JPH0317083A

JPH0317083A - 置換チエノピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPH0317083A
Application number: JP2139540A
Authority: JP
Inventors: Thomas H Brown; トーマス・ヘンリー・ブラウン; Robert J Ife; ロバート・ジョン・アイフ; Colin A Leach; コリン・アンドリュー・リーチ
Original assignee: SmithKline Beecham Intercredit BV
Current assignee: SmithKline Beecham Intercredit BV
Priority date: 1989-05-30
Filing date: 1990-05-29
Publication date: 1991-01-25
Also published as: EP0404356B1; GB8912335D0; EP0404356A1; DE69003466D1; DE69003466T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は置換チエノピリミジン誘導体、それらの製造方
法、それらの製造に有用な中間体、それらを含有する医
薬組戊物および治療におけるそれらの使用に関する。

したがって、本発明は、第１の態様において、［式中、
Ｒ”８よびＲ２は同一または異なり、各々、水素、炭素
数１〜４のアルキル、−　（　Ｃ　Ｈ　ｔ　）ｎ　Ａ　
ｒ　％ｎはＯ〜４、Ａｒは所望により置換されていても
よい７エニル基であるか、またはＲ′８よびＲ！はそれ
らが結合する窒素原子と一緒になって、所望により、ざ
らにｌ以上のへテロ原子を含有していてもよい飽和また
は不飽和環を形戊し，ＲｌおよびＲ４は同一または異な
り、各々、水素、炭素数１〜４のアルキル、−（Ｃ　Ｈ
　．）ｎＡ　ｒ’、ｎは０〜４、Ａｒ’は所望により置
換されていてもよい７エニル基であるか、またはＲ３お
よびＲ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、
所望により、さらに１以上のへテロ原子を含有していて
もよい飽和または不飽和環を形戊し：Ｒ６は水素、炭素
数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたは
ＣＯ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）：ｎはｌま
たは２；Ａは、−Ｓ　Ｃ　Ｈ−Ｃ　Ｈ−、ＣＨ−ＣＨＳ
−または−ＣＨＳＣＨ−；および点線は、ＡがーＳＣＨ
＝ＣＨ−または一ＣＨ厘ＣＨＳ−である場合に、二重結
合であることを意味する］で示される化合物およびその
医薬上許容される塩を提供する。

好適には　ＲｌおよびＲ８は同一または異なり、各々、
水素または−（ＣＨ２）ｎＡｒ、ｎはＯ〜４、Ａ「は所
望により置換されていてもよい７エニル基であるか、ま
たはＲ１およびＲ！はそれらが結合する窒素原子と一緒
になって、所望により、さらに１以上のへテロ原子を含
有していてもよい飽和または不飽和環を形戊する。さら
に好適には、Ｒ’８よびＲ！の一方が水素または炭素数
１〜４のアルキルであり、他方が水素、炭素数１〜４の
アルキルまたは−（ＣＨ．）ｎＡｒである。最も好適に
は、ＲｌおよびＲ２の一方が水素または炭素数１〜４の
アルキルであり、他方が−（ＣＨ！）ｎＡｒである。好
ましくは、ＲｌおよびＲ２の一方が炭素数１〜４のアル
キルであり、他方が−（Ｃ　Ｈ　２）ｎＡ　ｒであって
、最も好ましくは、Ｒ１およびＲ！の一方が炭素数１〜
４のアルキル、特にメチルであり、他方が−（ＣＨ．）
ｎＡｒ　（ｎが０）である。

好適には、Ａｒは非置換であるか、または水素、炭素数
ｌ〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数
ｌ〜４のアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒ
ドロキシ、カルバモイル、カルポキシ、炭素数１〜４の
アルカノイルまたはトリフルオロメチルから選択される
１〜３個の置換基により置換されている。さらに好適に
は，　Ａｒは非置換であるか、まｔ；は水素、炭素数ｌ
〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１
〜４のアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、アミ／、ヒド
ロキシ、カルバモイル、カルボキシ、炭素数ｌ〜４のア
ルカノイルまたはトリフルオロメチルから選択される２
個の置換基により置換されている。さらに好ましくは、
Ａｒは非置換であるか、または炭素数ｌ〜４のアルキル
または炭素数１〜４のアルコキシから選択される２個の
置換基により置換されている。最も好ましくは、Ａｒは
非置換であるか、または前記の群、特に、炭素数ｌ〜４
のアルキルまたは炭素数１〜４のアルコキシから選択さ
れるｌ個の置換基により置換されている。

好適には　ＲｌおよびＲ′は同一または異なり、各々、
水素、炭素数１〜４のアルキルまたは−（Ｃ　Ｈ　＊）
ｎＡ　ｒ’、ｎは０〜４、Ａｒ’は所望により置換され
ていてもよいフェニル基であるか、Ｕ−はＲ３およびＲ
４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望に
よりさらにｌ以上のへテロ原子を有していてもよい飽和
または不飽和環を形或する。さらに好適には、Ｒ３およ
びＲ１の一方が水素まｔ；は炭素数１〜４のアルキルで
あり、他方が水素、炭素数１〜４のアルキルまたは−（
ＣＨ，）ｎ−Ａｒ’であるか、またはＲ”８よびＲ′は
それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和または
不飽和炭素環式環を形戊する。最も好適には、Ｒ３およ
びＲ４の一方が水素または炭素数ｌ〜４のアルキルであ
り、他方が水素、炭素数１〜４のアルキルまｔ；は−（
Ｃ　Ｈ　．）ｎＡ　ｒ’である。好ましくは、Ｒ３およ
びＲ１の一方が水素まｔ；は炭素数１〜４のアルキルで
あって、他方が−（Ｃ　Ｈ　１）ｎＡ　Ｓであり、さら
に好ましくは　Ｒ３およびＲ４の一方が水素であって、
他方が−（ＣＨｔ）ｎＡｒ’であり、最も好ましくは、
Ｒ３およびＲ４の一方が水素であって、他方が−（ＣＨ
ｇ）ｎＡｒ’　（ｎはＯ）である。

好適には、Ａｒ’基は非置換であるか、または所望によ
り、前記のＲｌまたはＲ２におけるＡｒ基に関して記載
されているｌ〜３個の置換基により置換されていてもよ
い。好ましくは、Ａｒ’基はｌまｌ；は２１ＩＩの基、
例えば、炭素数Ｉ〜４のアルキル基、特にメチル基、ま
たはハロゲン原子、特にフッ素原子により、または炭素
数ｌ〜４のアルキル基およびハロゲン厚子または炭素数
１〜４のアルコキシ基、特にメチル基およびフッ素原子
またはメトキン基および７ツ素原子によりｌｌ！換され
ている．特に好ましくは、Ａｒ’基は環の２位にて１個
の基、特にメチル基により置換されている。

好適には、Ｒ５は水素、炭素数ｌ〜４のアルキル、炭素
数１〜４のアルコキシまたはＣＯ−アルキル（アルキル
の炭素数１〜４）であり、好ましくは、Ｒ″は水素であ
る。

好適には、ｎは１または２であり、好ましくはｎは１で
ある。

好適には、Ａは−ＣＨＳＣＨ＠、−ＣＨ−ＣＨＳ−また
は−ＳＣＨ＝ＣＨ−であり、好ましくは、Ａは−ＳＣＨ
冨ＣＨ一である。

炭素数１〜４のアルキル基（単独でまたは他の基の一部
として）は、直鎖まｔ；は分枝鎖とすることができる。

ＲＩ−ＲＩのｌ以上が炭素数３〜４のアルキル基（単独
でまたは他の基の一部として）である式（Ｉ）の化合物
が、炭素数３〜４のアルキル基の存在により不斉中心を
有しうろことは明らかである。かかる化合物は、２種（
またはそれ以上）の光学異性体（エナンチオマー）とし
て存在する。両方の純粋なエナンチオマー、ラセミ混合
物（各エナンチオマ−５０％づつ）および各エナンチ才
マーの非等量混合物は本発明の範囲内に含まれる。さら
には、可能なすべてのジアステレオマー形（純粋ナエナ
ンチオマーおよびその混合物）も本発明の範囲内である
。

本発明の化合物は、当該分野における公知方法に類似す
る方法により製造することができる。したがって、本発
明は、さらなる態様において、（ａ）式（■）：ＮＲＩＲ２１［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａおよびｎは、要すれば保
護形である以外、式（１）の記載と同じ、Ｘはアミンに
より置換可能な基を意味する］で示される化合物を、式Ｒ３Ｒ’ＮＨＥ式中、Ｒ３およびＲ４は式（１）の記載と同じ｝で示
されるアミンと反応させるか、（ｂ）式（ＩＩＩ）ニア１［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ａおよびｎは式（１）の記
載と同じ、ｘ１はアミンにより置換可能な基を意味する
］で示される化合物を、式Ｒ’Ｒ”ＮＨＥ式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同じ１で示
されるアミンと反応させるか、または（ｃ）ＮＲ’Ｒ２
８よびＮＲ’Ｒ’が同じである式（Ｉ）の化合物では、
式（■）：Ｘ〔式中、Ａ．，Ｒ’およびｎは式（Ｉ）の記載と同じ、
ＸおよびＸＩはアミンにより置換可能な基を意味する］で示される化合物を、式：Ｒ’Ｒ″ＮＨまたはＲ”Ｒ．’ＮＨで示されるアミンと反応させ、その後、所望により、い
ずれの保護基も除去し、医薬上許容される塩を形威させ
ることからなる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容
される塩を製造する方法を提供する。

アミンにより置換可能な好適な基、ＸおよびＸＩは当業
者にとって明らかであり、例えば、ハロゲン、特に塩素
、メチルチオのようなＳ−アルキル（アルキルの炭素数
１〜４）、ヒドロキシおよびフエノキシを包含する。

式（ｆｆ）の化合物とアミン．Ｒ”Ｒ’ＮＨどの反応は
、好適には、不活性溶媒中、高温にて実施する。

好ましくは、該反応は、溶媒の不在下、高温にて実施す
る。

式（Ｉ［［）の化合物とアミン．Ｒ’Ｒ”ＮＨとの反応
は、好適には、不活性溶媒の存在下または不在下、好ま
しくは、溶媒の不在下にて実施する。

式（ＩＶ）の化合物と適当なアミンとの反応は、好適に
は、式（ＩＩｔ）の化合物と式：　Ｒ’Ｒ”ＮＨのアミ
ンとの反応にて記載されている条件と類似する条件にて
実施する。

特に、脱離基Ｘおよびｘ１はハロゲン、好ましくは塩素
であって、前記および実施例における一般条件下、適当
なアミン．Ｒ’Ｒ”ＮＨおよびＲ３Ｒ’ＮＨにより置換
することができる。脱離基の特性に依存する他の条件お
よび試薬は当業者にとって明らかであり、例えば、Ｒ１
およびＲ！が共に水素である式（１）の化合物は、ジャ
ーナル・オブ・ヘテσサイクリック・ケミストリ−（Ｊ
．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．），９．１２３５　（１９７２）
に記載の方法に従って、７エニルホスホルジアミデート
と反応させることにより、Ｘがヒドロキシである式（Ｉ
［［）の対応する化合物から製造することができる。

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、標準
操作により、例えば、その特性が当業者に明らかである
適当な有機または無機酸と反応させることによって製造
することができる。例えば、医薬上許容される塩は、塩
酸、硫酸またはリン酸；脂肪族、芳香族または複素環式
スルホン酸または、例えば、クエン酸、マレイン酸また
は７マル酸のようなカルボン酸と反応させることにより
形戊することができる。

式（ｎ）＃よび（ＩＩ１）の中間化合物は、当該分野に
おける公知方法に類似する操作により製造することかで
きる。式：Ｒ’Ｒ”ＮＨおよびＲ’Ｒ’ＮＨのアミンは
、商業上入手可能であるか、または有機化学の分野にお
ける当業者に周知の標準技法により製造することができ
る。

例えば、Ａが、−Ｃ　Ｈ−Ｃ　Ｈ　Ｓ−まｌ；は−ＳＣ
Ｈ−ＣＨ−で、Ｘが塩素である式（Ｉ！）の化合物は、
反応式工に略述する経路により製造することができる。

反応式Ｉ（Ｃｌ（１）尿素（ｉｉ）　　ＰＯＣＱｚ．ＰｈＮＭｅ，．　　Δ（出）
　　Ｒ’Ｒ”ＮＨ，ＥｔＯＨＡが・Ｃ　Ｈ−Ｓ　Ｃ　Ｈ−である式（Ｉ［＋）の化合
物は、以下の反応弐■に略述されている反応を介して製
造することができる。

反応式■ （１）イソチオシアン酸ベンゾイル，トルエン（ｊ）Ｋ
ＯＨ，ＭｅＯＨ（ｉｉ）Ｒ’Ｘ”　（Ｒ’は炭素数１〜４のアルキル．
ｘ２はハロゲン）（　ｉｖ　）　　Ｈ　Ｎ　Ｒ　’　Ｒ　’＜ｖ）　ＰＯ
Ｃ（１，，　Δ Ａが−ＳＣＨ−ＣＨ−であり、Ｘが塩素である式（ＩＩ
１）の化合物は、反応式■に略述する操作により製造す
ることができる。

（Ｄ）（ＥｌＨＨ（Ｆ）（Ｇ）Ｆ１（ＸＺＸ）（ｉ）　　ＫＳＣＮ，ＨＣＱ（ｕ）Ｒ″Ｘ’，ＮａＯＨ　（Ｒ’は炭素数１−４のア
ルキル．Ｘ！はハロゲン）（ｉｉ）　　Ｒ’Ｒ’ＮＨ（ｉｖ）　　ＰＯＣＩ２ｓ．Δ 式（■）８よび（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに用い
る出発物質は商業上入手可能であるか、または標準方法
により製造することができる。

特に、反応式■における、Ａが−ＣＨヨＣＨＳ−で、Ｒ
４が水素である化合物（Ｃ）が、英国特許第１５７０４
９４号およびプル・ソク・シミ・フランス（Ｂｕｌｌ．
Ｓｏｃ．Ｃｈｉｗ．Ｆｒａｎｃｅ）　５　２　９　．　
１　９　７５に記載されており；Ａが−Ｓ　Ｃ　Ｈ−Ｃ
　Ｈ−で、ＲＳが水素である化合物（Ｃ）がＤＥ２０５
８０８６に記載されており；Ｒ−がエチルである反応式
■における化合物（Ｆ）が英国特許第１３０９１８２号
に開示されている。

前記反応において、芳香族環Ａ『およびＡｒ’上の基（
例えば、ヒドロキシまたはアミン基）が、要すれば、「
保護されｌ；」形態であることに留意すべきであり、そ
れは当業者にとっては明らかである。例えば、アミノ基
は、ニトロ基の形態にて保護され、適宜、アミノ基に変
換することができ、ヒドロキシ基は、例えば、「グリー
ン・ティー・ダブリュ−　（Ｇｒｅｅｎ６Ｔ．Ｗ．）．
有機化学における保護基」に記載されている標準基を用
いて保護することができ、それはまた他の基に関してさ
らに適当な保護基を提供する。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、胃
腸ＨゝＫ”ＡＴＰアーゼ酵素を抑制することにより抗分
泌効果を発揮する（７エレニウス・イバーグリンド・テ
ィー，サックス・ジー．オルケ・エル，エランダー・ビ
ー，ジ３ストランド・エス・イーおよびウォールマーク
・ビー（　Ｆ　ｅｌｌｅｎｉｕｓＥ．，Ｂａｒｇｌｉｎ
ｄｈ　Ｔ．，Ｓａｃｈｓ　Ｇ．，Ｏｌｋｅ　Ｌ．，Ｅ　
ｌａｎｄｅｒ　Ｂ　．，　Ｓ　ｊｏｓｔｒａｎｄ　Ｓ　
．Ｅ　．およびＷａｌｌｍａｒｋ　Ｂ　．）．　１　９
　８　１　，ネイチャ−（Ｎａｔｕｒｅ），２９０，１
５９〜６ｌ）．したがって、さらなる態様において、本発明は治療にお
ける用途としての式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許
容される塩を提供する。

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、外
因的および内因的に刺激された胃酸分泌を抑制し、噛乳
動物、特にヒトの胃腸障害の治療において有用である。

かかる障害は、例えば、胃および十二指腸潰瘍ならびに
ゾリンジャ一一エリソン症候群（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−
Ｅｌｌｉｓｏｎ　Ｓｙｎｄｒｏａ＋ａ）を包含する。さ
らに、式（１）の化合物は、抗分泌効果が望ましい他の
疾患の治療、例えば、胃炎、ＮＳＡＩＤ誘発胃炎、胃潰
瘍、急性上部腸出血の患者、慢性かつ過度のアルコール
消耗の病歴を有する患者、および胃食道逆流疾患（ＧＥ
ＲＤ）の患者に用いることができる。

前記使用に加えて、式（工）の化合物は、医薬における
骨吸収の抑制剤として有用であることが期待できる。通
常の患者では、骨吸収と骨形戊の間に均衡が保たれてい
るが、骨粗しよう症、バジェット病および上皮小体冗進
症のような骨を冒す疾患および関連疾患の患者において
は、この均衡が崩れている。結果として、該患者は骨組
織の喪失、骨質量の減少および骨ぜい弱を患い、それは
骨の破損をもたらす。骨吸収（または骨喪失）は破骨細
胞の活性と対応しており、かかる細胞の活性を抑制する
（そうして骨吸収を抑制する）薬剤が骨喪失の減少に対
して有益な効果を有し、前記疾患症状の治療において有
効であると思われる．該化合物は破骨活性および骨吸収
の抑制剤であり、骨喪失が要因である疾患、特に、骨粗
しよう症、バジェット病および上皮小体冗進症の治療に
おける医薬として有用であると思われる。

治療的使用において、本発明の化合物は、通常、標準的
医薬組成物にて投与される。したがって、本発明は、さ
らなる態様において、式（１）の化合物またはその医薬
上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医
薬組成物を提供する。

経口投与した場合に活性である式（１）の化合物および
その医薬上許容される塩は、例えば、シロップ、懸濁液
またはエマルジ３ンのような液体、錠剤、カプセルおよ
びロゼンジとして処方することができる。

液体処方は、一般に、好適な液体担体、例えば、エタノ
ール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ボリエチレン
グリコール、油類または水中の該化合物または医薬上許
容される塩の懸濁液または溶液と、沈澱防止剤、防腐剤
、フレーバー剤または着色剤とからなる。

錠剤形の組戊物は、固体処方の製造に通常用いられるい
ずれの好適な医薬担体も用いて製造することができる。

かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、
ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含す
る。

カプセル形の組成物は、通常のカプセル化操作を用いて
製造することができる。例えば、活性成分を含有するベ
レットは標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラチ
ンカプセルに充填することができる；まだ、分散液また
は懸濁液はいずれか好適な医薬担体、例えば、水性ガム
、セルロース、シリケートまＩ；は油類を用いて製造し
、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセ
ルに充填することができる。

典型的な非経口組戊物は、滅菖水性担体まｌ；は非経口
的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、
ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ
油中、訣化合物または医薬上許容される塩の溶液または
懸濁液からなる。また、該溶液を冷凍乾燥し、ついで投
与直前に適当な溶媒を用いて再構戊させることもできる
。

典型的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性
である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩
と、ボリマーグリコール、ゼラチンまたはカカオ油また
は他の低融点植物または合戊ワックスまたは脂肪のよう
な結合剤および／または滑剤とからなる。

好ましくは、該組或物は錠剤またはカプセルのような単
位投与形である。

経口投与用の各投与単位は、好ましくは、ｌ〜２５０＋
ｍｇの式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として換算した
その医薬上許容される塩を含有する（非経口投与用の投
与単位は、好ましくは、Ｏ，ｌ〜２５ｍｇの化合物を含
有する）。

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物まｌ；はその
医薬上許容される塩を、それを必要とする啼乳動物に役
与することからなる胃酸分泌を抑制する方法、および有
効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩
を、それを必要とする啼乳動物に投与することからなる
酸分泌の増加に基づく胃まｔ；は腸管における障害の治
療方法を提供する。

本発明の医薬上許容される化合物は、通常、胃酸性によ
り引き起こされ、または悪化をもたらす胃ｍ障害および
他の症状の治療の患者ｌ二投与される。戒人患者のｌ日
の投与レジュメは、例えば、ｌｍｇと５００ｍｇの間、
好ましくは、ｌｍｇと２５０目の間の経口用量、または
Ｏ．ｌｍｇとｌｏＯｍｇの間、好ましくは０．１ｍｇと
２５＋ａｇの間の静脈内、皮下または筋肉内用量の式（
１）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上
許容される塩であって、該化合物を１日当たり１〜４回
投与する。

好適には、該化合物を、連続治療の期間、例えば、ｌ週
間またはそれ以上の期間投与する。

加えて、本発明の化合物は、さらに活性な成分、例えば
、制酸剤（例えば、炭酸または水酸化マグ不シウムおよ
び水酸化アルミニウム）、非ステロイド系抗炎症剤（例
えば、インドメタシン、アスピリンまたはナプロキセン
）、ステロイド類または亜硝酸塩スカベンジャー（例え
ば、アスコルビン酸またはアミノスルホン酸）または胃
潰瘍の治療に用いる他の薬剤（例えば、ピレンジビン）
、プロスタノイド（例えば、１６．１６ジメチルＰＧＥ
ｘ）またはヒスタミンＨ，〜拮抗剤（例えば、シメチジ
ン）と共同投与することができる。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例チエノ　３．２−ｄｌビリミジン（ａ）２−（２−メチル７エニルアミノ）−４−ヒドロ
キシチェノ［３．２−ｄｌビリミジン２−エチルメルカ
プト−４−ヒドロキシチェノ［３，２−ｄ］ビリミジン
Ｌｏｇ（０．０４７１モル）およびｏ−トルイジン３０
ｇ　（０．０２７９モル）を、油浴中、２１０℃にて２
０時間加熱した。該反応混合物をジエチルエーテルに注
ぎ、得られた固体を濾過により収集して乾燥した。母液
を２Ｎ水酸化ナトリウム（３ＸＩＯＯｄ）で抽出した。

水性抽出液を合し、氷酢酸で酸性化してクロロホルム（
３ＸＩＯＯｏｌ２）で抽出した。該クロロホルム抽出液
を合し、ｖＬ酸マグネシウム上にて乾燥し、濾過し、減
圧下にて蒸発させて固体を得た。メタノールから再結晶
して純粋な試料５．３２ｇを得た。

融点２４３〜２４５℃。

元素分析　：Ｃ＋ｓＨ１＋Ｎｓ○Ｓとして測定値（％）
：　Ｃ．６　０．８　２　．　Ｈ．４．３　６　．Ｎ．
ｌ　６．６　４　；　５．１　２．０　２計算値（％）
：　Ｃ，６　０．６　８　；　Ｈ．４．３　１　．Ｎ，
１６．３３　；Ｓ，１　２．４６以下の化合物を同様の方法にて製造しｔ；。

２−（４−メトキシー２−メチル７エニルアミノ）−４
−ヒドロキシチェノ［３．２−ｄ］ピリミジン融点２４
６〜２４８℃（メタノール）元素分析　：　Ｃ　１４Ｈ　ｌｓＮ　ｓｏ　ｔＳとして
測定値（％）：　Ｃ，５　８．４　６　；　Ｈ，４．５
　４　；Ｎ，ｌ　４．５　２　；　Ｓ，１　１．４　６
計算値（％）：Ｃ，５８．５２；Ｈ，４．５６：Ｎ．ｌ
　４．６　２　；　Ｓ，１　１．１　６２−（４−７ル
オロー２−メチルフエニルアミノ）〜４−ヒドロキシチ
エノ［３．２−ｄ］ピリミジン融点２５０〜２５２゜Ｃ
（メタノール）（ｂ）２−（２−メチルフエニルアミノ
）−４−クロロチェノ［３．２−ｄｌビリミジン２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−ヒドロキシチ
ェ／［３，２−ｄ］ビリミジ７２ｇ　（０．００７８モ
ル）およびオキシ塩化リン２０−を、１時間加熱還流し
た。該溶液を氷上に注ぎ、浪アンモニア溶液で塩基性化
し、ジクロロメタン（３Ｘｌ００ＷＩ１２）で抽出した
。該ジクロロメタン抽出液を合し、硫酸マグネシウム上
にて乾燥し、蒸発させて黄色固体２．０８ｇを得た。メ
タノールから再結晶して元素分析用の純粋な試料を得た
。融点８７〜８９℃．元素分析　：ＣｌｓＨ１ａＣＱＮｓＳとして測定値（％
）　：　Ｃ　．５４．４６　；　Ｈ　．３．６２　．　
Ｎ　，１５−２０　．Ｃｇ．ｌ２．７７　；　Ｓ　．１
２．０２計算値（％）　：　Ｃ　，５６−６２　；　Ｈ
　，３．６６　；　Ｎ　．１５．２４　．ＣＱ．ｌ２．
８６　；　Ｓ　，１１．６３以下の化合物を同様の方法
にて製造した。

２−（４−メトキシー２−メチル７エニルアミノ）−４
−クロロチェノ［３．２−ｄｌビリミジン融点１５１−
１５３゜Ｃ（メタノール）元素分析　：　Ｃ＋ｉＨＩｘ
ＣＱＮｓＯＳとして測定値（％）　：　Ｃ　．５４．８
２　；Ｈ　，４．１３　；　Ｎ　．１３．６８　ｉＣＩ
２．１１．２３　；　Ｓ　．１０．６５計算値（％）　
：　Ｃ　．５４．９９　；　Ｈ　．ｌ．９６　；　Ｎ　
，１３．７４　；ＣＱ．ｌｌ．５９　；　Ｓ　，１０．
４９２−（４−フルオロ−２−メチル７エニルアミノ）
−４−クロロチェノ［３，２−ｄｌピリミジン融点１６
２〜１６４つ（メタノール）元素分析　：　ＣｘｓＨｓＣＱＦＮｓＳとして測定値（
％）　：　Ｃ　．５２．９２　；　Ｈ　．３．３３　；
　Ｎ　．ｌ４．０９　；Ｃ（１．１２．０８　；　Ｓ　
．１０．９７計算ｌｉｔ！（％）　：　Ｃ　．５３．ｌ
５　．　Ｈ　．３．０９　：　Ｎ　，１４．３１　；Ｃ
Ｉ２．１２．０７　；　Ｓ　．ｌＯ．９２実施例ｌ２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（Ｎ−メチル
７エニルアミノ）チェノ（３．２−ｄｌビリミジン２−
（２−メチル７エニルアミノ）−４−クロロチェノ［３
．２−ｄ］ピリミジン１．５ｇ　（０．００５４モル）
８よびＮ−メチルアニリン１．１６ｇ　（０．００５４
モル）を、油浴中、１４０℃にて２時間加熱した。該反
応混合物をジクロ口メタンｌｏｏｍｌ２で希釈し、２Ｎ
塩酸（３ＸＩＯＯＩＩＩＩ２）、ついで炭酸ナトリウム
溶液で洗浄した。該ジクロロメタン抽出液を硫酸マグネ
シウム上にて乾燥し、濾過し、蒸発させて固体を得た。

メタノールから再結晶して表記化合物０．７５ｇを得た
。融点１９８〜２００℃。

元素分析　：Ｃｓ　＠　Ｈ　Ｉ　＠　Ｎ　ａ　Ｓとして
測定値（％）：　Ｃ，６　９．３　７　；　Ｈ，５．３
　８　；Ｎ，１　６．１　７　，　Ｓ，９．１　５計算
値（％）：　Ｃ，６　９．３　４　；　Ｈ，５．２　４
　；Ｎ，１　６．１　７　．　Ｓ．９．２　６実施例２２−（４−メトキシー２−メチル７エニルアミノ）−４
−（Ｎ−メチルフエニルアミノ）チエノ［３．２−ｄｌ
ビリミジン塩酸塩２−（４−メトキシー２−メチル７エニルアミノ）一４
−クロロチェノ［３．２−ｄ］ビリミジン４ｇ（０．０
１３モル）およびＮ−メチルアニリン２．８ｇ（０．０
２６モル）を、１４０℃にて１時間加熱シｔ；。ジエチ
ルエーテルを加えて固体を得、それを濾過により収集し
て乾燥した（５．５ｇ）。エタノール／ジエチルエーテ
ルから再結晶して表記化合物４．５９ｇを得た。融点２
２５〜２２７゜Ｃ０元素分析　：　ＣｚｔＨｚｏＮ＊Ｏ
Ｓ　ＨＣＱとして測定値（％）　：　Ｃ　，６１．０５
　；　Ｈ　．５．２５　；　Ｎ　．ｌ３．６６　．Ｃ　
Ｉ！−，８．５３　；　Ｓ　，７．７２計算値（％）：
　Ｃ　，６１．０８　；　Ｈ　，５．１３　；　Ｎ　．
１３．５７　．ｃａ−，８．５９　，　ｓ　，７．７７
実施例３２−（４−７ルオロ−２−メチル７エニルアミノ）−４
−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）チエノ［３．２−ｄ］
ビリミジン塩酸塩２−（４−７ルオロ−２−メチル７エニルアミノ）−４
−クロロチェノ［３．２−ｄｌピリミジンｌ．５ｇ（０
．００５１モル）およびＮ−メチルアニリンを、油浴中
、１５０℃にて１時間加熱した。ジエチルエーテルを加
えて固体を得、それを濾過により収集して乾燥した（　
１　．８　５　ｇ）。エタノールから再結晶して表記化
合物０．７　４　ｇを得た。融点２４２〜２４４℃。

元素分析　；Ｃ，。Ｈ　＋　ｔ　Ｆ　Ｎ　ａ　Ｓ　　Ｈ
　Ｃ　１２として測定値（％）　：　Ｃ　，６０．１８
　；　Ｈ　，４．３５　，　Ｎ　，１４．１４　；Ｃ　
Ｑ−．８．６４　；　Ｓ　，８．１９計算値（％）　：
　Ｃ　，５９．９２　．　Ｈ　，４．５３　．　Ｎ　，
１３．９８　；Ｃ　Ｑ−．８．８４　；　Ｓ　，８．０
０実施例４２．４−ビス（Ｎ−メチル７エニルアミノ）チエノ［３
．２−ｄｌピリミジン２．４−ジクロロチエノ［３．２−ｄｌビリミジンｌｇ
（０．００４８モル）およびＮ−メチルアニリン５−を
、１３０℃にて１時間加熱した。咳反応混合物をジクロ
ロメタン２００−で希釈し、２Ｎ塩酸（３Ｘｌ５０ｎｔ
ｌ２）で抽出した。ついで、有機相を炭酸ナトリウムで
洗浄し、硫酸マグ不シウム上にて乾燥し、濾過し、減圧
下にて蒸発させて褐色固体を得た。メタノールから再結
晶し、表記化合物１．０８ｇを得た。融点１２０〜１２
２゜Ｃ０元素分析　：Ｃ，。Ｈ　＋　ｓ　Ｎ　４　Ｓと
して測定値（％）：Ｃ．６９．５１１，５．０２；Ｎ，
１　６．２　＋　．　Ｓ。９．３２計算値（％）：　Ｃ
，６　９．３　４　：　Ｈ．５．２　４　；Ｎ．１　６
．１　７　；　Ｓ．９．２　６チェノ［２．３−ｄｌピ
リミジン（ａ）２−クロロー４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）
チエノ［２．３−ｄｌビリミジンエタノール５〇一中、２．４−ジクロロチェノ［２，３
−ｄＪビリミジン４．５ｇ　（０．０２２モル）および
Ｎ−メチルアニリン４．７　ｇ　（０．０　４　４モル
）を、室温にて７２時間撹拌した。得られた固体を濾過
により収集し、エタノールで洗浄して乾燥した（５．１
５ｇ）。酢酸エチルから再結晶して表記化合物を得た。

融点１６７〜１６８゜Ｃ０元素分析　：　Ｃ　Ｉｓ　Ｈ
　＋　ｏ　Ｃ　（ｌ　Ｎ　ｓ　Ｓとして測定Ｉｉｉ（％
’）　：　Ｃ　，５６．７２　；　Ｈ　．３．７５　．
　Ｎ，１５．２５　：ＣＱ．ｌ２．９９　；　Ｓ　，１
１．８４計算値（％）：　Ｃ　．５６．６２　．　Ｈ　
．３．６６　．　Ｎ　．ｌ５．２４　；ＣＩ２．１２．
８６　；　Ｓ　，１１．６３（ｂ）２−クロロー４−（
フエニルアミノ）チエノ［２．３−ｄ］ビリミジンエタノール中、２．４−ジクロロチエノ［２　．　３　
−ｄ］ビリミジン３．２　ｇ　（０．０　１　５　６モ
ル）８よびアニリン２．９　ｇ　（０．０　３　１　１
モル）を、室温にて２０時間撹拌した。溶媒を減圧下に
て蒸発させて油を得た。該油をジエチルエーテルで処理
して固体のアニリン塩酸塩を得た。濾液を減圧下にて蒸
発させて、固体としての生戊物３．７４ｇを得た。メタ
ノールから０．７ｇを再結晶して表記化合物の純粋な試
料０．５３ｇを得た。融点ｌ４９〜１５１”ｃ！．実施例５２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（Ｎ−メチル
フエニルアミノ）チエノ［２．３−ｄｌビリミジン塩酸
塩２−クロロー４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）チェノ
［２，３−ｄ〕ビリミジンｌ．５ｇ　（０．００５４モ
ル）８よびｏ−｝ルイジン１．３ｇ　（０．０　１２モ
ル）を、油浴中、１６０℃にて２時間加熱した。

メタノールを加えて固体を得、それを濾過により収集し
て乾燥した。エタノール性塩酸から再結晶し、一部塩酸
塩として表記化合物１．１３ｇを得た。融点２１０〜２
１２℃。

元素分析　：Ｃ，。Ｈ　＋ｓＮ　４　Ｓ　　Ｏ　−　６
　５　Ｈ　Ｃ　Ｑとして測定値（％）？　Ｃ，６４．９
２．　Ｈ，５．１７；　Ｎ，１５．０４；Ｓ　．８．４
７　；　Ｃｆｆ−．６．５１計算値（％）　：　Ｃ　，
６４．８９　；　Ｈ　，５．０８　；　Ｎ　，１５。ｌ
４；ｓ　，８．６６　．　ｃ　ｒｔ−，６．２３実施例
６２−（４−７ルオロ−２−メチル７エニルアミノ）−４
−（Ｎ−メチルフエニルアミノ）チェノ［２，３−ｄ］
ピリミジン塩酸塩２−クＴ３ロー４−（Ｎ−メチル７エニルアミノ）チエ
ノ［２．３−ｄｌビリミジンＩ．５ｇ　（０．００５４
４モル）および４−７ルオロー２−メチル７エニルアミ
ン１．５　ｇ　（０．０　１　２　０モル）を、１６０
゜Ｃにて２．５時間加熱した。メタノールを加えて固体
を得、それを濾過により収集して乾燥した（１，８１ｇ
）。エタノール性塩酸／メタノールから再結晶し、塩酸
塩として表記化合物１．４４ｇを得た。融点２１６〜２
１８℃。

元素分析　：Ｃ２。Ｈ　ＩＦＦ　Ｎ４Ｓ　Ｈ　ＣＱとし
て測定値（％）　：　Ｃ　．５９．９６　；　Ｈ　，４
．５４　．　Ｎ　．ｌ３．８５　．Ｓ　，８．１９　；
　Ｃ　ｉ２−，８．６９計算値（％’）　：　Ｃ　．５
９．９２　；　Ｈ　．４．５３　．　Ｎ　．ｌ３．９８
　ｉＳ　．８．００　；　Ｃ　Ｑ”．８．６４実施例７２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（７Ｗニルア
ミノ）チエノ［２．３−ｄ］ビリミジン塩酸塩２−クロ
ロー４−（フェニルアミノ）チェノ［２．３−ｄ］ビリ
ミジン３ｇ（０．０１１５モル）および０−トルイジン
２．４　６　ｇ　（０．０　２　３モル）を、１４０℃
にて３時間加熱した。ジエチルエーテルを加えて固体を
得、それを濾過により収集して乾燥した（３．７ｇ）。

エタノール性塩酸から再結晶し、塩酸塩として表記化合
物ｔ．６７ｇを得た。

融点２３２〜２３４℃。

元素分析　：　Ｃ＋ｓＨｔｉＮ＋Ｓ　　ＨＣＱとして測
定値（％）：　Ｃ　，６１．５１　；　Ｈ　．４．７２
　；　Ｎ　，１４．８８　：Ｓ　．６．６７　．　Ｃ　
ｇ−，９．５１計算値（％）　：　Ｃ　，６１．８６　
；　Ｈ　．４．６５　；　Ｎ　，１５．１９　；Ｓ　，
８．６９　ｉ　Ｃ　Ｑ−．９．６１実施例８２．４−ビス（Ｎ−メチルフェニルアミノ）チエノ［２
．３−ｄｌピリミジン２．４−ジクロロチエノ［２．３−ｄｌピリミジン２ｇ
（０．００９７５モル）およびＮ−メチルアニリン５ａ
ｌ２を、油浴中、１５０℃にて２時間加熱した。

該反応混合物をクロロホルム２００−に溶かし、２Ｎ塩
１１（３Ｘｌ００ａｌ２）で抽出シタ。ツイテ、咳クロ
ロホルム溶液を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ｉＥ酸マ
グネシウム上にて乾燥し、濾過し、蒸発させて油を得た
。該油を溶出液としてジクロロメタンを用いるクロマト
グラフィーにより精製した。得られた固体をエーテル／
石油エーテル（沸点４０〜６０℃）から再結晶し、表記
化合物１．２ｇを得た。融点８５〜８７℃。

元素分析　二〇，。｝！．．Ｎ，Ｓとして測定値（％）
：Ｃ，６８．９６　；Ｈ，５．３６　；Ｎ．ｌ　８．０
　６　ｉ　Ｓ，９．１　４計算値（％）：　Ｃ．６　９
．３　４　；　Ｈ，５．２　４　ＦＮ，１　６．１　７
　；　ｓ，９．２　８実施例９２．４−ビス（２−メチルフエニルアミノ）チエノ［２
．３−ｄｌピリミジン２，４−ジクロロチエノ［２．３−ｄ］ビリミジン１．
５　ｇ　（０．０　０　７　３モル）および０−トルイ
ジン５＋ＩＩ１２を、油浴中、１６０℃にて２時間加熱
した。

該反応混合物をクロロホルム２００ＩＩＩＩ２に溶かし
、２Ｎ塩酸（３Ｘｌ００ｍｌ２），ついで炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥し、濾過
し、減圧下にて蒸発させて固体を得た（１．９８ｇ）．
該固体を溶出液としてジクロ口メタンを用いるカラムク
ロマトグラ７イーにより精製した。生戊物を含有する７
ラクションを合し、減圧下にて蒸発させて固体を得た。

ジエチルエーテル／石油エーテル（沸点４０〜６０℃）
から再結晶し、表記化合物１．０ｇを得た。融点１２１
〜１２３℃。

元素分析　；Ｃ！。Ｈ．．Ｎ．Ｓとして測定値（％）：
　Ｃ．６　９．４　８　；　Ｈ．５．３　６　；Ｎ．　
ｌ　６．２　０　；　Ｓ．９．４　４計算値（％＞：　
Ｃ，６　９．３　４　；　Ｈ．５．２　４　；Ｎ，１６
．１７；Ｓ．９．２６出発物質に関する参考文献２−エチルメルカプト−４−ヒドロキシチェノ［３，２
−ｄ］ビリミジン：（英国特許第１３０９１８２号）２．４−ジクロロチエノ［２．３−ｄｌピリミジン：（
英国特許第１５７０４９４号）２，４−ジクロロチエノ［３．２−ｄ］ビリミジン；（
英国特許第１３０９１８２号）生物学的データ（Ａ）Ｈ”Ｋ”ＡＴＰアーゼ活性冷凍乾燥した胃小奥において、単一高濃度（１００μＭ
）の式（１）の化合物のＫ一刺激ＡＴＰアーゼ活性に対
する効果を測定した。好ましい式（Ｉ）の化合物をまた
、一連の濃度にわたって試験し、ＩＣ，。値を測定した
。

（１）冷凍乾燥した胃小嚢の製造（Ｈ／Ｋ−ＡＴＰアーゼ）冷凍乾燥した胃小嚢をケーリングら（Ｋｅｅｌｉｎｇｅ
ｔ　ａｔ．）の方法（バイオケミカル・７アーマコロジ
−（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）　．
　３　４　．　２　９　６　７１　９　８　５）に従っ
てブタの底部粘膜から製造した。

（ｉｉ）Ｋ”一刺激ＡＴＰアーゼ活性Ｋ′″一刺激ＡＴＰアーゼ活性を、以下：１０ｎ＋Ｍビ
ペス（Ｐ　ｉｐｅｓ）／　トリス緩衝液ｐＨ７．０，２
ｍＭ硫酸マグネシウム、ｌｍＭ塩化カリウム、２＋ｉＭ
Ｎａ，ＡＴＰｊ；よび３〜６μｇ蛋白／冷凍乾燥胃小嚢
ｌ一の存在下、３７℃にて測定した．３０分間インキユ
ベーシーンした後、ＡＴＰから加水分解された無機ホス
７エートを、ヨダおよびホキン（　Ｙ　ｏｄａおよびＨ
ｏｋｉｎ）の方法（バイオケミカル・アンド・バイオ７
イジカル・レサーチ・コミュニケーションズ（Ｂ　ｉｏ
ｃｈｅｍ．　Ｂ　ｉｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．），４０　　８８０．１９７０）により測定した。

式（Ｉ）の化合物を、Ｋ１一刺激ＡＴＰアーゼ活性に対
して作用を示さない使用最高濃度までジメチルスルホキ
シドに溶かした。

標準量の無機ホスフェートの回収に対する最高濃度の式
（Ｉ）の各化合物の効果もまた測定した。

（ｉｎ）結果実施例１〜６の化合物は、０，０２〜０．５μＭの範囲
にてｒＣ．。値を有した。

実施例Ａ経口投与用錠剤は、以下の戊分を９開錠剤に配合するこ
とにより製造する。

式（Ｄの化合物ラクトース澱粉クロスボビドン微結晶セルロースステアリン酸マグネシウムｍｇ／錠剤１００１５３３３ｌ２３０２３３０ｍｇ実施例Ｂ非経口投与用の注射液は次のように製造した。

％Ｗ：Ｗ式（Ｉ）の化合物　　　　　　０．５０％（ｗ：ｖ）Ｉ
Ｍクエン酸　　　　　　　　　　　３０％（ｖ　：　ｖ
）水酸化ナトリウム（適ｊＬ）　　　ｐＨ３．２に調整
注射水ＥＰ　　　　　　　　　　　１００ｍｌ２に調整
式（１）の化合物をクエン酸に溶かし、水酸化ナトリウ
ム溶液でｐＨをゆっくりとｐＨ３．２１：ｌ：調整した
。ついで、該溶液を水で１００ｍαとし、滅菌濾過して
適当な大きさのアンプルおよびパイアル中に密封した。

Claims

【特許請求の範囲】１、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なり、各々
、水素、炭素数１〜４のアルキル、−（ＣＨ＿２）ｎＡ
ｒ、ｎは０〜４、Ａｒは所望により置換されていてもよ
いフェニル基であるか、またはＲ＾１およびＲ＾２はそ
れらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により、
さらに１以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和ま
たは不飽和環を形成し；Ｒ＾３およびＲ＾４は同一また
は異なり、各々、水素、炭素数１〜４のアルキル、−（
ＣＨ＿２）ｎＡｒ＾１、ｎは０〜４、Ａｒ＾１は所望に
より置換されていてもよいフェニル基であるか、または
Ｒ＾３およびＲ＾４はそれらが結合する窒素原子と一緒
になって、所望により、さらに１以上のヘテロ原子を含
有していてもよい飽和または不飽和環を形成し；Ｒ＾５
は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアル
コキシまたはＣＯ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４
）；ｎは１または２；Ａは、−ＳＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
＝ＣＨＳ−または＝ＣＨＳＣＨ＝；および点線は、Ａが
−ＳＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＳ−である場合に
、二重結合であることを意味する］で示される化合物ま
たはその医薬上許容される塩。２、Ｒ＾１およびＲ＾２の一方が、−（ＣＨ＿２）ｎＡ
ｒで、ｎが０〜４およびＡｒが所望により置換されてい
てもよいフェニル基であって、他方が炭素数１〜４のア
ルキルである請求項１記載の化合物。３、ｎが０である請求項２記載の化合物。４、Ｒ＾３およびＲ＾４の一方が水素であり、他方が−
（ＣＨ＿２）ｎＡｒ＾１で、ｎが０〜４およびＡｒ＾１
が所望により置換されていてもよいフェニル基である請
求項３記載の化合物。５、２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（Ｎ−メ
チルフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
、２−（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−４
−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］
ピリミジン塩酸塩、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４
−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］
ピリミジン塩酸塩、２，４−ビス（Ｎ−メチルフェニルアミノ）チエノ［３
，２−ｄ］ピリミジン、２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（Ｎ−メチル
フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸
塩、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４
−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］
ピリミジン塩酸塩、２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（フェニルア
ミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩２，４−
ビス（Ｎ−メチルフェニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ
］ピリミジン、２，４−ビス（２−メチルフェニルアミノ）チエノ｛２
，３−ｄ］ピリミジンまたはその医薬上許容される塩で
ある請求項１記載の化合物。６、請求項１〜請求項５記載のいずれか１つの化合物と
、医薬担体とからなる医薬組成物。７、治療剤として用いる請求項１〜請求項５記載のいず
れか１つの化合物。８、（ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ａおよびｎは、要す
れば保護形である以外、式（ I ）の記載と同じ、Ｘは
アミンにより置換可能な基を意味する］で示される化合物を、式：Ｒ＾３Ｒ＾４ＮＨ［式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は式（ I ）の記載と同じ
］で示されるアミンと反応させるか、（ｂ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａおよびｎは式（
I ）の記載と同じ、Ｘ＾１はアミンにより置換可能な基
を意味する］で示される化合物を、式：Ｒ＾１Ｒ＾２ＮＨ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）の記載と同じ
］で示されるアミンと反応させるか、または（ｃ）ＮＲ＾１Ｒ＾２およびＮＲ＾３Ｒ＾４が同じであ
る式（ I ）の化合物では、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）［式中、Ｒ＾５、Ａおよびｎは式（ I ）の記載と同じ
、ＸおよびＸ＾１はアミンにより置換可能な基を意味す
る］で示される化合物を、式：Ｒ＾１Ｒ＾２ＮＨまたはＲ＾３Ｒ＾４ＮＨで示されるアミンと反応させ、その後、所望により、い
ずれの保護基も除去し、医薬上許容される塩を形成させ
ることからなる請求項１記載の化合物の製造方法。９、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ａおよびｎは、要す
れば保護形である以外、式（ I ）の記載と同じ、Ｘは
アミンにより、すなわち、式：Ｒ＾３Ｒ＾４ＮＨ（Ｒ＾
３およびＲ＾４は式（ I ）の記載と同じ）のアミンで
置換可能な基を意味する］で示される化合物。１０、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびｎは式（ I ）
の記載と同じ、Ｘ＾１はアミンにより、すなわち、式：
Ｒ＾１Ｒ＾２ＮＨ（Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）の
記載と同じ）のアミンで置換可能な基を意味する］で示される化合物。１１、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）［式中、Ａ、Ｒ＾５およびｎは式（ I ）の記載と同じ
、ＸおよびＸ＾１はアミンにより、すなわち、式：Ｒ＾
１Ｒ＾２ＮＨまたはＲ＾３Ｒ＾４ＮＨのアミンで置換可
能な基を意味する］で示される化合物。