JPH04308560A - ベンズアミドおよびスルホンアミド低血糖剤 - Google Patents

ベンズアミドおよびスルホンアミド低血糖剤

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JPH04308560A
JPH04308560A JP3331766A JP33176691A JPH04308560A JP H04308560 A JPH04308560 A JP H04308560A JP 3331766 A JP3331766 A JP 3331766A JP 33176691 A JP33176691 A JP 33176691A JP H04308560 A JPH04308560 A JP H04308560A
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amino
hydrogen
mol
alkyl
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Withdrawn
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JP3331766A
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Lora L Fitch
ローラ・ルイーズ・フィッチ
Klaus K Schmiegel
クラウス・クルト・シュミーゲル
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、哺乳動物の血中グルコ
ース濃度を低下させ得るベンズアミドおよびスルホンア
ミド化合物、該化合物の製造方法、該化合物を有効成分
として含有する医薬製剤、ならびに該化合物の製造に有
用な中間体に関する。 【０００２】 【従来の技術】糖尿病はインスリン、炭水化物、脂肪お
よびタンパク質の代謝における異常、血管の構造および
機能における異常を特徴とする全身性の疾患である。急
性糖尿病の主要な症状は高血糖であり、糖尿、すなわち
尿中の大量の糖の存在、および多尿、すなわち大量の尿
の排出を伴うことが多い。慢性または長期に渡る糖尿病
においては付加的な症状が出現する。これらの症状には
、血管壁の退化が含まれる。この血管の変化により多く
の異なる器官が影響を受けるが、眼が最も冒され易いよ
うである。このように、長期に渡る糖尿病は、インスリ
ンで治療しているときであっても、盲目の主原因となっ
ている。 【０００３】糖尿病には認知された２つの型が存在する
。若年型またはケトン症傾向の糖尿病は人生の初期の段
階でより激しい症状とともに現れ、後に血管が影響を受
けるであろうことがほぼ確実に予測される。この型の糖
尿病をコントロールすることは困難であることが多い。 糖尿病の第二の型は、人生後期に現れる成人型もしくは
ケトン症耐性の糖尿病であり、これは比較的穏やかで比
較的ゆるやかに進行する。 【０００４】医学史上で最も顕著な進歩のうちの１つは
、糖尿病のヒトにおけるインスリンの治療的効果を１９
２２年にバンティングおよびベスト（Ｂａｎｔｉｎｇ　
ａｎｄ　Ｂｅｓｔ）が示したことであった。しかし、今
日でさえ糖尿病の基礎的な生化学的欠陥のはっきりとし
た概念はわかっておらず、糖尿病は依然として重大な健
康上の問題である。米国の２％ないしはそれ以上の人口
が何らかの型の糖尿病に罹患していると考えられている
。 【０００５】経口的に有効な低血糖剤の導入は、糖尿病
の治療における重要な発展である。低血糖剤は、血中グ
ルコース濃度を下げることにより高血糖を治療するのに
有用である。通常、経口の低血糖剤は成人型糖尿病の治
療において用いられる。 【０００６】種々のビグアニドおよびスルホニル尿素の
誘導体が低血糖剤として臨床的に用いられてきた。しか
しながら、ビグアニドは乳酸アシドーシスを惹起する傾
向があり、スルホニル尿素は良好な低血糖活性を有する
が重篤な低血糖を惹起することが多いので使用中に大変
な注意を必要とする。 【０００７】Ｃｈｅｍｉｃａｌ　＆　Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，　３０，　３５６３
　（１９８２）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　＆　Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，　３０，　３５
８０　（１９８２）、およびＣｈｅｍｉｃａｌ　＆　Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，　３
２，　２２６７　（１９８４）において、血中グルコー
スおよび脂質を低下させる活性を有する様々なチアゾリ
ジンジオンが言及されている。シグリタゾンの抗糖尿病
活性もＤｉａｂｅｔｅｓ，　３２，　８０４　（１９８
３）において報告されている。しかし、これらの化合物
は、不十分な活性および／または重篤な毒性の問題のた
めに使用は困難であることが判明した。 【０００８】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、哺乳動物の
血中グルコース濃度を低下させ得る、経口活性を有する
低血糖剤に関する。即ち、本発明の１つの目的は、優れ
た低血糖活性を有する化合物を提供することである。本
発明の別の目的は、エチルモルフィンＮ−脱メチル化毒
性試験系において最小限の毒性を呈し、乳酸アシドーシ
スまたは重篤な低血糖などの好ましくない副作用を惹起
しない低血糖化合物を提供することである。本発明の目
的を達成し得る化合物は、糖尿病の治療に有用であろう
と考えられる。本発明の他の目的、特徴および利点は、
以下の記載および特許請求の範囲から明らかとなるであ
ろう。 【０００９】 【課題を解決するための手段】本発明は、以下に示す式
Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を
血中グルコース濃度を低下させることが必要な哺乳動物
に投与することからなる、哺乳動物の血中グルコース濃
度を低下させるための方法に関する： 【化２０】 ［式中、Ｒ０はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ
１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたは以下に示す群から選択
される複素環であり： 【化２１】 （式中、各Ｒは独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ま
たは窒素原子に結合しているときは保護基である）；Ａ
０は二価のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１は水素また
はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ａ１はカルボニルまたは
スルホニル基であり；Ｚの両方は同じであって−Ｎ−ま
たは−ＣＨ−のどちらかであり；Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アル
キル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメ
チル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキ
ルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシカルボニルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり
；ｎはＺの両方が−ＣＨ−であるときは０、１、２また
は３であり、Ｚの両方が−Ｎ−であるときは０であり；
Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ａ２はカ
ルボニルまたはスルホニル基であり；そしてＢ１は以下
の式で示される基である： 【化２２】 （式中、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
トリフルオロメチル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフ
ェニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、ヒドロキシ、メルカプト、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６
アルキルスルフィニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホ
ニルであり；Ｒ５は水素、１，１−ジメチルエチルまた
はトリフルオロメチルであり；そしてＲ６は水素、ハロ
ゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、フェ
ニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、カルボキシ、Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル
、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、
ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルまた
はＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルである）；ただし、 ｉ．Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは水素以外
でなくてはならず； ｉｉ．Ｒ０が 【化２３】 であってＺの両方が−ＣＨ−であるときは、Ａ１はスル
ホニル基でなくてはならず； ｉｉｉ．Ｒ５がトリフルオロメチル、Ｒ４およびＲ６が
水素、そしてＲ０が 【化２４】 であるときは、Ａ２はスルホニル基でなくてはならず；
ｉｖ．Ｒ５がトリフルオロメチル、Ｒ４およびＲ６が水
素、そしてＲ０が 【化２５】 であるときは、Ａ１もしくはＡ２の少なくとも一方はス
ルホニル基でなくてはならず； ｖ．Ｒ５がトリフルオロメチル、Ｒ４およびＲ６が水素
、そしてＲ０が 【化２６】 であるときは、Ａ１もしくはＡ２の少なくとも一方はス
ルホニル基でなくてはならず； ｖｉ．Ｒ６がハロゲン、Ｒ４およびＲ５が水素、そして
Ｒ０が【化２７】 であるときは、Ａ２はスルホニル基でなくてはならず；
ｖｉｉ．Ｚの両方が−Ｎ−であり、Ｒ０が【化２８】 であるときは、Ｒ６はハロゲン以外でなくてはならず；
ｖｉｉｉ．Ｒ５がトリフルオロメチル、Ｒ４およびＲ６
が水素、そしてＲ０が 【化２９】 であるときは、Ａ１はカルボニル基でなくてはならず；
ｉｘ．Ｒ６がフルオロ、ブロモまたはヨード、Ｒ４およ
びＲ５が水素、そしてＲ０が 【化３０】 であるときは、Ａ２はカルボニル基でなくてはならず；
ｘ．Ｒ６がクロロ、Ｒ４およびＲ５が水素、そしてＲ０
が【化３１】 であるときは、Ａ２はカルボニル基およびＡ１はスルホ
ニル基でなくてはならず； ｘｉ．Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ０が【化３２】 であるときは、Ｒ６はクロロ以外でなくてはならず；ｘ
ｉｉ．Ｒ６がハロゲン、Ｒ４およびＲ５が水素、そして
Ｒ０が 【化３３】 であるときは、Ａ１もしくはＡ２の少なくとも一方はス
ルホニル基でなくてはならず； ｘｉｉｉ．Ｒ５がトリフルオロメチル、Ｒ４およびＲ６
が水素、そしてＲ０が 【化３４】 であるときは、Ａ１はスルホニル基でなくてはならず；
そして ｘｉｖ．Ｂ１が 【化３５】 であり、Ｚの両方が−ＣＨ−であるときは、Ａ１もしく
はＡ２の少なくとも一方はスルホニル基でなくてはなら
ない］。 【００１０】本発明はさらに式Ｉの化合物およびその薬
学的に許容し得る塩であって、Ａ０、Ｒ１、Ａ１、Ｚ、
Ｒ３、ｎ、Ｒ２、Ａ２およびＢ１が上記定義に同じであ
り（ただし書の条件部分を含む）、Ｒ０が【化３６】 を除く上記の置換基のいずれかである化合物およびその
塩を提供する。本発明はさらに本発明の化合物またはそ
の薬学的に許容し得る塩を、その薬学的に許容し得る担
体、希釈剤または賦形剤と共に含有する医薬的製剤を提
供する。 【００１１】また、本発明は哺乳動物に式Ｉの化合物を
投与することからなる、哺乳動物の血中グルコース濃度
を低下させるために式Ｉの化合物を使用する方法を提供
する。 【００１２】さらに、本発明は式Ｉの化合物の製造方法
であって、以下の式ＶＩＩＩの化合物：【化３７】 ［式中、Ｚ、Ｒ３およびｎは式Ｉにおける定義と同じで
あり；Ｙ１は−ＣＯＯＨまたはその反応性誘導体、また
は−ＳＯ２Ｘであり（式中、Ｘはハロゲン、または【化
３８】 である）；Ｗ１は−ＮＨＲ２（式中、Ｒ２は式Ｉにおけ
る定義と同じ）、または 【化３９】 （式中、Ｒ２、Ａ２およびＢ１は式Ｉにおける定義と同
じ）である；ただし、Ｙ１は−ＣＯＯＨもしくは−ＳＯ
２Ｘであるか、またはＷ１は−ＮＨＲ２であるが、Ｙ１
が−ＣＯＯＨもしくは−ＳＯ２ＸであるときにはＷ１は
−ＮＨＲ２ではない］を、Ｗ１が−ＮＨＲ２であるとき
には式：Ｘ−Ａ２−Ｂ１の化合物（式中、Ｘはハロゲン
であり、Ａ２およびＢ１は式Ｉにおける定義と同じ）と
、またはＹ１が−ＣＯＯＨもしくは−ＳＯ２Ｘであると
きは次式の化合物：【化４０】 （Ｒ０、Ａ０およびＲ１は式Ｉにおける定義と同じ）と
反応させ、保護基を脱離し、そして所望ならば得られた
化合物を塩化することからなる方法を提供する。 【００１３】最後に本発明は、以下の式ＩＩの化合物を
も提供する： 【化４１】 ［式中、Ｒ０、Ａ０、Ｒ１、Ａ１、Ｚ、Ｒ３およびｎは
本発明の化合物について定義したものと同じであり、Ｗ
は−ＮＯ２または−ＮＨＲ２である（式中、Ｒ２は水素
またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；ただし、Ｒ０が【
化４２】 であってＺの両方が−ＣＨ−であるときは、Ａ１はスル
ホニル基でなくてはならない］。このような化合物は式
Ｉの化合物を製造する際の中間体として有用である。 【００１４】本明細書で記述される全ての温度は摂氏温
度である。本明細書で用いられる全ての計測単位は、容
量単位を用いる液体以外は重量単位である。 【００１５】本明細書で用いる「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」
の語は、炭素原子１〜６個の直鎖式または分枝鎖式アル
キル鎖を表す。通常のＣ１〜Ｃ６アルキル基には、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル等が含まれる。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」の語は、そ
の定義の範囲内に「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」の語を含む。 【００１６】「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」は、炭素原
子１〜６個の直鎖式または分枝鎖式アルキルアミノ鎖を
表す。通常のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基には、メチル
アミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ等が含まれ
る。 「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」の語は、その定義の範囲
内に「Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ」の語を含む。 【００１７】「Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ」は、共通
の窒素原子に結合している炭素原子１〜６個の２つのア
ルキル鎖を有する直鎖式または分枝鎖式ジアルキルアミ
ノ基を表す。通常のＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ基には
、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルイソプ
ロピルアミノ、イソプロピルｔｅｒｔ−ブチルアミノ、
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルヘキシ
ルアミノ等が含まれる。「Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ
」の語は、その定義の範囲内に「Ｃ１〜Ｃ４ジアルキル
アミノ」の語を含む。 【００１８】「二価のＣ１〜Ｃ６アルキル」は、炭素原
子１〜６個の直鎖式または分枝鎖式の二価のアルキル鎖
を表す。通常の二価のＣ１〜Ｃ６アルキル鎖にはメチレ
ン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−
ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ヘ
キシレン等が含まれる。 【００１９】「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロ
モまたはヨードを表す。 【００２０】「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」は、炭素原子１
〜４個の直鎖式または分枝鎖式のアルコキシ鎖を表す。 通常のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基には、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。 【００２１】「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル」は、
カルボニル部分に結合した１〜４個の炭素原子を有する
直鎖式または分枝鎖式アルコキシ基を表す。通常のＣ１
〜Ｃ４アルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルが含まれる。 【００２２】「Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル」は、フェ
ニル環に結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖式ま
たは分枝鎖式アルキル基を表す。通常のＣ１〜Ｃ４アル
キルフェニル基には、メチルフェニル、エチルフェニル
、ｎ−プロピルフェニル、イソプロピルフェニル、ｎ−
ブチルフェニル、イソブチルフェニルおよびｔｅｒｔ−
ブチルフェニルが含まれる。 【００２３】「Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル」は、カルボニ
ル部分に結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖式ま
たは分枝鎖式アルキル基を表す。通常のＣ１〜Ｃ４アル
カノイル基には、メタノイル、エタノイル、ｎ−プロパ
ノイル、イソプロパノイル、ｎ−ブタノイル、イソブタ
ノイルおよびｔｅｒｔ−ブタノイルが含まれる。 【００２４】「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ」は、硫黄原子
に結合した１〜６個の炭素原子を有する直鎖式または分
枝鎖式アルキル基を表す。通常のＣ１〜Ｃ６アルキルチ
オ基には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ
、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ
、ｎ−ヘキシルチオ等が含まれる。 【００２５】「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル」は、
スルフィニル部分に結合した１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖式または分枝鎖式アルキル基を表す。通常のＣ１
〜Ｃ６アルキルスルフィニル基には、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、
イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、
ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィ
ニル等が含まれる。 【００２６】「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」は、ス
ルホニル部分に結合した１〜６個の炭素原子を有する直
鎖式または分枝鎖式アルキル基を表す。通常のＣ１〜Ｃ
６アルキルスルホニル基には、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピル
スルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチル
スルホニル等が含まれる。 【００２７】「保護基」の語は、窒素原子を含む複素環
において窒素原子を保護するのに通常用いられる任意の
基であってよい。このような基は周知であり、例えば、
Ｓｕｎｄｂｅｒｇら，　Ｊ．Ｏ．Ｃ．，　３８，　３３
２４　（１９７３）；”Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，　Ｒａｐｈａｅｌ
ら，　Ｖｏｌ．　３，　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．　（１９６３）；”Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｗｉｌ
ｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
，　Ｎ．Ｙ．　（１９８１）；およびＭｃＯｍｉｅ，　
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓ
ｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９７３）に記載されてい
る。好ましい保護基はトリチル（トリフェニルメチル）
およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。 【００２８】また、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る
塩は、本発明の化合物、方法および製剤の範囲内に含ま
れている。 【００２９】本明細書中で用いる用語「薬学的に許容し
得る塩」とは、生物に対して実質的に非毒性の上記式の
化合物の塩を指している。通常の薬学的に許容し得る塩
には、式Ｉの化合物を薬学的に許容し得る鉱酸または有
機酸と反応させることにより調製される塩が含まれる。 そのような塩は酸付加塩として知られている。 【００３０】薬学的に許容し得る酸付加塩を調製するの
に用いてよい薬学的に許容し得る鉱酸の例には、塩酸、
リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等
が含まれる。薬学的に許容し得る酸付加塩を調製するの
に用いてよい薬学的に許容し得る有機酸の例には、脂肪
族モノおよびジカルボン酸、シュウ酸、炭酸、クエン酸
、コハク酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアル
カン酸およびアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳
香族スルホン酸等が含まれる。従って、このような薬学
的に許容し得る塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩
、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素
酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、マレイン酸塩等が含まれる。好ましい
薬学的に許容し得る酸付加塩には、塩酸およびシュウ酸
を用いて形成される塩が含まれる。 【００３１】カルボキシ基を含む式Ｉの化合物を薬学的
に許容し得る塩基と反応させることにより、薬学的に許
容し得る塩に変換してもよい。このような薬学的に許容
し得る塩基の通常の例には、アンモニア、トリエタノー
ルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等のアミン
、および一般式：ＭＯＲ７（式中、Ｍはアルカリ金属原
子、例えばナトリウムまたはカリウムを表し、Ｒ７は水
素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す）で表される化合物
が含まれる。 【００３２】式Ｉの化合物は１以上の塩基性の塩形成基
（例えば、Ｒ１およびＲ２の両方が水素であるときの窒
素原子）を含んでいることもあるが、この塩形成基は式
Ｉの化合物の残りの部分の置換の型によっては十分に塩
基性であり、より強力な非毒性の鉱酸および有機酸との
ジ−およびトリ−酸付加塩を形成することもできる。即
ち、塩酸、塩化臭素酸および同様の強力な酸によるジ−
およびトリ−酸付加塩を、本発明の多くの化合物を用い
て調製することができる。このようなジ−およびトリ−
酸付加塩は本発明の一部とみなされる。 【００３３】本発明のいずれかの塩の一部を構成する特
定の陰イオンは、塩全体が薬学的に許容し得るものであ
って陰イオン部分が塩全体に対して好ましくない性質を
与えるものでない限り、限定されないと考えるべきであ
る。 【００３４】上記の式において挙げた多様な全ての組合
せにより、哺乳動物の血中グルコース濃度を低下させる
能力を有する化合物が提供されるが、上記の化合物のあ
る種のものはこのような使用に好ましい。例えば、式Ｉ
の好ましい化合物は、Ｒ０、Ａ０、Ｒ１、Ａ１、Ｚ、Ｒ
２、Ｒ３、ｎ、Ａ２、Ｂ１およびＲ５が上記の定義と同
じであり；各々のＲが独立して水素またはメチルであり
；Ｒ４が水素またはハロゲンであり；そしてＲ６が水素
、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物であ
る。 【００３５】これらの好ましい化合物中で、特に好まし
いのはＲ１およびＲ２が水素またはメチルであり、Ａ０
がメチレン、エチレンまたはｎ−プロピレンである式Ｉ
の化合物である。 【００３６】これらの特に好ましい化合物中で、非常に
好ましい化合物はＺの両方が−ＣＨ−であり、Ｒ０が【
化４３】 である化合物である。最も好ましい本発明の化合物は、
Ｎ−［２−［［［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）エチル］アミノ］スルホニル］フェニル］−４−クロ
ロベンズアミド；Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）エチル］−２−［［４−（１，１−ジメチルエ
チル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド；Ｎ−［２−
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−２−［［
４−（１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズ
アミド；Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
エチル］−２−［［３−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］アミノ］ベンズアミド；Ｎ−［２−（２−チアゾ
リル）エチル］−２−［（４−クロロベンゾイル）アミ
ノ］ベンズアミド；Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）エチル］−２−［［［３−（トリフルオロメ
チル）フェニル］スルホニル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル
］−２−［［４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾイ
ル］アミノ］ベンズアミド；Ｎ’−メチル−Ｎ−［２−
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−２−［［
３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベン
ズアミド；およびその薬学的に許容し得る塩である。 【００３７】以下に示す化合物のリストは、本発明の範
囲内に含まれる式Ｉの化合物をさらに例示するために挙
げたものである：Ｎ−［３−［５−（１，１−ジメチル
エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル］
−２−［［［４−クロロフェニル］スルホニル］アミノ
］−５−ヘキシルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［５−
（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
ペンチル］−３−［［［４−（エトキシカルボニル）フ
ェニル］スルホニル］アミノ］−２−ピラジンスルホン
アミド・コハク酸塩；Ｎ−［（１Ｈ−テトラゾール−２
−イル）メチル］−２−［［４−（メチルスルホニル）
ベンゾイル］メチルアミノ］−３−ニトロベンズアミド
；Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（５−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−２−イル）ヘキシル］−３−［４−フェニルベ
ンゾイル］アミノ−２−ピラジンスルホンアミド；Ｎ−
［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブチル］−２−
［［４−（イソプロパノイル）ベンゾイル］アミノ］−
４−カルボキシベンズアミド；Ｎ−エチル−Ｎ−［（１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−［［２−（
メチルメルカプト）ベンゾイル］アミノ］−４−アミノ
ベンズアミド；Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）プロピル］−３−［［［４−（プロピルチオ）フェ
ニル］スルホニル］アミノ］−２−ピラジンスルホンア
ミド；Ｎ−［２−［［［５−（５−イソプロピル−２−
チアゾリル）ペンチル］アミノ］スルホニル］−５−カ
ルボキシフェニル］−２−フルオロ−４−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド・リン酸塩；Ｎ−［３−［４−
（２−メチルプロピル）−２−チアゾリル］プロピル］
−２−［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ス
ルホニル］アミノ］−４−プロピルアミノベンゼンスル
ホンアミド；Ｎ−［６−（メチルアミノ）ヘキシル］−
３−［［２−（ｎ−ブチル）ベンゾイル］アミノ］−２
−ピラジンスルホンアミド・メタンスルホン酸塩；Ｎ−
［２−［［［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブ
チル］アミノ］スルホニル］−５−ヒドロキシフェニル
］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−［
３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プ
ロピル］−３−［［４−（ニトロ）ベンゾイル］アミノ
］−２−ピラジンカルボキサミド；Ｎ−［３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−［［４−（
ヒドロキシ）ベンゾイル］アミノ］−２−ピラジンカル
ボキサミド；Ｎ−［２−［［［３−（２−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ］スルホ
ニル］−４−シアノフェニル］−２，４−ジクロロベン
ズアミド；Ｎ−［２−［［［６−（２−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）ヘキシル］アミノ］スルホニ
ル］−５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−４
−シアノベンズアミド。 【００３８】式Ｉの化合物は、当業者に周知の化学的合
成法を用いて製造することができる。このような化合物
の製造に用いられる好ましい方法は、適当に置換された
アミンを酸ハライドまたはスルホニルハライドと反応さ
せることからなる。この反応は以下に示す反応式により
表すことができる： 【化４４】 ［式中、Ｒ０、Ａ０、Ｒ１、Ａ１、Ｚ、Ｒ３、ｎ、Ａ２
およびＢ１は既述の定義と同じであり、Ｗは−ＮＨＲ２
（Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｘは
ハロゲン原子、好ましくは塩素である］。 【００３９】上記の反応は、相互に不活性な溶媒中で適
当に置換されたアミンを適当に置換された酸ハライドま
たはスルホニルハライドと単に混合することにより行わ
れる。通常、アミン反応物に対して約等モル比から約３
モル過剰の範囲の量で酸ハライドまたはスルホニルハラ
イド基質を用いる。Ｒ０が第二窒素原子を含む複素環で
あるアミン基質を使用する場合に高収率の生成物を確保
するためには、酸ハライドまたはスルホニルハライド反
応物をアミン反応物に対して少なくとも約２モル過剰量
で用いるべきであるが、この理由については以下に詳し
く説明する。この方法において使用するに適した通常の
溶媒には、ジクロロメタン等の標準的な有機溶媒が含ま
れる。溶媒の選択は、用いられる溶媒が進行する反応に
対して不活性であり、所望の反応を行うために反応物を
充分に可溶化する限りは限定的なものではない。酸結合
剤として作用させることにより反応を促進するために、
例えばトリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリ
ジン、シアノメタン、炭酸カリウム等の塩基を所望によ
り加えてもよい。過剰量の塩基は反応のための溶媒とし
ての役割をも果すであろう。約０℃から反応混合物の還
流温度までの範囲の温度で反応を行った時には、約１〜
７２時間後に反応は実質的に完了する。反応は、好まし
くは約０℃から約３０℃の範囲の温度で約１時間から２
４時間行う。 【００４０】反応が完了したら、生成物を当分野で周知
の方法により単離してもよい。例えば、沈殿した固体を
濾過により集めるか、または抽出、蒸発またはデカンテ
ーションにより反応溶媒を除去してもよい。所望ならば
、結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナ等の固体支
持体上でのクロマトグラフィー等の一般的な手法で生成
物をさらに精製してもよい。 【００４１】Ｒ０が第二窒素原子（すなわち、水素原子
で置換されている窒素原子）を含む複素環であるアミン
基質においては、第二の−Ａ２−Ｂ１置換基はそれ自体
がＲ０窒素原子に結合することができ、それによりビス
−置換化合物を与える。水酸化ナトリウム等のアルカリ
金属の水酸化物との組合せにおいて、ビス−置換化合物
をメタノール等のＣ１〜Ｃ４アルコールで処理するか（
Ａ２がスルホニル部分である場合）またはメタノール等
のＣ１〜Ｃ４アルコール中でビス−置換化合物を加熱す
る（Ａ２がカルボニル部分である場合）等の標準的な有
機化学の手法を用いて、この第二の−Ａ２−Ｂ１置換基
を除去することができる。 【００４２】式Ｉの化合物の製造に使用することができ
る第二の方法は、以下の式ＩＩＩの化合物：【化４５】 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ２およびＢ１は上記に定義した
ものと同じであり；Ｚの両方は同じであって、−Ｎ−か
−ＣＨ−のどちらかであり；ｎはＺの両方が−Ｎ−であ
るときは０であり、Ｚの両方が−ＣＨ−であるときは０
〜３であり；そしてＹは−ＣＯＯＨまたはその酸塩化物
または酸エステル等の反応性誘導体、またはＳＯ２Ｘ（
Ｘはハロゲン）である］を、以下の式ＩＶのアミン：【
化４６】 （式中、Ｒ１、Ａ０およびＲ０は上記の定義と同じ）と
反応させることからなる。また、この反応は、一般にジ
メチルホルムアミドまたはジオキサン等の不活性有機溶
媒中で、好ましくはトリアルキルアミン等の酸結合剤の
存在下で行う。さらに、Ｙが酸塩化物でありＲ２が水素
であるときには、式ＩＩＩの化合物が式ＩＶのアミンの
代わりにそれ自体と反応することを防ぐために、式ＩＩ
Ｉの化合物のアミノ部分を標準的なアミン保護基または
アミンの酸塩を用いて最初に保護すべきである。約０℃
から反応混合物の還流温度の範囲で反応を行ったときに
は、約１〜７２時間後に反応は実質的に完了する。反応
が完了したなら、生成物を上述の手法のいずれかを用い
て単離および精製してよい。 【００４３】式Ｉの化合物の製造に使用することができ
る第三の方法は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ
，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、オキシ塩化リン等
の脱水化剤の存在下で、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ２
、Ｒ３、Ａ２、Ｂ１、Ｚおよびｎは上記に定義したのも
のと同じであり、Ｙは−ＣＯＯＨである）を上記で定義
した式ＩＶのアミンと反応させることからなる。一般に
この反応は、ジメチルホルムアミド等の不活性有機溶媒
中で行う。この反応は約０℃から反応混合物の還流温度
の範囲で反応を行ったときには、約１〜７２時間後に実
質的に完了する。反応が完了したなら勿論、生成物を標
準的な手法を用いて単離してよい。 【００４４】式ＩＩａの化合物： 【化４７】 （式中、Ｒ０、Ａ０、Ｒ１、Ａ１、Ｚ、Ｒ３、ｎおよび
Ｗは上記の定義と同じ）は、上述したように式Ｉの化合
物を製造するのに有用である。式ＩＩａの化合物を以下
の反応式により表される４つの異なる方法のいずれかに
より製造してよい： 【化４８】 【化４９】 【化５０】 【化５１】 反応式Ｉ〜ＩＶにおいて、Ｚの両方は同じであって−Ｎ
−または−ＣＨ−のどちらかであり；ｎはＺの両方が−
Ｎ−であるときは０であり、Ｚの両方が−ＣＨ−である
ときは０〜３であり；Ｙは−ＣＯＯＨもしくはその反応
性誘導体、または−ＳＯ２Ｘ（Ｘはハロゲン）である。 反応式ＩＶにおいて、Ｘ１はハロゲン原子であり、好ま
しくは臭素原子である。 【００４５】上記反応式Ｉにおいて、Ａ１がカルボニル
部分である式ＩＩａの化合物は、適当に置換されたアミ
ンを約等モル量の式Ｖの無水物と相互不活性溶媒中で反
応させることにより製造してよい。溶媒の選択は、反応
物が充分に可溶化されて所望の反応をもたらすことがで
き、用いられる反応条件に対して溶媒が不活性である限
りは限定的なものではない。好ましい溶媒は、イソプロ
パノールおよびジオキサンである。反応は０℃から反応
混合物の還流温度の範囲の温度で行った場合には約１〜
７２時間後に実質的に完了する。 【００４６】上記反応式ＩＩにおいて、Ａ１がカルボニ
ルまたはスルホニル部分のどちらかである式ＩＩａの化
合物は、適当に置換されたアミンを適当に置換された式
ＶＩの化合物と反応させることにより製造してよい。こ
の反応は、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶ化合物の反応に関
して上に述べた方法と実質的に同様の方法で行ってよい
。 【００４７】上記反応式ＩＩＩにおいて、Ａ１がカルボ
ニルまたはスルホニル部分のどちらかである式ＩＩａの
化合物は、適当に置換されたアミンを適当に置換された
式ＶＩＩの化合物と反応させることにより製造してよい
。反応式ＩＩに関して述べた方法と実質的に同様の方法
により反応を行ってよい。しかし、反応式ＩＩＩにおけ
る基質として用いられる式ＶＩＩの化合物はアミノ置換
基の代わりにニトロ置換基を有するから、式ＩＩａの化
合物を得るためにこのような置換基の還元が必要とされ
る。ニトロ置換基の還元は、芳香族ニトロ化合物をその
対応するアミンに還元するために用いられる標準的な方
法のいずれかを用いて行ってよい。このような方法には
、亜鉛、スズまたは鉄等の金属および塩酸等の強酸の使
用；接触還元；硫化アンモニウムまたは硫化水素ナトリ
ウム等の硫化物の使用；水素化アルミニウム／塩化アル
ミニウム混合物の使用；または触媒と組合せてのヒドラ
ジンの使用が含まれる。接触還元、好ましくはパラジウ
ム炭素触媒をＣ１〜Ｃ４アルコール溶媒と共に使用する
接触還元は、特に好ましい還元の方法である。 【００４８】上記の反応式ＩＶは、Ｒ０がアミノ、Ｃ１
〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノま
たは第二窒素原子（すなわち、水素原子で置換された窒
素原子）を含む複素環である式ＩＩａの化合物を製造す
るために用いてよい。反応式ＩＶにおいて、適当に置換
された式ＶＩＩの化合物とアミノ置換ハロゲン化物を反
応させることにより式ＩＩａの化合物を製造することが
できる。反応式ＩＩに関して既述した方法と実質的に同
じ方法でこの反応を行ってよい。次いで、化合物ＶＩＩ
Ｉのハロゲン原子を所望のＲ０部分と置換するために、
得られたハロゲン置換反応生成物（化合物ＶＩＩＩ）を
、アンモニア、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ６
ジアルキルアミン、または第二窒素原子を含む複素環、
例えばテトラゾール、イミダゾール、モルホリノ、ピラ
ゾール等と反応させる。上記のどれを式ＶＩＩＩの化合
物と反応させたかによって、異なる異性体の反応生成物
が得られるであろう（すなわち、反応式ＩＶにおいて用
いられるある種の複素環の異なる窒素原子においてアル
キル化が起こるであろう）。これらの異性体を標準的な
精製手法を用いて分離し、所望の特定の異性体を得るこ
とができる。ここでも反応式ＩＶにおいて用いられる式
ＶＩＩの化合物はアミノ置換基の代わりにニトロ置換基
を有しているから、置換された式ＩＩａの化合物を得る
ためにこのようなニトロ置換基の還元が必要となる。こ
のようなニトロ置換基の還元を上記反応式ＩＩＩにおい
て述べた方法のいずれかを用いて行ってよい。 【００４９】既知の方法の応用または適合化により、式
Ｉの化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換すること
ができる。例えば、遊離塩基型の式Ｉの化合物を、適当
な溶媒中に溶解または懸濁させた約１当量の適当な酸と
反応させ、続いて必要なら溶媒の全部または一部を蒸発
させて固体の塩を集めることにより、式Ｉの化合物をそ
の薬学的に許容し得る塩に変換することができる。所望
の反応が達成されるに十分に反応物が可溶化される限り
、溶媒の選択は限定されるものではない。通常の溶媒に
は、アセトン、メタノール、エタノール、ジエチルエー
テル等が含まれる。 【００５０】式Ｉの化合物は１以上の塩基性塩形成基（
例えば、Ｒ１およびＲ２の両方が水素であるときの窒素
原子）を含んでいることがあり、この塩基性塩形成基は
、化合物の残りの部分における置換パターンによっては
、より強力な非毒性の酸とジ−塩およびトリ−塩を形成
するのに十分に塩基性であることがある。これらの化合
物は、式Ｉの遊離塩基型化合物に対して約２ないしは３
モル当量の酸を用い、モノ−塩に関して上述した方法と
実質的に同じ方法を用いて製造することができる。 【００５１】カルボキシ基を含む式Ｉの化合物を、例え
ばアンモニア、ジメチルアミン等のアミン、または一般
式：ＭＯＲ７（Ｍはナトリウムまたはカリウム等のアル
カリ金属であり、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキル基または水
素を表す）で示される化合物等の適当な塩基と適当な溶
媒中で反応させることにより、その薬学的に許容し得る
塩基の塩に変換してもよい。用いてもよい通常の溶媒に
は、メタノール、エタノールまたはアセトンおよび水の
混合物が含まれる。当業者に周知の手法を用いて塩を回
収してもよい。 【００５２】上述の方法を遂行する際に２次的な反応が
起こるのを防ぐために化学保護基を反応物中に導入する
ことが好ましいことがあることは、当業者により理解さ
れるであろう。例えば、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素で
ある化合物を製造するための方法において、その様な置
換基は、上述の反応を行う前にベンジルオキシ基、また
はある種の他の保護ヒドロキシ基に変換し、続いて保護
基を除去することができる。 【００５３】さらに、存在していることがある任意のア
ミノ、アルキルアミノおよびカルボキシ基は、アミンま
たはカルボン酸の保護のために通常用いられるいずれか
の保護基であって、その使用によって所望の方法におい
て反応することができる分子の残りの部分に不都合な作
用を及ぼさない保護基で保護することができる。例えば
、あらゆるアミノおよびアルキルアミノ基を、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル、トリクロロアセチル、トリチル、ベンジ
ル、ジベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、クロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル等の基により保護することができる。あらゆるカルボ
キシ基をメトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンズヒ
ドリル、ｐ−ニトロベンジルまたはｐ−メトキシベンジ
ル等の基により保護することができる。次いで、これら
様々な保護基を当業者に周知の方法により同時もしくは
順次に除去することができる。 【００５４】さらに、本発明化合物を合成する間の適当
な段階で１もしくはそれ以上の置換基の性質を変化させ
ることが好ましいこともある。例えば、Ｒ３がニトロ基
である式Ｉの化合物から、このような還元のための既知
の方法を用いてＲ３がアミノ基を表す式Ｉの対応する化
合物を製造してもよい。Ｒ３がアミノ基である式Ｉの化
合物をジアゾニウム塩に変換することができるが、この
化合物は、次いで例えばヨウ素原子等の他のＲ３置換基
を有する化合物を合成する際に有用なものとなる。 【００５５】本発明の化合物を合成するために用いられ
る出発物質および本発明の方法において用いられる化合
物は市販品から入手可能であるかまたは既知の方法によ
り容易に製造される。 【００５６】以下に示す実施例は、本発明の特定の態様
をさらに説明するものである。しかし、これら実施例は
単に説明の目的のために挙げたものであり、いかなる意
味においても本発明の範囲を限定することを意図するも
のではなく、またその様に解すべきではない。 【００５７】実施例１　　Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）プロピル］−２−｛｛［３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベンゼ
ンスルホンアミド Ａ．Ｎ−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピル］
−２−ニトロベンゼンスルホンアミド ジクロロメタン（約３０ｍｌ）中のｏ−ニトロベンゼン
スルホニルクロリド（１１．５ｇ；０．０５１９モル）
の溶液を、窒素下で、ピリジン（１００ｍｌ）中のＮ−
（３−アミノプロピル）イミダゾール（５．４ｇ；０．
０４３モル）の冷溶液（０℃）に数分間で徐々に加えた
。得られた反応混合物を室温まで徐々に暖め、一晩反応
させた。薄層クロマトグラフィーで測定して反応が完結
していたら、減圧下で反応溶液を減少乾固させた。得ら
れた油状物を、痕跡量のエタノールとプロパノンを含有
する酢酸エチル／炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液に
再溶解した。得られた層を分離し、有機層を水で洗浄し
、次いで減圧下で減少乾固させてゴム状物を得た。次い
で、このゴム状物をカラムクロマトグラフィーを用いて
精製した（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの
勾配溶離；８０００ｍｌ）。所望の生成物を含む分画を
合わせ、減圧下で減少乾固させ、次いでメタノールから
再結晶して３．４ｇの所望の標記中間体を得た（融点　
１６６〜１７０℃）。 【００５８】Ｂ．２−アミノ−Ｎ−［（３−イミダゾー
ル−１−イル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド３：
１のメタノール／エタノール溶液（２００ｍｌ）中に実
施例１Ａの標記中間体（３．４ｇ；０．０１１モル）と
５％パラジウム−炭素（２．０ｇ）を含む懸濁液を調製
した。この懸濁液を４０ｐｓｉの水素下で１．２５時間
振盪した。この後、エタノール（約１００ｍｌ）を加え
、濾過して５％パラジウム−炭素を除去した。濾液を減
圧下で減少乾固させて油状の固体を得、これをエタノー
ル／ジエチルエーテル溶液から再結晶して１．９６ｇの
所望の標記中間体を得た（融点　１３７〜１４１℃）。 【００５９】Ｃ．Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）プロピル］−２−｛｛［３−（トリフルオロメ
チル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベンゼンスルホ
ンアミドジクロロメタン（５ｍｌ）中のｍ−トリフルオ
ロメチルベンゼンスルホニルクロリド（１．９３ｇ；０
．００７８８モル）の溶液を、窒素下で、ピリジン（４
０ｍｌ）中の実施例１Ｂの標記中間体（１．９２ｇ；０
．００６８５モル）の冷溶液（０℃）に滴下した。得ら
れた反応混合物を室温まで徐々に暖め、一晩反応させた
。薄層クロマトグラフィーで測定して反応が完結してい
たら、減圧下で反応溶液を減少乾固させた。この残留物
を、酢酸エチル／炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液に
再溶解した。得られた層を分離し、有機層を水で洗浄し
、次いで減圧下で減少乾固させて泡状物を得た。この泡
状物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製した（ジ
クロロメタンの１％アンモニア溶液中の０〜２５％メタ
ノールの勾配溶離；８０００ｍｌ）。所望の生成物を含
む分画を合わせ、減圧下で減少乾固させ、次いでエタノ
ール／水の溶液から再結晶して１．４ｇの所望の標記化
合物を得た（融点　８５〜８８℃）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２として）：
【００６０】実施例２　　Ｎ−｛２−｛｛［３−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝スルホ
ニル｝フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミドジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｍ−トリフルオ
ロメチルベンゾイルクロリド（４．２４ｇ；０．０２０
３モル）の溶液を、窒素下で、ピリジン（７０ｍｌ）中
の実施例１Ａおよび１Ｂの記載のようにして調製した２
−アミノ−Ｎ−［（３−イミダゾール−１−イル）プロ
ピル］ベンゼンスルホンアミド（４．３５ｇ；０．０１
５３モル）の溶液に滴下した。薄層クロマトグラフィー
で測定して反応が完結していたら、減圧下でこの反応混
合物を減少乾固させた。得られた油状物を、酢酸エチル
／炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液に溶解した。この
層を分離し、有機層を水で洗浄し、もう一度減圧下で減
少乾固させて油状物を得た。この油状物をカラムクロマ
トグラフィーを用いて精製した（クロロホルム中の０〜
１５％メタノールの勾配溶離；８０００ｍｌ）。所望の
生成物を含む分画を合わせ、減圧下で減少乾固させ、次
いでエタノール／ヘキサン／ジエチルエーテルの溶液か
ら再結晶して４．０８ｇの所望の標記化合物を得た（融
点　１４５〜１４７℃）。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓとして）：【
００６１】実施例３　　Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）エチル］−２−｛｛［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ
｝ベンゼンスルホンアミド Ａ．Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）エチル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
実質的に実施例１Ａに記載の方法に従い、ｏ−ニトロベ
ンゼンスルホニルクロリド（９．８ｇ；０．０４４２モ
ル）と２−（２−アミノエチル）−１−メチルイミダゾ
ール（４．４２ｇ；０．０３５３モル）を用いて、標記
中間体を調製した。層分離の後、水層をクロロホルムで
数回抽出し、得られた抽出液を合わせ、減圧下で減少乾
固させて固体を得た。この固体を、少量の水とクロロホ
ルムを含むメタノール／エタノールの混合液に再溶解し
た。溶解しない物質を濾過して取り、１．８４ｇの所望
の標記中間体を得た。濾液を約０℃まで冷却し、これに
ジエチルエーテル／ヘキサン溶液を加えた。固体が沈澱
し、これを濾過して回収し、３．７ｇの所望の標記中間
体を得た（中間体の合計回収量　５．５４ｇ；融点　１
９３〜１９９℃）。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ４Ｓとして）：【００
６２】Ｂ．２−アミノ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）エチル］ベンゼンスルホン
アミド 実質的に実施例１Ｂに記載した方法に従い、１：１のエ
タノール／メタノール溶液中で実施例３Ａの標記中間体
（５．４１ｇ；０．０１７４モル）と５％パラジウム−
炭素（０．５１ｇ）を用いて、標記中間体を調製した。 減圧下で減少乾固させた後、その残留物を酢酸エチル／
ジエチルエーテル溶液から再結晶して４．３４ｇの所望
の標記中間体を得た（融点　９５〜９８℃）。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓとして）：【００
６３】Ｃ．Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル）エチル］−２−｛｛［３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベンゼンス
ルホンアミド 実質的に実施例１Ｃに記載した方法に従い、実施例３Ｂ
の標記中間体（２．０２ｇ；０．００７２モル）とｍ−
トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（２．
５２ｇ；０．０１０３モル）を用いて、標記化合物を調
製した。酢酸エチル／ジエチルエーテル溶液からの再結
晶とそれに続くメタノール／エタノール／ジエチルエー
テル溶液からの再結晶によって反応生成物を精製して２
．３１ｇの所望の標記化合物を得た（融点　１７１〜１
７６℃）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２として）：
【００６４】実施例４　　Ｎ−｛２−｛｛［２−（１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝スルホニ
ル｝フェニル｝−４−クロロベンズアミド・一塩酸Ａ．
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］
−２−ニトロベンゼンスルホンアミド ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のｏ−ニトロベンゼン
スルホニルクロリド（１０５ｇ；０．４７２モル）の溶
液を、窒素下で、ピリジン（３００ｍｌ）中の２−（２
−アミノエチル）イミダゾール（２６．２ｇ；０．２３
６モル）の冷溶液（０℃）に徐々に加えた。この反応混
合物を室温まで徐々に暖め、一晩反応させた。薄層クロ
マトグラフィーで測定して反応が完結していたら、減圧
下で溶液を減少乾固させた。得られた残留物を水／メタ
ノール／５Ｎ水酸化ナトリウムの溶液に溶解し、３時間
撹拌した。次に、この溶液を濃塩酸で酸性化し、濾過し
て無機不純物を除去した。減圧下で反応混合物からメタ
ノールを除去し、残った溶液を炭酸水素ナトリウム水溶
液の添加によって塩基性にした。この溶液から、少量の
エタノールと酢酸エチルからなる溶液を用いて所望の生
成物を抽出した。有機抽出層を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で減少乾固させて油状物を得
た。次いで、油状物を通常の精製法により精製し、３７
．７ｇの所望の標記中間体を得た。 【００６５】Ｂ．２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
・二塩酸 実質的に実施例１Ｂに記載した方法に従い、エタノール
（２００ｍｌ）中でＮ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）エチル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミ
ド（１５．７ｇ；０．０５３０モル）と５％パラジウム
−炭素（２．０ｇ）を用いて、実施例４Ａの標記中間体
の還元を行った。ただし、減圧下でエタノールを除去し
た後に、得られた油状物をジエチルエーテルと塩酸を含
むメタノールに溶解した。この溶液を減圧下で減少乾固
させて泡状の油状物を得、これを少量のメタノールを含
むシアノメタンから再結晶して０．７０ｇの所望の標記
中間体を得た（融点　１５３〜１５９℃）。 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ・２ＨＣｌとして
）：【００６６】Ｃ．Ｎ−｛２−｛｛［２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝スルホニル｝
フェニル｝−４−クロロベンズアミド・一塩酸 実質的に実施例１Ｃに記載した方法に従い、実施例４Ｂ
の標記中間体（２．５０ｇ；０．００９３９モル）とｐ
−クロロベンゾイルクロリド（３．３０ｇ；０．０１８
７モル）を用いて、標記化合物を調製した。ただし、酢
酸エチルを除去した後に、得られた残留物をジエチルエ
ーテルと塩酸を含むメタノールに溶解した。この溶液を
減圧下に減少乾固させた。少量のエタノールを含むジエ
チルエーテルから所望の生成物を再結晶し、０．４３ｇ
の所望の標記化合物を得た（融点　２３６〜２４２℃）
。 元素分析値（Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ・ＨＣｌとし
て）：【００６７】実施例５　　Ｎ−［２−（１−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−２−｛
｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル
｝アミノ｝ベンズアミド 実質的に実施例１Ｃに記載した方法に従い、２−アミノ
−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル）エチル］ベンズアミド（実施例６Ａの化合物と類
似の方法によって調製）（４．８４ｇ；０．０１９８モ
ル）とｍ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロ
リド（５．２５ｇ；０．０２１５モル）を用いて、標記
化合物を調製した。有機層を減少乾固させた後、得られ
た黄色の固体を酢酸エチル／ジエチルエーテル溶液から
再結晶して７．８ｇの所望の標記化合物を得た（融点１
２７〜１２９℃）。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓとして）：【
００６８】実施例６　　Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル）エチル］−２−｛［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝ベンズアミド Ａ．２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）エチル］ベンズアミド イサト酸無水物（２０ｇ；０．１２３モル）を、窒素下
で、イソプロパノール（２２０ｍｌ）中の２−（２−ア
ミノエチル）イミダゾール（１３．５ｇ；０．１２２モ
ル）の冷溶液（０℃）に徐々に加えた。この反応混合物
を室温まで徐々に暖め、反応させた。薄層クロマトグラ
フィーで測定して反応が完結していたら、この溶液を減
圧下で減少乾固させ、得られた残留物を酢酸エチル／炭
酸水素ナトリウム水溶液の混合液に再溶解した。得られ
た層を分離し、有機層を水で洗浄し、減少乾固させて固
体を得た。この固体を少量のヘキサンを含むエタノール
から再結晶して２４．１ｇの所望の標記中間体を得た（
融点　１８０〜１８５℃）。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏとして）：【００６９
】Ｂ．Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エ
チル］−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］
アミノ｝ベンズアミド ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド（３．３１ｇ；０．０１７３８モル）の溶液
を、窒素下で、ピリジン（３５ｍｌ）中の実施例６Ａの
標記中間体（２．００ｇ；０．００８６９モル）の冷溶
液（０℃）に徐々に加えた。この反応混合物を室温まで
徐々に暖め、一晩反応させた。薄層クロマトグラフィー
で測定して反応が完結していたら、この溶液を減圧下で
減少乾固させ、得られた残留物をメタノール／５Ｎ水酸
化ナトリウムの溶液に再溶解した。この溶液を室温で３
時間撹拌し、次いで減圧下で減少乾固させた。この残留
物を初めに３Ｎ塩酸で酸性化し、次いで炭酸水素ナトリ
ウムで塩基性にした。 所望の生成物を酢酸エチルで抽出し、この抽出液を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、次いで減圧下で減少乾固させて固体を得た。この
固体を少量のメタノールを含む酢酸エチルから再結晶し
て２．５８ｇの所望の標記化合物を得た（融点１７３〜
１８１℃）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓとして）：【００
７０】実施例７　　Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）エチル］−２−［（２−チエニルスルホニル
）アミノ］ベンズアミド・一塩酸 実質的に実施例６Ｂに記載の方法に従い、実施例６Ａの
記載のようにして調製した２−アミノ−Ｎ−［２−（１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］ベンズアミド（
１．５０ｇ；０．００６５１モル）および２−チオフェ
ンスルホニルクロリド（１．６２ｇ；０．００８４７モ
ル）を用いて、標記化合物を調製した。ただし、酢酸エ
チルを除去した後に、得られた残留物をジエチルエーテ
ルと塩酸を含むメタノールに溶解した。この溶液を減圧
下で減少乾固させ、生成物を水から再結晶し、減圧下に
１００℃で約８時間乾燥させて０．９９ｇの所望の標記
化合物を得た（融点２１０〜２１３℃）。 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓ２・ＨＣｌとして
）：【００７１】実施例８　　Ｎ−［２−（１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル）エチル］−２−｛｛［４−（１−
メチルエチル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベンズ
アミド実質的に実施例６Ｂに記載の方法に従い、実施例
６Ａの記載のようにして調製した２−アミノ−［２−（
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］ベンズアミド
（１．５０ｇ；０．００６５１モル）および４−イソプ
ロピルベンゼンスルホニルクロリド（２．８５ｇ；０．
０１３０２モル）を用いて標記化合物を調製した。ただ
し、固体を１：４のエタノール／ヘキサン溶液から再結
晶して１．６８ｇの所望の標記化合物を得た（融点　２
１０〜２１８℃）。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓとして）：【００
７２】実施例９　　Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）エチル］−２−｛｛［３−（トリフルオロメ
チル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベンズアミド・
一塩酸Ａ．２−アミノ−Ｎ−｛２−［１−（１，１−ジ
メチルエトキシカルボニル）イミダゾール−２−イル］
エチル｝ベンズアミド ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−ジカーボネート（２．２０ｇ；０．００９８モ
ル）の溶液を、窒素下で、ジメチルホルムアミド（４０
ｍｌ）中の実施例６Ａの記載のようにして調製した２−
アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
エチル］ベンズアミド（２．１４ｇ；０．００９２９モ
ル）の冷溶液（５℃）に徐々に加えた。得られた溶液を
室温まで徐々に暖め、一晩反応させた。薄層クロマトグ
ラフィーで測定して反応が完結していたら、この反応溶
液を減圧下で減少乾固させ、４．１ｇの不純な油状物を
得た。 【００７３】Ｂ．Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）エチル］−２−｛｛［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベンズアミド・一
塩酸実質的に実施例６Ｂに記載の方法に従い、実施例９
Ａで調製した油状物および３−トリフルオロメチルベン
ゼンスルホニルクロリド（２．２７ｇ；０．００９２９
モル）を用いて、標記化合物を調製した。ただし、ジク
ロロメタンとピリジンを除去した後に、得られた油状物
を３Ｎ塩酸（数ｍｌ）に溶解し、この溶液を加熱して保
護基を除去した。結晶が生成し、これを濾過して回収し
、水で洗浄し、次いでエタノール／ジエチルエーテル溶
液からの結晶化（２回）とそれに続くエタノール／酢酸
エチル溶液からの再結晶によって精製し、２．３７ｇの
所望の標記化合物を得た（融点　１８１〜１８５℃）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ・ＨＣｌとし
て）：【００７４】実施例１０　　Ｎ−［３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−｛｛［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ
｝−２−ピラジンカルボキサミド・二塩酸 Ａ．３−アミノ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）プロピル］−２−ピラジンカルボキサミドジメ
チルホルムアミド（約２００ｍｌ）中の１，１’−カル
ボニル−ジイミダゾール（１９．０９ｇ；０．０７７６
モル）の溶液を、ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）
中の３−アミノピラジン−２−カルボン酸（１５．７８
ｇ；０．１１３５モル）の冷溶液（０℃）に徐々に加え
た。得られた溶液を２５℃まで徐々に暖め、約２時間撹
拌した。ジメチルホルムアミド（約４０ｍｌ）中のＮ−
（３−アミノプロピル）イミダゾール（１４．７５ｇ；
０．１１８モル）の溶液を加え、得られた溶液を４時間
反応させた。４時間後に、この反応溶液を減圧下で減少
乾固させた。得られた半固体をジエチルエーテルに懸濁
させ、溶解しない部分を濾過して回収した。次いで、こ
の回収した固体を少量の酢酸エチルを含むジエチルエー
テルに懸濁させ、この混合物を約４８時間撹拌した。４
８時間の撹拌の後、溶解しない固体を濾過して単離した
。この固体を、ジクロロメタン中の４％メタノールを用
い、シリカゲルによる濾過によって精製した。この精製
物質を１：４のジクロロメタン／ジエチルエーテル溶液
から再結晶して２４．４ｇの所望の標記中間体を得た（
融点１１８〜１２０℃）。 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ６Ｏとして）：【００７５
】Ｂ．Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プ
ロピル］−３−｛｛［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］スルホニル｝アミノ｝−２−ピラジンカルボキサ
ミド・二塩酸 ジクロロメタン（５ｍｌ）中のｍ−トリフルオロメチル
ベンゼンスルホニルクロリド（３．９ｇ；０．０１６モ
ル）の溶液を、窒素下で、ピリジン（５０ｍｌ）中の実
施例１０Ａの標記中間体（３．６ｇ；０．０１５モル）
の冷溶液（０℃）に滴下した。得られた溶液を室温まで
徐々に暖め、一晩反応させた。翌朝までに大量の固体が
溶液から沈澱し、スラリーを得た。このスラリー中の液
体を減圧下で除去し、得られた残留物を酢酸エチル／炭
酸水素ナトリウム水溶液の混合液に溶解した。得られた
層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。この抽出液
を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で減少乾固させて油状の泡状物を得
た。この泡状物をカラムクロマトグラフィーを用いて精
製した（ジクロロメタンの１％アンモニア溶液中の０〜
１０％メタノールの勾配溶離を４０００ｍｌとそれに続
いて１％アンモニアを含む４：１のジクロロメタン／メ
タノールを２０００ｍｌ）。所望の化合物を含む分画を
合わせ、減圧下で減少乾固させて固体を得た。通常の結
晶／再結晶法を用いて精製した後、この固体をジエチル
エーテルと塩酸を含むメタノールに溶解し、得られた溶
液を減圧下で減少乾固させて０．６４ｇの所望の標記化
合物を得た。 元素分析値（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ・２ＨＣｌと
して）：【００７６】実施例１１　　Ｎ−［２−（１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）エチル］−２−｛［４−（
１，１−ジメチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズ
アミド実質的に実施例６Ｂに記載の方法に従い、実施例
６Ａの記載のように調製した２−アミノ−Ｎ−［２−（
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］ベンズアミド
（１．５０ｇ；０．００６５１モル）およびｐ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンゾイルクロリド（２．６１ｇ；０．０１
３０２モル）を用いて、標記化合物を調製した。ただし
、最初の反応混合物を減少乾固させた後に、得られた残
留物をメタノールに溶解し、還流下に３０分間加熱した
。次いで、このメタノール溶液を減圧下で減少乾固させ
、得られた残留物を酢酸エチル／炭酸水素ナトリウム水
溶液の混合液に溶解した。この層を分離し、有機層を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で減少乾固させて黄色の油状物を得た。 この油状物を、少量の酢酸エチルを含むジエチルエーテ
ルから結晶化（２回）することによって精製し、１．６
４ｇの所望の標記化合物を得た（融点　１２７〜１３２
℃）。 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２として）：【００７
７】実施例１２　　Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）エチル］−２−｛［４−（１，１−ジメチル
エチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド・一塩酸実
質的に実施例１１に記載の方法に従い、実施例６Ａの記
載のように調製した２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）エチル］ベンズアミド（１８．
４ｇ；０．０７９９モル）およびｐ−ｔｅｒｔ−ブチル
ベンゾイルクロリド（３２．０７ｇ；０．１５９８モル
）を用いて、標記化合物を調製した。ただし、メタノー
ルを除去した後、得られた油状物を酢酸エチルから結晶
化して油状の固体を得た。この固体を、ジクロロメタン
中の７％メタノールを用いるシリカゲルによる濾過によ
って精製した。この濾液を減圧下で減少乾固させ、得ら
れた残留物を塩酸を含む酢酸エチル／メタノール／ジエ
チルエーテルの溶液から再結晶して２１．９ｇの所望の
標記化合物を得た（融点　２０７〜２１１℃）。 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌとして）：
【００７８】実施例１３　　Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）エチル］−３−｛［４−（１，１−
ジメチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−ピラジン
カルボキサミド・一塩酸 Ａ．３−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）エチル］−２−ピラジンカルボキサミド実質的
に実施例１０Ａに記載の方法に従い、１，１’−カルボ
ニルジイミダゾール（２２．７ｇ；０．１４モル）、３
−アミノピラジン−２−カルボン酸（１９．２ｇ；０．
１３８モル）および２−（２−アミノエチル）イミダゾ
ール（１５．１ｇ；０．１３６モル）を用いて標記中間
体を調製した。ただし、ジメチルホルムアミドを除去し
た後には油状物が得られた。この油状物を１：１の酢酸
エチル／ジエチルエーテル溶液から再結晶して固体を得
、これを２：１の酢酸エチル／メタノール溶液でトリチ
ュレートし、一晩放置した。この放置の後、残存してい
る固体を濾過して単離し、次いで水中に懸濁させてスラ
リーを得た。このスラリーを濾過して固体を得、これを
２：１：１のジクロロメタン／メタノール／ジエチルエ
ーテル溶液から再結晶して２３．１ｇの所望の標記中間
体を得た（融点　２０３．５〜２０８℃）。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１２Ｎ６Ｏとして）：【００７９
】Ｂ．Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エ
チル］−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）ベン
ゾイル］アミノ｝−２−ピラジンカルボキサミド・一塩
酸 ジクロロメタン（７ｍｌ）中のｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベ
ンゾイルクロリド（７．３４ｇ；０．０３６６モル）の
溶液を、窒素下で、ピリジン（３５ｍｌ）中の実施例１
３Ａの標記中間体（２．００ｇ；０．００８６１モル）
の冷溶液（０℃）に滴下した。この反応混合物を室温ま
で徐々に暖めた。薄層クロマトグラフィーで測定して反
応が完結していたら、この反応溶液を減圧下で減少乾固
させ、得られた残留物をメタノール（１００ｍｌ）に溶
解し、還流下に３０分間加熱した。このメタノールを減
圧下で除去し、得られた残留物を酢酸エチル／炭酸水素
ナトリウム水溶液の混合液に再溶解した。この層を分離
し、有機層を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で減少乾固させて油
状物を得た。この油状物をジエチルエーテルに部分的に
溶解し、得られた懸濁液を濾過してゴム状の固体を得た
。この固体をジエチルエーテルと塩酸を含むメタノール
に溶解し、この溶液を減圧下で減少乾固させて固体を得
た。この固体をシアノメタンでトリチュレートし、残存
する固体残留物を濾過して単離した。この固体を通常の
精製法を用いて精製し、１．２０ｇの所望の標記化合物
を得た（融点　２０１〜２０４℃）。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ２・ＨＣｌとして）：
【００８０】実施例１４　　Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）エチル］−２−［（４−フェニルベ
ンゾイル）アミノ］ベンズアミド 実質的に実施例１１に記載の方法に従い、実施例６Ａの
記載のように調製した２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）エチル］ベンズアミド（１．
５０ｇ；０．００６５１モル）およびｐ−フェニルベン
ゾイルクロリド（３．７６ｇ；０．０１７３８モル）を
用いて、標記化合物を調製した。ただし、酢酸エチルを
除去した後、最終生成物を酢酸エチル／メタノール溶液
から再結晶して１．７４ｇの所望の標記化合物を得た（
融点　１９７〜２０１℃）。 元素分析値（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２として）：【００８
１】実施例１５　　Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）エチル］−２−｛［３−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド・一塩酸実質的
に実施例１１に記載の方法に従い、実施例６Ａの記載の
ように調製した２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）エチル］ベンズアミド（１４．１ｇ
；０．０６１２モル）およびｍ−トリフルオロメチルベ
ンゾイルクロリド（２５．５ｇ；０．１２２４モル）を
用いて、標記化合物を調製した。ただし、酢酸エチルを
除去した後、得られた固体をメタノールに懸濁させた。 この懸濁液にジエチルエーテル／塩酸の溶液を加えた。 この溶液を減圧下で減少乾固させ、最終生成物をエタノ
ール／ジエチルエーテル溶液から再結晶して２２．９７
ｇの所望の標記化合物を得た（融点　１９９〜２０１．
５℃）。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌとして）：
【００８２】実施例１６　　Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）エチル］−２−｛［４−（１−メチ
ルエチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド・一塩酸
実質的に実施例１１に記載の方法に従い、実施例６Ａの
記載のように調製した２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）エチル］ベンズアミド（２．
５０ｇ；０．０１０９モル）およびｐ−イソプロピルベ
ンゾイルクロリド（４．０ｇ；０．０２１７モル）を用
いて、標記化合物を調製した。ただし、酢酸エチルを除
去した後、得られた固体をカラムクロマトグラフィーに
よって精製した（ジクロロメタンの１％アンモニア溶液
中の０〜１５％メタノールの勾配溶離液を８０００ｍｌ
）。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下で減少乾
固させて２．１ｇの固体を得た。次いで、この固体を塩
酸とジエチルエーテルを含むメタノールに溶解し、この
溶液をもう一度減圧下で減少乾固させた。この最終生成
物をエタノール／ジエチルエーテル溶液から再結晶して
２．３７ｇの所望の標記化合物を得た（融点　１８８〜
１９２℃）。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌとして）：
【００８３】実施例１７　　Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）エチル］−２−［（４−フルオロベ
ンゾイル）アミノ］ベンズアミド・一塩酸 実質的に実施例１１に記載の方法に従い、実施例６Ａの
記載のように調製した２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）エチル］ベンズアミド（２．
００ｇ；０．００８６９モル）およびｐ−フルオロベン
ゾイルクロリド（２．８１ｇ；０．０１７３８モル）を
用いて、標記化合物を調製した。ただし、水性および有
機層の分離によって所望の生成物を含む水性スラリーが
得られた。このスラリーを濾過し、こうして得た固体を
酢酸エチルで洗浄して１．１７ｇの固体を得た。次いで
、濾液を減圧下で減少乾固させてさらに２．０ｇの固体
を得た。これら固体を合わせ、次いで塩酸とジエチルエ
ーテルを含むメタノールに溶解し、この溶液を減圧下で
減少乾固させた。 この最終生成物を、シアノメタン／メタノール溶液から
の結晶化、続いてエタノール／ジエチルエーテル溶液か
らの再結晶によって精製し、２．７５ｇの所望の標記化
合物を得た（融点　２０９〜２１０℃）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２・ＨＣｌとして）
：【００８４】実施例１８　　Ｎ−［２−（１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル）エチル］−２−［（４−アセチル
ベンゾイル）アミノ］ベンズアミド・シュウ酸塩実質的
に実施例１１に記載の方法に従い、実施例６Ａの記載の
ように調製した２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）エチル］ベンズアミド（１．５０ｇ
；０．００６５１モル）およびｐ−アセチルベンゾイル
クロリド（２．３８ｇ；０．０１３０２モル）を用いて
、標記化合物を調製した。ただし、酢酸エチルの除去に
よって３．３ｇの固体が得られた。この固体をメタノー
ルに溶解し、シュウ酸（０．３１１ｇ；０．００６５１
モル）と反応させた。この溶液を減圧下で減少乾固させ
て固体を得た。この固体をメタノール／プロパノン溶液
中でトリチュレートし、濾過して１．０１ｇの所望の標
記化合物を得た（融点　１６８〜１７９℃）。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ３・Ｃ２Ｈ２Ｏ４とし
て）：【００８５】実施例１９　　Ｎ−［２−（１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）エチル］−２−｛［（１Ｈ−
ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ベンズアミ
ド・一塩酸実質的に実施例１１に記載の方法に従い、実
施例６Ａの記載のように調製した２−アミノ−Ｎ−［２
−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］ベンズア
ミド（１．５０ｇ；０．００６５１モル）およびピロー
ル−２−カルボン酸クロリド（１．３６ｇ；０．０１０
５モル）を用いて、標記化合物を調製した。ただし、最
初の反応溶液を減少乾固させた後、得られた残留物をメ
タノールに溶解した。 この溶液を約１時間還流させ、次いで減圧下で減少乾固
させて固体を得た。この固体を少量のエタノールを含む
酢酸エチル／炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液に溶解
した。この層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧
下で減少乾固させた。得られた固体を、塩酸とジエチル
エーテルを含むメタノールに溶解した。減圧下でメタノ
ールを除去した後、この最終生成物を、エタノール／酢
酸エチル溶液からの結晶化、続いてメタノール／酢酸エ
チル溶液からの再結晶によって精製し、１．６６ｇの所
望の標記化合物を得た（融点　２３７〜２３９℃）。 元素分析値（Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ２・ＨＣｌとして）：
【００８６】実施例２０　　Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）エチル］−２−｛［４−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド実質的
に実施例１１に記載の方法に従い、実施例６Ａの記載の
ように調製した２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）エチル］ベンズアミド（２．００ｇ
；０．００８６９モル）およびｐ−トリフルオロメチル
ベンゾイルクロリド（３．６２ｇ；０．０１７３８モル
）を用いて、標記化合物を調製した。ただし、酢酸エチ
ルを除去すると固体が得られた。この固体を、少量のメ
タノールを含む酢酸エチルから再結晶し、３．００ｇの
所望の標記化合物を得た（融点　２０７〜２１５℃）。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２として）：【０
０８７】実施例２１　　Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル）エチル］−２−［（２，４−ジクロロベ
ンゾイル）アミノ］ベンズアミド 実質的に実施例１１に記載の方法に従い、実施例６Ａの
記載のように調製した２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）エチル］ベンズアミド（２．
００ｇ；０．００８６９モル）およびｐ−トリフルオロ
メチルベンゾイルクロリド（３．６２ｇ；０．０１７３
８モル）を用いて、標記化合物を調製した。ただし、酢
酸エチルを除去した後に、最終精製物を、少量のメタノ
ールを含む酢酸エチル／ヘキサン溶液から再結晶し、３
．１６ｇの所望の標記化合物を得た（融点　１７８〜１
８６℃）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２として）：【
００８８】実施例２２　　Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）エチル］−２−［（４−メチルベンゾ
イル）アミノ］ベンズアミド 実質的に実施例１１に記載の方法に従い、実施例６Ａの
記載のように調製した２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）エチル］ベンズアミド（２．
００ｇ；０．００８６９モル）およびｐ−トルオイルク
ロリド（２．７４ｇ；０．０１７３８モル）を用いて、
標記化合物を調製した。ただし、酢酸エチルを除去した
後、得られた固体を、少量のメタノールを含む酢酸エチ
ル／ヘキサン溶液から結晶化、続いて酢酸エチル／メタ
ノール溶液から再結晶することによって精製し、２．１
７ｇの所望の標記化合物を得た（融点　２０９〜２１４
℃）。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ２として）：【００８
９】実施例２３　　Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３
−イル）エチル］−２−｛｛［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベンズアミド・一
塩酸Ａ．２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）エチル］ベンズアミド ジオキサン（８０ｍｌ）中にイサト酸無水物（１７．７
ｇ；０．１０９モル）を含むスラリーを、窒素下で、ジ
オキサン（１５０ｍｌ）中の３−（２−アミノエチル）
ピラゾール（１２．１ｇ；０．１０９モル）の冷溶液（
０℃）に徐々に加えた。この反応溶液を室温まで徐々に
暖め、一晩反応させた。薄層クロマトグラフィーで測定
して反応が完結していたら、水を加え、この溶液を減圧
下で減少乾固させた。得られた残留物を酢酸エチル／炭
酸水素ナトリウム水溶液の混合液に溶解した。この層を
分離し、有機層を水で洗浄し、減少乾固させて油状物を
得た。この油状物をジクロロメタンからの結晶化、続い
て酢酸エチル／ジエチルエーテル溶液からの再結晶によ
って精製し、１２．８ｇの所望の標記中間体を得た（融
点　９７〜９９℃）。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏとして）：　　　　　
　【００９０】Ｂ．Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３
−イル）エチル］−２−｛｛［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベンズアミド・一
塩酸実質的に実施例１６に記載の方法に従い、実施例２
３Ａの標記中間体（２．５０ｇ；０．０１０９モル）お
よびｍ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリ
ド（４．２７ｇ；０．０１７４モル）を用いて標記化合
物を調製した。 ０．７６ｇの所望の標記化合物が得られた（融点　１１
４〜１１７℃）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ３Ｓ・ＨＣｌとして）
：【００９１】実施例２４　　Ｎ−｛２−｛｛［３−（
１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝スル
ホニル｝フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミドＡ．Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル
）プロピル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド シアノメタン（９０ｍｌ）中のｏ−ニトロベンゼンスル
ホニルクロリド（１１．９７ｇ；０．０５１９モル）の
溶液を、窒素下で、炭酸カリウム（１６．６ｇ；０．１
２モル）を含む３：１のシアノメタン／水の溶液中のＮ
−（３−アミノプロピル）ピラゾール（１０．７ｇ；０
．０５４０モル）の冷溶液（７℃）に数分間で徐々に加
えた。この反応溶液を室温まで暖め、反応させた。薄層
クロマトグラフィーで測定して反応が完結していたら、
この反応溶液を酢酸エチル（約４５０ｍｌ）中に注いだ
。この水性層および有機層を分離し、有機層を炭酸カリ
ウム水溶液と塩化ナトリウム水溶液の両方で洗浄し、次
いで減圧下で減少乾固させて油状物を得た。この油状物
をカラムクロマトグラフィーで精製した（塩化メチレン
中の０〜５％メタノールの勾配溶離液を８０００ｍｌ）
。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下で減少乾固
させ、次いで１：２の酢酸エチル／ジエチルエーテル溶
液から再結晶して、１３．９７ｇの所望の標記中間体を
得た（融点　１０５〜１０９℃）。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ４Ｓとして）：【００
９２】Ｂ．２−アミノ−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール
−１−イル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド実質的
に実施例１Ｂに記載の方法に従い、２：１のエタノール
／メタノール混合液中の５％パラジウム−炭素（２．０
ｇ）および実施例２４Ａの標記中間体（１３．４５ｇ；
０．０４３３モル）を用いて標記中間体を調製した。 １２．３９ｇの所望の標記化合物が得られた。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓとして）：【００
９３】Ｃ．Ｎ−｛２−｛｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）プロピル］アミノ｝スルホニル｝フェニル｝
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド実質的に実
施例２に記載の方法に従い、実施例２４Ｂの標記中間体
（３．１ｇ；０．０１１モル）およびｍ−トリフルオロ
メチルベンゾイルクロリド（２．６５ｇ；０．０１３モ
ル）を用いて、標記化合物を調製した。ただし、最終生
成物を酢酸エチル／ヘキサン溶液からの結晶化によって
精製し、３．９１ｇの所望の標記化合物を得た（融点　
１０８〜１１１℃）。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓとして）：【
００９４】実施例２５　　Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）プロピル］−２−｛｛［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベンズア
ミド・一塩酸Ａ．Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）プロピル］−２−ニトロベンズアミド 実質的に実施例２４Ａに記載の方法に従い、Ｎ−（３−
アミノプロピル）ピラゾール（６．０ｇ；０．０３０モ
ル）、炭酸カリウム（８．５ｇ）およびｏ−ニトロベン
ゾイルクロリド（２．６５ｇ；０．０１３モル）を用い
て、標記化合物を調製した。ただし、最終生成物を、シ
アノメタン／ジエチルエーテル溶液からの結晶化、続い
てエタノール／ジエチルエーテル溶液から再結晶によっ
て精製し、６．６２ｇの所望の標記中間体を得た（融点
　７８〜８１℃）。 【００９５】Ｂ．２−アミノ−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）プロピル］ベンズアミド実質的に実
施例１Ｂに記載の方法に従い、エタノール中の５％パラ
ジウム−炭素（０．５５ｇ）および実施例２５Ａの標記
中間体（６．７９ｇ；０．０２４８モル）を用いて、標
記化合物を調製した。ただし、生成物をトルエンから再
結晶し、５．７６ｇの所望の標記中間体を得た（融点　
９６．５〜１０２．５℃）。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏとして）：【００９６
】Ｃ．Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロ
ピル］−２−｛｛［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］スルホニル｝アミノ｝ベンズアミド・一塩酸実質的
に実施例１Ｃに記載の方法に従い、ジクロロメタン（１
００ｍｌ）中の実施例２５Ｂの標記中間体（５．６６ｇ
；０．０２３３モル）およびジクロロメタン（１０ｍｌ
）中のｍ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロ
リド（８．０８ｇ；０．０３３モル）およびトリエチル
アミン（６．５ｍｌ；０．０４６４モル）を用いて、標
記化合物を調製した。この生成物をカラムクロマトグラ
フィーによって精製した（ジクロロメタンを２５００ｍ
ｌとジクロロメタン中の２％メタノールを１９５０ｍｌ
；イソクラティック溶離）。所望の生成物を含む分画を
合わせ、減圧下で減少乾固させて８．１ｇの油状物を得
た。この油状物を、塩酸とジエチルエーテルを含むメタ
ノールに溶解し、この溶液を減圧下で減少乾固させた。 この最終生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテル溶液か
ら再結晶して３．１０ｇの所望の標記化合物を得た（融
点　１３８〜１４６℃）。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ・ＨＣｌとし
て）：【００９７】実施例２６　　Ｎ−［３−（１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）プロピル］−２−｛｛［３−（
トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝
ベンゼンスルホンアミド 実質的に実施例１Ｃに記載の方法に従い、実施例２４Ｂ
の標記中間体（３．０ｇ；０．０１１モル）およびｍ−
トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（３．
０１ｇ；０．０１２モル）を用いて、標記化合物を調製
した。ただし、最終生成物を酢酸エチル／ヘキサン溶液
から再結晶して１．６５ｇの所望の標記化合物を得た（
融点　８５〜８７℃）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２として）：
【００９８】実施例２７　　Ｎ−［３−（２Ｈ−テトラ
ゾール−２−イル）プロピル］−２−｛｛［３−（トリ
フルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベン
ズアミドＡ．Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−２−イ
ル）プロピル］−２−ニトロベンズアミド ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中のＮ−（３−ブロ
モプロピル）−２−ニトロベンズアミド（２４．５ｇ；
０．０８５モル）の溶液を、テトラゾール（７．００ｇ
；０．１０モル）の溶液に徐々に加えた。この溶液を５
０℃まで加熱し、一晩反応させた。薄層クロマトグラフ
ィーで測定して反応が完結していたら、ジメチルホルム
アミドの大部分を減圧下で除去した。得られた残留物を
水で希釈すると沈澱の形成が引き起こされた。この沈澱
を濾過して単離し、真空下で乾燥した。薄層クロマトグ
ラフィーおよび核磁気共鳴スペクトルは２つの異性体、
即ちＮ−１およびＮ−２アルキル化テトラゾール（７５
：２５）の存在を示した。このＮ−２アルキル化化合物
をカラムクロマトグラフィーによって単離し、４．３ｇ
の所望の標記中間体を得た。Ｎ−１アルキル化化合物は
シアノメタンからの沈澱を２回結晶化することによって
単離し、３．７２ｇの該化合物を得た（融点　１４８〜
１５０℃）。 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１２Ｎ６Ｏ２として）：【００９
９】Ｂ．２−アミノ−Ｎ−［３−（２Ｈ−テトラゾール
−２−イル）プロピル］ベンズアミド実質的に実施例１
Ｂに記載の方法に従い、エタノール中の５％パラジウム
−炭素（２．０ｇ）および実施例２７Ａの標記中間体（
４．２ｇ；０．０１５モル）を用いて標記中間体を調製
した。減圧下で濾液を減少乾固させた後、この残留物を
ジエチルエーテルから再結晶し、３．２ｇの所望の標記
中間体を得た（融点　６０〜６１．５℃）。 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ６Ｏとして）：【０１００
】Ｃ．Ｎ−［３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プ
ロピル］−２−｛｛［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］スルホニル｝アミノ｝ベンズアミド実質的に実施
例１Ｃに記載の方法に従い、実施例２７Ｂの標記中間体
（２．４３ｇ；０．００９８８モル）およびｍ−トリフ
ルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（２．６０ｇ
；０．０１１モル）を用いて、標記化合物を調製した。 ただし、最終生成物をカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下
で減少乾固させ、ジエチルエーテルから再結晶し、次い
で真空下に４５℃で一晩乾燥させて、３．６９ｇの所望
の標記化合物を得た（融点　６７〜６９℃）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２として）：
【０１０１】実施例２８　　Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチル］−２−｛［３−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミドＡ．２
−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）エチル］ベンズアミド 実質的に実施例６Ａに記載の方法に従い、エタノール（
４０ｍｌ）中の４−（２−アミノエチル）イミダゾール
（５．５５ｇ；０．０５モル）およびイサト酸無水物（
８．３１ｇ；０．０５モル）を用いて、標記化合物を調
製した。ただし、反応溶液からエタノールを除去した後
、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した
（ジクロロメタンを５００ｍｌとジクロロメタン中の９
％メタノールを２０００ｍｌ；イソクラティック溶離）
。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下で減少乾固
させて固体を得た。この固体をジエチルエーテルから再
結晶して１．６５ｇの所望の標記化合物を得た（融点　
８５〜８７℃）。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏとして）：【０１０２
】Ｂ．Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エ
チル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］アミノ｝ベンズアミド 実質的に実施例１１に記載の方法に従い、実施例２８Ａ
の標記中間体（３．００ｇ；０．０１３０モル）および
ｍ−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（５．４３
ｇ；０．０２６モル）を用いて、標記化合物を調製した
。ただし、酢酸エチルを除去した後、最終生成物をエタ
ノール／ヘキサン溶液から再結晶して４．６ｇの所望の
標記化合物を得た（融点　１５３〜１５８℃）。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２として）：【０
１０３】実施例２９　　Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）エチル］−２−｛｛［３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベンズアミ
ド実質的に実施例１Ｃに記載の方法に従い、実施例２８
Ａの標記中間体（３．００ｇ；０．０１３０モル）およ
びｍ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド
（３．１９ｇ；０．０１３０モル）を用いて、標記化合
物を調製した。ただし、酢酸エチルを除去した後、最終
生成物をメタノール／ジクロロメタン溶液から再結晶し
て４．０１ｇの所望の標記化合物を得た（融点　１６０
〜１６３℃）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓとして）：【
０１０４】実施例３０　　Ｎ−［２−（５−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−２−｛［３−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズア
ミドＡ．２−アミノ−Ｎ−［２−（５−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）エチル］ベンズアミド実質的
に実施例６Ａに記載の方法に従い、２−（２−アミノエ
チル）−５−メチルイミダゾール（９．２２ｇ；０．０
７３７モル）およびイサト酸無水物（１２．０２ｇ；０
．０７３７モル）を用いて、標記中間体を調製した。た
だし、イソプロパノールを除去した後、その残留物を１
：９のメタノール／ジクロロメタン溶液に懸濁させ、シ
リカゲルによる濾過によって精製した。この濾液を減圧
下で減少乾固させ、得られた残留物を酢酸エチル／メタ
ノール／ヘキサン溶液から再結晶して１０．０１ｇの所
望の標記中間体を得た（融点　１８０〜１８３．５℃）
。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏとして）：【０１０５
】Ｂ．Ｎ−［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）エチル］−２−｛［３−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド実質的に実施例
２に記載の方法に従い、実施例３０Ａの標記中間体（２
．５０ｇ；０．０１０２モル）およびｍ−トリフルオロ
メチルベンゾイルクロリド（２．１３ｇ；０．０１０２
モル）を用いて、標記化合物を調製した。ただし、反応
混合物から酢酸エチルを除去した後、その残留物を１９
：１のジクロロメタン／メタノール溶液に懸濁させ、次
いでシリカゲルによる濾過によって精製した。この濾液
を減圧下で減少乾固させ、得られた残留物をプロパノン
／ヘキサン溶液から再結晶して２．９４ｇの所望の標記
化合物を得た（融点　１６８〜１７２℃）。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２として）：【０
１０６】実施例３１　　Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−｛［４−（
１，１−ジメチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズ
アミド・一塩酸 Ａ．２−アミノ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）エチル］ベンズアミド・二塩酸実
質的に実施例６Ａに記載の方法に従い、２−メチルヒス
タミン・二塩酸（６．２６ｇ；０．０５モル）およびイ
サト酸無水物（８．１６ｇ；０．０５モル）を用いて、
標記中間体を調製した。ただし、有機相と水性相を分離
した後、水性相をジエチルエーテルで抽出した。次いで
、このジエチルエーテル抽出液を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で減
少乾固して油状物を得た。この油状物をエタノール／ジ
エチルエーテル溶液に溶解し、これを減圧下で減少乾固
して固体を得た。次いで、この固体をメタノール／ジエ
チルエーテル溶液から再結晶して１３．６９ｇの所望の
標記中間体を得た（融点　２２１〜２５２℃）。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ・２ＨＣｌとして）：
【０１０７】Ｂ．Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）エチル］−２−｛［４−（１，１
−ジメチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド
・一塩酸実質的に実施例１５に記載の方法に従い、実施
例３１Ａの標記中間体（２．５０ｇ；０．００７８８モ
ル）およびｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（
３．１６ｇ；０．０１５７６モル）を用いて、標記化合
物を調製した。ただし、最終生成物をシアノメタン／メ
タノール溶液から再結晶して２．６８ｇの所望の標記化
合物を得た（融点　２３７〜２３９．５℃）。 元素分析値（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌとして）：
【０１０８】実施例３２　　Ｎ−［２−（２−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−｛［３
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズ
アミド・一塩酸 実質的に実施例１５に記載の方法に従い、実施例３１Ａ
の標記中間体（２．３０ｇ；０．００７２５モル）およ
びｍ−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（３．４
１ｇ；０．０１４５モル）を用いて、標記化合物を調製
した。ただし、最終生成物を少量のエタノールを含むジ
エチルエーテルから再結晶して３．１１ｇの所望の標記
化合物を得た（融点　２０９〜２１２℃）。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌとして
）：【０１０９】実施例３３　　Ｎ−［２−（２−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−｛
｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル
｝アミノ｝ベンズアミド・一塩酸 実質的に実施例６Ｂに記載の方法に従い、実施例３１Ａ
の標記中間体（２．３０ｇ；０．００７２５モル）およ
びｍ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド
（４．０１ｇ；０．０１４５モル）を用いて標記化合物
を調製した。ただし、酢酸エチルを除去した後、得られ
た油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製した
（ジクロロメタンの１％アンモニア溶液中の０〜１０％
メタノールの勾配溶離液を８０００ｍｌ）。所望の生成
物を含む分画を合わせ、減圧下で減少乾固して泡状物を
得た。この泡状物をエタノール／ジエチルエーテル溶液
から再結晶して固体を得た。この固体を塩酸とジエチル
エーテルを含むメタノールに溶解した。この溶液を減圧
下で減少乾固させて泡状物を得、次いでこれをプロパノ
ン／ジエチルエーテル溶液から再結晶して２．８１ｇの
所望の標記化合物を得た（融点　１５０〜１５５℃）。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ・ＨＣｌとし
て）：【０１１０】実施例３４　　Ｎ−［２−（２−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−
｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ベン
ズアミド・一塩酸実質的に実施例６Ｂに記載の方法に従
い、実施例３１Ａの標記中間体（２．３０ｇ；０．００
７２５モル）および４−クロロベンゼンスルホニルクロ
リド（３．５６ｇ；０．０１４５モル）を用いて標記化
合物を調製した。ただし、酢酸エチルを除去した後、得
られた固体を塩酸とジエチルエーテルを含むメタノール
に溶解した。得られた溶液を減圧下で減少乾固させて固
体を得、これをシアノメタンから再結晶し、乳鉢で粉砕
し、真空下に１００℃で５時間乾燥して、１．８７ｇの
所望の標記化合物を得た（融点　１５９〜１６７℃）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ・ＨＣｌとし
て）：【０１１１】実施例３５　　Ｎ−［２−（２−チ
アゾリル）エチル］−２−｛［（４−クロロフェニル）
スルホニル］アミノ｝ベンズアミド・シュウ酸塩 Ａ．２−アミノ−Ｎ−［２−（２−チアゾリル）エチル
］ベンズアミド・二塩酸 実質的に実施例６Ａに記載の方法に従い、２−（２−ア
ミノエチル）チアゾール（７．２０ｇ；０．０５６２モ
ル）およびイサト酸無水物（９．２０ｇ；０．０５６２
モル）を用いて標記中間体を調製した。ただし、酢酸エ
チルを除去した後、得られた固体を塩酸とジエチルエー
テルを含むメタノールに溶解した。この溶液を減圧下で
減少乾固させて固体を得た。これをエタノール／酢酸エ
チル溶液からの結晶化、続いてメタノール／酢酸エチル
／ジエチルエーテル溶液からの再結晶によって精製し、
９．２５ｇの所望の標記中間体を得た（融点　２０１〜
２２７℃）。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３ＯＳ・２ＨＣｌとして）
：【０１１２】Ｂ．Ｎ−［２−（２−チアゾリル）エチ
ル］−２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］ア
ミノ｝ベンズアミド・シュウ酸塩 実質的に実施例１Ｃに記載の方法に従い、実施例３５Ａ
の標記中間体（２．００ｇ；０．００６２５モル）およ
び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１．４９ｇ
；０．００６８７モル）を用いて、標記化合物を調製し
た。ただし、有機層と水性層を分離した後、有機層を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いで減圧下で減少乾固させて油状物を得た。 この油状物を酢酸エチルに懸濁させ、シリカゲルによる
濾過によって精製した。この濾液を減圧下で減少乾固さ
せて油状物を得た。この油状物をメタノールに溶解し、
シュウ酸（０．５６２５ｇ；０．００６２５モル）を加
えた。この溶液を減圧下で減少乾固させて固体を得、こ
れを酢酸エチル／ヘキサン溶液からの結晶化、続いてエ
タノール／ヘキサン溶液からの結晶化によって精製し、
２．１９ｇの所望の標記化合物を得た（融点　１３３〜
１３７℃）。 元素分析値［（Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ２）２・Ｃ
２Ｈ２Ｏ４として］： 【０１１３】実施例３６　　Ｎ−［２−（２−チアゾリ
ル）エチル］−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ
］ベンズアミド 実質的に実施例２に記載の方法に従い、実施例３５Ａの
標記中間体（２．００ｇ；０．００６２５モル）および
４−クロロベンゾイルクロリド（１．２１ｇ；０．００
６８７モル）を用いて、標記化合物を調製した。ただし
、酢酸エチルを除去した後、得られた固体をエタノール
／ジエチルエーテル溶液からの再結晶によって精製し、
２．２３ｇの所望の標記化合物を得た（融点　１５６〜
１５９．５℃）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓとして）：【
０１１４】実施例３７　　Ｎ−［３−（ジメチルアミノ
）プロピル］−２−｛［４−（１，１−ジメチルエチル
）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド・シュウ酸塩Ａ．
２−アミノ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
ベンズアミド・二塩酸 実質的に実施例６Ａに記載の方法に従い、３−ジメチル
アミノプロピルアミン（３３．４ｇ；０．３２３モル）
およびイサト酸無水物（５２．７ｇ；０．３２３モル）
を用いて標記中間体を調製した。ただし、有機層と水性
層を分離した後、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で減少乾固
させて油状物を得た。この油状物を塩酸とジエチルエー
テルを含むメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、次いで
蒸気浴上で約０．５時間加熱した。この熱い混合物を濾
過し、濾液にジエチルエーテル（１０００ｍｌ）を加え
た。この混合物を濾過し、７７．３ｇの固体を得た（融
点　２０３〜２０９℃）。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ・２ＨＣｌとして）：
【０１１５】Ｂ．Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−２−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾ
イル］アミノ｝ベンズアミド・シュウ酸塩 実質的に実施例２に記載の方法に従い、実施例３７Ａの
標記中間体（５．００ｇ；０．０１７モル）およびｐ−
ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（３．９０ｇ；０
．０１９４モル）を用いて標記化合物を調製した。ただ
し、有機層と水性層を分離した後、その有機層を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で減少乾固させて油状物を得た。この油状物
をメタノールに溶解し、シュウ酸（１．６ｇ；０．０１
７８モル）を加えた。 この溶液を減圧下で減少乾固させて固体を得た。この固
体を酢酸エチル／ジエチルエーテル溶液からの結晶化、
続いて酢酸エチル／メタノール溶液からの再結晶によっ
て精製し、６．３４ｇの所望の標記化合物を得た（融点
　１５２〜１５５℃）。 元素分析値（Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４とし
て）：【０１１６】実施例３８　　Ｎ−［３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル］−２−｛｛［３−（トリフルオロ
メチル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベンズアミド
実質的に実施例３５Ｂに記載の方法に従い、実施例３７
Ａの標記中間体（５．００ｇ；０．０１７モル）および
３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（
４．７５ｇ；０．０１９４モル）を用いて標記化合物を
調製した。ただし、酢酸エチルを除去した後、得られた
残留物を沸騰エタノールに実質的に溶解し、次いで熱時
濾過した。この濾液を減圧下で減少乾固させて固体を得
た。この固体を酢酸エチルからの結晶化、続いてエタノ
ール／ヘキサン溶液からの再結晶によって精製し、４．
０２ｇの所望の標記化合物を得た（融点　１１６〜１２
３℃）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓとして）：【
０１１７】実施例３９　　Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）メチル］−２−｛［３−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド・塩酸Ａ．２
−アミノ−Ｎ−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）メチル］ベンズアミドイサト酸無水物（２
．６５ｇ；０．０１６２モル）を、塩化メチレン（３０
ｍｌ）およびイソプロパノール（６５ｍｌ）中の２−（
アミノエチル）−１−トリチルイミダゾール（５．５１
ｇ；０．０１６２モル）の室温溶液に徐々に加えた。次
いで、この反応混合物を一晩反応させた。翌朝、この溶
液を減圧下で減少乾固させ、得られた残留物を酢酸エチ
ル／炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液に再溶解した。 得られる層を分離し、有機層を水と続いて飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最
後に減少乾固させて黄色の固体を得た。この固体を、塩
化メチレン（１０００ｍｌ）と続いて塩化メチレン中の
２％メタノールの溶液（１０００ｍｌ）を用いて、シリ
カゲルで濾過した。得られた濾液を減少乾固させて白色
の固体を得た。この固体を１：１の酢酸エチル／ヘキサ
ン溶液から再結晶して５．９５ｇの所望の標記中間体を
得た（融点　１７１〜１７５℃）。 元素分析値（Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏとして）：【０１１８
】Ｂ．Ｎ−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）メチル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル
）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド実質的に実施例３
７Ｂに記載の方法に従い、実施例３９Ａの標記中間体（
５．３ｇ；０．０１２モル）およびｍ−トリフルオロメ
チルベンゾイルクロリド（２．６５ｇ；０．０１３２モ
ル）を用いて標記化合物を調製した。ただし、有機層を
減圧下で減少乾固させた後、得られた油状物を少量のメ
タノールを含む酢酸エチルの熱溶液（約１Ｌ）に溶解し
た。次いで、この溶液をシリカゲルで濾過し、この濾液
を減圧下で約２５０ｍｌの容量まで減少させた。沈澱し
た固体を濾過して除去し、その濾液を減少乾固させて所
望の標記中間体を含む６．０９ｇの固体を得た。 【０１１９】Ｃ．Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）メチル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル］アミノ｝ベンズアミド・塩酸 実施例３９Ｂの標記中間体（６．０ｇ；０．００９５モ
ル）をメタノール／水の溶液中でスラリー化し、次いで
加熱しながら３Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）を加えた。固体の
すべてが溶解したら、この溶液を減圧下で大きく減少さ
せて固体を沈澱させた。この固体を濾過によって回収し
、エタノール／ジエチルエーテル溶液から再結晶（２回
）して、２．５９ｇの所望の標記化合物を得た（融点　
２０９〜２１３℃）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌとして
）：【０１２０】実施例４０　　Ｎ−［（１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）メチル］−２−｛｛［３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベンズ
アミド・塩酸Ａ．Ｎ−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）メチル］−２−｛｛［３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベンズ
アミド実質的に実施例３９Ｂに記載の方法に従い、２−
アミノ−Ｎ−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）メチル］ベンズアミド（実施例３９Ａの記載
のように調製）（５．３ｇ；０．０１２モル）およびｍ
−トリフルオロメチルベンゾイルスルホニルクロリド（
３．０ｇ；０．０１２モル）を用いて標記中間体を調製
した。ただし、有機層を減圧下で減少乾固させた後、得
られた油状物を塩化メチレンに溶解し、次いでシリカゲ
ルを用いて濾過した（塩化メチレン２５００ｍｌ、続い
て塩化メチレン中の２％メタノールの溶液２０００ｍｌ
で溶離）。所望の標記中間体を含む分画を合わせ、減圧
下で減少乾固させて泡状物を得た。この泡状物を熱メタ
ノールに加えることによって結晶化させ、次いでこの結
晶を回収して、所望の標記中間体を主に含む６．２４ｇ
の固体を得た（融点　１０１〜１０６℃）。 元素分析値（Ｃ３７Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓとして）：【
０１２１】Ｂ．Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）メチル］−２−｛｛［３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］スルホニル｝アミノ｝ベンズアミド・塩酸実質
的に実施例３９Ｃに記載の方法に従い、実施例４０Ａの
標記中間体（６．１１ｇ；０．００９２モル）を３．２
９ｇの所望の標記化合物に変換した（融点　２２８〜２
３７℃）。 元素分析値（Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ・ＨＣｌとし
て）：【０１２２】実施例４１　　Ｎ−［３−（１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−｛［３−（
トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミ
ド・塩酸・一水和物 Ａ．２−アミノ−Ｎ−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）プロピル］ベンズアミド実質的
に実施例３９Ａに記載の方法に従い、２−（３−アミノ
プロピル）−１−トリチルイミダゾール（１６．５ｇ；
０．０４４９モル）およびイサト酸無水物（７．５ｇ；
０．０４６モル）を用いて標記化合物を調製した。ただ
し、有機層を減圧下で減少乾固させて固体を得た後、こ
の固体をシリカゲルを用いて濾過した（塩化メチレン３
０００ｍｌ、続いて塩化メチレン中の２％メタノールの
溶液４０００ｍｌを使用）。得られた濾液を減圧下で減
少乾固させて泡状の油状物を得た。この油状物を沸騰エ
タノール（１０００ｍｌ）に溶解した。次いで、この溶
液を減圧下で減少させて約２００ｍｌの容量にし、次い
で０℃まで冷却すると固体が沈澱した。この固体を濾過
して回収し、エタノールで洗浄して、１８．６ｇの所望
の標記中間体を得た（融点　１９８．５〜２０７℃）。 元素分析値（Ｃ３２Ｈ３０Ｎ４Ｏとして）：【０１２３
】Ｂ．Ｎ−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）プロピル］−２−｛［３−（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド実質的に実
施例４０Ａに記載の方法に従い、実施例４１Ａの標記中
間体（５．６ｇ；０．０１１５モル）およびｍ−トリフ
ルオロメチルベンゾイルクロリド（２．４６ｇ；０．０
１１５モル）を用いて標記中間体を調製した。ただし、
有機層を減圧下で減少乾固させた後、得られた油状物を
メタノール（数ｍｌ）と塩化メチレン（約１００ｍｌ）
を含む溶液に溶解した。次いで、この溶液をシリカゲル
で濾過した（塩化メチレン２２５０ｍｌで溶離）。所望
の標記中間体を含む分画を合わせ、減圧下で減少乾固さ
せて、７．３ｇの所望の標記中間体を得た（融点　１８
７〜１９０℃）。 元素分析値（Ｃ４０Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ２として）：【０
１２４】Ｃ．Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）プロピル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド・塩酸・一水和物実
施例４１Ｂの標記中間体（７．３ｇ）をメタノール／水
の溶液中でスラリー化し、次いで加熱しながら３Ｎ塩酸
（５０ｍｌ）を加えた。３０分間の加熱の後に固体の大
部分が溶解した。次いで、この熱懸濁液を濾過して未溶
解の固体のすべてを除去し、得られた濾液を減圧下で減
少乾固させて油状物を得た。この油状物を実質的にエタ
ノール／ジエチルエーテルの溶液に溶解した。得られた
懸濁液を濾過して未溶解の固体を除去し、次いでこの濾
液を減圧下で減少乾固させてゴム状物を得た。このゴム
状物を少量のメタノールを含む塩化メチレンに溶解し、
得られた溶液をシリカゲルにより濾過した（５００ｍｌ
の塩化メチレン、続いて塩化メチレン中の５％メタノー
ルの溶液で溶離）。所望の標記化合物を含む分画を合わ
せ、次いで減圧下で減少乾固させて非結晶性の固体を得
た。この固体を０．１ｍｍＨｇの真空下で６時間、８０
℃に加熱し、２．３ｇの非結晶性の固体を得た。この固
体は所望の標記化合物であると分析された（融点　９３
〜１０５℃）。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌ・Ｈ２
Ｏとして）： 【０１２５】実施例４２　　Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）プロピル］−２−｛｛［３−（トリ
フルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベン
ズアミド・塩酸・一水和物 Ａ．Ｎ−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）プロピル］−２−｛｛［３−（トリフルオロ
メチル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベンズアミド
実質的に実施例４０Ａに記載の方法に従い、２−アミノ
−Ｎ−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）プロピル］ベンズアミド（実施例４１Ａの記載
のように調製）（５．６ｇ；０．０１１５モル）および
ｍ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（
２．８８ｇ；０．０１１５モル）を用いて標記中間体を
調製した。ただし、油状物／塩化メチレンの溶液をシリ
カゲルにより濾過した（塩化メチレン２５００ｍｌ、続
いて塩化メチレン中の０．５〜５％メタノールの勾配液
６０００ｍｌで溶離）。所望の標記中間体を含む分画を
合わせ、減圧下で減少乾固させて固体を得た。この固体
をジエチルエーテル（８０ｍｌ）を用いてトリチュレー
トし、このトリチュレートした液体をヘキサン（５０ｍ
ｌ）と混合した。得られた溶液を約３０ｍｌの容量まで
濃縮し、次いで２つの相の溶液が得られるまで追加のヘ
キサンを加えた。この２つの相の溶液を減圧下で減少乾
固させて固体を得た。この固体をエタノール／メタノー
ル溶液から再結晶して、２．３５ｇの所望の標記中間体
を得た（融点　１６３〜１７０℃）。 元素分析値（Ｃ３９Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓとして）：【
０１２６】Ｂ．Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−
イル）プロピル］−２−｛｛［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝ベンズアミド・塩
酸・一水和物 実施例４２Ａの標記中間体（２．１ｇ）をメタノール中
でスラリー化し、加熱しながら３Ｎ塩酸溶液（５０ｍｌ
）を加えた。この溶液を３０分間加熱し、次いで減圧下
で減少乾固させて油状のゴム状物を得た。このゴム状物
をジエチルエーテル（３０ｍｌ）を用いてトリチュレー
トし、得られた液体を減圧下で減少乾固させて油状物を
得た。この油状物をメタノールに溶解し、次いでシリカ
ゲルを用いて濾過した（塩化メチレン１０００ｍｌ、続
いて塩化メチレン中の２％メタノールの溶液１０００ｍ
ｌ、最後に塩化メチレン中の５％メタノールの溶液３０
００ｍｌで溶離）。 所望の標記化合物を含む分画を合わせ、次いで減圧下で
減少乾固させて油状物を得た。この油状物を６３℃の真
空（０．１ｍｍＨｇ）下で６時間乾燥して、所望の標記
化合物を非結晶性の固体として得た（融点　７０〜１１
５℃）。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ
２Ｏとして）： 【０１２７】実施例４３　　Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）プロピル］−２−｛［４−（１，１
−ジメチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド
・塩酸・一水和物 Ａ．Ｎ−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）プロピル］−２−｛［４−（１，１−ジメチ
ルエチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド実質的に
実施例４０Ａに記載の方法に従い、２−アミノ−Ｎ−［
３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
プロピル］ベンズアミド（実施例４１Ａの記載のように
調製）（５．６ｇ；０．０１１５モル）および９８％パ
ラ−ｔ−ブチルベンゾイルクロリド（２．３５ｇ；０．
０１１５モル）を用いて標記中間体を調製した。ただし
、油状物／塩化メチレンの溶液をシリカゲルにより濾過
した（塩化メチレン１０００ｍｌ、続いて塩化メチレン
中の２％メタノールの溶液２０００ｍｌ、次いで塩化メ
チレン中の５％メタノールの溶液１５００ｍｌで溶離）
。所望の標記中間体を含む分画を合わせ、減少乾固させ
て泡状物を得た。この泡状物を塩化メチレン／ヘキサン
溶液から結晶化して固体を得た。この固体を塩化メチレ
ン／メタノール／ヘキサン溶液から再結晶して１．８６
ｇの所望の標記中間体を得た（融点　２１９〜２２３℃
）。 元素分析値（Ｃ４３Ｈ４２Ｎ４Ｏ２として）：【０１２
８】Ｂ．Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
プロピル］−２−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）
ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド・塩酸・一水和物実
施例４３Ａの標記中間体（１．７４ｇ）をメタノール中
でスラリー化し、加熱しながら３Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を
加えた。３０分間加熱すると、固体の大部分が溶解した
。次いで、この熱懸濁液を濾過して未溶解の固体のすべ
てを除去し、この濾液を減圧下で減少乾固させて油状物
を得た。この油状物を痕跡量のメタノールを含む塩化メ
チレンに溶解し、次いで得られた溶液をシリカゲルによ
り濾過した（塩化メチレン中の０〜５％メタノールの勾
配液で溶離）。所望の標記化合物を含む分画を合わせ、
減圧下で減少乾固させて泡状物を得た。この泡状物をメ
タノール／酢酸エチル溶液に溶解し、次いでこの溶液を
濁りが現れるまで濃縮することによって結晶化を行った
。この濁った溶液を室温まで冷却し、次いで純正の標記
化合物の種を加えた。１．５時間後に固体が沈澱した。 この固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄して
、０．８４ｇの所望の標記化合物を得た（融点　１６３
．５〜１７０℃）。 元素分析値（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏと
して）：【０１２９】実施例４４　　Ｎ−［（１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）メチル］−２−｛［４−（１，
１−ジメチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミ
ド・塩酸Ａ．Ｎ−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル）メチル］−２−｛［４−（１，１−ジメ
チルエチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド 実質的に実施例３９Ｂに記載の方法に従い、２−アミノ
−Ｎ−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）メチル］ベンズアミド（実施例３９Ａの記載のよう
に調製）（５．３ｇ；０．０１２モル）および９８％純
度のパラ−ｔ−ブチルベンゾイルクロリド（２．５ｇ；
０．０１２モル）を用いて、標記中間体を調製した。た
だし、有機層を減圧下で減少乾固させた後、得られた油
状物を実質的に塩化メチレン（３００ｍｌ）に溶解した
。溶解しない固体のすべてを濾過により除去し、別に取
った。この濾過の濾液を減圧下で約１００ｍｌの容量ま
で減少させ、次いでシリカゲルにより濾過した（塩化メ
チレン２５００ｍｌ、続いて塩化メチレン中の５％メタ
ノールの溶液２０００ｍｌで溶離）。所望の標記中間体
を含む分画を減圧下で減少乾固させ、得られた固体をメ
タノール（２０ｍｌ）中でトリチュレートし、０．９ｇ
の白色固体を得た。この固体の一部（０．３ｇ）を塩化
メチレン／メタノール溶液から再結晶し、０．１７ｇの
所望の標記中間体を得た（融点２０２〜２０５℃）。 元素分析値（Ｃ４１Ｈ３８Ｎ４Ｏ２として）：【０１３
０】Ｂ．Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチ
ル］−２−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾ
イル］アミノ｝ベンズアミド・塩酸 実施例４４Ａで別に取った固体（１．２１ｇ）と実施例
４４Ａの生成物の残り（０．６ｇ）を合わせ、次いでメ
タノールに溶解し、加熱しながら３Ｎ塩酸（３０ｍｌ）
を加えた。固体のすべてが溶解した後、得られた溶液を
減圧下で減少乾固させて残留物を得た。この残留物を実
質的にエタノールに溶解し、未溶解の物質のすべてを濾
過によって除去した。この濾過の濾液を塩化メチレンと
混合し、得られた溶液をシリカゲルにより濾過した（塩
化メチレン２５００ｍｌ、続いて塩化メチレン中の２〜
５％メタノールの勾配液１０００ｍｌで溶離）。所望の
標記化合物を含む分画を合わせ、次いで通常の精製法を
用いて精製し、２．１８ｇの所望の標記化合物を得た（
融点　１９２〜１９７℃）。 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌとして）：
【０１３１】実施例４５　　Ｎ’−メチル−Ｎ−［２−
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−２−｛［
３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベン
ズアミド・塩酸 Ａ．Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル］メチル・アントラニル酸塩 塩化メチレン（３５０ｍｌ）中のＮ−メチルアントラニ
ル酸メチル（５３．５ｇ；０．３２４モル）およびトリ
エチルアミン（５０ｍｌ；０．３５９モル）の冷溶液（
０℃）にｍ−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（
６７．８２ｇ；０．３２５モル）を３０分間で加えた。 得られた溶液を室温まで暖め、次いで７２時間撹拌した
。次に、この反応溶液に水を加えた。得られる層を分離
し、有機層を０．１Ｎ塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液および水で順に洗浄し、次いで減少乾固させて油
状物を得た。この油状物をシリカゲルにより濾過した（
塩化メチレン２６３５ｍｌ、続いて塩化メチレン中の１
０〜２０％メタノールの勾配液２０００ｍｌで溶離）。 所望の標記中間体を含む分画を合わせ、次いでシリカゲ
ルカラムの再クロマトグラフィーを行った（ヘキサン中
の５０〜８６％塩化メチレンの勾配液で溶離）。所望の
標記中間体を含む分画を合わせ、減圧下で減少乾固させ
て２０．８ｇの油状物を得た。薄層クロマトグラフィー
によって、この油状物が実質的に所望の標記中間体であ
ることが示された。 【０１３２】Ｂ．Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］アントラニル酸 実施例４５Ａの中間体の一部（１１．６９ｇ；０．０３
４７モル）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水
酸化ナトリウム（４０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を
６０℃まで加熱し、この温度で１０分間撹拌し、室温ま
で冷却し、次いで７２時間撹拌した。７２時間後に、メ
タノールの一部を減圧下で除去し、次いで撹拌しながら
１Ｎ塩酸（４３ｍｌ）を加えた。白色の固体が沈澱し、
これを濾過して回収し、水で洗浄し、次いで真空下に８
０℃で乾燥して、１０．９８ｇの所望の標記中間体を得
た（融点　１４４〜１４５．５℃）。 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１２ＮＯ３Ｆ３として）：【０１
３３】Ｃ．Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル）エチル］−２−｛［３−（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド・塩酸ジメ
チルホルムアミド（２０ｍｌ）中の実施例４５Ｂの標記
中間体（８．０ｇ；０．０２４７モル）の冷溶液（５℃
）に、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の１，１’
−カルボニルジイミダゾール（４．０５ｇ；０．０２５
モル）の溶液を加えた。得られた溶液を室温まで暖め、
次いでこの温度で３時間撹拌した。一方、水に溶解した
２−（２−アミノエチル）イミダゾール・二塩酸（４．
５６ｇ；０．０２４７モル）の溶液に、１Ｎ水酸化ナト
リウム（４９．５ｍｌ）を加えた。得られた溶液を減圧
下で減少乾固させ、その残留物をエタノール／トルエン
溶液で３回洗浄して残留する水を除去した。次いで、こ
の残留物をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し
た。上で調製した２つの溶液を混合し、室温で一晩撹拌
した。翌朝、揮発分を減圧下で除去し、得られた残留物
を酢酸エチル／炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解した。 得られた２相の溶液から有機層を分離し、次いで水で数
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で減少
乾固させて油状物を得た。この油状物の一部を９５：５
のジエチルエーテル／エタノール溶液から結晶化させた
。この結晶化工程の濾液を減圧下で減少乾固させてゴム
状物を得た。このゴム状物を調製用の高速液体クロマト
グラフィーを用いて精製した（塩化メチレンから塩化メ
チレン中の１０％メタノールおよび１％水酸化アンモニ
ウムまでの勾配液を８０００ｍｌ）。遊離塩基型の所望
の標記化合物を含む分画を合わせ、次いで減圧下に減少
乾固させて黄色固体を得た。この固体をメタノールに溶
解し、濃塩酸／ジエチルエーテルの溶液を加えた。得ら
れた溶液を減圧下で減少乾固させて残留物を得、次いで
この残留物をエタノールから再結晶して、１．５８ｇの
所望の標記化合物を得た（融点　２１０〜２１６℃）。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌとして
）：【０１３４】実施例４６　　Ｎ−｛２−｛｛［２−
（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝ス
ルホニル｝フェニル｝−３−（１，１−ジメチルエチル
）ベンズアミド・シュウ酸塩 実質的に実施例１Ｃに記載の方法に従い、２−アミノ−
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］
ベンゼンスルホンアミド（２．８０ｇ；０．０１０７モ
ル）およびメタ−ｔ−ブチルベンゾイルクロリド（４．
２０ｇ；０．０２１３モル）を用いて標記化合物を調製
した。ただし、反応溶液を減圧下で減少乾固させた後、
得られた残留物をメタノールに溶解した。この溶液を還
流温度で約１時間加熱し、次いで減圧下で減少乾固させ
た。得られた残留物を酢酸エチル／炭酸水素ナトリウム
水溶液の混合液に再溶解した。得られた層を分離し、有
機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で減少乾固さ
せた。この残留物を調製用の高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて精製した（塩化メチレンから塩化メチレン中
の１０％メタノールおよび０．５％水酸化アンモニウム
までの勾配液を８０００ｍｌ）。遊離塩基型の所望の標
記化合物を含む分画を合わせ、次いで減圧下に減少乾固
させて油状物を得た。この油状物をメタノールに溶解し
、撹拌しながらシュウ酸（０．３６ｇ）を加えた。得ら
れた溶液を減圧下で減少乾固させて泡状物を得た。この
泡状物を１：１０のメタノール／酢酸エチル溶液から結
晶化させて１．７４ｇの所望の標記化合物を得た（融点
　１９１〜１９３．５℃）。 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４と
して）：【０１３５】実施例４７　　Ｎ−［２−（１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）エチル］−２−｛［３−（
１，１−ジメチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズ
アミド実質的に実施例４６に記載の方法に従い、２−ア
ミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エ
チル］ベンズアミド（２．５０ｇ；０．０１０７モル）
およびメタ−ｔ−ブチルベンゾイルクロリド（４．２０
ｇ；０．０２１３モル）を用いて標記化合物を調製した
。ただし、有機層を減圧下で減少乾固させた後、得られ
た残留物を１：７のメタノール／酢酸エチル溶液に溶解
した。この溶液を結晶が生成し始めるまで濃縮し、次い
でジエチルエーテルを加えた。得られた溶液を冷却し、
濾過して２．９０ｇの所望の標記化合物を回収した（融
点　２０５〜２１０℃）。 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２として）：【０１３
６】実施例４８　　Ｎ’−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）エチル］−２−｛［４−（１
，１−ジメチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズア
ミド・塩酸 Ａ．Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１，１−ジメチルエチル
）ベンゾイル］メチル・アントラニル酸塩 実質的に実施例４５Ａに記載の方法に従い、Ｎ−メチル
アントラニル酸メチル（５１．８１ｇ；０．３１４モル
）、パラ−ｔ−ブチルベンゾイルクロリド（６１．５２
ｇ；０．３１３モル）およびトリエチルアミン（５０ｍ
ｌ；０．３５９モル）を用いて標記中間体を調製した。 ただし、有機層を減少乾固させた後、得られた油状物を
熱（還流）シクロヘキサン（５００ｍｌ）に溶解した。 この溶液を室温まで冷却し、濾過して８５．３ｇの所望
の標記中間体を回収した（融点　９３．５〜９４．５℃
）。 【０１３７】Ｂ．Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１，１−ジ
メチルエチル）ベンゾイル］アントラニル酸実質的に実
施例４５Ｂに記載の方法に従い、実施例４５Ａの中間体
（３２．５ｇ；０．１モル）、１Ｎ水酸化ナトリウム（
１２０ｍｌ）および１Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）を用いて、
３０．２ｇの所望の標記中間体を得た（融点　１７２．
５〜１７５℃）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３として）：【０１３８
】Ｃ．Ｎ’−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）エチル］−２−｛［４−（１，１−ジメチ
ルエチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド・塩酸実
質的に実施例４５Ｃに記載の方法に従い、実施例４５Ｂ
の中間体（５．５１ｇ；０．０１７７モル）、１，１’
−カルボニルジイミダゾール（２．９２ｇ；０．０１８
モル）および２−（２−アミノエチル）イミダゾール・
二塩酸（３．６２ｇ；０．０１７７モル）を用いて標記
化合物を調製した。ただし、有機層を減少乾固させて泡
状物を得た後、この泡状物を調製用の高速液体クロマト
グラフィーを用いて精製した（塩化メチレンから塩化メ
チレン中の１０％メタノールおよび１％水酸化アンモニ
ウムまでの勾配液を８０００ｍｌ）。遊離塩基型の所望
の標記化合物を含む分画を合わせ、減圧下に減少乾固さ
せた。得られた油状の泡状物を塩化メチレン／ヘキサン
溶液から結晶化して白色の固体を得た。この固体をメタ
ノールに溶解し、濃塩酸／ジエチルエーテルの溶液を加
えた。得られた溶液を減圧下で減少乾固させて泡状物を
得た。この泡状物を３：１のジエチルエーテル／エタノ
ール溶液（５５ｍｌ）に溶解し、次いでこの溶解の後に
ジエチルエーテル（５０ｍｌ）をさらに加えることによ
って精製を行った。生成したゴム状の沈澱を濾過により
除去し、濾液を減圧下に減少乾固させて油状物を得た。 この油状物をジエチルエーテルから再結晶して、２．０
８ｇの所望の標記化合物を得た（融点　１２４〜１３２
℃）。 元素分析値（Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌとして）：
【０１３９】本発明は、式Ｉの化合物の有効量を投与す
ることからなる哺乳動物の血中グルコース濃度を低下さ
せるための方法を提供する。本明細書で定義される「有
効量」なる語は、好ましくは成人糖尿病に感受性の哺乳
類への投与の後に低血糖効果をもたらすために必要な化
合物の量を意味する。 【０１４０】本発明の化合物の低血糖活性は、生存して
いる黄色肥満−糖尿病マウスにおいてインビボで化合物
の効力を試験することにより測定した。試験方法は以下
に詳述する。 【０１４１】試験製剤は、試験化合物を２％エマルフォ
ア（ＧＡＦ社から得たポリオキシエチル化植物油界面活
性剤）を含む生理食塩水溶液中に溶解して調製し、１０
０ｍｇ／ｋｇの投与量を与えた。６匹の生存黄色肥満−
糖尿病マウスに対して０、２４および４８時間目にガベ
ージにより各々の試験製剤を投与した。血中グルコース
濃度の評価値を最初の投与の直前および５１時間目に記
録した。血中グルコース濃度はグルコース・オキシダー
ゼを測定することにより決定した。６つの値の平均を取
り、対照に対する百分率として計算したデータを以下の
表１に示す。表１において、欄１は試験化合物の実施例
番号を示し、欄２は血中グルコース濃度を低下させる試
験化合物の能力の測定値を示す。 【０１４２】 【表１】 　　　　　　　　　　　　　　　　試験化合物の低血糖
活性試験化合物の実施例番号　　　　処理前のグルコー
ス濃度に対する百分率（％）　　　　　　　　１　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　７４　　　　　　　　２　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８２　
　　　　　　　３　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　７８　　　　　　　　
４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　６７　　　　　　　　５　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　８９　　　　　　　　６　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７２　　　　
　　　　７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　７１　　　　　　　　８　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　９１　　　　　　　　９　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６６
　　　　　　１０　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　６９　　　　　　１１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　６９　　　　　　１２　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
１　　　　　　１３　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　３９　　　　　　１
４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　８３　　　　　　１５　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
６１　　　　　　１６　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　６４　　　　　　
１７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　４９　　　　　　１８　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　７０　　　　　　１９　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　７１　　　　　
　２０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　７５　　　　　　２１　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　７５　　　　　　２２　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８２　　　　
　　２３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　８１　　　　　　２４　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　８２　　　　　　２５　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６２　　　
　　　２６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　７０　　　　　　２７　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　８１　　　　　　２８　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６５　　
　　　　２９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　６０　　　　　　３０　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　７９　　　　　　３１　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４８　
　　　　　３２　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　８２　　　　　　３３　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　７８　　　　　　３４　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５
　　　　　　３５　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　７９　　　　　　３６
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　６９　　　　　　３７　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７
３　　　　　　３８　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　７９　　　　　　３
９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　７２　　　　　　４０　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
６８　　　　　　４１　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　７５　　　　　　
４２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　８０　　　　　　４３　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５１　　　　　　４４　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５６　　　　　
　４５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　５５　　　　　　４７　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　【
０１４３】表１に低血糖活性を記載した化合物に加えて
、さらにＮ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−
２−［［４−クロロベンゾイル］アミノ］ベンズアミド
について上述の試験系において試験を行った。モルホリ
ニル化合物は試験動物の血中グルコール濃度を処置前の
グルコース濃度に比して７８％に低下させた。 【０１４４】本発明の化合物が保持している１つの有効
性は、哺乳動物の血中グルコース濃度を低下させ得るこ
とに加えて、さらに、本化合物が一般的にエチルモルフ
ィン・Ｎ−脱メチル化毒性試験系において既知の低血糖
剤より低い毒性を呈することにある。この様な試験系は
Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．，３６（１０），　１
６６９−１６７２　（１９８７）に記載されている。本
発明の化合物についてエチルモルフィン・Ｎ−脱メチル
化試験系において試験を行って得た結果を以下の表２に
示す。表２において欄１は試験化合物の実施例番号を示
し、欄２は非毒性の対照（溶媒のみ）と比較したときの
用量５０μＭにおける試験化合物の毒性の測定値を示す
。陽性対照群（２，４ジクロロ−６−フェニルフェノキ
シエチルアミン）についても試験を行った。 【０１４５】 【表２】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　試験化合物の毒
性試験化合物の実施例番号　　　　対照に対する百分率
（％）　　　　　　　　　　１　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５　　　　　　　　３
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
２　　　　　　　　４　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　６０　　　　　　　　５　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０　　　　
　　　　６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５２　　　　　　　　７　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　７７　　　　　　　　８
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
３　　　　　　　　９　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　５９　　　　　　１０　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　　　　
　１１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３６　　　　　　１２　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４１　　　　　　１３　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９２　　　
　　　１４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　９４　　　　　　１５　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　６８　　　　　　１６　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４３　
　　　　　１７　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　９６　　　　　　２０　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　８９　　　　　　２１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８
５　　　　　　２２　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　９１　　　　　　２３　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２０　　　　　　
２５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２２　　　　　　２６　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５　　　　　　２７　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３１　　　
　　　２８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　０　　　　　　２９　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０　　　　　　３０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９
３　　　　　　３１　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　７４　　　　　　３２　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　９０　　　　　　
３３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　８１　　　　　　３４　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　９０　　　　　　３５　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１　　　　
　　３６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５１　　　　　　　　　　　　【０１４６】活性
化合物は広い用量範囲にわたって有効である。例えば１
日用量は、通常、体重１ｋｇに対して約０．５〜約５０
０ｍｇの範囲内となるであろう。成人ヒトの治療におい
ては、単一または分割された用量において約１．０〜１
００ｍｇ／ｋｇの範囲が好ましい。しかし、実際に投与
される化合物の量は、治療される症状、投与される化合
物の選択、個々の患者の年令、体重および応答、患者の
症状の重篤度ならびに選択された投与経路を含む関連す
る環境に照らして医師により決定されるであろうことは
理解されよう。従って、上記の用量範囲は、いかなる意
味においても本発明の範囲を限定しようとするものでは
ない。本発明の化合物は哺乳動物の血中グルコース濃度
を減少させるために経口投与されるのが好ましいが、本
化合物を経皮、皮下、鼻孔内、筋肉内および静脈内経路
等の他の様々な経路によって投与してもよい。 【０１４７】本発明の化合物をいかなる製剤にもよらず
直接投与することもできるが、薬学的に許容し得る担体
、希釈剤または賦形剤と本発明の化合物からなる医薬的
製剤の形で用いるのが好ましい。このような製剤は、本
発明の化合物を約０．１％〜約９０％含むであろう。 【０１４８】本発明の製剤を製造する際には、活性成分
を、通常、少なくとも１つの担体と混合するか、少なく
とも１つの担体で希釈するか、またはカプセル、サシュ
、紙もしくは他の容器の形態をしていてよい担体中に包
含させる。担体を希釈剤として用いる場合、該担体は活
性成分に対してビヒクル剤、賦形剤、または媒質として
作用する固体、半固体または液体であってよい。すなわ
ち、本発明の製剤は、錠剤、顆粒剤、丸薬、粉末剤、ロ
ゼンジ剤、サシュ剤、カシュ剤、エルキシル剤、乳剤、
溶液、シロップ、懸濁剤、エアゾル（固体として、また
は液状媒質中）、ゼラチン軟カプセル、ゼラチン硬カプ
セルの形態をとることができる。 【０１４９】好適な担体、希釈剤および賦形剤の例とし
ては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソル
ビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リ
ン酸カルシウム、アルギン酸塩、液体パラフィン、ケイ
酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリ
ドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ
、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒド
ロキシ安息香酸プロピル、オリーブ油などの植物油、オ
レイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、タルク
、ステアリン酸マグネシウム、水および鉱油が含まれる
。本発明の製剤は、さらに、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、
懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、芳香剤、安定化剤または香
味剤を含んでいてもよい。本発明の製剤は、当分野で周
知の方法を用いて、患者に投与した後に、瞬時的、持続
的、または遅延的に活性成分を放出するように製剤化し
てもよい。 【０１５０】経口投与用には、本発明の化合物を担体お
よび希釈剤と混合し、錠剤に成形するかまたはゼラチン
カプセルに入れることができる。 【０１５１】本発明の組成物は、各投薬が、約１〜約５
００ｍｇ、より一般的には約５〜約３００ｍｇの活性成
分を含んでいる単回投薬形態に製剤化されるのが好まし
い。「単回投薬形態」という用語は、ヒトおよび他の哺
乳動物用として、１回の投薬に好適な物理的に分離して
いる単位を表しており、各単位は、所望の治療効果を得
るために算出してあらかじめ決められた量の活性成分を
、そのための適当な医薬担体、希釈剤または賦形剤と共
に含有している。 【０１５２】本発明の実施をより十分に説明するために
、以下の製剤例を提供する。これらの製剤例は単なる説
明であり、本発明の範囲を限定しようとするものではな
い。製剤には、本発明のどの化合物を活性化合物として
用いてもよい。 【０１５３】製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する：【
表３】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　カプセ
ル当りの含有量　　重量濃度（％）　　実施例番号１５
の化合物　　　　　　２５０ｍｇ　　　　　　　　　　
５５．０乾燥デンプン　　　　　　　　　　　　　　　
　２００ｍｇ　　　　　　　　　　４３．０ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　１０ｍｇ　　　　　　　　
　　　　２．０　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　４６０ｍｇ　　　　　　　　
１００．０　　　　　 　　上記成分を混合し、４６０ｍｇを硬ゼラチンカプセ
ルに詰める。 【０１５４】製剤例２ それぞれ２０ｍｇの薬物を含むカプセルを以下のように
して製造する。 【表４】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　カプセル当りの含有量　　　　　　　　重量濃度
（％）実施例番号１１の化合物　　　　　　　　　　　
　　　２０ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　　１０
．０デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　８９ｍｇ　　　　　　　　　　　　
　　　　４４．５微結晶性セルロース　　　　　　　　
　　　　　　　　　　８９ｍｇ　　　　　　　　　　　
　　　　　４４．５ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　　　　　　　　２ｍｇ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１．０　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　１００．０　　　 　　活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ
．ふるいに通し、硬ゼラチンカプセルに詰める。 【０１５５】製剤例３ 活性成分１００ｍｇを含むカプセルを以下のようにして
製造する： 【表５】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　カプセル当りの含有量　　　　　　　重量濃度（
％）実施例番号９の化合物　　　　　　　　　　　　　
　１００ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　２９．０ポ
リオキシエチレンソルビタン・　　　　　　５０ｍｃｇ
　　　　　　　　　　　　　　　０．０２モノオレエー
ト デンプン粉末　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２５０ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　　７
１．０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　３５０．０５ｍｇ　　
　　　　　　　１００．０２上記成分を充分に混合して
、空のゼラチンカプセルに入れる。 【０１５６】製剤例４ 活性成分を１０ｍｇ含有する錠剤を以下のようにして製
造する。 【表６】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　錠剤当りの含有量　　　　　　　　　　　　重量
濃度（％）実施例番号４の化合物　　　　　　　　　　
　　　　　　１０ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　
　１０．０デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ　　　　　　　　　
　　　　　　　４５．０微結晶性セルロース　　　　　
　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ　　　　　　　　
　　　　　　　　３５．０ポリビニルピロリドン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４．０　　（水中１０％溶液と
して） カルボキシメチルデンプンナトリウム　　　　４．５ｍ
ｇ　　　　　　　　　　　　　　　４．５ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　０．５タルク　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
．０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ　　　　　　　
　　　　　　　１００．０　　活性成分、デンプンおよ
びセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
し、完全に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を、得
られた粉末と混合し、次いでＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ
．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０〜６０
℃で乾燥させ、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
す。次いで、あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふ
るいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを該顆粒に
加え、混合した後、錠剤製造機で圧縮し、各重量１００
ｍｇの錠剤を得る。 【０１５７】製剤例５ 下記の成分を用いて錠剤を製造する。 【表７】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　錠剤当りの含有量　　　　　　　　　　　　重量
濃度（％）　　実施例番号１６の化合物　　　　　　　
　　　　　２５０ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　
　３８．０微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　
　　　　　４００ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　
　６０．０溶融二酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１０ｍｇ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１．５ステアリン酸　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．５　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
６６５ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　１００．０　
　　　上記成分を混合し、各重量６６５ｍｇとなるよう
に圧縮する。 【０１５８】製剤例６ ４０ｍｌ用量当たり５ｍｇの薬物を含有する懸濁液を以
下のようにして製造する。 【表８】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　懸濁液５ｍｌ当り　　
　　　　　　　　　　　　実施例番号３６の化合物　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　　　　
　５０ｍｇシロップ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２
５ｍｌ安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１０ｍｌ香
味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　適量着色剤　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　適量水　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　全量５ｍｌとなる量　　　　　　　　　　　　薬
物をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
し、なめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香味剤
、および着色剤を少量の水で希釈し、撹拌しながら加え
る。次いで、十分な量の水を加え、所望の量とする。 【０１５９】製剤例７ 以下の成分を含むエアゾル溶液を製造する。 【表９】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量濃度（％
）実施例番号４０の化合物　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．２５エタノール　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２９．７５プロペラント２２　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．００
　　（クロロジフルオロメタン）　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１００．００　　　 　　活性化合物をエタノールと混合し、該混合物を、プ
ロペラント　２２の一部に添加し、−３０℃まで冷却し
、そして充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレ
ス・スチール容器に注ぎ、残りのプロペラントで希釈す
る。次いで、バルブユニットを容器に装着する。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　以下の式Ｉで示される化合物またはそ
    の薬学的に許容し得る塩： 【化１】 ［式中、Ｒ０はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ
    １〜Ｃ６ジアルキルアミノまたは以下に示す群から選択
    される複素環であり： 【化２】 （式中、各Ｒは独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ま
    たは窒素原子に結合しているときは保護基である）；Ａ
    ０は二価のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１は水素また
    はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ａ１はカルボニルまたは
    スルホニル基であり；Ｚの両方は同じであって−Ｎ−ま
    たは−ＣＨ−のどちらかであり；Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アル
    キル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメ
    チル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキ
    ルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルコキシカルボニルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり
    ；ｎはＺの両方が−ＣＨ−であるときは０、１、２また
    は３であり、Ｚの両方が−Ｎ−であるときは０であり；
    Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ａ２はカ
    ルボニルまたはスルホニル基であり；そしてＢ１は以下
    の式で示される基である： 【化３】 （式中、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    トリフルオロメチル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフ
    ェニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル
    、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、ヒドロキシ、メルカプト、
    Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６
    アルキルスルフィニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホ
    ニルであり；Ｒ５は水素、１，１−ジメチルエチルまた
    はトリフルオロメチルであり；そしてＲ６は水素、ハロ
    ゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、フェ
    ニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、カルボキシ、Ｃ１
    〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル
    、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、
    ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルまた
    はＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルである）；ただし、 ｉ．Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは水素以外
    でなくてはならず； ｉｉ．Ｒ０が 【化４】 であってＺの両方が−ＣＨ−であるときは、Ａ１はスル
    ホニル基でなくてはならず； ｉｉｉ．Ｒ５がトリフルオロメチル、Ｒ４およびＲ６が
    水素、そしてＲ０が 【化５】 であるときは、Ａ２はスルホニル基でなくてはならず；
    ｉｖ．Ｒ５がトリフルオロメチル、Ｒ４およびＲ６が水
    素、そしてＲ０が 【化６】 であるときは、Ａ１もしくはＡ２の少なくとも一方はス
    ルホニル基でなくてはならず； ｖ．Ｒ５がトリフルオロメチル、Ｒ４およびＲ６が水素
    、そしてＲ０が 【化７】 であるときは、Ａ１もしくはＡ２の少なくとも一方はス
    ルホニル基でなくてはならず； ｖｉ．Ｒ６がハロゲン、Ｒ４およびＲ５が水素、そして
    Ｒ０が【化８】 であるときは、Ａ２はスルホニル基でなくてはならず；
    ｖｉｉ．Ｚの両方が−Ｎ−であり、Ｒ０が【化９】 であるときは、Ｒ６はハロゲン以外でなくてはならず；
    ｖｉｉｉ．Ｒ５がトリフルオロメチル、Ｒ４およびＲ６
    が水素、そしてＲ０が 【化１０】 であるときは、Ａ１はカルボニル基でなくてはならず；
    ｉｘ．Ｒ６がフルオロ、ブロモまたはヨード、Ｒ４およ
    びＲ５が水素、そしてＲ０が 【化１１】 であるときは、Ａ２はカルボニル基でなくてはならず；
    ｘ．Ｒ６がクロロ、Ｒ４およびＲ５が水素、そしてＲ０
    が【化１２】 であるときは、Ａ２はカルボニル基およびＡ１はスルホ
    ニル基でなくてはならず； ｘｉ．Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ０が【化１３】 であるときは、Ｒ６はクロロ以外でなくてはならず；ｘ
    ｉｉ．Ｒ６がハロゲン、Ｒ４およびＲ５が水素、そして
    Ｒ０が 【化１４】 であるときは、Ａ１もしくはＡ２の少なくとも一方はス
    ルホニル基でなくてはならず； ｘｉｉｉ．Ｒ５がトリフルオロメチル、Ｒ４およびＲ６
    が水素、そしてＲ０が 【化１５】 であるときは、Ａ１はスルホニル基でなくてはならず；
    そして ｘｉｖ．Ｂ１が 【化１６】 であり、Ｚの両方が−ＣＨ−であるときは、Ａ１もしく
    はＡ２の少なくとも一方はスルホニル基でなくてはなら
    ない］。
  2. 【請求項２】　　活性成分として請求項１に記載の化合
    物もしくはその薬学的に許容し得る塩の治療的有効量を
    、その１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希
    釈剤または賦形剤と共に含有する医薬製剤。
  3. 【請求項３】　　以下の式ＩＩで示される化合物：【化
    １７】 ［式中、Ｒ０はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ
    １〜Ｃ６ジアルキルアミノまたは以下に示す群から選択
    される複素環であり： 【化１８】 （式中、各Ｒは独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ま
    たは窒素原子に結合しているときは保護基である）；Ａ
    ０は二価のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１は水素また
    はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ａ１はカルボニルまたは
    スルホニル基であり；Ｚの両方は同じであって−Ｎ−ま
    たは−ＣＨ−のどちらかであり；Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アル
    キル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメ
    チル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキ
    ルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルコキシカルボニルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり
    ；ｎはＺの両方が−ＣＨ−であるときは０、１、２また
    は３であり、Ｚの両方が−Ｎ−であるときは０であり；
    そしてＷは−ＮＯ２または−ＮＨＲ２である（式中、Ｒ
    ２は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；ただし、
    Ｒ０が 【化１９】 であってＺの両方が−ＣＨ−であるときは、Ａ１はスル
    ホニル基でなくてはならない］。
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