DE3888215T2

DE3888215T2 - Piperazinylpyrimidine als beta-adrenergische Rezeptoren blockierende Mittel.

Info

Publication number: DE3888215T2
Application number: DE19883888215
Authority: DE
Inventors: John J Baldwin; Adolph Pietruszkiewicz; Richard L Tolman; Arthur F Wagner; Mu T Wu
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1987-01-21
Filing date: 1988-01-08
Publication date: 1994-09-08
Anticipated expiration: 2008-01-09
Also published as: CA1308410C; DE3888215D1; DK23088A; EP0276057A2; DK23088D0; EP0276057A3; EP0276057B1

Description

Abriß der Erfindung

Bestimmte Piperazinylpyrimidine besitzen ausgeprägte β-adrenerge Rezeptoren blockierende Eigenschaften und einige der Verbindungen sind besonders geeignet zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck und Glaukom.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Strukturformel
in der X, m und R¹ wie später definiert sind, die β-adrenerge Blockierungsmittel sind und die besonders geeignet sind zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck und/oder Glaukom, aufgrund einer geringen Blockierung von β-Rezeptoren außerhalb des Auges nach topischer Verabreichung.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen der neuen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck und/oder Glaukom, sowie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.

Hintergrund der Erfindung

Glaukom ist eine Augenkrankheit, die mit erhöhtem Augeninnendruck verbunden ist, der für eine normale Funktion zu hoch ist und zu einem irreversiblen Verlust der Sehfähigkeit führen kann. Wenn es nicht behandelt wird, kann Glaukom gegebenenfalls zur Erblindung führen. Es wird derzeit von vielen Augenärzten angenommen, daß Augenhochdruck, d. h. der Zustand von erhöhtem Augeninnendruck, ohne Schädigung des Kopfs des Sehnervs oder charakteristische durch Glaukom verursachte Defekte des Gesichtsfelds, die früheste Phase von Glaukom darstellt.
Viele der bisher zur Behandlung von Glaukom angewandten Arzneimittel erwiesen sich als nicht vollständig zufriedenstellend. Tatsächlich wurden seit der Einführung von Pilocarpin und Physostigmin geringe Fortschritte bei der Behandlung von Glaukom gemacht. Einige β-adrenerge Blockierungsmittel sind wirksam zur Verringerung des Augeninnendrucks. Während viele dieser Mittel wirksam sind zur Verringerung des Augeninnendrucks, haben sie auch andere Eigenschaften, z. B. lokalanästhetische Aktivität, die nicht annehmbar sind bei der chronischen Anwendung am Auge, aufgrund der möglichen Schädigung der Hornhaut, als direktes Ergebnis der Anästhesie oder indirekt durch das Vorhandensein von Fremdkörpern, die unbemerkt in das anästhesierte Auge gelangen können.
Es hat sich gezeigt, daß Timolol, ein β-adrenerges Blockierungsmittel, den Augeninnendruck verringert und viele unerwünschte Nebenwirkungen, die mit Pilocarpin verbunden sind, nicht besitzt und außerdem Vorteile gegenüber vielen anderen β-adrenergen Blockierungsmitteln besitzt, z. B. keine lokalanästhetischen Eigenschaften aufweist, eine lange Wirkungsdauer hat und zu einer minimalen Toleranz führt.
Es hat sich jedoch nicht gezeigt, daß bekannte β-adrenerge Blockierungsmittel eine nennenswerte Augenselektivität zeigen und sie manifestieren, trotz der geringen Dosis, die üblicherweise für die Verabreichung am Auge erforderlich ist, ihre β-blockierenden Eigenschaften in Gewebe außerhalb des Auges, insbesondere dem pulmonalen und dem kardiovaskulären System, in so hohem Maße, daß sie an Patienten mit Lungen- oder Herzgefäßerkrankungen nicht verabreicht werden sollten.
Gemäß der Erfindung wurden β-adrenerge Blockierungs-Eigenschaften in einer chemischen Struktur gefunden, von der bisher nicht bekannt war, daß sie solche Eigenschaften besitzt und die ganz verschieden ist von den üblichen β-Blockern, von denen alle oder die meisten eine 3-Amino-2-hydroxypropoxy- oder ähnliche Gruppe enthalten.
Die allgemeine Art der chemischen Struktur der neuen Verbindungen ist bekannt.
Bestimmte 6H-7,8-Dihydrothiopyrano[3,2-d]pyrimidine sind in der BE- PS 724 745 angegeben als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit kardiovaskulärer und koronarerweiternder Wirkung, es findet sich jedoch kein Hinweis auf irgendeine β-blockierende Aktivität für die Zwischenprodukte oder die Endprodukte. Die GB-PS 2 119 368 beschreibt 6H-7,8-Dihydrothiopyrano[3,2-d]pyrimidine mit einem ganz anderen Substitutionsmuster an dem Kern, verglichen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen. Die US-PS 3 318 883, 3 272 811 und 3 318 881 beschreiben Dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine.
In Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 4150 wird die Synthese einer Reihe von 2-Amino-7,8-dihydro-4-piperazinyl und 4-Amino-7,8-dihydro-2- piperazinyl-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidinen und verwandten Verbindungen mit hypoglykämischer Aktivität beschrieben.
Eine Klasse von Dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-Derivaten, die kardiovaskuläre, sedative, diuretische, cytostatische, bakteriostatische, antiphlogistische und/oder antipyretische Wirkungen haben sollen, ist in der GB-PS 1 072 413 beschrieben, während die GB-PS 1 048 986 eine Gruppe von Dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-Derivaten beschreibt, die kardiovaskuläre, sedative, diuretische, analgetische oder cytostatische Wirkungen haben sollen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur, mit deutlichen β-blockierenden Eigenschaften, die augenselektiv sind und die keine oder nur eine geringe lokalanästhetische oder β-blockierende Wirkung außerhalb des Auges haben; Arzneimittel mit diesen Verbindungen; die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Der Hauptunterschied zwischen den beanspruchten Verbindungen und den Verbindungen der oben erwähnten Literaturstellen besteht darin, daß die beanspruchten Verbindungen ein Wasserstoffatom an dem Piperazin- Stickstoffatom besitzen und eine überlegene β-blockierende Aktivität gegenüber den bekannten Verbindungen aufweisen, die einen Substituenten wie Alkyl, Benzyl, Cyclopropyl o. ä. an dem Piperazin-Stickstoffatom aufweisen, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht: Tabelle Konzentration (nM), um 50% des Liganden durch Bindung zu blockieren
(1) angegeben ist % Blockierung bei Konzentration nM, 50% Blockierung wurde bei vernünftigen Konzentrationen nicht erreicht.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Strukturformel
oder ein ophthalmologisch geeignetes Salz davon,
wobei
X (CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;, -CH=CH- oder -CH&sub2;SCH&sub2;- ist,
m 0 oder 1 ist und
R¹ C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkylthio bedeutet,
mit der Maßgabe, daß
(1) wenn X -(CH&sub2;)&sub3;- und m 0 ist, R¹ nicht Methylthio bedeutet;
(2) wenn X -(CH&sub2;)&sub2;- und m 0 ist, R¹ nicht C&sub1;-C&sub5;-Alkylthio bedeutet und
(3) wenn X -CH&sub2;- und m 1 ist, R¹ nicht eine niedere Alkylgruppe oder C&sub1;-C&sub5;-Alkylthio bedeutet.
Zur ophthalmischen Verwendung bei der Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck und/oder Glaukom ist es bevorzugt, daß R¹ Cyclopropyl ist.
Die pharmakologisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen solche, die gebildet werden mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren und solche, die gebildet werden mit organischen Säuren wie Maleinsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 3,5-Di-tert.butylsailcylsäure, 2-Chlor-4,6- disulfamoylphenol, 2,5-Dihydroxybenzoesäure (Gentisinsäure), Citronensäure, Pamoasäure, Brenztraubensäure, Isethionsäure, Fumarsäure o.a . .
Ophthalmische Zubereitungen, umfassend eine oder mehrere der Verbindungen dieser Untergruppe der neuen Verbindungen stellen einen anderen Aspekt der Erfindung dar. Das ophthalmische Mittel nach der Erfindung kann in Form einer Lösung, Suspension, Salbe, eines Gels, festen Einsatzes oder einer Lösung, die bei der Verabreichung an das Auge ein Gel bildet, wie einer solchen, die ein Polysaccharid vom Gelan-Typ enthält, vorliegen und enthält etwa 0,01 bis 5 Gew-% insbesondere 0,5 bis 2 Gew-%, Arzneimittel. Höhere Konzentrationen, wie z. B. 10% oder niedrigere Konzentrationen können ebenfalls angewandt werden. Es kann als einziger Wirkstoff oder in Kombination mit anderen β-Blockern wie Timololmaeat, einem parasympathomimetischen Mittel wie Pilocarpin oder einem topisch wirksamen Kohlensäureanhydrase-Inhibitor angewandt werden. Die Mittel werden in etwa gleichen Mengen angewandt.
Eine Einheitsdosis umfaßt etwa 0,001 bis 5,0 mg, vorzugsweise etwa 0,005 bis 2,0 mg, insbesondere etwa 0,05 bis 1,0 mg Wirkstoff pro Auge. Mehrere Einheitsdosen werden nach Bedarf verabreicht, um einen normalen oder nahezu normalen Druck im Auge zu erreichen und aufrechtzuerhalten.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt aus R¹-substituierten-4- Chlor-pyrimidinen IV durch Behandlung mit Piperazin oder N-geschütztem Piperazin nach dem folgenden Reaktionsschema, das auch die Synthese der Verbindung IV zeigt.
wobei R¹ wie oben definiert ist.
In der ersten Stufe des obigen Reaktionsschemas wird eine Verbindung der Formel 1 umgesetzt mit einem R¹-substituierten Amidin (II). Es wird üblicher Weise die freie Base des Amidins angewandt, die in situ gebildet wird durch Behandeln eines Amidin-Salzes mit einer starken Base. Während irgendeine Base, die stärker ist als das Amidin selbst, angewandt werden kann, ist im allgemeinen eine Alkalimetall-Base, wie Natrium- oder Kaliumalkoxid bevorzugt. Das Lösungsmittel ist im allgemeinen ein Lösungsmittel, das mit der Base verträglich ist und so ist es im allgemeinen bevorzugt, einen Alkohol zu verwenden, der der verwendeten Alkoxid-Base entspricht, wie Methanol oder Ethanol. Natriummethoxid in Methanol ist das bevorzugte Lösungsmittel-System und die Base. Die freie Amidin-Base wird dann mit Verbindung I zusammengebracht, um das 2-R¹-substituierte Pyrimidin-4-on (III) herzustellen. Die Reaktion wird bei 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt und ist allgemein innerhalb von 30 min bis 24 Stunden vollständig. Es ist bevorzugt die Reaktion bei etwa Raumtemperatur durchzuführen. Das Produkt wird isoliert unter Anwendung von Verfahren, wie sie dem Fachmann bekannt sind, wobei das Produkt im allgemeinen nicht gereinigt sondern direkt für die nächste Stufe verwendet wird.
Die Verbindung III wird dann umgesetzt mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid o.a . . Während ein Lösungsmittel angewandt werden kann, ist es im allgemeinen bevorzugt, das Chlorierungsmittel im Überschuß anzuwenden und kein Lösungsmittel. Allgemein wird das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde bis 3 Tage auf mindestens 50ºC bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches erhitzt. Es ist bevorzugt, Phosphoroxychlorid als Chlorierungsmittel zu verwenden und über Nacht auf etwa 100ºC zu erhitzen. Die chlorierte Verbindung (IV) wird nach bekannten Verfahren isoliert.
Die Verbindung V wird hergestellt aus der 4-Chlor-Verbindung (IV) durch Ersatz des Chlors durch Piperazin oder N-geschützte Piperazine wie 1-Piperazincarboxaldehyd oder N-tert.-Butoxycarbonylpiperazin.
Die Reaktion unter Verwendung von Piperazin wird vorzugsweise in einem nicht reagierenden Alkohol-Lösungsmittel durchgeführt, obwohl irgendein Lösungsmittel, das mit der Verbindung IV oder dem Amin nicht reagiert, geeignet ist, wie Ether, THF, DMF, Benzol o. ä.. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur von 80 bis 150ºC durchgeführt und ist im allgemeinen innerhalb von 3 bis 24 Stunden vollständig. Es ist bevorzugt, das Reaktionsgemisch in einem Alkohol-Lösungsmittel mit einem Siedepunkt, der über der Reaktionstemperatur liegt, auf 100 bis 120ºC zu erwärmen. So ist Isoamylalkohol mit einem Siedepunkt von 132ºC ein bevorzugtes Lösungsmittel.
Allgemein wird das Piperazin mit einem Überschuß von mindestens 2 und vorzugsweise 3 oder mehr Mol-Äquivalent verwendet, um ein Abfangmittel für den im Verlauf der Reaktion freigesetzten Chlorwasserstoff zu bilden. Wahlweise kann ein einziges Mol-Äquivalent zusammen mit einem tert.-Amin wie Triethylamin oder Pyyridin verwendet werden, um als Abfangmittel für den Chlorwasserstoff zu dienen. Die Produkte werden nach Standardverfahren gereinigt und vorzugsweise als Säureadditionssalze oder andre physiologisch annehmbare Salze wie das Hydrochlorid, Nitrat, Sulfat, Maleat, Citrat u.ä. isoliert.
Bei der Synthese der Verbindung V unter Verwendung von 1-Piperazincarboxaldehyd wird dieses mit der entsprechenden 4-Chlor-Verbindung (IV) in Acetonitril vermischt und 10 bis 24 Stunden, üblicher Weise etwa 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand etwa 0,5 bis 2 Stunden in verdünntem HCl bei etwa 75ºC bis zum Rückfluß erhitzt.
Die Herstellung unter Verwendung von N-tert.-Butoxycarbonylpiperazin wird in einem hoch-siedenden Alkohol wie Isoamylalkohol bei etwa der Rückflußtemperatur während etwa 0,5 bis 2 Stunden durchgeführt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand bei etwa Raumtemperatur mit einer Säure wie Trifluoressigsäure etwa 1 Stunde behandelt, um das Endprodukt zu bilden.

Beispiel 1

2-Cyclopropyl-7,8-dihydro-4-(1-piperazinyl)-6H-thiopyrano[3,2-d)pyrimidin-dihydrochlorid-hemihydrat

Stufe A: Herstellung von 2-Cyclopropyl-7,8-dihydro-4-hydroxy-6H- thiopyrano[3,2-d)pyriznidin

Natrium-Metall (3,94 g, 0,17 g Atom) wurde in Methanol (150 ml) gelöst und Cyclopropylcarboxamidin-hydrochlorid (21,0 g, 0,174 mol) zugegeben und anschließend nach 1/4 Stunde langem Rühren wurde Ethyl-3-oxotetrahydrothiopyran-2-carboxylat (27,2 g, 0,145 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei 25ºC gerührt und dann mit Eiswasser (200 ml) behandelt und mit Essigsäure neutralisiert und ergab 24,6 g der Titelverbindung, die bei 249 bis 250ºC schmolz.

Stufe B: Herstellung von 2-Cyclopropyl-4-chlor-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin

Eine Lösung des Produkts aus Stufe A (17 g) in Phosphoroxychlorid (160 ml) wurde unter Rühren eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. 2/3 des Phosphoroxychlorids wurden von dem Reaktionsgemisch abdestilliertund der Rückstand in Eiswasser gegossen und ergab 12,1 g der Titelverbindung, die getrocknet und ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung in Stufe C verwendet wurde.

Stufe C: Herstellung von 2-Cyclopropyl-7,8-dihydro-4-(1-piperazinyl)-6H-thiopyrano(3,2-d]pyrinidin-dihydrochlorid-hemihydrat

Eine Lösung des Produkts aus Stufe B (12,1 g) und 1-Piperazincarboxaldehyd (11 ml) in Acetonitril (150 ml) wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt. Das Acetonitril wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der gummiartige Rückstand mit H&sub2;O (280 ml) und konz. Salzsäure (70 ml) behandelt und 1 h auf 95ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Ammoniumhydroxid behandelt, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über K&sub2;CO&sub3; getrocknet. Das CH&sub2;Cl&sub2; wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand über Silicagel (320 g) chromatographiert, wobei mit CHCl&sub3;:CH&sub3;OH (9 : 1) eluiert wurde. Die zutreffenden Fraktionen wurden zusammengegeben und eingedampft, das Produkt wurde in Ethanol (60 ml) gelöst mit ethanolischer ION HCl (10 ml) und Ether (60 ml) behandelt und ergab 12,8 g der Titelverbindung, die nach Umkristallisieren aus Ethanol/Ether bei 205 bis 207ºC schmolz.
Analyse: für C&sub1;&sub4;H&sub2;ON&sub4;S·2HCl·1/2H&sub2;O
ber.: C: 46,92; H: 6,47; N: 15,64
gef.: C: 46,81; H: 6,61; N: 15,24.
Unter Anwendung im wesentlichen des Verfahrens, wie es in Beispiel 1, Stufen A, B und C beschrieben ist, wobei jedoch statt des in Stufe A verwendeten Cyclopropylcarboxamidin-hydrochlorids eine äquimolare Menge des Hydrochlorids eines Amidins der Formel
verwendet wurde, wurden die in Tabelle I angegebenen 2-R¹-4-(1-Piperazinyl)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidine entsprechend dem folgenden Reaktionsschema erhalten: Tabelle I Fp. (ºC) der Verbindung nicht gereinigt s. Beispiel 2 * gekennzeichnet durch Massenspektrum und NMR

Beispiel 2

7,8-Dihydro-2-(1-methylethyl)-4-(1-piperazinyl)-6H-thiopyrano[3,2-d)-pyrimidin-dihydrochlorid-hemihydrat

Eine Lösung von 4-Chlor-7,8-dihydro-2-(1-methylethyl)-6H-thiopyrano[3,2-d]-pyrimidin (aus Tabelle I) (2,8 g) und N-tert.-Butoxycarbonylpiperazin (5,0 g) in Isoamylalkohol (50 ml) wurde 1 h auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Trifluoressigsäure (40 ml) zugegeben und nach 1 h unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Eis und überschüssigem 10 N Natriumhydroxid behandelt, in CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über K&sub2;CO&sub3; getrocknet. Das CH&sub2;Cl&sub2; wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Ethanol (30 ml) gelöst, mit 10 N ethanolischem HCl (3 ml) und Ether (30 ml) behandelt unter Bildung der Titelverbindung, die nach Umkristallisieren aus 2-Propanol/Ether bei 256 bis 258ºC schmolz.
Analyse: für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;S·2HCl·1/4H&sub2;O
ber.: C: 47,25; H: 6,94; N: 15,74
gef. : C: 47,32; H: 7,24; N: 15,69.
Ähnlich wurden hergestellt:
7,8-Dihydro-2-methyl-4-(2-methyl-1-piperazinyl)-6H-thiopyrano- [3,2-d]-pyrimidin-dihydrochlorid, M/e=264.
Analyse: für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;S·0,26 H&sub2;O (341,99)
ber.: N: 16,39; C: 45,65; H: 6,64; Cl: 20,73; S: 9,37
gef.: N: 16,39; C: 45,57; H: 6,48; Cl: 21,23; S: 10,08
und
7,8-Dihydro-2-n-propyl-4-(1-piperazinyl)-6H-thiopyrano [3,2-d)-pyrimidin-dihydrochlorid M/e=278
Analyse: für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;S (351,33)
ber.: N: 15,95; C: 47,86; H: 6,89; Cl: 20,18; S: 9,13
gef.: N: 15,52; C: 47,64; H: 6,61; Cl: 20,08; S: 8,83.

Beispiel 3

7,8-Dihydro-2-methyl-4-(1-piperazinyl)-6H-thiopyrano[3,2-d)-pyrimidin-dihydrochlorid

Eine Lösung von 4-Chlor-7,8-dihydro-2-methyl-6H-thiopyrano[3,2-d)pyrimidin in Isoamylalkohol (1 mmol/4 ml) wurde innerhalb etwa 1 h zu 4 Äquivalent Piperazin in Isoamylalkohol (1 mmol/5 ml) bei 100ºC zugetropft. Nachdem der Chlorheterocyclus verschwunden war (TLC), nach etwa 4 bis 18 h, wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen einem Chloroform/Wasser-System bei pH 10 bis 11 (NaOH) verteilt. Der Chloroformauszug wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel mit 5% Methanol in Chloroform chromatographiert und in das Dichlorid umgewandelt, das in 77%iger Ausbeute nach Umkristallisieren aus Ethanol isoliert wurde. M/e=250.
Analyse: für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;Cl&sub2;N&sub4;S·0,6 C&sub2;H&sub5;OH·1,1 H&sub2;O (370,74)
ber.: N: 15,12; C: 42,76; H: 7,01; Cl: 19,12; S: 8,65
gef.: N: 15,28; C: 42,42; H: 6,50; Cl: 18,84; S: 8,41.

Beispiel 4

7,8-Dihydro-2-ethyl-4-(1-piperazinyl)-6H-thiopyrano[3,2-d]-pyrimidin-dihydrochlorid

Eine Lösung von (1 mmol/3 ml) 4-Chlor-7,8-dihydro-2-ethyl-6H-thiopyrano[3,2-d]-pyrimidin in Benzol wurde mit einem 4-fachen molaren Überschuß Piperazin in Benzol (1 mmol/ml) vermischt und das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt. Innerhalb 1 h begann Piperazinhydrochlorid auszufallen. Die Reaktion wurde durch TLC auf das Verschwinden des Ausgangs-Chlorheterocyclus überwacht. Nachdem der Chlorheterocyclus verbraucht war, wurde das Reaktionsgemisch filtriert und die Benzolphase zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Chloroform/Wasser-System aufgenommen, dessen pH mit Natriumhydroxid auf 10 bis 11 eingestellt war. Der Chloroformauszug wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde mit einem leichten Überschuß an 2N Salzsäure oder wasserfreiem Chlorwasserstoff in Ethanol in das Dihydrochlorid umgewandelt. Das Salz, das aus Ethanol auskristallisierte, wurde in 45%iger Ausbeute erhalten.
Analyse: für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;S·0,2 C&sub2;H&sub5;OH·0,25 H&sub2;O (351,03)
ber. : N: 15,96; C: 45,85; H: 6,81; Cl: 20,20;
gef. : N: 16,19; C: 45,48; H: 6,77; Cl: 19,77.

Beispiel 5

2-Ethyl-4-(1-piperazinyl)thieno[3,2-d]-pyrinidin-dihydrochlorid

Stufe A: Herstellung von 2-Ethyl-4-hydroxy-thieno[3,2-d]pyrimidin

Methyl-3-amino-2-thiophencarboxylat (4,67 g) und Propionamidin (3 g) wurden zusammengegeben und in einem Ölbad 1/2 h auf 60ºC, 1/2 h auf 80ºC, 1/2 h auf 100ºC und schließlich 4 h auf 120ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Ether verrieben, filtriert und mit Ether gewaschen und ergab 0,67 g Produkt. Fp.: 233 bis 237ºC.

Stufe B: Herstellung von 4-Chlor-2-ethylthieno[3,2-d]pyrimidin

2-Ethyl-4-hydroxy-thieno[3,2-d]pyrimidin (0,6725 g, 0,00373 M) wurde mit Phosphoroxychlorid (20 ml) 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, über Eis und Wasser gegossen und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt unter Bildung des Produktes, 0,65 g, als lohfarbener Feststoff. Fp.: 46 bis 48ºC, dessen Struktur durch das NMR-Spektrum bestätigt wurde.

Stufe C: Herstellung von 2-Ethyl-4-(1-piperazinyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid

4-Chlor-2-ethylthieno[3,2-d)pyrimidin (0,65 g, 0,00327 M) wurde 2 h mit 1-tert.-Butoxy-carbonylpiperazin (1,83 g, 0,0098 M) in Isoamylalkohol (12 ml) unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit 150 ml gleichen Volumina Ether und Hexan verdünnt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselsäure chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan 1 : 1 eluiert wurde. Die Produktfraktionen ergaben beim Einengen einen farblosen Feststoff, 1,04 g, Fp. 117 bis 119ºC, der bei 25ºC zu 20 ml Trichloressigsäure gegeben wurde. Nach 1 1/2 h langem Rühren wurde das Gemisch eingeent und der Rückstand in verdünntem Natriumhydroxid und Ether aufgenommen. Die Schichten wurden getrennt, die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselsäure chromatographiert, wobei mit THF/NH&sub4;OH (40/1) eluiert wurde. Die Produktfraktionen wurden im Vakuum eingeengt und ergaben die freie Base des Produktes, 0,66 g. Beim Ansäuern der etherischen Lösung mit ethanolischer HCl schied sich das Dihydrochlorid ab. Fp. 290 bis 295ºC.
Unter Anwendung im wesentlichen des Verfahrens, wie es in Beispiel 5, Stufen A bis C beschrieben ist, wobei jedoch statt des in Stufe A verwendeten Propionamidins ein Amidin der Formel R¹-C(=NH)NH&sub2;, wie in Tabelle II angegeben, verwendet wurde, wurden die ebenfalls in Tabelle II angegebenen 2-R¹-4-(1-piperazinyl)thieno[3,2-d]pyrimidine gebildet. Tabelle II Fp. (ºC) der Verbindung (Zers.) (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O-Solvat

Beispiel 6

2-Ethyl-4-(1-piperazinyl)dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid

Stufe A: Herstellung von 2-Ethyl-4-hydroxy-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin

Propionamidin-hydrochlorid (7,60 g, 0,07 M) wurde zu einer Lösung von Natriummethoxid (7,56 g, 0,14 M) in Methanol (35 ml) bei 25ºC zugegeben. Die Suspension wurde unter Rühren auf 3ºC gekühlt und ein Gemisch von Methyl-3-ketotetrahydrothiophen-2-carboxylat und Methyl- 4-ketotetrahydrothiophen-3-carboxylat (11,21 g, 0,07 M) (JACS 68, 2229) in Methanol (15 ml) innerhalb von 15 min bei 3 bis 6ºC zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 5ºC, dann 1 1/2 h bei 25ºC gerührt und schließlich 3 h unter Rückfluß erhitzt und gekühlt. Es wurde Essigsäure (10 ml) zugegeben und die Suspension im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) verrieben und der Feststoff abfiltriert und auf dem Trichter mit Wasser (3 · 15 ml) und dann mit Ether gewaschen.
Das wäßrige Filtrat wurde mit 4 · 75 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Auszüge wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wurde mit Ether (15 ml) und Hexan (15 ml) verdünnt. Der Feststoff, der auskristallisierte wurde abfiltriert, mit 4 · 3 ml Ether gewaschen und mit dem früher aus der wäßrigen Lösung erhaltenen Feststoff zusammengegeben. Die 2,3 g farbloser Feststoff erwiesen sich bei dem NMR in DMSO als 1 : 1 Gemisch aus 2-Ethyl-4-hydroxy-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin und 2-Ethyl-4-hydroxy-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin.

Stufe B: Herstellung von 4-Chlor-2-ethyl-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin

Ein Gemisch aus 2,25 g 2-Ethyl-4-hydroxy-dihydrothieno[3,2-d)pyrimidin und 2-Ethyl-4-hydroxy-dihydrothieno (3,4-d)pyrimidin in Phosphoroxychlorid (50 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, und in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Das verbleibende orangefarbene Öl wurde über 140 g Kieselsäure chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1/4) eluiert wurde. Beim Einengen der ersten Produktfraktionen erhielt man 1,05 g eines Öls, das sich nach NMR als 4-Chlor-2-ethyl-dihydrothieno- [3,4-d]pyrimidin erwies. Beim Einengen der zweiten Produktfraktionen erhielt man 1,05 g eines Öls, das sich nach NMR als 4-Chlor-2-ethyldihydrothieno[3,2-d]pyrimidin erwies.

Stufe C: Herstellung von 2-Ethyl-4-(1-piperazinyl)-dihydrothieno- [3,2-d)pyrimidin-dihydrochlorid

4-Chlor-2-ethyldihydrothieno[3,2-d]pyrimidin (0,63 g, 0,00314 M) wurde 1 3/4 h mit 1-tert.-Butoxycarbonylpiperazin (2,05 g, 0,011 M) in Isoamylalkohol (15 ml) unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit verdünntem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselsäure chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan 1 : 1 eluiert wurde. Die Produktfraktionen wurden eingeengt und ergaben 1,0 g eines farblosen Feststoffs, Fp. 92 bis 94ºC. Dieses Zwischenprodukt wurde in Trifluoressigsäure (15 ml) 1 h gerührt und das Gemisch dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Auszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der verbleibende Feststoff (0,67 g) wurde in Ethanol gelöst, filtriert, mit Ether verdünnt und mit ethanolischer HCI angesäuert. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltiert, mit Ether gewaschen und bei 100ºC im Vakuum getrocknet unter Bildung des Produktes als Salz, Fp. 210ºC (Zers.).
Nach einem ähnlichen Verfahren wurde hergestellt: 2-Ethylthio-4-(1-piperazinyl)-dihydrothieno[3,2-d)-pyrimidin, Fp. 243ºC (Zers.).

Beispiel 7

2-Cyclopropyl-4-(1-piperazinyl)dihydrothieno[3,4-d]-pyrimidin-dihydrochlorid

Stufe A: Herstellung von 2-Cyclopropyl-4-hydroxy-dihydrothieno- [3,4-d]-pyrimidin

Cyclopropylcarboxamidin-hydrochlorid (9,04 g, 0,075 M) wurde zu einer Lösung von Natriummethoxid (4,05 g, 0,075 M) in Methanol (40 ml) bei 15ºC unter Rühren zugegeben. Die Suspension wurde auf 5ºC gekühlt und Methyl-4-ketotetrahydrothiophen-3-carboxylat (10,9 g, 0,068 M) in Methanol (10 ml) innerhalb von 3/4 h zugegeben. Das Gemisch wurde nach der Zugabe 2 h bei 5ºC und über Nacht bei 25ºC gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit Essigsäure (8 ml) angesäuert, das Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab das rohe Produkt, Fp. 243 bis 246ºC (2,839), dessen Struktur durch NMR bestätigt wurde.

Stufe B: Herstellung von 4-Chlor-2-cyclopropyldihydrothieno[3,4-d]pyrimidin

2-Cyclopropyl-4-hydroxydihydrothieno[3,4-d]pyrimidin (2,4 g, 0,0123 M) wurde in Phosphoroxychlorid (40 ml 1 1/2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform gelöst, über Eis gegossen und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt und die organische Lösung getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselsäure chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1/6) eluiert wurde, und ergab 2,2 g Produkt, Fp. 86,5 bis 88,5ºC, dessen Struktur durch NMR bestätigt wurde.

Stufe C: Herstellung von 2-Cyclopropyl-4-(1-piperazinyl)dihydrothieno[3,4-d)pyrimidin-dihydrochlorid

4-Chlor-2-cycloprpyldihydrothieno[3,4-d]pyrimidin (1,6 g, 0,0752 M) wurde 1 3/4 h mit 1-tert.-Butoxy-carbonylpiperazin (4,2 g, 0,0226 M) in Isoamylalkohol (30 M) unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, eingeengt, der Rückstand in Chloroform gelöst und mit verdünntem Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselsäure chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan (6/10 Vol./Vol.) eluiert wurde, und ergab 2,5 g Feststoff, Fp. 121 bis 123ºC, der dann in Trifluoressigsäure (30 ml) 2 h gerührt wurde. Das saure Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Auszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand (1,48 g) wurde in Eter gelöst und das Produkt als Salz erhalten durch Ansäuern mit ethanolischer HCl und Filtrieren, Fp. 247 bis 249ºC (Zers.)
Unter Anwendung im wesentlichen des Verfahrens, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist, aber ausgehend von dem entsprechenden Carboxamidin anstelle von Cyclopropylcarboxamidin, wurden hergestellt: 2-Ethylthio-4-(1-piperazinyl)-dihydrothieno[3,4-d]-pyrimidin-maleat, Fp. 189ºC (Zers.) und 2-Methyl-4-(1-piperazinyl)dihydrothieno- [3,4-d] pyrimidin-dihydrochlorid-hemihydrat, Fp. 235ºC (Zers.)

Beispiel 8

6-Ethyl-8-(1-piperazinyl)-4H-m-dithieno[5,4-d]-pyrimidin-dihydrochlorid

Stufe A: Herstellung von 6-Ethyl-8-hydroxy-4H-m-dithieno[5,4-d]pyrimidin

Propionamidin-hydrochlorid (3,82 g, 0,0352 M) wurde zu einer Lösung von Natriummethoxid (1,9 g, 0,0352 M) in Ethanol (50 ml) bei 20ºC unter Rühren zugegeben. Nach 5 min. wurde 4-Ethoxycarbonyl-5-mdithianon (JACS 82, 158, 1960) (6,19 g, 0,03 M) zugegeben. Die Suspension wurde 20 h bei 25ºC gerührt, mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 5,8 g, Fp. 268 bis 270ºC (Zers.), charakterisiert durch NMR.

Stufe B: Herstellung von 8-Chlor-6-ethyl-4H-m-dithiano[5,4-d]pyrimidin

6-Ethyl-8-hydroxy-4H-m-dithiano[5,4-d]pyrimidin (2,9 g, 0,01353 M) wurde mit Phosphoroxychlorid (60 ml) 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, im Vakuum eingeengt und der in Chloroform gelöste Rückstand wurde zu eiskaltem wäßrigen Kaliumcarbonat zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit verdünntem Ammoniak und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselsäure chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1/5) eluiert wurde. Die Produktfraktionen wurden eingeengt und ergaben 2,7 g, Fp. 68 bis 70ºC und wurden durch NMR charakterisiert.

Stufe C: Herstellung von 6-Ethyl-8-(1-piperazinyl)-4H-m-dithiano- [5,4-d]pyrimidin-dihydrochlorid

8-Chlor-6-ethyl-4H-m-dithiaeno[5,4-d)pyrimidin (2,32 g, 0,01 M) wurde 2 h mit 1-tert.-Butoxy-carbonylpiperazin (4,1 g, 0,022 M) in Isoamylalkohol unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit CHCl&sub3; verdünnt und mit verdünntem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das verbliebene Öl wurde über Kieselsäure chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan (35/120) eluiert wurde. Man erhielt 3,5 g des geschützten Piperazins, Fp. 105,5 bis 107,5ºC. Das Zwischenprodukt wurde in Trifluoressigsäure (40 ml) 1 1/2 h bei 25ºC gerührt und das Gemisch dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit wäßrigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Auszüge wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde in 60 ml eines äquimolaren Gemisches aus Ethanol und Ether gelöst, filtriert, mit Ether verdünnt, mit ethanolischer HCl angesäuert und filtriert unter Bildung des hygroskopischen Produktes, Fp. 120 bis 125ºC.
Unter Anwendung im wesentlichen des Verfahrens, wie es in Beispiel 8 beschrieben ist, aber ausgehend von Cyclopropylcarboxamidin anstelle von Propionamidin wurden nacheinander hergestellt: 6-Cyclopropy1-8-hydroxy-4H-m-dithiano[5,4-d]pyrimidin, Fp. 236 bis 287ºC (Zers.); 8-Chlor-6-cyclopropyl-4H-m-dithiano[5,4-d)pyrimidin, Fp. 78 bis 80ºC; 6-Cyclopropyl-8-(1-piperazinyl)-4H-m-dithiano- [5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid, Fp. 135 bis 140ºC.
6-Methyl-8-(1-piperazinyl)-4H-m-dithiano[5,4-d]pyrimidin-dihydrochlorid, Fp. 215ºC wurde ähnlich hergestellt.

Beispiel 9

Mittel in Form einer Lösung
2-Cyclopropyl-7,8-dihydro-4-(1-piperazinyl)-6H-thiopyrano-[3,2-d]pyrimidindihydrochlorid-hemihydrat 6, 8 mg
Natriumchlorid 7,4 mg
Benzalkoniumchlorid 0,10 mg
Natriumacetat, wasserfrei 0,82 mg
Wasser zur Injektion q.s. ad 1,0 ml
Der Wirkstoff, die Salze und das Benzalkoniumchlorid wurden zu Wasser zugegeben und darin gelöst und die fertige Lösung auf das gewünschte Volumen verdünnt. Die Lösung wurde steril gemacht durch Filtrieren durch ein Sterilisationsfilter.

Beispiel 10

7,8-Dihydro-2-(1-methylethyl)-4-(1-piperazinyl)-6H-thiopyrano-[3,2-d]pyrimidindihydrochlorid-hemihydrat 5 mg
Petrolatum q.s ad 1 g
Der Wirkstoff und das Petrolatum wurden aseptisch zusammengegeben.

Beispiel 11

2-Cyclopropyl-7,8-dihydro-4-(1-piperazinyl)-6H-thiopyrano-[3,2-dipyrimidindihydrochlorid-hemihydrat 1 mg
Hydroxypropylcellulose q.s. 12 mg
Augeneinsätze wurden hergestellt aus Preßfolien, die hergestellt worden waren in einer Carver-Presse, indem ein pulverförmiges Gemisch aus den obigen Bestandteilen einer Druckkraft von 12 000 lbs. (Meßgerät) 4 min. bei 300ºF ausgesetzt wurde. Die Folie wurde unter Druck gekühlt, indem kaltes Wasser durch die Platten zirkulierte. Dann wurden Augeneinsätze individuell mit einer stabförmigen Stanze aus der Folie ausgeschnitten. Jeder Einsatz wurde in ein Glasgefäß gegeben, das 2 bis 4 Tage in eine Feuchtigkeitskammer (88% RF bei 30ºC) gestellt wurde. Die die hydratisierten Augeneinsätze enthaltenden Glasgefäße wurden dann 1/2 h bei 250ºF im Autoklaven behandelt.

Claims

1. Verbindung der Strukturformel

oder ein ophthalmologisch geeignetes Salz davon, wobei

X (CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;, -CH=CH- oder CH&sub2;SCH&sub2; ist,

m 0 oder 1 ist und

R¹ C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkylthio bedeutet,

mit der Maßgabe, daß

(1) wenn X -(CH&sub2;)&sub3;- und m 0 ist, R¹ nicht Methylthio bedeutet;

(2) wenn X -(CH&sub2;)&sub2;- und m 0 ist, R¹ nicht C&sub1;-C&sub5;-Alkylthio bedeutet und

(3) wenn X -CH&sub2;- und m 1 ist, R¹ nicht eine niedere Alkylgruppe oder C&sub1;-C&sub5;-Alkylthio bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder Cyclopropyl bedeutet, oder ein ophthalmologisch geeignetes Salz davon.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X -(CH&sub2;)&sub3;- und m 0 ist, oder ein ophthalmologisch geeignetes Salz davon.

4. Verbindung

2-Ethyl-4-(1-piperazinyl)dihydrothieno[3,4-d]-pyrimidin,

6-Ethyl-8-(1-piperazinyl)-4H-m-dithiano[5,4-d]-pyrimidin,

7,8-Dihydro-2-(1-methylethyl)-4-(1-piperazinyl)-6H- thiopyrano[3,2-d]-pyrimidin,

2-Ethylthio-4-(1-piperazinyl)-dihydrothieno[3,2-d]-pyrimidin,

2-Ethyl-4-(1-piperazinyl)-dihydrothieno[3,2-d)-pyrimidin, 7,8-Dihydro-2-methyl-4-(1-piperazinyl)-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin,

7,8-Dihydro-4-(1-piperazinyl)-2-propyl-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin,

2-Cyclopropyl-4-(1-piperazinyl)dihydrothieno[3,4-d]-pyrimidin,

2-Cyclopropyl-4-(1-piperazinyl)thieno[3,2-d]-pyrimidin,

2-Ethyl-4-(1-piperazinyl)thieno[3,2-d]-pyrimidin,

7,8-Dihydro-2-ethyl-4-(1-piperazinyl)-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin oder

2-Cyclopropyl-7,8-dihydro-4-(1-piperazinyl)-6H-thiopyrano[3,2-d)pyrimidin

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

5. 2-Cyclopropyl-7,8-dihydro-4-(1-piperazinyl)-6H- thiopyrano[3,2-d]-pyrimidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

6. Ophthalmologisches Mittel zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck und Glaukom, umfassend einen ophthalmologisch geeigneten Träger und eine wirksame Menge zur Verringerung des Augeninnendrucks und gegen Glaukom der Verbindung nach Anspruch 1 oder eines ophthalmologisch geeigneten Salzes davon.

7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck und Glaukom geeignet ist.