome.rů (směsi racemátů) mohou být rozděleny na'dva stereoisomerní (diastereoisomerní) čisté racemáty použitím chromatografie nebo frakční krystalizaci.
Získané racemáty mohou -být . rozděleny použitím některé známé ' metody, . například rekrystalizací z.· opticky aktivního ' rozpouštědla, užitím mikroorganismů, reakcí s opticky aktivními > kyselinami za tvorby solí, které mohou být potom rozděleny, rozdělení na principu -různých . rozpustností diastereoisomerů. Vhodné opticky aktivní kyseliny jsou L a D formy kyseliny vinné, di-o-to· lylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové nebo kyseliny chininové. Nejčastěji bývá izolována více aktivní část dvou antipodů.
Výchozí materiály jsou známé a v případě, že by byly. nové, mohou být získány známými způsoby.
Při klinickém použití jsou sloučeniny uváděné tímto vynálezem podávány perorálně, rektálně nebo injekčně ve formě farmaceutických preparátů, které obsahují aktivní složku buď ve.. formě volné báze jako z terapeutického hlediska vhodnou, netoxickou kyselou adiční sůl jako je hydrochlorid, laktát, acetát, sulfamát. Tyto účinné složky jsou kombinovány s farmaceuticky vhodným nosičem. Nosič ••může být ve formě pevné, seml-pevné nebo; Jako kapalné .ředidlo, případně kapsle. . Dále jsou předmětem vynálezu tyto farmaceutické preparáty. Obvyklé množství účinné .látky v preparátu je 0,1 % až 95 °/o váhových, v injekcích 0,5 % až 20 proč, váhových .¼ 2 ·% až 50 °/o váhových v přípravcích pro: orální podávání.
Při výrobě farmaceutických přípravků s obsahem látek . vyráběných podle vynálezu v lékové formě, pro. per orální podávání může být vybraná sloučenina míchána s pevným práškovým nosičem, jako je laktóza, ' sacharóza, sorbit, manit, škrob, amylopektin, celulózové deriváty nebo želatina, dále také s . klouzadlem, jako je . stearan hořečnatý, · stearán vápenatý· a polyethylenglykolové vosky. Směs se potom lisuje do tablet. Jestliže jsou požadovány obalované tablety, pak dříve připravené jádro ' může být povléknuto koncentrovaným roztokem cukru, který obsahuje arabskou gumu, želatinu, · mastek, kysličník titaničitý nebo •může být potaženo vrstvou.laku rozpuštěného . v těkavých organických rozpouštědlech nebo· ve směsi rozpouštědel; Do těchto povlaků se mohou přidávat různá barviva pro Odlišení tablst·.. s různým:.množstvím účinné látky a/nebo s různými účinnými látkami. .
Měkké želatinové kapsle jsou připravovány tak, že kapsle obsahují směs účinné látky a rostlinného oleje. Tvrdé želatinové kapsle .mohou obsahovat granule účinné' látky v kombinaci s pevnou ' látkou, práškovým nosičem jako je laktóza; . sacharóza, sorbit, manit, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, celulózové deriváty ne-: bo želatina. .
Lékové' formy pro rektální podávání' mohou být připraveny ve formě čípků, které obsahují účinnou látku ve směsi s neutrálním, mýdlem zahuštěným tukem, nebo ve formě želatinových rektálních kapslí- které obsahují účinnou látku ve směsi s rostliným olejem nebo parafinovým·' olejem.
Tekuté. přípravky pro perorální podávání mohou být připraveny ' ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoky obsahující od 0,2 % do 20 % váhových účinné látky a zbytek se skládá z cukru a směsi ethanolu, vody, glycerinu a propylenglykolu. V případě, že je to požadováno mohou tyto kapalné preparáty obsahovat barevné přísady, . chuťové přísady, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťovadlo.
Roztoky pro parenterální podávání ve formě injekcí mohou být připravovány jako vodné roztoky farmaceuticky vhodných solí účinné látky, nejčastěji v koncentracích od 0,5 % do 10 % váhových. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla, anebo pufry a mohou být vyráběny s různým obsahem ampulí.
Tablety pro perorální podávání se připravují následujícím způsobem: Pevné substance jsou rozemlety nebo prosety na určitou velikost částic a ve vhodném rozpouštědle je homogenizováno a suspendováno pojivo. Terapeuticky účinné látky a látky pomocné jsou smíchány s roztokem pojivá. Výsledná směs je zvlhčována, až je vytvořena jednotná suspenze, která má konsistenci vlhkého sněhu. Zvlhčené částice se lehce spojují a výsledná hmota je protlačována skrz síto z nerezové oceli, které má velikost ok přibližně 1 mm. Vrstvy ' směsi jsou sušeny za mírných podmínek v sušárně po dobu asi 10 hodin až je získána požadovaná velikost částic a konzistence. Granule vysušené směsi jsou prosévány, aby byl odstraněn jemný prášek. Do této směsi jsou potom přidávána kypřící, antifrikční a an19В290 tladhezívní činidla. Nakonec je směs lisována do tablet o určité požadované velikosti. Velikost použitého tlaku má vliv na velikost tablet, na jejich pevnost a na jejich rozpadavost ve vodě. Použitý lisovací tlak může být v rozmezí 0,5 až 5 tun. Tablety jsou vyráběny v množství 20 000 až 200 000 kusů .za hodinu. Tablety, speciálně takové, které jsou dťsné nebo hořké, mohou být potažený vrstvou cukru nébo . jinou chuťovou a stravitelnou vrstvou. Tablety jsou potom baleny na stroji, který má elektronické počitadlo. Mezi různé druhy obalů patří skleněné nebo plastikové krabičky a tuby, popřípadě speciálně upravené dávkovači obaly.
Typická denní dávka účinně látky se mění v závislosti na individuální potřebě a způsobu podávání. Všeobecně lze říci, že perorálně podávaná dávka se pohybuje v rozmezí 100 až 400 mg/den účinné látky a dávky podávané intravenózně v rozmezí 5 až 20 mg/den.
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci vynálezu, ale neomezují jej. Uváděná teplota je ve °C.
Výchozí materiály v dále Uvedených příkladech byly připraveny podle následujících metod: · ’ (1) 1,2-diaminosloučenina, jako je o-fenylendíamin reagovala s ethylxaňtogénanem draselným (podle Org. Synth. sv. 30, a
str. 56) za vzniku 2-merkaptobenzlmidazolu; · . (2) sloučenina 2-chlormethylpyridln byla připravena reakcí 2-hydroxymethylpyridinu s thlonylchloridem/(podle Arch. Pharm. sv. 26, str. 448 až 451, 1956). ·..:.··?= (3) 2-chlormethylbenzimldazol byl připraven kondenzací o-fenylendiamlnu· s kyselinou chloroctovou. .·· r.
Příklad 1 . 0,1 molu Li-methylsulfinylbenzimidazolu bylo rozpuštěno ve 100 ml, bylo přidáno 0,1 molu 2-chlorpyridinu a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem dvě hodiny. Vytvořený chlorid lithný byl odfiltrován a roztok byl ve vakuu odpařen. Zbytek byl krystalizován z CH3CN a rekrystaiizován ze stejného rozpouštědla; Výtěžek byl 0,82 molu 2- (2-pyridylmethylsulfinyl)benzimidazolu s teplotou tání 151 až 154 °C.
Příklad 2 až 81
Příprava sloučenin odpovídajících vzorci I označených 2 až 81 byla prováděna podle dříve uvedeného příkladu 1. Připravené sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 1; která rovněž ukazuje substituenty těchto sloučenin.
198250
<N ? ts' • rH b> rH on LO LD · Ю o tn rH CO ČQ rH ЧЬ 00 tH tH rH rH tH tH tH Η H
Tabulka 1
Připravené sloučeniny obecného vzorce
9 ел 9О
Д ю ю К tO Д
to и д д ω ω
ьо к о £ д и о о to о ш ►т1
Л X О о зо о О о X о Ди сч
О ω о о о о о о о О ω о
4 ю ιή ιό ιη ιή ιη ιη ιή 4
m to m cv-H· n o n
W oo- trí'® Co o -10 ΗΠ ΗΗ'ΗΗΝΓΗ
нн ΗΗ 'řiH KH hrt Hh HH hrt H-t н»ч hh
to to X to X 6, /“s to . X O 2 oq
to X o CJ CJ to
X to CJ o o X
o ta o o o (и X 2 CJ
ta O O φ o o CQ CJ CJ
uS 10 Ιή 10 10 10 ιή 10 Χ1ή 10
. ,cj 'XX X 00 XX x X HC X x h n . со . m co . b κ σ o h bbbbbbbbbOOcO
190290
Biologický účinek
Sloučeniny uváděné tímto vynálezem mají hodnotné terapeutické vlastnosti jako činidla ovlivňující ' sekreci žaludeční kyseliny, jak bude ukázáno na následujících testech. Test vyměšovací aktivity žaludeční kyseliny byl prováděn upravenou proplachovací technikou ' na psech, jako testovacích zvířatech. Anestetizovanému psu byla zavedena jedna trubice, pro přikapávání tekutiny, přes esophagus do žaludku a druhá trubice vystupovala skrz duoden přes pylorus, pro odkapávání tekutiny. Každých 15 minut bylo do testovacího zvířete zavedeno 5 ml/kg tělesné váhy roztoku šalinu a odkapávající vzorky byly shromažďovány a tltrovány do pH 7 0,04 N NaOH, pomocí automatického titrátoru, aby mohlo být vypočteno vytvořené množství kyseliny.
Tabulka 2
Sloučenina podle· příkladu č. Dávka mg/kg
23 5
18 5
18 1
2 5
3 5
20 10
22 5
19 5
9 5
4 10 .
14 5
14 1
25 5
25 2
27 5
33 5
34 5
35 5
36 5
44 5
46 5
Příklad 82
Z následujících látek byl připraven sirup s obsahem 2 % (hmot./obj.) účinné látky:
2- (2-py rlidy lmethylsulf iny 1) -
-4-methylbenzimidazol 2,0 g
sacharin 0,6 g
cukr 30,0 g
glycerol 5,0 g
chuťová přísada 0,1 g
ethanol 96% 10,0 ml
destilovaná voda
(potřebné množství k získání
celkového objemu) 100 ml
Sekrece žaludeční kyseliny byla vyvolána pentagastrinem, podávaným v množství. ! až ng/kg za hodinu, který poskytoval submaximální sekreční odezvu. Testované sloučeniny byly zaváděny v 0,5% suspenzi Methocelu (metylcelulóza) do duodena uzavřeného ligaturou. Dvě hodiny po začátku podráždění dosáhla sekrece stálé úrovně po po sobě jdoucí 15minutové periody. Byla zaznamenána odezva žaludeční sekrece a bylo zjištěno, žé 2-(2-pyridýlmethylsulfinyl) benzimidazol zpomaluje sekreci žaludeční kyseliny z . 90%, když je podáván v množství 1 mg/kg tělesné váhy.
Dále jsou v tabulce uvedeny hodnoty inhibičního účiňku ná sekreci Žaludeční kyseliny, které byly .získány pro jednotlivé testované sloučeniny,' použitím výše popsané metody. ' % inhibice >75 >75 >75 tok chuťových přísad. Potom byla ke směsi přidána voda do celkového objemu 100 ml.
Shora uvedená účinná látka může tíýt nahrazena jinou, z farmaceutického hlediska vhodnou adiční solí s kyselinou.
P ř í k 1 a d 83 .
2- (2-pyridy lmethy lsulfinyl) benzimida- ...
zo. HC1 (250 gj byl smíchán s laktózou (175,8 g), bramborovým škrobem (169,7 g) a s koloidní kyselinou křemičitou (32 g). Směs byla zvlhčena 1O<% roztokem želatiny a byla rozemleta tak, aby prošla sítem o velikosti ok 12 mesh. Po vysušení byl přidán bramborový škrob (160 g), talek (50 g) a stearan hořečnatý (5 g) a takto J získaná směs byla lisována do tablet (lOOÚO). Každá tableta obsahovala 25 ' mg účinné látV 60 g teplé vody byl rozpuštěn cukr, sacharin a adiční sůl s kyselinou. Po ochlazení byl přidán glycerol a ethanolový roz198 ky. Tablety mohou být připravovány tak, aby obsahovaly určité požadované množství ú· činné látky.
Příklad 84
Z 2- (2-benzimidazolylméthylsulfoňyl) imidazoliriyi-p-hydroxybenzoátu (250 g), laktózy [175,9 g) a alkoholického roztoku polývinylpyrolidonu (25 g) byly připraveny granule. Po vysušení byly granule smíchány s talkem (25 g), škrobem z brambor (40 g), stearátem hořečnatým (2,5 g) a z této směsi bylo vylisováno 10 000 tablet. Tyto tablety byly napřed natřeny s 10% alkoholickým roztokem šelaku a na to vodným roztokem, který obsahoval sacharózu (45 %), arabskou gumu (5 %), želatinu (4 %) a

Claims (1)

  1. Způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce!
    29 0 barvivo (0,2 %). Po prvních, pěti nátěrech byly tablety zaprášeny talkem á práškovým ' cukrem. Nátěr býl potom potažen 66'% cukerným sirupem a povrch byl vyleštěn 10% roztokem karnaubského vosku v chloridu uhličitém.
    Příklad 85
    V přiměřeném množství vody, aby bylo vytvořeno 100 ml roztoku, byl rozpuštěn 2-(4-( 5-methyl )imidazolylmethylsulfinyljbenzimidazolhydrochlorid (i g), ehlo1 rid sodný (0,8 g) a kyselina askorbová (0,1 gramu). Tento roztok, který obsahoval 10 mg účinné látky na 1 ml byl použit pro naplnění ampulí, které byly sterilizovány zahříváním na 120 °C, po dobu 20 minut.
    VYNALEZU vyznačený tím, že se sloučenina obecného vžorce III ve kterém
    R a R3 Jsou buď stejné, nebo rozdílné a znamenají vodík, alkyl, halogen, kyan, karboalkoxyl, karbamoyl, karbamoylalkyl, alkoxyl, trlfluormethyl nebo acyl v kterékoli pploze, přičemž každý alkylový podíl má nejvýše 4 atomy uhlíku,
    R4 znamená vodík, alkyl, karboalkoxyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl nebo alkylsultonyl, přičemž každý alkylový podíl má nejvýše 4 atomy uhlíku,
    R® znamená přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 uhlíkových atomech, přičemž mezi S a Het Je přítomna nejvýše jedna methylenová skupina a
    Het je 2-chinolyl, 2-pyridyl nebo substituovaný 2-pyridyl, které mohou být dále substituovány, s výhodou v poloze 3 až 5 Ci—Сз-alkylem nebo hálogenem, kde
    R, R3, R4 a R® mají stejný význam jako výše udáno a
    M znamená draslíku, sodík nebo lithium, uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce
    Z—Het , kde
    Het má výše udaný význam a
    Z znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, přičemž se konečný produkt, je-li přítomen jako báze, popřípadě převádí na sůl s kyselinou, nebo je-li přítomen jako sůl, se popřípadě převádí na bázi.
CS786886A 1974-05-16 1978-10-23 Process for preparing new compounds CS196290B2 (en)

Priority Applications (28)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7406513A SE416649B (sv) 1974-05-16 1974-05-16 Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
NO75752851A NO143222C (no) 1974-05-16 1975-08-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye substituerte pyridylsulfinyl-benzimidazoler med terapeutisk aktivitet
FI752327A FI63756C (fi) 1974-05-16 1975-08-15 Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-bensimidazolderivat med magsyrasekretionsinhiberande verkan
DK372175AA DK140840B (da) 1974-05-16 1975-08-18 Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzimidazolderivater eller syreadditionssalte deraf.
GB43039/75A GB1525958A (en) 1974-05-16 1975-10-20 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions
ZA00756600A ZA756600B (en) 1974-05-16 1975-10-20 Gastric acid secretion agents
CY1125A CY1125A (en) 1974-05-16 1975-10-20 2-(heterocaclic asbstituted alkylsulphinyl)-benzinmidazoles and their pharmaceutical compositions
IE2313/75A IE42451B1 (en) 1974-05-16 1975-10-23 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions
DE19752548340 DE2548340A1 (de) 1974-05-16 1975-10-29 Benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende mittel
AT838075A AT337697B (de) 1974-05-16 1975-11-04 Verfahren zur herstellung von neuen benzimidazolderivaten und ihren salzen
CS757458A CS196289B2 (en) 1974-05-16 1975-11-05 Process for preparing new compounds
NL7513141A NL7513141A (nl) 1974-05-16 1975-11-10 Benzimidazoolderivaten en werkwijze voor het be- reiden daarvan alsmede preparaten voor het bein- vloeden van de maagzuursecretie.
US05/630,916 US4045563A (en) 1974-05-16 1975-11-11 Substituted 2-[pyridylalkylenesulfinyl]-benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
HU75HE00000696A HU172653B (hu) 1974-05-16 1975-11-12 Sposob poluchenija zamehhennykh 2-skobka-2-piridil-metil-sul'finil-skobka zakryta-benzimidazolov
SU752189960A SU602118A3 (ru) 1974-05-16 1975-11-13 Способ получени производных бензимидазола или их солей
DD189463A DD122534A5 (cs) 1974-05-16 1975-11-14
CH1481475A CH623814A5 (en) 1974-05-16 1975-11-14 Process for the preparation of novel benzimidazoles
CA239,643A CA1055033A (en) 1974-05-16 1975-11-14 2-(2-heterocyclic-methylsulphinyl)-benzimidazole compounds
FR7534910A FR2331340A1 (fr) 1974-05-16 1975-11-14 Nouveaux derives du benzimidazole, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
JP50137712A JPS5262275A (en) 1974-05-16 1975-11-15 Production of organic compound
FR7616732A FR2392021A1 (fr) 1974-05-16 1976-06-03 Nouveaux derives du benzimidazole et procede pour leur obtention
AT752276A AT351524B (de) 1974-05-16 1976-10-11 Verfahren zur herstellung von neuen benzimida- zolderivaten, ihren salzen und optischen isomeren
DK783659A DK365978A (da) 1974-05-16 1978-08-18 Mellemprodukt til anvendelse ved fremstilling af benzimidazolderivater
CS786886A CS196290B2 (en) 1974-05-16 1978-10-23 Process for preparing new compounds
CH976079A CH623582A5 (en) 1974-05-16 1979-10-31 Process for the preparation of benzimidazoles
FI811747A FI65617C (fi) 1974-05-16 1981-06-04 Mellanprodukt foer framstaellning av magsyrasekretionsinhiberande 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-benzimidazolderivat
HK87/82A HK8782A (en) 1974-05-16 1982-02-25 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions
MY159/82A MY8200159A (en) 1974-05-16 1982-12-30 2-[heterocylic substituted alkylsulphinyl]-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions

Applications Claiming Priority (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7406513A SE416649B (sv) 1974-05-16 1974-05-16 Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
FI752327A FI63756C (fi) 1974-05-16 1975-08-15 Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-bensimidazolderivat med magsyrasekretionsinhiberande verkan
NO75752851A NO143222C (no) 1974-05-16 1975-08-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye substituerte pyridylsulfinyl-benzimidazoler med terapeutisk aktivitet
DK372175AA DK140840B (da) 1974-05-16 1975-08-18 Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzimidazolderivater eller syreadditionssalte deraf.
ZA00756600A ZA756600B (en) 1974-05-16 1975-10-20 Gastric acid secretion agents
GB43039/75A GB1525958A (en) 1974-05-16 1975-10-20 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions
IE2313/75A IE42451B1 (en) 1974-05-16 1975-10-23 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions
DE19752548340 DE2548340A1 (de) 1974-05-16 1975-10-29 Benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende mittel
AT838075A AT337697B (de) 1974-05-16 1975-11-04 Verfahren zur herstellung von neuen benzimidazolderivaten und ihren salzen
CS757458A CS196289B2 (en) 1974-05-16 1975-11-05 Process for preparing new compounds
NL7513141A NL7513141A (nl) 1974-05-16 1975-11-10 Benzimidazoolderivaten en werkwijze voor het be- reiden daarvan alsmede preparaten voor het bein- vloeden van de maagzuursecretie.
US05/630,916 US4045563A (en) 1974-05-16 1975-11-11 Substituted 2-[pyridylalkylenesulfinyl]-benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
HU75HE00000696A HU172653B (hu) 1974-05-16 1975-11-12 Sposob poluchenija zamehhennykh 2-skobka-2-piridil-metil-sul'finil-skobka zakryta-benzimidazolov
SU752189960A SU602118A3 (ru) 1974-05-16 1975-11-13 Способ получени производных бензимидазола или их солей
CA239,643A CA1055033A (en) 1974-05-16 1975-11-14 2-(2-heterocyclic-methylsulphinyl)-benzimidazole compounds
CH1481475A CH623814A5 (en) 1974-05-16 1975-11-14 Process for the preparation of novel benzimidazoles
DD189463A DD122534A5 (cs) 1974-05-16 1975-11-14
FR7534910A FR2331340A1 (fr) 1974-05-16 1975-11-14 Nouveaux derives du benzimidazole, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
JP50137712A JPS5262275A (en) 1974-05-16 1975-11-15 Production of organic compound
FR7616732A FR2392021A1 (fr) 1974-05-16 1976-06-03 Nouveaux derives du benzimidazole et procede pour leur obtention
AT752276A AT351524B (de) 1974-05-16 1976-10-11 Verfahren zur herstellung von neuen benzimida- zolderivaten, ihren salzen und optischen isomeren
DK783659A DK365978A (da) 1974-05-16 1978-08-18 Mellemprodukt til anvendelse ved fremstilling af benzimidazolderivater
CS786886A CS196290B2 (en) 1974-05-16 1978-10-23 Process for preparing new compounds
HU8782 1982-02-25
MY159/82A MY8200159A (en) 1974-05-16 1982-12-30 2-[heterocylic substituted alkylsulphinyl]-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS196290B2 true CS196290B2 (en) 1980-03-31

Family

ID=40486266

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS757458A CS196289B2 (en) 1974-05-16 1975-11-05 Process for preparing new compounds
CS786886A CS196290B2 (en) 1974-05-16 1978-10-23 Process for preparing new compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS757458A CS196289B2 (en) 1974-05-16 1975-11-05 Process for preparing new compounds

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4045563A (cs)
JP (1) JPS5262275A (cs)
AT (2) AT337697B (cs)
CA (1) CA1055033A (cs)
CH (2) CH623814A5 (cs)
CS (2) CS196289B2 (cs)
CY (1) CY1125A (cs)
DD (1) DD122534A5 (cs)
DE (1) DE2548340A1 (cs)
DK (2) DK140840B (cs)
FI (2) FI63756C (cs)
FR (2) FR2331340A1 (cs)
GB (1) GB1525958A (cs)
HK (1) HK8782A (cs)
HU (1) HU172653B (cs)
IE (1) IE42451B1 (cs)
MY (1) MY8200159A (cs)
NL (1) NL7513141A (cs)
NO (1) NO143222C (cs)
SE (1) SE416649B (cs)
SU (1) SU602118A3 (cs)
ZA (1) ZA756600B (cs)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN148930B (cs) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
AT406119B (de) * 1978-04-14 2000-02-25 Haessle Ab Verfahren zur herstellung von granulaten bzw. tabletten oder kapseln zur oralen verabreichung
AT375365B (de) * 1978-04-14 1984-07-25 Haessle Ab Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkyl-sulfinyl-benzimidazolen, von deren hydraten, stereoisomeren und salzen
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
ZA825106B (en) * 1981-08-13 1983-04-27 Haessle Ab Novel pharmaceutical compositions
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
KR840002371A (ko) * 1981-11-05 1984-06-25 귄터 미카엘, 헤르페르트 수키 치환된 벤즈 이미다졸의 제조방법
DE3216843C2 (de) * 1982-05-05 1986-10-23 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL71664A (en) * 1983-05-03 1987-11-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
HU193408B (en) * 1983-05-03 1987-10-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new tree-cycle compounds
CA1259070A (en) * 1983-07-01 1989-09-05 Upjohn Company (The) Substituted 2-¬monoannelated(3,4-,4,5-, and 5,6-)- pyridylalkylenesulfinyl|-benzimidazoles
US5077407A (en) * 1983-07-01 1991-12-31 The Upjohn Company Substituted 2-[monoannelated (3,4-,4,5-, and 5,6-) pyridylalkylenesulfinyl]benzimidazoles
DE3333314A1 (de) * 1983-09-15 1985-03-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte pyrido(1,2-c)imidazo(1,2-a)benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
CA1341314C (en) * 1984-07-06 2001-11-06 David Cox Derivatives of benzimidazole, benzothiazole and benzoxazole
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
JPS6150979A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
US4619997A (en) * 1984-09-06 1986-10-28 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
KR890000387B1 (ko) * 1984-09-24 1989-03-16 디 엎존 캄파니 2-(피리딜알켄술 피닐)벤즈 이미드아졸류의 n-치환 유도체의 제조방법
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
DK585485A (da) * 1984-12-18 1986-08-08 Utsuka Pharm Co Ltd Tetrahydroquinolinderivat, imidazopyridinderivat, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat med mindst en saadan forbindelse
GB8526154D0 (en) * 1985-02-06 1985-11-27 Kotobuki Seiyaku Co Ltd 2-substituted cyclo-heptoimidazoles
DK8600939A (cs) * 1985-03-05 1986-09-06
FI861772A (fi) * 1985-05-07 1986-11-08 Chemie Linz Ag Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning.
EP0204215B1 (en) 1985-05-24 1993-08-11 G.D. Searle & Co. 2-[(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-benzenamines
US5869513A (en) * 1985-05-24 1999-02-09 G. D. Searle & Co. 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
DK337086A (da) * 1985-08-12 1987-02-13 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater
AR243167A1 (es) 1985-08-24 1993-07-30 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de toluidinas sustituidas.
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US6749864B2 (en) * 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
SE8600658D0 (sv) * 1986-02-14 1986-02-14 Haessle Ab Novel composition of matter
DE3777855D1 (de) * 1986-02-20 1992-05-07 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer.
WO1987005296A1 (en) * 1986-03-07 1987-09-11 Pfizer Inc. 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents
DE3773240D1 (de) * 1986-03-28 1991-10-31 Otsuka Pharma Co Ltd Hydrochinolinverbindungen, diese enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung.
US4772619A (en) * 1986-07-17 1988-09-20 G. D. Searle & Co. [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines
US4687775A (en) * 1986-07-17 1987-08-18 G. D. Searle & Co. 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles
US4721718A (en) * 1986-08-18 1988-01-26 G. D. Searle & Co. 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers
NZ222495A (en) 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
SE8604998D0 (sv) 1986-11-21 1986-11-21 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
DE3639926A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazoltoluidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
US5330982A (en) * 1986-12-17 1994-07-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith
GB8630080D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
DE3723327A1 (de) * 1987-07-15 1989-02-02 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen
MY103790A (en) * 1987-10-30 1993-09-30 Ab Hassle Novel compound for the treatment of several bone affecting diseases
AU617217B2 (en) * 1988-09-20 1991-11-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Novel dibenz(b,e)oxepin derivatives
EG19302A (en) * 1988-12-22 1994-11-30 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
SE8804628D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
US5149702A (en) * 1989-11-29 1992-09-22 Toa Eiyo Ltd. Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same
US5274099A (en) * 1989-12-20 1993-12-28 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US5049674A (en) * 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
JP2524420B2 (ja) * 1990-05-16 1996-08-14 明治製菓株式会社 ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
US5364875A (en) * 1992-05-11 1994-11-15 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis
EP0649305A1 (en) * 1992-07-08 1995-04-26 Monsanto Company Benzimidazoles for alleviating stomach ulcers in swine
HU226778B1 (en) * 1992-07-28 2009-10-28 Astra Ab Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs
TW280770B (cs) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
WO1995029897A1 (en) 1994-04-29 1995-11-09 G.D. Searle & Co. METHOD OF USING (H+/K+) ATPase INHIBITORS AS ANTIVIRAL AGENTS
AU6369696A (en) 1995-07-17 1997-02-18 Fuji Photo Film Co., Ltd. Benzimidazole compounds
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
NZ318501A (en) * 1995-09-21 1999-06-29 Pharma Pass Llc Novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation
DE69814862T2 (de) * 1997-07-11 2004-02-19 Eisai Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von pyridinderivaten
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
GB9805558D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Knoll Ag Chemical process`
DK1736144T3 (en) 1998-05-18 2015-12-07 Takeda Pharmaceutical Orally disintegrating tablets.
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
NZ510180A (en) 1998-08-10 2002-11-26 Univ California Prodrugs of the pyridyl-methylsulphonyl-benzimidazole type proton pump inhibitors
US6166213A (en) * 1998-08-11 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Omeprazole process and compositions thereof
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
WO2001062248A1 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Kopran Research Laboratories Limited Orally administrable acid stable anti-ulcer benzimidazole derivatives
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
WO2003027098A1 (fr) * 2001-09-25 2003-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose de benzymidazole, procede de production et d'utilisation de celui-ci
EP2258351B1 (en) 2001-10-17 2013-06-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Granules containing lansoprazole in large amount
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
MXPA04012396A (es) * 2002-06-14 2005-06-17 Sato Fumihiko Compuestos de imidazol, metodos y uso para la produccion de los mismos.
CA2492718C (en) * 2002-07-19 2010-12-21 Michael E. Garst Prodrugs of proton pump inhibitors
CA2493618A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
EP1552833B1 (en) 2002-10-16 2016-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing an amorphous optically active isomer of lansoprazole
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
AU2004268383A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Agi Therapeutics Limited Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20060241037A1 (en) * 2003-10-03 2006-10-26 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump ihhibitor prodrugs
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005077936A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. Pyridine benzimidazole sulfoxides with high purity
CA2557471A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Methods and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
BRPI0507784A (pt) * 2004-02-18 2007-07-17 Allergan Inc métodos e composições para a administração de pró-fármacos de inibidores da bomba de prótons
US20050239845A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
ES2441970T3 (es) 2004-09-13 2014-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Método para producir lansoprazol
ES2675581T3 (es) 2005-02-25 2018-07-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Método para producir gránulos de un compuesto de bencimidazol recubiertos
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
WO2007074856A1 (ja) 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
US20070199890A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Agion Technologies, Inc. Antimicrobial activated carbon and use thereof
CA2648280C (en) 2006-04-03 2014-03-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) * 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US7786309B2 (en) * 2006-06-09 2010-08-31 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof
WO2008036201A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Alevium Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
EP2068841B1 (en) 2006-10-05 2018-09-26 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
US9205094B2 (en) 2006-12-22 2015-12-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
CN103826632B (zh) 2011-08-26 2017-04-12 国立大学法人名古屋大学 骨形成促进剂及其用途
US20140328861A1 (en) 2011-12-16 2014-11-06 Atopix Therapeutics Limited Combination of CRTH2 Antagonist and a Proton Pump Inhibitor for the Treatment of Eosinophilic Esophagitis
US20160015644A1 (en) 2013-01-15 2016-01-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant
US20180015118A1 (en) 2015-02-03 2018-01-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (cs) * 1968-10-21 1971-06-03
DE1903755B2 (de) * 1969-01-25 1971-04-22 Th Goldschmidt AG, 4300 Essen Verfahren zur herstellung von zinnhaltigen keramischen farbkoerpern
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan

Also Published As

Publication number Publication date
FI63756B (fi) 1983-04-29
CH623814A5 (en) 1981-06-30
NL7513141A (nl) 1977-05-12
HU172653B (hu) 1978-11-28
NO143222C (no) 1981-01-02
FR2392021A1 (fr) 1978-12-22
DK365978A (da) 1978-08-18
FR2331340B1 (cs) 1979-01-19
FR2331340A1 (fr) 1977-06-10
SU602118A3 (ru) 1978-04-05
FI63756C (fi) 1983-08-10
CA1055033A (en) 1979-05-22
CH623582A5 (en) 1981-06-15
DK140840B (da) 1979-11-26
NO143222B (no) 1980-09-22
MY8200159A (en) 1982-12-31
DK372175A (cs) 1977-02-19
DE2548340A1 (de) 1977-05-05
ATA838075A (de) 1976-11-15
HK8782A (en) 1982-03-05
DD122534A5 (cs) 1976-10-12
US4045563A (en) 1977-08-30
ATA752276A (de) 1979-01-15
AT351524B (de) 1979-07-25
SE7406513L (sv) 1975-11-17
DE2548340C2 (cs) 1987-12-03
JPS6128673B2 (cs) 1986-07-01
NO752851L (cs) 1977-02-16
GB1525958A (en) 1978-09-27
FI65617C (fi) 1984-06-11
CY1125A (en) 1982-02-19
FI65617B (fi) 1984-02-29
CS196289B2 (en) 1980-03-31
FR2392021B1 (cs) 1979-08-17
FI811747L (fi) 1981-06-04
SE416649B (sv) 1981-01-26
ZA756600B (en) 1976-09-29
IE42451B1 (en) 1980-08-13
JPS5262275A (en) 1977-05-23
DK140840C (cs) 1980-05-05
AT337697B (de) 1977-07-11
FI752327A (cs) 1977-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS196290B2 (en) Process for preparing new compounds
US4337257A (en) Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, their preparation, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion
US4045564A (en) Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
JPS5924157B2 (ja) 新規な化合物の製造法
WO1991009029A1 (en) Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles, processes for their preparation as well as their use
WO2001034570A1 (fr) Derives heterocycliques azotes
JPH04308560A (ja) ベンズアミドおよびスルホンアミド低血糖剤
KR19990028395A (ko) (ｒ)-5-브로모-ｎ-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1ｈ-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘-카르복사미드, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 의약조성물.
LU86421A1 (fr) Derives de piperazine 1,4-disubstitues,composition pharmaceutique les contenant;leur procede d&#39;obtention
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
JPH01313464A (ja) 血糖低下剤であるアルキルピペラジニルピリジン
JPH0753376A (ja) 強迫疾患の治療用医薬を製造するためのｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンの使用
EP0589908B1 (de) Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
US4361567A (en) Treatment of peptic ulcer disease
JPS60501207A (ja) 化合物
US4263300A (en) Substituted 2-phenylamino-1,3-tetrahydro-2-pyrimidines and salts thereof
JPS62195392A (ja) ジヒドロピリジン−５−ホスホンアミド酸類
JPH0317083A (ja) 置換チエノピリミジン誘導体
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
EP0592453B1 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung
US6303608B1 (en) 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use
JPH0641102A (ja) 新規チオセミカルバゾン酸エステル
JP3985117B2 (ja) ジヒドロキノリン誘導体
JPH0676405B2 (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP3985121B2 (ja) ジヒドロキノリン誘導体