4.詳細な説明
4.1.定義
本明細書に明示される本開示の理解を容易にするために、いくつかの用語について、下に定義する。
別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者が一般的に理解する意味と同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開出願、及び他の刊行物は、それらの全体が参照によって援用される。本明細書において、ある用語に対して複数の定義が存在する場合には、別途明言されていない限り、このセクションでの定義が優先される。
単数形「ある1つの(a)」、「ある1つの(an)」、及び「その(the)」は、文脈が別途明確に規定していない限り、複数の参照物を包含する。
本明細書において使用される場合、「対象」は、哺乳動物などの動物であり、ヒト、例えば患者などが挙げられる。
本明細書において使用される場合、生物学的活性とは、化合物、組成物、又は他の混合物のインビボ投与の際にもたらされる、化合物のインビボ活性又は生理学的応答を指す。したがって、生物学的活性は、そのような化合物、組成物、及び混合物の治療効果及び薬物動態を包含する。生物学的活性は、そのような活性について試験するように設計されたインビトロ系において観察することができる。
本明細書において使用される場合、薬学的に許容される、化合物の誘導体には、限定されるものではないが、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、クラスレート、溶媒和物、又は水和物が含まれる。そのような誘導体は、当業者であれば、そのような誘導体化に関して公知の方法を使用することで容易に調製することができる。製造された化合物は、実質的な毒性効果を伴わずに、動物又はヒトに対して投与することができ、薬学的に活性であるか、又はプロドラッグである。薬学的に許容される塩には、限定されるものではないが、アミン塩、例えば、限定されるものではないが、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン、及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1’-イルメチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、及び他のアルキルアミン、ピペラジン、並びにトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなど;アルカリ金属塩、例えば、限定されるものではないが、リチウム、カリウム、及びナトリウムなど;アルカリ土類金属塩、例えば、限定されるものではないが、バリウム、カルシウム、及びマグネシウムなど;遷移金属塩、例えば、限定されるものではないが、亜鉛など;並びに無機塩、例えば、限定されるものではないが、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウムなどが含まれ;また、限定されるものではないが、鉱酸の塩、例えば、限定されるものではないが、塩酸塩及び硫酸塩など;並びに有機酸の塩、例えば、限定されるものではないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、メシル酸塩、及びフマル酸塩などが含まれる。薬学的に許容されるエステルには、限定されるものではないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びボロン酸などの酸性基の、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルエステルが含まれる。薬学的に許容されるエノールエーテルには、限定されるものではないが、式C=C(OR)の誘導体が含まれ、式中、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルである。薬学的に許容されるエノールエステルには、限定されるものではないが、式C=C(OC(O)R)の誘導体が含まれ、式中、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルである。薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、化合物と、1個若しくは複数の溶媒若しくは水分子、又は1から約100個若しくは1から約10個若しくは1から約2、3若しくは4個の溶媒若しくは水分子との複合体である。
本明細書において使用される場合、処置とは、疾患又は障害の症状のうち1つ又は複数を寛解させるか、又は別途有利に改変する、任意の様式を意味する。また、処置は、炎症を処置するための使用などの、本明細書の組成物の任意の薬学的使用を包含する。
本明細書において使用される場合、特定の化合物又は医薬組成物の投与による、特定の障害の症状の寛解とは、永続的であるか又は一時的であるか、持続的であるか又は過渡的であるかに関わらず、組成物の投与に起因するか又はそれと関連し得る、任意の軽減を指す。
本明細書において使用される場合、且つ別途指示のない限り、「管理する」、「管理すること」、及び「管理」という用語は、特定される疾患若しくは障害を既に患ったことのある患者における、その疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び/又はその疾患若しくは障害を患ったことのある患者が緩解の状態を維持する期間を延長することを包含する。これらの用語は、疾患又は障害の閾値、進行、及び/又は持続期間を調節すること、又は患者が疾患又は障害に対して応答する仕方を変化させることを包含する。
本明細書において使用される場合、IC50とは、そのような応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の50%阻害作用を達成する特定の試験化合物の量、濃度、又は投与量を指す。
本明細書に提供される化合物は、キラル中心を含み得ることを理解されたい。そのようなキラル中心は、(R)配置若しくは(S)配置のいずれかであってもよく、又はそれらの混合物であってもよい。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性体的に純粋であってもよく、又は立体異性体若しくはジアステレオ異性体混合物であってもよい。したがって、当業者であれば、その(R)形での化合物の投与は、インビボでエピマー化される化合物の場合、その(S)形での化合物の投与に等しいことを理解するであろう。
本明細書において使用される場合、実質的に純粋であるとは、そのような純度を評価するために当業者によって使用される、薄層クロマトグラフィー(TLC)、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、及び質量分析法(MS)などの標準的分析方法によって決定した場合に、十分に均質であって、容易に検出可能である不純物を含まないように映るか、又はさらに精製しても、物質の酵素的活性及び生物学的活性などが検出可能に改変されることはないほど、十分に純粋であることを意味している。実質的に、化学的に純粋である化合物を製造するための、化合物を精製するための方法は、当業者に公知である。しかしながら、実質的に、化学的に純粋である化合物は、立体異性体の混合物であってもよい。そのような場合、さらなる精製で、化合物の特定の活性を高めることができる。本開示は、そのような可能性のあるすべての異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を包含することを意図している。光学的に活性な(+)及び(-)、(R)-及び(S)-、又は(D)-及び(L)-異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製してもよく、又はキラル逆相HPLCなどの従来の技術を使用して分割してもよい。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何不斉中心を含む場合、別途特定されない限り、化合物は、E及びZ幾何異性体の両方を包含することが意図される。同様に、すべての互変異性型を包含することも意図される。
本明細書において使用される場合、アルキル、アルコキシ、カルボニルなどの術語は、当業者によって一般に理解される通りに使用される。
本明細書において使用される場合、アルキル、アルケニル、及びアルキニル炭素鎖は、特定されていない場合、1~20個の炭素又は1~16個の炭素を含有し、直鎖又は分枝鎖である。2~20個の炭素のアルケニル炭素鎖は、ある特定の実施形態においては、1~8個の二重結合を含み、2~16個の炭素のアルケニル炭素鎖は、ある特定の実施形態においては、1~5個の二重結合を含む。2~20個の炭素のアルキニル炭素鎖は、ある特定の実施形態においては、1~8個の三重結合を含み、2~16個の炭素のアルキニル炭素鎖は、ある特定の実施形態においては、1~5個の三重結合を含む。本明細書においては、例示的なアルキル、アルケニル、及びアルキニル基には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、イソヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、アセチレニル、及びヘキシニルが含まれる。本明細書において使用される場合、低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルとは、約1個又は約2個の炭素~約6個の炭素を有する炭素鎖を指す。本明細書において使用される場合、「アルキ(ケニ)(キニ)ル」とは、少なくとも1個の二重結合及び少なくとも1個の三重結合を含むアルキル基を指す。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキル」とは、炭化水素鎖に挿入されている、1個又は複数の、酸素、硫黄(S(=O)及びS(=O)2基が含まれる)、又は置換若しくは非置換の窒素原子(-NR-及び-N+RR-基が含まれ、ここで、窒素置換基(単数又は複数)は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、S(=O)2R’、又はCOR’[式中、R’は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、OY、又は-NYY’であり、ここで、Y及びY’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルである]である)を鎖中に有し、一実施形態においては1~約20個の原子を有し、他の実施形態においては1~12個の原子を有する、直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素基を指す。
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」とは、ある特定の実施形態においては3~10個の炭素原子、他の実施形態においては3~6個の炭素原子の、飽和単環式又は多環式環系を指し;シクロアルケニル及びシクロアルキニルとは、それぞれ、少なくとも1個の二重結合及び少なくとも1個の三重結合を含む、単環式又は多環式環系を指す。シクロアルケニル及びシクロアルキニル基は、ある特定の実施形態においては、3~10個の炭素原子を含有してもよく、シクロアルケニル基は、さらなる実施形態においては4~7個の炭素原子を含有し、シクロアルキニル基は、さらなる実施形態においては8~10個の炭素原子を含有する。シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基の環系は、1個の環から、又は縮合、架橋、若しくはスピロ結合の様式で連結していてもよい2個以上の環で構成されていてもよい。「シクロアルキ(ケニ)(キニ)ル」とは、少なくとも1個の二重結合及び少なくとも1個の三重結合を含むシクロアルキル基を指す。一部の実施形態においては、シクロアルキル環は、不飽和又は部分飽和である。
本明細書において使用される場合、「炭素環」とは、環を構成する原子のすべてが炭素原子である、単環式又は多環式環系、例えばベンゼン又はシクロプロパンなどを指す。一部の実施形態においては、炭素環は、不飽和又は部分飽和である。
本明細書において使用される場合、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、及び「置換シクロアルキニル」とは、それぞれ、1個又は複数の置換基、ある特定の実施形態においては1~3個又は4個の置換基によって置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基を指し、ここで、これらの置換基は、本明細書に定義される通りであり、一実施形態においてはQから選択される。
本明細書において使用される場合、「アリール」とは、6~19個の炭素原子を含有する芳香族単環式又は多環式基を指す。アリール基には、限定されるものではないが、例えばフルオレニル、置換フルオレニル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、及び置換ナフチルなどの基が含まれる。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」は、環系中の原子のうち1個又は複数、一実施形態においては1~3個が、ヘテロ原子、すなわち、限定されるものではないが窒素、酸素、又は硫黄などの炭素以外の元素である、ある特定の実施形態においては約五員~約十五員の、単環式又は多環式芳香族環系を指す。ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合していてもよい。ヘテロアリール基には、限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-メチルピロリル、キノリニル、及びイソキノリニルが含まれる。
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、環系中の原子のうち1個又は複数、ある特定の実施形態においては1~3個が、ヘテロ原子、すなわち、限定されるものではないが窒素、酸素、又は硫黄などの炭素以外の元素である、一実施形態においては三員~十員、別の実施形態においては四員~七員、さらなる実施形態においては五員~六員の、単環式又は多環式非芳香族環系を指す。ヘテロ原子(単数又は複数)が窒素である実施形態においては、この窒素は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノ、アミジノ、スルホニルによって任意選択的に置換されているか、又は窒素は四級化されて、置換基が上の通りに選択されるアンモニウム基を形成してもよい。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル環は、飽和である。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル環は、不飽和又は部分飽和である。
本明細書において使用される場合、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、及び「置換ヘテロシクリル」とは、それぞれ、1個又は複数の置換基、ある特定の実施形態においては1~3個又は4個の置換基によって置換されている、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基を指し、ここで、これらの置換基は、本明細書に定義される通りであり、一実施形態においてはQから選択される。
本明細書において使用される場合、「アラルキル」又は「アリールアルキル」とは、アルキルの水素原子のうちの1個がアリール基によって置き換えられているアルキル基を指す。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアラルキル」は、アルキルの水素原子のうちの1個がヘテロアリール基によって置き換えられているアルキル基を指す。
本明細書において使用される場合、「ハロ」、「ハロゲン」、又は「ハライド」とは、F、Cl、Br、又はIを指す。
本明細書において使用される場合、擬ハライド又は擬ハロ基は、実質的にハライドと同様に振る舞う基である。そのような化合物は、ハライドと同じ様式で使用し、同じ様式で処理することができる。擬ハライドには、限定されるものではないが、シアノ、チオシアナート、セレノシアナート、トリフルオロメトキシ、及びアジドが含まれる。
本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」とは、水素原子のうちの1個又は複数がハロゲンによって置き換えられているアルキル基を指す。そのような基には、限定されるものではないが、クロロメチル、トリフルオロメチル、及び1-クロロ-2-フルオロエチルが含まれる。
本明細書において使用される場合、「ハロアルコキシ」とは、Rがハロアルキル基である、ROを指す。
本明細書において使用される場合、「カルボキシ」とは、二価ラジカル-C(O)O-を指す。
本明細書において使用される場合、「アミノカルボニル」とは、-C(O)NH2を指す。
本明細書において使用される場合、「アルキルアミノカルボニル」とは、Rが低級アルキルなどのアルキルである、-C(O)NHRを指す。本明細書において使用される場合、「ジアルキルアミノカルボニル」とは、R’及びRが、独立して、低級アルキルなどのアルキルである、-C(O)NR’Rを指し、「カルボキサミド」とは、R’及びRが、独立して、低級アルキルなどのアルキルである、式-NR’CORの基を指す。
本明細書において使用される場合、「アリールアルキルアミノカルボニル」とは、R及びR’のうちの一方が、低級アリールなどのアリール、例えばフェニルなどであり、R及びR’のうちの他方が、低級アルキルなどのアルキルである、-C(O)NRR’を指す。
本明細書において使用される場合、「アリールアミノカルボニル」とは、Rが、低級アリールなどのアリール、例えばフェニルなどである、-C(O)NHRを指す。
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシカルボニル」とは、-COOHを指す。
本明細書において使用される場合、「アルコキシカルボニル」とは、Rが低級アルキルなどのアルキルである、-C(O)ORを指す。
本明細書において使用される場合、「アリールオキシカルボニル」とは、Rが、低級アリールなどのアリール、例えばフェニルなどである、-C(O)ORを指す。
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」及び「アルキルチオ」とは、Rが低級アルキルなどのアルキルである、RO-及びRS-を指す。
本明細書において使用される場合、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」とは、Rが、低級アリールなどのアリール、例えばフェニルなどである、RO-及びRS-を指す。
任意の所与の置換基の数が特定されていない場合(例えば、「ハロアルキル」)、1個又は複数の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、1個又は複数の、同じ又は異なるハロゲンを含んでもよい。
置換が特定されていない場合(例えば、「アリール」)、1個又は複数の置換基が存在してもよい。例えば、「アリール」には、「置換アリール」基が含まれ得る。一部の実装形態においては、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1個又は複数の置換基、一実施形態においては1個、2個、3個、又は4個の置換基Qによって任意選択的に置換されており、各Qは、独立して、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~7シクロアルキル、C6~14アリール、C7~15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル[これらの各々はさらに、1個又は複数、一実施形態においては1個、2個、3個、又は4個の置換基Qaによって任意選択的に置換されている];並びに、(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc[各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素又は重水素;(ii)各々が1個又は複数、一実施形態においては1個、2個、3個、又は4個の置換基Qaによって任意選択的に置換されている、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~7シクロアルキル、C6~14アリール、C7~15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒に、1個又は複数、一実施形態においては1個、2個、3個、又は4個の置換基Qaによって任意選択的に置換されているヘテロシクリルを形成する]から選択され、
各Qaは、独立して、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~7シクロアルキル、C6~14アリール、C7~15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRg[各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素又は重水素;(ii)C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~7シクロアルキル、C6~14アリール、C7~15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒にヘテロシクリルを形成する]から成る群から選択される。一部の実施形態においては、2個のQ置換基が、それらが結合している原子と一緒に縮合環系を形成してもよい。
本明細書において使用される場合、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物についての略語は、別途指示のない限り、それらの一般的な用法、認識されている略語、IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature((1972)Biochem.11:942~944を参照されたい)又はIUPAC Nomenclature of Organic Chemistry(Favre HA及びPowell WH、有機化学命名法:IUPAC2013勧告及び優先IUPAC名(Nomenclature of Organic Chemistry:IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013)、Cambridge、UK:The Royal Society of Chemistry、2013:Print ISBN 978-0-85404-182-4、PDF eISBN 978-1-84973-306-9、DOI 10.1039/9781849733069;有機化学命名法 セクションA、B、C、D、E、F、及びH(Nomenclature of Organic Chemistry,Sections A,B,C,D,E,F,and H)、Pergamon Press、Oxford、1979.Copyright 1979 IUPAC;並びに有機化合物IUPAC命名法ガイド(1993勧告)(A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds(Recommendations 1993))、1993、Blackwell Scientific publications、Copyright 1993 IUPACを参照されたい)に従う。
「対象」という用語は、限定されるものではないが、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスなどの動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書においては、例えばヒト対象などの哺乳動物対象に関して、一実施形態においてはヒトに関して互換的に使用される。
「処置する」、「処置すること」、及び「処置」という用語は、障害、疾患、若しくは状態、又は障害、疾患、若しくは状態に関連する症状のうちの1個若しくは複数を、軽減又は抑止すること;或いは障害、疾患、若しくは状態の原因(単数又は複数)自体を軽減又は根絶することを含むことが意図される。
「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、障害、疾患、若しくは状態、及び/又はその随伴症状の発症を遅延及び/又は排除する方法;対象が障害、疾患、若しくは状態を獲得することを妨害する方法;或いは対象が障害、疾患、又は状態を獲得するリスクを低減する方法を含むことが意図される。
「治療有効量」という用語は、化合物が投与された場合に、処置される障害、疾患、又は状態の症状のうちの1個又は複数の進行を予防するか、或いはある程度軽減するのに十分である、化合物の量を含むことが意図される。また、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、又は臨床医によって希求される、生物学的分子(例えば、タンパク質、酵素、RNA、又はDNA)、細胞、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分である、化合物の量も指す。治療有効量の、本明細書に提供される化合物は、一用量で投与されてもよく(すなわち、単一用量の投与)、又は分割され、経時的に投与されてもよい(すなわち、継続投与又は複数回のサブ用量の投与)。単一用量の投与、継続投与、又は複数回のサブ用量の投与は、生物学的分子(例えば、タンパク質、酵素、RNA、又はDNA)、細胞、組織、系、動物、又はヒトにおける化合物のレベルを維持するために、繰り返されてもよい。
「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、又は「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクル、例えば液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又はカプセル封入材料などを指す。一実施形態においては、各構成成分は、医薬製剤の他の成分と適合性であり、且つ妥当な損益比に見合い、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、又は他の問題若しくは合併症を伴わず、ヒト及び動物の組織又は器官と接触して使用するのに好適であるという意味において、「薬学的に許容される」。レミントン:調剤の科学と実践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)、第22版、Loydら編、The Pharmaceutical Press、2012;医薬賦形剤ハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、第7版、Roweら編、The Pharmaceutical Press、2012;医薬添加剤ハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Additives)、第3版、Ash及びAsh編、Synapse Information Resources,Inc.、2007;医薬予備製剤及び製剤(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)、第2版、Gibson編、CRC Press LLC、2009を参照されたい。
「約」又は「およそ」という用語は、特定の値に関して、当業者によって決定された場合に許容される誤差を意味し、これはある程度はその値が測定又は決定される方式に左右される。ある特定の実施形態においては、「約」又は「およそ」という用語は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。ある特定の実施形態においては、「約」又は「およそ」という用語は、所与の値又は範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.05%以内を意味する。
「重量パーセント」又は「重量%」という用語は、組成物(例えば、医薬組成物)中における、特定された構成成分(例えば、活性化合物又は賦形剤)の、組成物の総重量の百分率としての重量を指す。したがって、組成物中のすべての構成成分の重量百分率の合計は、100%である。
「活性成分」及び「活性物質」という用語は、状態、障害、又は疾患の1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解するために、単独で又は1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて対象に投与される、化合物を指す。本明細書において使用される場合、「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載される化合物の光学活性異性体又は同位体変種であってもよい。
「薬物」、「治療剤」、及び「化学療法剤」という用語は、状態、障害、又は疾患の1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解するために対象に投与される、化合物又はその医薬組成物を指す。
ある特定の実施形態においては、「光学的に活性である」及び「鏡像異性的に活性である」とは、約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上、約99.5%以上、又は約99.8%以上の鏡像体過剰率を有する分子の集合を指す。ある特定の実施形態においては、化合物は、問題のラセミ体の総重量に基づき、一方の鏡像異性体を約95%以上及び他方の鏡像異性体を約5%以下含む。
光学的に活性である化合物について記載する際、接頭語R及びSは、分子のキラル中心(単数又は複数)の周囲での分子の絶対配置を示すために使用される。(+)及び(-)は、化合物の旋光性、すなわち、偏光面が光学活性化合物によって回転される方向を示すために使用される。接頭語(-)は、化合物が左旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を左に又は反時計回りに回転させることを示す。接頭語(+)は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右に又は時計回りに回転させることを示す。しかしながら、旋光性の記号(+)及び(-)は、分子の絶対配置R及びSとは無関係である。
「同位体変種」という用語は、化合物を構成する原子のうち1種又は複数において、非天然の割合の同位体を含む、そのような化合物を指す。ある特定の実施形態においては、化合物の「同位体変種」は、非天然の割合の、限定されるものではないが、水素(1H)、重水素(2H)、トリチウム(3H)、炭素-11(11C)、炭素-12(12C)、炭素-13(13C)、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、窒素-14(14N)、窒素-15(15N)、酸素-14(14O)、酸素-15(15O)、酸素-16(16O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、フッ素-17(17F)、フッ素-18(18F)、リン-31(31P)、リン-32(32P)、リン-33(33P)、硫黄-32(32S)、硫黄-33(33S)、硫黄-34(34S)、硫黄-35(35S)、硫黄-36(36S)、塩素-35(35Cl)、塩素-36(36Cl)、塩素-37(37Cl)、臭素-79(79Br)、臭素-81(81Br)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)、ヨウ素-127(127I)、ヨウ素-129(129I)、及びヨウ素-131(131I)などの1種又は複数の同位体を含む。ある特定の実施形態においては、化合物の「同位体変種」は、安定な形態、すなわち、非放射性である。ある特定の実施形態においては、化合物の「同位体変種」は、非天然の割合の、限定されるものではないが、水素(1H)、重水素(2H)、炭素-12(12C)、炭素-13(13C)、窒素-14(14N)、窒素-15(15N)、酸素-16(16O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、フッ素-17(17F)、リン-31(31P)、硫黄-32(32S)、硫黄-33(33S)、硫黄-34(34S)、硫黄-36(36S)、塩素-35(35Cl)、塩素-37(37Cl)、臭素-79(79Br)、臭素-81(81Br)、及びヨウ素-127(127I)などの1種又は複数の同位体を含む。ある特定の実施形態においては、化合物の「同位体変種」は、不安定な形態、すなわち、放射性である。ある特定の実施形態においては、化合物の「同位体変種」は、非天然の割合の、限定されるものではないが、トリチウム(3H)、炭素-11(11C)、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、酸素-14(14O)、酸素-15(15O)、フッ素-18(18F)、リン-32(32P)、リン-33(33P)、硫黄-35(35S)、塩素-36(36Cl)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)、ヨウ素-129(129I)、及びヨウ素-131(131I)などの1種又は複数の同位体を含む。本明細書に提供されるような化合物においては、当業者の判断に従って実現可能である場合、任意の水素が例えば2Hであってもよく、又は任意の炭素が例として13Cであってもよく、又は任意の窒素が例として15Nであってもよく、任意の酸素が18Oであってもよい。ある特定の実施形態においては、化合物の「同位体変種」は、非天然の割合の重水素を含む。一部の実施形態においては、化合物の薬学的に許容される誘導体が、同位体変種である。
「溶媒和物」という用語は、溶質、例えば本明細書に提供される化合物の1個又は複数の分子と、化学量論的量又は非化学量論的量で存在する溶媒の1個又は複数の分子とによって形成される複合体又は凝集体を指す。好適な溶媒には、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、及び酢酸が含まれる。ある特定の実施形態においては、溶媒は、薬学的に許容される。一実施形態においては、複合体又は凝集体は、結晶形態である。別の実施形態においては、複合体又は凝集体は、非結晶形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例には、限定されるものではないが、半水化物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物が含まれる。
「その同位体変種、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物」という語句は、「そこで言及された化合物の同位体変種、又はそこで言及された化合物の薬学的に許容される塩、又はそこで言及された化合物の同位体変種の薬学的に許容される塩、又はそこで言及された化合物の薬学的に許容される溶媒和物、又はそこで言及された化合物の同位体変種の薬学的に許容される溶媒和物、又はそこで言及された化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物、又はそこで言及された化合物の同位体変種の薬学的に許容される塩若しくはその変種の薬学的に許容される溶媒和物若しくはその変種」という語句と同じ意味を有する。
4.2.組成物及び方法において使用するための化合物
本明細書においては、MAPK、特にMAPK1/2のリン酸化、細胞増殖、IL-6及びTNF-αサイトカインの分泌を阻害し、したがって、がん及び炎症性疾患を処置する組成物及び方法において有用である、化合物を提供する。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式I:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Xは、O、S、又はNR5である。
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1aは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、OR3、及びNR6R7から成る群から選択され、
式中、R2aは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Xは、O、S、又はNR5である。
別の実施形態においては、式Iの化合物は、式Iaの化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、式中、
R
1aは、H、フェニル、ピリジニルから成る群から選択されるか、又は以下:
のうちの1つから選択され、
R2aは、アリール又はヘテロアリールであり、Xは、NH又はSである。
一実施形態においては、式Iaの化合物は:
である。
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R2bは、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから成る群から選択され、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R及びR’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、R及びR’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Xは、O又はNR5である。
別の実施形態においては、式Iの化合物は、式Ibの化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、式中、
R
6及びR
7は、独立して、水素、メチル、イソプロピル、フェニル、シクロプロピル、アダマンチルから選択されるか、又は以下:
のうちの1つから選択され、
ここで、フェニルは、それぞれ水素から選択される1個、2個、又は3個の置換基によって任意選択的に置換されており、R
6及びR
7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、ここで、この環状構造は、以下:
のうちの1つから選択され、
R及びR’は、独立して、水素及びメチルから選択され、
Xは、O又はNHである。
一実施形態においては、式Ibの化合物は:
である。
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
R3cは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4cは、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R及びR’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、R及びR’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Xは、O又はNR5である。
別の実施形態においては、式Iの化合物は、式中、
R
3cは、フェニルであるか、又はR
3c、R、及びR’は組み合わされて、下記に示されるような環状構造を形成し、
ここで、フェニルは、それぞれ水素、シアノ、及びメチルから選択される1個、2個、又は3個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R及びR’は、独立して、水素及びメチルから選択されるか、又はR及びR’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成し、
Xは、O又はN-フェニルである、化合物である。
一実施形態においては、式Icの化合物は:
である。
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1dは、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びSR4から成る群から選択され、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R4dは、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
Xは、O、S、又はNR5である。
別の実施形態においては、式Iの化合物は、式中、
Xは、O又はSである、式Idの化合物である。
一実施形態においては、式Idの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式Iの化合物は、式Ie:
の化合物であり、
式中、R2eは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R4eは、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
式Ieの別の実施形態においては、式Ieの化合物は、式中、
R2eは、フリル、ピリジニル、フェニル、及びナフチルメチルから成る群から選択され、
ここで、フェニルは、メチルによって置換されており、
R5は、水素、プロピル、シクロヘキシル、又はフェニルであり、
pは、0~2である、化合物である。
一実施形態においては、式Ieの化合物は:
である。
一実施形態においては、式Iの化合物は、化合物が
ではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式Iaの化合物は、化合物が
ではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式Iの化合物は、XがNHであり、R1がフェニルである場合、R2はピリジルではないことを条件として、選択される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式II:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
別の実施形態においては、式IIの化合物は、式IIa:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1aは、ヘテロシクリル又はNR6R7であり、
式中、R2aは、H、アリール、又はヘテロアリールであり、
R5aは、アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
式IIaの別の実施形態においては、式IIの化合物は、式中、
R
1aは、アミノであるか、又は下記:
に示される通りであり、
式中、R2aは、H又はピリジニルであり、
R
5aは、イソプロピルであるか、又は下記:
に示される通りである、化合物である。
一実施形態においては、式IIaの化合物は:
である。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式III:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1、R2、及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Xは、O若しくはSであるか、又はXは、NRであり、Rは、それが結合している五員環の窒素に隣接している炭素原子のうちの1つとともに非芳香族環を形成する。
式IIIの別の実施形態においては、式IIIの化合物は、式中、
R
1は、フェニルであるか、又は下記:
に示される通りであり、
R
2は、メチルであるか、又は下記:
に示される通りであり、
pは、0~2であり、
Xは、Oであるか、又はXは、NRであり、Rは、それが結合している五員環の窒素に隣接している炭素原子のうちの1つとともに七員環を形成する、化合物である。
一実施形態においては、式IIIの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式IIIの化合物は、式IIIa:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1aは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、OR3、及びNR6R7から成る群から選択され、
式中、R2aは、アリール又はヘテロアリールであり、
式中、R8aは、H又はアルキルであり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
式IIIaの別の実施形態においては、式IIIaの化合物は、式中、
R
1aは、ピリジニル、イソオキサゾリル、フェニル、ベンゾジオキサリル、キノキサリニル、ピロリジノニル、アミノアルキル、ベンゾイミダゾリル、ベンジル、ベンゾフラニル、及び以下:
のうちの1つから成る群から選択され、
ここで、ピリジニル、イソオキサゾリル、フェニル、フラニル、及びベンジルは、それぞれメチル、ハロゲン、メトキシ、ベンゾジオキサリル、ピリジニル、テトラゾリルから選択される1個又は2個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R2aは、ピリジニルであり、
R8aは、水素であり、
R5は、水素である、化合物である。
一実施形態においては、式IIIaの化合物は:
である。
式IIIaの別の実施形態においては、式IIIaの化合物は、式中、
R2aは、ピリジニルであり、
R8aは、水素であり、
R5は、水素である、化合物である。
一実施形態においては、式IIIaの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式IIIの化合物は、式IIIb:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1bは、OR3、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R2bは、OR3、アリール、又はヘテロアリールであり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R及びR’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、R及びR’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成し、
R’’及びR’’’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、R’’及びR’’’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成する。
式IIIbの別の実施形態においては、式IIIbの化合物は、式中、
R1bは、OR3又はフェニルであり、
R
2bは、OR
3であるか、又は以下:
の通りであり、
R3は、フェニルであり、
ここで、フェニルは、それぞれメトキシ、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、及びハロゲンから選択される1個又は2個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R8は、水素であり、
R及びR’は、水素である、化合物である。
一実施形態においては、式IIIbの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式IIIの化合物は、式IIIc:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1cは、アリール又はヘテロアリールであり、
R2cは、SR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R8cは、H又はアルキルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R及びR’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、R及びR’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成し、
Xは、O又はSである。
式IIIの別の実施形態においては、式IIIcの化合物は、式中、
R1cは、SR4、フェニル、又はピリジニル、又はチエニルであり、
ここで、フェニルは、メチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲンから選択される1個又は2個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R
2cは、SR
4、CH
2SR
4であるか、又は以下:
から選択され、
R8cは、H又はメチルであり、
R及びR’は、水素であり、
Xは、O又はSである、化合物である。
式IIIの別の実施形態においては、式IIIcの化合物は、式中、
R1cは、SR4、フェニル、又はピリジニル、又はチエニルであり、
ここで、フェニルは、メチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲンから選択される1個又は2個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R
2cは、SR
4、CH
2SR
4であるか、又は以下:
から選択され、
R8cは、H又はメチルであり、
R及びR’は、水素であり、
Xは、O又はSである、化合物である。
一実施形態においては、式IIIcの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式IIIの化合物は、式IIId:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1dは、アルキル、シクロアルキル、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R2dは、アリール又はヘテロアリールであり、
R8dは、H又はアルキルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
式IIIdの別の実施形態においては、式IIIdの化合物は、式中、
式中、R1dは、シクロプロピル、フェニル、S(O)2R4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
ここで、フェニルは、それぞれヒドロキシル及びCONH2から選択される1個又は2個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R
2dは、フェニルであるか、又は下記:
に示される通りであり、
ここで、フェニルは、それぞれメトキシ、ハロゲン、メチル、及びヒドロキシルから選択される1~3個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R8dは、水素、メチル、又はCH2CH2CO2CH3であり、
R
4は、フェニルであるか、又は以下:
のうちの1つから選択され、
ここで、フェニルは、2個のハロゲンによって任意選択的に置換されており、
R5は、水素であり、
R6及びR7は、独立して、水素、シクロヘキシルから選択され、R6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた六員環状構造を形成する、化合物である。
式IIIdの別の実施形態においては、式IIIdの化合物は、式中、
式中、R1dは、シクロプロピル、フェニル、S(O)2R4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
ここで、フェニルは、それぞれヒドロキシル及びCONH2から選択される1個又は2個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R
2dは、フェニルであるか、又は下記:
に示される通りであり、
ここで、フェニルは、それぞれメトキシ、ハロゲン、メチル、及びヒドロキシルから選択される1~3個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R8dは、水素、メチル、又はCH2CH2CO2CH3であり、
R
4は、フェニルであるか、又は以下:
のうちの1つから選択され、
ここで、フェニルは、2個のハロゲンによって任意選択的に置換されており、
R5は、水素であり、
R6及びR7は、独立して、水素、シクロヘキシルから選択され、R6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた六員環状構造を形成する、化合物である。
一実施形態においては、式IIIdの化合物は:
である。
一実施形態においては、式IIIdの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式IIIdの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式IIIの化合物は、式IIIe:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1eは、アリール又はヘテロアリールであり、
R2eは、H又はアルキルであり、
R6e及びR7eは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
Xは、O又はSである。
式IIIeの別の実施形態においては、式IIIeの化合物は、式中、
R1eは、ピリジニル、フェニルであり、
ここで、フェニルは、ハロゲン及びエチルから選択される1個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R2eは、メチル又は水素であり、
R
6e及びR
7eは、独立して、水素又は以下:
のうちの1つから選択され、
R
6e及びR
7eは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めたピペリジンを形成し、このピペリジニル環は、フェニルによって置換されており、
Xは、O又はSである、化合物である。
式IIIeの別の実施形態においては、式IIIeの化合物は、式中、
R1eは、ピリジニル、フェニルであり、
ここで、フェニルは、ハロゲン及びエチルから選択される1個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R2eは、メチル又は水素であり、
R
6e及びR
7eは、独立して、水素又は以下:
のうちの1つから選択され、
R
6e及びR
7eは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めたピペリジンを形成し、このピペリジニル環は、フェニルによって置換されており、
Xは、O又はSである、化合物である。
一実施形態においては、式IIIeの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式IIIの化合物は、式IIIf:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R2fは、H又はアルキルであり、
R4fは、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R6f及びR7fは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
式IIIfの別の実施形態においては、式IIIfの化合物は、式中、
R2fは、H又はメチルであり、
R4fは、メチル又はエチルであり、
R
6f及びR
7fは、独立して、シクロプロピル、エチル、又は以下:
のうちの1つから選択される、化合物である。
一実施形態においては、式IIIfの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式IIIの化合物は、式IIIg:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1gは、アリール又はヘテロアリールであり、
R6g及びR7gは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R8gは、H又はアルキルである。
式IIIgの別の実施形態においては、式IIIgの化合物は、式中、
R1gは、フェニル又はピリミジニルであり、
ここで、フェニルは、それぞれメトキシ、ハロゲン、又はプロピルから選択される1個又は2個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R
6g及びR
7gは、独立して、水素又は以下:
のうちの1つから選択され、
R
6及びR
7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた、下記に示されるような環状構造を形成し、
R8gは、Hである、化合物である。
一実施形態においては、式IIIgの化合物は:
である。
一実施形態においては、式IIIの化合物は、化合物が
ではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式IIIdの化合物は、化合物が
ではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式IIIの化合物は、XがSである場合、R1は任意選択的に置換されたモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリニル、インドリル、ピリジル、チエニル、アミノフェニル、フェニル、メトキシフェニル、クロロメチル、アミド、イミダゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジノ、チアゾリル、イミダゾリル、又はピラゾリルではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式IIIdの化合物は、R1dが任意選択的に置換されたモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリニル、インドリル、アミノフェニル、クロロメチル、アミド、イミダゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジノ、イミダゾリル、又はピラゾリルではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式IIIの化合物は、XがSである場合、R2はナフチル又はテトラヒドロナフチルではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式IIIの化合物は、XがOであり、R1がフェニル又はチエニルである場合、R8はモルホリノではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式IIIの化合物は、XがNHであり、R1がヘテロアリールである場合、R8はモルホリノではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式IIIdの化合物は、R2dがナフチル又はテトラヒドロナフチルではないことを条件として、選択される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式IV:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1、R2、及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Xは、O又はNR5である。
別の実施形態においては、式IVの化合物は、式IVa:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R2aは、H又はアルキルであり、
R8aは、アリール又はヘテロアリールであり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6a及びR7aは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
Xは、O又はNR5である。
別の実施形態においては、式IVaの化合物は、式中、
R2aは、Hであり、
R
8aは、フェニル、ピリジニルであるか、又は下記:
に示される通りであり、
ここで、フェニルは、ハロゲンによって任意選択的に置換されており、
R
6a及びR
7aは、独立して、H、ピリジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、又は以下:
のうちの1つから選択され、
Xは、O、又はNH、又はNCH3である、化合物である。
一実施形態においては、式IVaの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式IVの化合物は、式IVb:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1aは、H又はアルキルであり、
R8aは、H又はアルキルであり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6b及びR7bは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6b及びR7bは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R及びR’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、R及びR’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成し、
Xは、O又はNR5である。
又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1bは、H又はアルキルであり、
R8bは、H又はアルキルであり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6b及びR7bは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6b及びR7bは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R及びR’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、R及びR’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成し、
Xは、O又はNR5である。
式IVbの別の実施形態においては、式IVbの化合物は、式中、
R1bは、メチルであり、
R8bは、メチルであり、
R
6b及びR
7bは、独立して、水素、メチル、又は以下:
のうちの1つから選択され、
R及びR’は、水素であり、
Xは、O又はNR5であり、
R5は、ベンジルであり、
ここで、ベンジルは、ハロゲンによって置換されている、化合物である。
一実施形態においては、式IVbの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式IVの化合物は、式IVc:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1cは、アリール又はヘテロアリールであり、
R2cは、H、ハロ、又はアルキルであり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6c及びR7cは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6c及びR7cは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
Xは、O又はNR5である。
式IVcの別の実施形態においては、式IVcの化合物は、式中、
R1cは、フェニルであり、
ここで、フェニルは、メチルによって任意選択的に置換されており、
R2cは、H又はハロゲンであり、
R
6c及びR
7cは、独立して、シクロプロピル又は以下:
のうちの1つから選択され、
Xは、O又はNHである、化合物である。
一実施形態においては、式IVcの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式IVの化合物は、式IVd:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1dは、OR3a又はNR6dR7dであり、
R2dは、H、アルキル、又はハロであり、
R3dは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
R5dは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、
R6d及びR7dは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6d及びR7dは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R8dは、H又はアルキルである。
式IVdの別の実施形態においては、式IVdの化合物は、式中、
R1dは、OR3d又はNR6dR7dであり、
R2dは、H、アルキル、又はハロであり、
R3dは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
R5dは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、
R6d及びR7dは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6d及びR7dは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R8dは、H又はアルキルである、化合物である。
式IVdの別の実施形態においては、式IVdの化合物は、式中、
R1dは、OR3d又はNR6dR7dであり、
R2dは、H又はBrであり、
R3dは、メチルであり、
R
5dは、フェニルであるか、又は下記:
に示される通りであり、
ここで、フェニルは、それぞれハロゲン、メチル、又はメトキシから選択される1個又は2個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R
6d及びR
7dは、独立して、水素、ピリジニルメチル、ブロモフェニルから選択されるか、若しくは下:
に示される通りであるか、
又はR
6d及びR
7dは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた、下記に示されるような環状構造を形成し、
R8dは、H又はシクロプロピルである、化合物である。
一実施形態においては、式IVdの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式IVの化合物は、式IVe:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1eは、アリール又はヘテロアリールであり、
R2eは、H又はアルキルであり、
R5eは、H又はアルキルであり、
R6e及びR7eは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6e及びR7eは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
式IVの別の実施形態においては、式IVeの化合物は、式中、
R1eは、ピリジニルであり、
R2eは、Hであり、
R5eは、H又はメチルであり、
R
6e及びR
7eは、独立して、水素又は下記:
に示されるような置換基から選択される、化合物である。
一実施形態においては、式IVeの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式IVの化合物は、式IVf:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1fは、H又はアルキルであり、
R2fは、アリール、ヘテロアリール、又はNR6fR7fであり、
R5fは、アリール又はヘテロアリールであり、
R8fは、H又はアルキルであり、
R6f及びR7fは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6f及びR7fは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
式IVfの別の実施形態においては、式IVfの化合物は、式中、
R1fは、Hであり、
R5fは、フェニル又はピリジニルであり、
R8fは、H又はメチルである、化合物である。
一実施形態においては、式IVfの化合物は:
である。
一実施形態においては、式IVの化合物は、化合物が
ではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式IVaの化合物は、化合物が
ではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式IVの化合物は、XがOである場合、R8は任意選択的に置換されたモルホリノではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式IVの化合物は、XがN-アリールである場合、R2はヘテロアリールではないことを条件として、選択される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式V:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1、R2、R8、及びR9は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、R2及びR8は組み合わされて、それらが結合している五員環の炭素原子を含めた環状構造を形成し、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Xは、O、S、又はNR5である。
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1aは、H又はアルキルであり、
R2aは、H又はアルキルであり、
R8aは、アリール、ヘテロアリール、C(O)R4、又はS(O)pR4であり、
R9aは、OR3、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R及びR’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、R及びR’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
式Vの別の実施形態においては、式Vaの化合物は、式中、
R1aは、Hであり、
R2aは、Hであり、
R8aは、フェニル、C(O)R4、又はS(O)pR4であり、
ここで、フェニルは、ハロゲンによって置換されており、
R
9aは、OR
3、NR
6R
7であるか、又は以下:
のうちの1つから選択され、
R3は、フェニルであり、
ここで、フェニルは、それぞれハロゲン、メトキシ、及びメチルから選択される1個又は2個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R6及びR7は、独立して、エチル、フェニル、又はビフェニルから選択され、
R及びR’は、Hであり、
pは、2である、化合物である。
式Vの別の実施形態においては、式Vaの化合物は、式中、
R1aは、Hであり、
R2aは、Hであり、
R8aは、フェニル、C(O)R4、又はS(O)pR4であり、
ここで、フェニルは、ハロゲンによって置換されており、
R
9aは、OR
3、NR
6R
7であるか、又は以下:
のうちの1つから選択され、
R3は、フェニルであり、
ここで、フェニルは、それぞれハロゲン、メトキシ、及びメチルから選択される1個又は2個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R6及びR7は、独立して、エチル、フェニル、又はビフェニルから選択され、
R及びR’は、Hであり、
pは、2である、化合物である。
一実施形態においては、式Vaの化合物は:
である。
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1bは、H又はアルキルであり、
R2bは、H又はアルキルであり、
R8bは、C(O)R4又はS(O)pR4であり、
R9bは、アリール、ヘテロアリール、ハロ、又はC(O)R4であり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
Xは、O又はNR5であり、
pは、0~2である。
又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1bは、H又はアルキルであり、
R2bは、H又はアルキルであり、
R8bは、C(O)R4又はS(O)pR4であり、
R9bは、アリール、ヘテロアリール、ハロ、又はC(O)R4であり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
Xは、O、S、又はNR5であり、
pは、0~2である。
式Vbの別の実施形態においては、式Vbの化合物は、式中、
R1bは、H、ハロゲン、又はCOCH3であり、
R2bは、H、ハロゲン、又はCOCH3であり、
R8bは、C(O)R4であり、
R9bは、H、ハロゲン、フェニル、又はC(O)R4であり、
ここで、フェニルは、ハロゲンによって任意選択的に置換されており、
R4は、NR6R7であり、
R6及びR7は、独立して、H、シクロプロピル、チエニルメチル、フラニルメチル、シクロペンチル、メチル、及びベンジルから選択され、
ここで、ベンジルは、2個のメトキシ置換基によって置換されており、
Xは、O、S、又はNCH3であり、
pは、2である、化合物である。
一実施形態においては、式Vbの化合物は:
である。
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1cは、H、アルキル、又はC(O)R4であり、
R2cは、H、アルキル、又はC(O)R4であり、
R8cは、H又はアルキルであり、
R9cは、OR3、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R及びR’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、R及びR’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成する。
式Vcの別の実施形態においては、式Vcの化合物は、式中、
R1cは、H又はC(O)R4であり、
R2cは、H又はC(O)R4であり、
R8cは、H又はメチルであり、
R9cは、OR3であり、
R4は、メチルであり、
R及びR’は、Hである、化合物である。
一実施形態においては、式Vcの化合物は:
である。
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1dは、H、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
R2dは、C(O)R4であり、
R8dは、NR5C(O)R4又はN=C(R)NR6R7であり、
R9dは、H、アルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、R1d及びR9dは組み合わされて、それらが結合している五員環の炭素原子を含めた環状構造を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R及びR’は、独立して、水素及びアルキルから選択されるか、又はR及びR’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成する。
式Vdの別の実施形態においては、式Vdの化合物は、式中、
式中、R1dは、H、メチル、又はフェニルであり、
ここで、フェニルは、メチル又はハロゲンによって任意選択的に置換されており、
R
2dは、C(O)R
4であるか、又は下記:
に示される通りであり、
R8dは、フェニル又はNR5C(O)R4であり、
ここで、フェニルは、プロピルによって置換されており、
R9dは、H、メチル、ベンゾジオキシルフェニルメチルであり、R1d及びR9dは組み合わされて、それらが結合している五員環の炭素原子を含めた七員環状構造を形成し、
R
4は、エチル、メチル、t-ブチル、ベンジルであるか、又は下記:
に示される通りであり、
ここで、ベンジルは、それぞれメトキシから選択される1~3個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R5は、Hであり、
R及びR’は、Hである、化合物である。
式Vdの別の実施形態においては、式Vdの化合物は、式中、
式中、R1dは、H、メチル、又はフェニルであり、
ここで、フェニルは、メチル又はハロゲンによって任意選択的に置換されており、
R
2dは、C(O)R
4であるか、又は下記:
に示される通りであり、
R8dは、フェニル又はNR5C(O)R4であり、
ここで、フェニルは、プロピルによって置換されており、
R9dは、H、メチル、ベンゾジオキシルフェニルメチルであり、R1d及びR9dは組み合わされて、それらが結合している五員環の炭素原子を含めた七員環状構造を形成し、
R
4は、エチル、メチル、t-ブチル、ベンジル、p-イソプロピルフェニルであるか、又は下記:
に示される通りであり、
ここで、ベンジルは、それぞれメトキシから選択される1~3個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R5は、Hであり、
R及びR’は、Hである、化合物である。
一実施形態においては、式Vdの化合物は:
である。
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1eは、H又はアルキルであり、
R2eは、C(O)R4であり、
R8eは、H又はアルキルであり、
R9eは、H又はアルキルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5eは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
式Veの別の実施形態においては、式Veの化合物は、式中、
R1eは、Hであり、
R2eは、C(O)R4であり、
R8eは、H又はアルキルであり、
R9eは、H又はアルキルであり、
R5eは、メトキシエチル、プロペニル、又はシクロヘキセニルプロピルである、化合物である。
一実施形態においては、式Veの化合物は:
である。
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1fは、H又はアルキルであり、
R2fは、S(O)pR4であり、
R8fは、C(O)R4であり、
R9fは、アリール、H、又はアルキルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
式Vfの別の実施形態においては、式Vfの化合物は、式中、
R1fは、Hであり、
R2fは、S(O)pR4であり、
R8fは、C(O)R4であり、
R9fは、アリール、H、又はアルキルであり、
R
4は、チオモルホリニルであるか、又は下記:
に示される通りであり、
pは、2である、化合物である。
一実施形態においては、式Vfの化合物は:
である。
一実施形態においては、式Vの化合物は、化合物が
ではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式Vの化合物は、XがSであり、R9がアリールである場合、R8もR2もモルホリノではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式Vの化合物は、XがSであり、R9がアリール、ヘテロアリール、オキサゾリジノニル、アリールカルボニルである場合、R8はモルホリノ、アシル、又はエステルではないことを条件として、選択される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式VI:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Aは、置換又は非置換の、五員又は六員アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環である。
別の実施形態においては、式VIの化合物は、式VIa:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1aは、アリール又はヘテロアリールであり、
R8aは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R9aは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
式VIaの一実施形態においては、式VIaの化合物は、式中、
式中、R1aは、アリール又はヘテロアリールであり、
R8aは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R9aは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である、化合物である。
式VIaの別の実施形態においては、式VIaの化合物は、式中、
R1aは、ピリジニルであり、
ここで、ピリジニルは、それぞれOR3から選択される1個又は2個の置換基によって任意選択的に置換されており、
R3は、ジフルオロエチルであり、
R8aは、H、メチル、フェニル、C(O)R4であり、
R9aは、H、フェニル、メチル、チエニル、エチル、フラニル、又はブチルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン又はメトキシから選択される置換基によって任意選択的に置換されており、
R4は、-NR6R7であり、
R6及びR7は、独立して、H、メチル、及びエチルから選択される、化合物である。
一実施形態においては、式VIaの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式VIの化合物は、式VIa1:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1a1は、アリール、ヘテロアリール、又はNR6R7であり、
R8a1は、H又はアルキルであり、
R9a1は、H、アルキル、アルケニル、炭素環、ハロ、擬ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、又はC(O)NR6R7であり、
R6及びR7は、独立して、H、メチル、及びエチルから選択される。
式VIa1の別の実施形態においては、式VIa1の化合物は、式中、
R1a1は、アリール、ヘテロアリール、NR6R7であり、
R8a1は、H、アリール、又はアルキルであり、
R9a1は、H、アルキル、アルケニル、ハロ、又は擬ハロであり、
R6及びR7は、独立して、H、メチル、及びエチルから選択される、化合物である。
式VIa1の別の実施形態においては、式VIa1の化合物は、式中、
R1a1は、アリール、ヘテロアリール、又はNR6R7であり、
R8a1は、H又はアルキルであり、
R9a1は、アルキル、アルケニル、ハロ、又は擬ハロであり、このアルキル基は、CH3ではなく、
R6及びR7は、独立して、H、メチル、及びエチルから選択される、化合物である。
式VIa1の別の実施形態においては、式VIa1の化合物は、式中、
R1a1は、ピリジニル又はNH2であり、
R8a1は、H又はメチルであり、
R9a1は、H又はメチルである、化合物である。
一実施形態においては、式VIa1の化合物は:
である。
式VIa1の別の実施形態においては、式VIa1の化合物は、式中、
R1a1は、ピリジニルであり、
R8a1は、H又はメチルであり、
R9a1は、フルオロ、ブロモ、クロロ、又はヨードである、化合物である。
一実施形態においては、式VIa1の化合物は:
である。
式VIa1の別の実施形態においては、式VIa1の化合物は、式中、
R1a1は、2-ピリジニルである、化合物である。
式VIa1の別の実施形態においては、式VIa1の化合物は、式中、R1a1は、メトキシピリジニルである、化合物である。
式VIa1の別の実施形態においては、式VIa1の化合物は、式中、
R1a1は、2-ピリジルであり、
R8a1は、H又はPhであり、
R9a1は、炭素環、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、又はC(O)NR6R7であり、
R6は、H又はアルキルであり、
R7は、アルキルである、化合物である。
式VIa1の別の実施形態においては、式VIa1の化合物は、式中、
R1a1は、2-ピリジルであり、
R8a1は、H又はメチルであり、
R9a1は、炭素環、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、又はC(O)NR6R7であり、
R6は、H又はアルキルであり、
R7は、アルキルである、化合物である。
別の実施形態においては、式VIの化合物は、式VIb:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1bは、アリール、ヘテロアリール、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R8bは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R9bは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、若しくはNR6R7であるか、又はR8b及びR9bは組み合わされて、それらが結合している五員環の炭素原子を含めた環状構造を形成し、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R5bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
式VIbの別の実施形態においては、式VIbの化合物は、式中、
R8bは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R9bは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、R8b及びR9bは組み合わされて、それらが結合している五員環の炭素原子を含めた環状構造を形成し、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R5bは、水素又はエチルであり、
pは、0である、化合物である。
一実施形態においては、式VIbの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式VIbの化合物は、式VIb1:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1b1は、アリール、ヘテロアリール、又はNR6R7であり、
R8b1は、H又はアルキルであり、
R9b1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、C(O)R4、又はS(O)pR4であり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
式VIb1の別の実施形態においては、式VIb1の化合物は、式中、
R1b1は、ピリジルであり、
R8b1は、H又はアルキルであり、
R9b1は、置換フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ヨード、C(O)R4、又はS(O)pR4であり、当該ヘテロアリール基は、置換ピラゾールではなく、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である、化合物である。
式VIb1の別の実施形態においては、式VIb1の化合物は、式中、
R1b1は、ピリジニル又はNH2であり、
R8b1は、Hであり、
R9b1は、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクリル、又はC(O)R4であり、
R4は、-NR6R7であり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する、化合物である。
式VIb1の別の実施形態においては、式VIb1の化合物は、式中、
R1b1は、2-ピリジルであり、
R8b1は、H又はメチルであり、
R9b1は、置換フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)NR6R7であり、当該ヘテロアリール基は、置換ピラゾールではなく、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する、化合物である。
式VIb1の別の実施形態においては、式VIb1の化合物は、式中、
R1b1は、2-ピリジルであり、
R8b1は、Hであり、
R9b1は、置換フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)NR6R7であり、当該ヘテロアリール基は、置換ピラゾールではなく、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する、化合物である。
式VIb1の別の実施形態においては、式VIb1の化合物は、式中、
R1b1は、NH2であり、
R8b1は、Hであり、
式VIb1の別の実施形態においては、式VIb1の化合物は、式中、
R1b1は、ピリジニルであり、
R8b1は、Hであり、
式VIb1の別の実施形態においては、式VIb1の化合物は、式中、R1b1は、2-ピリジルである、化合物である。
一実施形態においては、式VIb1の化合物は:
である。
一実施形態においては、式VIb1の化合物は:
である。
一実施形態においては、式VIb1の化合物は:
である。
式VIb1の別の実施形態においては、式VIb1の化合物は、式中、
R1b1は、ピリジニルであり、
R8b1は、Hであり、
式VIb1の別の実施形態においては、式VIb1の化合物は、式中、
R1b1は、ピリジニルであり、
R8b1は、Hであり、
別の実施形態においては、式VIの化合物は、式VIc:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1cは、アリール又はヘテロアリールであり、
Rは、H又はアルキルから独立して選択される0~6個の置換基から成ってもよい。
式VIcの別の実施形態においては、式VIcの化合物は、式中、
R1cは、ピリジニルであり、
Rは、Hである、化合物である。
一実施形態においては、式VIcの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式VIの化合物は、式VId:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1dは、アリール又はヘテロアリールであり、
R5dは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Xは、CH又はNである。
式VIdの別の実施形態においては、式VIdの化合物は、式中、
R1dは、ピリジニルであり、
R5dは、水素又はフェニルであり、
ここで、フェニルは、CF3によって置換されており、
Xは、CH又はNである、化合物である。
一実施形態においては、式VIdの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式VIの化合物は、式VIe:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1eは、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5eは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Rは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7から独立して選択される0~4個の置換基から成ってもよい。
別の実施形態においては、式VIの化合物は、式VIe:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1eは、S(O)pR4又はNR6R7であり、
R5eは、H、メトキシエチル、又はCH3OCH2(CH3)CH-であり、
R
6及びR
7は、独立して、水素から選択されるか、又は下記:
に示される通りであり、
pは、0であり、
Rは、H又はハロゲンである。
一実施形態においては、式VIeの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式VIの化合物は、式VIf:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1fは、アリール又はヘテロアリールであり、
R2fは、H、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)2R、-S(O)R、又はアルキルであり、
式中、Rは、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルである。
式VIfの別の実施形態においては、式VIfの化合物は、式中、
R1fは、2-ピリジルであり、
R2fは、-C(O)R、-C(O)OR、又はSO2Rであり、
式中、Rは、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルである、化合物である。
式VIfの別の実施形態においては、式VIfの化合物は、式中、
R1fは、2-ピリジルであり、
R2fは、-C(O)Rであり、
式中、Rは、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルである、化合物である。
式VIfの別の実施形態においては、式VIfの化合物は、式中、
R1fは、ピリジニルであり、
一実施形態においては、式VIfの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式VIの化合物は、式VIg:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1gは、アリール又はヘテロアリールであり、
R5gは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルである。
式VIgの別の実施形態においては、式VIgの化合物は、式中、
R1gは、2-ピリジルであり、
R5gは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、CH2C(O)Rであり、式中、Rは、NH2、NHアルキル、N(アルキル)2、ピペリジン、OH、又はOアルキルである、化合物である。
式VIgの別の実施形態においては、式VIgの化合物は、式中、
R1gは、ピリジニルであり、
R
5gは、水素、フェニル、ピリジル、又は
である、化合物である。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式VII:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1、R2、及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
別の実施形態においては、式VIIの化合物は、式VIIa:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1aは、アリール又はヘテロアリールであり、
R2aは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7であり、
R8aは、H又はアルキルであり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
式VIIaの別の実施形態においては、式VIIaの化合物は、式中、
R1aは、ピリジニルであり、
R8aは、メチルである、化合物である。
式VIIaの別の実施形態においては、式VIIaの化合物は、式中、
R1aは、ピリジニルであり、
R8aは、メチルである、化合物である。
一実施形態においては、式VIIaの化合物は:
である。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式VIIIa又は式VIIIb:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
各R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルから選択され、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Aは、置換又は非置換の、五員又は六員アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環である。
別の実施形態においては、式VIIIaの化合物は、式VIIIa1:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1a1は、H、アリール、又はヘテロアリールであり、
R2a1は、H、アルキル、アルコキシ、又はアリールオキシであり、
R8a1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R9a1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5a1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルから選択され、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
式VIIIa1の別の実施形態においては、式VIIIa1の化合物は、式中、
R1a1は、Hであり、
R2a1は、Hであり、
R8a1は、フェニルであり、
ここで、フェニルは、メトキシによって置換されており、
R9a1は、フェニルであり、
ここで、フェニルは、メトキシによって置換されており、
一実施形態においては、式VIIIa1の化合物は:
である。
別の実施形態においては、式VIIIbの化合物は、式VIIIb1:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1b1は、H、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
R8b1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R9b1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
各R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルから選択され、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R6b1及びR7b1は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6b1及びR7b1は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
式VIIIb1の別の実施形態においては、式VIIIb1の化合物は、式中、
R1b1は、2-ピリジルであり、
R8b1は、H、メチル、又はフェニルであり、
R9b1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
各R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルから選択され、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R6b1及びR7b1は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6b1及びR7b1は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
式中、NR6b1R7b1は、NHMe、NHEt、NHn-Pr、NHベンジル、又はNH-2-フェネチルではなく、
式中、NR6b1R7b1は、R8b1及びR9b1が両方とも水素である場合、モルホリンではなく、
pは、0~2である、化合物である。
式VIIIb1の別の実施形態においては、式VIIIb1の化合物は、式中、
R1b1は、2-ピリジルであり、
R8b1は、Hであり、
R9b1は、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、C(O)NR6R7であり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R6b1及びR7b1は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6b1及びR7b1は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
式中、NR6b1R7b1は、NHMe、NHEt、NHn-Pr、NHCH2CH2OH、フェニル環において任意選択的に置換されたNHベンジル、又はフェニル環において任意選択的に置換されたNH-2-フェネチルのいずれでもなく、
式中、NR6b1R7b1は、R8b1及びR9b1が両方とも水素である場合、モルホリンではない、化合物である。
式VIIIb1の別の実施形態においては、式VIIIb1の化合物は、式中、
R1b1は、H、メチル、又はピリジニルであり、
R8b1は、H又はメチルであり、
R9b1は、H又はフェニルであり、
ここで、フェニルは、メトキシから選択される1個又は2個の置換基によって任意選択的に置換されており、
各R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルから選択され、
R
6b1及びR
7b1は、独立して、H、メチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、ヒドロキシエチル、モルホリニルエチル、フラニルメチル、又は以下:
のうちの1つから選択されるか、又は
R
6b1及びR
7b1は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた、下記に示されるような環状構造を形成する、化合物である。
一実施形態においては、式VIIIb1の化合物は:
である。
式VIIIb1の別の実施形態においては、式VIIIb1の化合物は、式中、
R1b1は、ピリジニルであり、
R8b1は、H、メチル、又はフェニルであり、
R9b1は、H、ブロモ、又はフェニルであり、
式中、NR6b1R7b1は、R8b1及びR9b1が両方とも水素である場合、モルホリンではない、化合物である。
一実施形態においては、式VIIIb1の化合物は:
である。
式VIIIb1の別の実施形態においては、式VIIIb1の化合物は、式中、
R1b1は、ピリジニルであり、
R8b1は、H、メチル、又はフェニルであり、
R
9b1は、-C(O)NR
6R
7であり、
から選択され、
NR
6b1R
7b1は、
から選択される、化合物である。
式VIIIb1の別の実施形態においては、式VIIIb1の化合物は、式中、
R1b1は、ピリジニルであり、
R8b1は、Hであり、
R9b1は、Hであり、
R
6b1及びR
7b1は、独立して、H、
から選択される、化合物である。
一実施形態においては、式VIIIb1の化合物は:
である。
式VIIIb1の別の実施形態においては、式VIIIb1の化合物は、式中、
R1b1は、ピリジニル又はメトキシピリジニルであり、
R8b1は、Hであり、
R9b1は、H、ブロモ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、又はフェニルであり、
一実施形態においては、式VIIIb1の化合物は:
である。
別の実施形態においては、式VIIIbの化合物は、式VIIIb2:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1b2は、H、アリール、又はヘテロアリールであり、
R6b2及びR7b2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6b2及びR7b2は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Rは、H又はアルキルから独立して選択される0~6個の置換基から成ってもよい。
別の実施形態においては、式VIIIbの化合物は、式中、
R1b2は、ピリジニルであり、
R
6b2及びR
7b2は、独立して、以下:
のうちの1つから選択されるか、又は
R
6b2及びR
7b2は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた、下記に示されるような環状構造を形成し、
Rは、Hである、化合物である。
一実施形態においては、式VIIIb2の化合物は:
である。
別の実施形態においては、式VIIIbの化合物は、式VIIIb3:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1b3は、H、アリール、又はヘテロアリールであり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
各R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルから選択され、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R6b3及びR7b3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6b3及びR7b3は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Rは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7から独立して選択される0~4個の置換基から成ってもよい。
別の実施形態においては、式VIIIb3の化合物は、式中、
R1b3は、チエニルであり、
R
6b3及びR
7b3は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた、下記に示されるような環状構造を形成し、
Rは、Hである、化合物である。
一実施形態においては、式VIIIb3の化合物は:
である。
別の実施形態においては、式VIIIbの化合物は、式VIIIb4:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1b4は、H、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
R8b4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R9b4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C(O)R4、又はS(O)pR4であり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
各R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルから選択され、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R6b4及びR7b4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6b4及びR7b4は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
式VIIIb4の一実施形態においては、式VIIIb4の化合物は、式中、
式中、R1b4は、2-ピリジルであり、
R8b4は、Hであり、
R9b4は、CH2CONHRであり、Rは、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであり、
NR6b4R7b4は、モルホリン環であり、
pは、0~2である、化合物である。
式VIIIb4の一実施形態においては、式VIIIb4の化合物は、式中、
R1b4は、ピリジニルであり、
R8b4は、Hであり、
R
9b4は、CH
2CONHRであり、Rは、H、
であり、
一実施形態においては、式VIIIbの化合物は、Aが置換又は非置換のフェニル又はチエニル環であり、R6がHである場合、R7は4-ピリジル、ピリミジニル、クロロピリジニル、又はインダゾールではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式VIIIb1の化合物は、R6がHである場合、R7は4-ピリジル、ピリミジニル、クロロピリジニル、又はインダゾールではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式VIIIb3の化合物は、R6がHである場合、R7は4-ピリジル、ピリミジニル、クロロピリジニル、又はインダゾールではないことを条件として、選択される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式IXa又は式IXb:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1、R2、及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
別の実施形態においては、式IXaの化合物は、式IXa1:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1a1は、アリール又はヘテロアリールであり、
R2a1は、H又はアルキルであり、
R8a1は、アルキルであり、
R6a1及びR7a1は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノから選択されるか、又はR6a1及びR7a1は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
式IXa1の一実施形態においては、R1a1は、アリール又はヘテロアリールであり、
R2a1は、H又はアルキルであり、
R8a1は、アルキルであり、
R6a1及びR7a1は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノから選択されるか、又はR6a1及びR7a1は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
式IXa1の一実施形態においては、R1a1は、2-ピリジルであり、
R2a1は、H又はアルキルであり、
R8a1は、アルキルであり、
R6a1及びR7a1は、独立して、水素、C(O)Rから選択され、Rは、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。
R2a1は、H又はメチルであり、
R8a1は、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルであり、
R
6a1及びR
7a1は、独立して、H、
から選択されるか、
又はR
6a1及びR
7a1は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた
を形成する。
式IXa1の一実施形態においては、R
1a1は、
であり、
R2a1は、H又はメチルであり、
R8a1は、Hであり、
R
6a1及びR
7a1は、独立して、H、
から選択される。
一実施形態においては、式IXa1の化合物は:
である。
一実施形態においては、式IXa1の化合物は:
である。
別の実施形態においては、式IXbの化合物は、式IXb1:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、各R5b1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6b1及びR7b1は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
一実施形態においては、各R
5b1は、メチル又は
であり、
R6b1及びR7b1は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めたピペリジン構造を形成する。
一実施形態においては、式IXb1の化合物は:
である。
一実施形態においては、式IXaの化合物は、R1がヘテロアリールである場合、NR6R7はモルホリノではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式IXa1の化合物は、R1aがヘテロアリールである場合、NR6aR7aはモルホリノではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式IXaの化合物は、R1がモルホリノである場合、NR6R7はNH2ではないことを条件として、選択される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式X:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1、R2、及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1aは、H又はアルキルであり、
R2aは、H又はハロであり、
R8aは、H又はアルキルであり、
R6a及びR7aは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6a及びR7aは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
一実施形態においては、R1aは、H、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
R2aは、H又はBrであり、
R8aは、H、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
R
6a及びR
7aは、独立して、水素、
から選択されるか、
又はR
6a及びR
7aは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた
を形成する。
一実施形態においては、式Xaの化合物は:
である。
一実施形態においては、式Xの化合物は、R1がメチルであり、NR6R7がNH2である場合、R8はアリールではないことを条件として、選択される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式XI:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
別の実施形態においては、式XIの化合物は、式XIa:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1aは、H又はアルキルであり、
R2aは、C(O)R4であり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5aは、H、アリール、又はヘテロアリールであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
一実施形態においては、R1aは、H又はメチルであり、
R5aは、Phである。
一実施形態においては、式XIaの化合物は:
である。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式XII:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1、R2、R8、及びR9は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
別の実施形態においては、式XIIの化合物は、式XIIa:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1aは、アルキル又はNR6R7であり、
R2aは、H又はアルキルであり、
R8aは、H又はアルキルであり、
R9aは、H又はR6’R7’NC(O)アルキルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R6’及びR7’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選択されるか、又はR6’及びR7’は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
一実施形態においては、R
1aは、メチル、
であり、
R2aは、Hであり、
R8aは、メチル又はトリフルオロメチルであり、
一実施形態においては、式XIIaの化合物は:
である。
一実施形態においては、式XIIの化合物は、化合物が
ではないことを条件として、選択される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式XIII:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1、R2、R8、R9、R10、及びR11は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
別の実施形態においては、式XIIIの化合物は、式XIIIa:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1aは、H又はアルキルであり、
R2aは、H又はアルキルであり、
R8aは、H又はアルキルであり、
R9aは、H又はアルキルであり、
R10aは、アリール、ヘテロアリール、又はC(O)R4であり、
R11aは、H、-アルキルOR3、又はC(O)R4であり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
別の実施形態においては、R1aは、H又はアルキルであり、
R2aは、H、OR3a、又はアルキルであり、
R8aは、H又はアルキルであり、
R9aは、H又はアルキルであり、
R10aは、アリール、ヘテロアリール、又はC(O)R4であり、
R11aは、H、-アルキルOR3、又はC(O)R4であり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
一実施形態においては、R1aは、Hであり、
R8aは、Hであり、
R9aは、Hであり、
一実施形態においては、式XIIIaの化合物は:
である。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式XIV:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1、R2、R8、R9、及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Xは、S又はNR5である。
別の実施形態においては、式XIVの化合物は、式XIVa:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1a、R8a、及びR9aは、独立して、H、アルキル、又はハロから成る群から選択され、
R2aは、H、アルキル、ハロ、C(O)R4、及びS(O)pR4であり、
R10aは、ヘテロシクリル、-アルキルNR6R7、又はNR6R7であり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Xは、S又はNR5である。
一実施形態においては、R1a、R8a、及びR9aは、Hであり、
Xは、S又はNR5である。
一実施形態においては、R1a、R8a、及びR9aは、Hであり、
Xは、S又はNR5である。
一実施形態においては、式XIVaの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式XIVaの化合物は:
である。
一実施形態においては、式XIVの化合物は、R10がモルホリノメチル、ピペリジニルメチル、メチルピペリジニルメチル、モルホリノ-CH(CH3)-、ピペリジニル-CH(CH3)-、メチルピペリジニル-CH(CH3)-ではないことと、R5がアリールオキシアルキル又はアリールアルキルである場合、XはNR5ではないこととを条件として、選択される。
別の実施形態においては、式XIVの化合物で処置される疾患は、網膜腫瘍ではない。
一実施形態においては、式XIVaの化合物は、R10aがモルホリノメチル、ピペリジニルメチル、メチルピペリジニルメチル、モルホリノ-CH(CH3)-、ピペリジニル-CH(CH3)-、メチルピペリジニル-CH(CH3)-ではないことと、R5がアリールオキシアルキル又はアリールアルキルである場合、XはNR5ではないこととを条件として、選択される。
別の実施形態においては、式XIVaの化合物で処置される疾患は、網膜腫瘍ではない。
一実施形態においては、式XIVの化合物は、化合物が
ではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式XIVaの化合物は、化合物が
ではないことを条件として、選択される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式XVa又は式XVb:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、又はヘテロアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Arは、アリール又はヘテロアリールである。
別の実施形態においては、式XVaの化合物は、式XVa1:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1aは、H、アリール、又はヘテロアリールであり、
R5aは、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、又はヘテロアリールカルボニルである。
一実施形態においては、R1aは、H、フェニルであり、
一実施形態においては、式XVa1の化合物は:
である。
別の実施形態においては、式XVbの化合物は、式XVb1:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1aは、H、アリール、又はヘテロアリールであり、
R5aは、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、又はヘテロアリールカルボニルであり、
Arは、アリール又はヘテロアリールである。
一実施形態においては、式XVb1の化合物は:
である。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式XVI:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1、R2、R8、及びR9は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
各R及びR’は、独立して、H、アルキル、又はシクロアルキルから選択され、
Arは、アリール又はヘテロアリールである。
別の実施形態においては、式XVIの化合物は、式XVIa:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1a、R2a、R8a、及びR9aは、独立して、H、アルキル、及びハロから成る群から選択され、
R5aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6a及びR7aは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6a及びR7aは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
各R及びR’は、独立して、H、アルキル、又はシクロアルキルから選択され、
Arは、アリール又はヘテロアリールである。
一実施形態においては、R1a、R2a、R8a、及びR9aは、独立して、H及びFから成る群から選択され、
各R及びR’は、H又はメチルであり、
一実施形態においては、式XVIaの化合物は:
である。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式XVII:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びR15は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
別の実施形態においては、式XVIIの化合物は、式XVIIa:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1a、R2a、R8a、R9a、R10a、R12a、R13a、R14a、及びR15aは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R11aは、NR6aR7aであり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R6’は、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
R7’は、H又はアルキルであり、R6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
一実施形態においては、R1a、R2a、R8a、R9a、R10a、R12a、R13a、R14a、及びR15aは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R11aは、NR6aR7aであり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R6は、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
R7は、H又はアルキルであり、R6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
pは、0~2である。
一実施形態においては、R1a、R2a、R8a、R9a、R10a、R12a、R13a、R14a、及びR15aは、独立して、H、メチル、F、トリフルオロメチル、又はOEtから成る群から選択され、
一実施形態においては、式XVIIaの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式XVIIの化合物は、式XVIIb:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1a、R2a、R8a、R9a、R10aは、独立して、H、アルキル、ハロ、及びOR3から成る群から選択され、
R11a、R12a、R13a、R14a、及びR15aは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R6’は、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
R7’は、H又はアルキルであり、R6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
一実施形態においては、R1b、R2b、R8b、R9b、R10bは、独立して、H、アルキル、ハロ、及びOR3から成る群から選択され、
R11b、R12b、R13b、R14b、及びR15bは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R6は、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
R7は、H又はアルキルであり、R6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
一実施形態においては、R
1a、R
2a、R
8a、R
9a、R
10aは、独立して、H、F、OMe、OPh、CF
3、及び
から成る群から選択され、
R
11a、R
12a、R
13a、R
14a、及びR
15aは、独立して、H、CF
3、
から成る群から選択される。
一実施形態においては、R
1b、R
2b、R
8b、R
9b、R
10bは、独立して、H、F、OMe、OPh、CF
3、及び
から成る群から選択され、
R
11b、R
12b、R
13b、R
14b、及びR
15bは、独立して、H、CF
3、
から成る群から選択される。
一実施形態においては、式XVIIbの化合物は:
である。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式XVIII:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1、R2、R8、R9、及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Xは、S(O)p又はCR2であり、各Rは、独立して、水素及び低級アルキルから選択される。
別の実施形態においては、式XVIIIの化合物は、式XVIIIa:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1a、R2a、R8a、R9a、及びR10aは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ニトロ、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R6a及びR7aは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6a及びR7aは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
一実施形態においては、R
1a、R
2a、R
8a、R
9a、及びR
10aは、独立して、H、CH
3、Cl、CF
3、NO
2、OCH
3、
から成る群から選択され、
R
6及びR
7は、独立して、水素、CH
3、CH
2CH
3、シクロプロピル、
から選択され、
R
6及びR
7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた
を形成する。
一実施形態においては、R
1a、R
2a、R
8a、R
9a、及びR
10aは、独立して、H、CH
3、Cl、CF
3、NO
2、OCH
3、
から成る群から選択され、
R
6a及びR
7aは、独立して、水素、CH
3、CH
2CH
3、シクロプロピル、
から選択され、
R
6a及びR
7aは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた
を形成する。
一実施形態においては、式XVIIIaの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式XVIIIの化合物は、式XVIIIb:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1b、R2b、R8a、R9b、及びR10bは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ニトロ、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R6b及びR7bは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6a及びR7aは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R及びR’は、独立して、水素及び低級アルキルから選択され、
pは、0~2である。
別の実施形態においては、R1b、R2b、R8b、R9b、及びR10bは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ニトロ、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R6b及びR7bは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6a及びR7aは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R及びR’は、独立して、水素及び低級アルキルから選択され、
pは、0~2である。
一実施形態においては、R1b、R2b、R8a、R9b、及びR10bは、独立して、H、OCH3、SCF3から成る群から選択され、
R
6b及びR
7bは、独立して、CH
3及び
から選択され、
R及びR’は、Hである。
別の実施形態においては、R1b、R2b、R8b、R9b、及びR10bは、独立して、H、OCH3、SCF3から成る群から選択され、
R
6b及びR
7bは、独立して、CH
3及び
から選択され、
R及びR’は、Hである。
一実施形態においては、式XVIIIbの化合物は:
である。
一実施形態においては、式XVIIIの化合物は、XがCH2である場合、NR6R7はインドリノン又はベンゾイミダゾロンではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式XVIIIbの化合物は、R及びR’が両方ともHである場合、NR6R7はインドリノン又はベンゾイミダゾロンではないことを条件として、選択される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式XIX:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1、R2、R8、及びR9は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、オキソ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
別の実施形態においては、式XIXの化合物は、式XIXa:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1a、R2a、R8a、及びR9aは、独立して、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、及びC(O)R4から成る群から選択され、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5aは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、若しくはヘテロアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
一実施形態においては、R
1a、R
2a、R
8a、及びR
9aは、独立して、H、シクロペンチル、シクロヘキシル、NO
2、
から成る群から選択され、
別の実施形態においては、R
1a、R
2a、R
8a、及びR
9aは、独立して、H、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキソ、
から成る群から選択され、
一実施形態においては、式XIXaの化合物は:
である。
一実施形態においては、式XIXの化合物は、化合物がヒドラジド、巨大環、チエノピリジン、又はチエノピリミジンを含まないことを条件として、選択される。
別の実施形態においては、式XIXの化合物で処置される疾患は、肝細胞がんではない。
一実施形態においては、式XIXaの化合物は、化合物がヒドラジド、巨大環、チエノピリジン、又はチエノピリミジンを含まないことを条件として、選択される。
別の実施形態においては、式XIXaの化合物で処置される疾患は、肝細胞がんではない。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式XX:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である。
別の実施形態においては、式XXの化合物は、式XXa:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1aは、OR3、S(O)pR4、NR5C(O)R4、又はNR6R7であり、
R2aは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R及びR’は、独立して、水素及び低級アルキルから選択され、
pは、0~2である。
一実施形態においては、R
1aは、CH
3、Bn、
であり、
R
2aは、CH
3、CH
2CH
3、t-Bu、Ph、
であり、
R及びR’は、独立して、水素及びCH3から選択される。
一実施形態においては、式XXaの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式XXの化合物は、式XXb:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1bは、アルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、
R2bは、アリール、ヘテロアリール、又はC(R)(R’)NR6R7であり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R及びR’は、独立して、水素及び低級アルキルから選択される。
一実施形態においては、R
1bは、CH
3、
であり、
一実施形態においては、式XXbの化合物は:
である。
別の実施形態においては、式XXの化合物は、式XXc:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1bは、アリール又はヘテロアリールであり、
R2bは、ヘテロシクリルである。
一実施形態においては、式XXcの化合物は:
である。
一実施形態においては、式XXの化合物は、R1がピリジルである場合、R2はフェニルではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式XXの化合物は、R2がピリジルである場合、R1はフェニル又はシクロヘキシルではないことを条件として、選択される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式XXI:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1、R2、及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R9は、H又はアルキルであり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Arは、アリール又はヘテロアリールである。
別の実施形態においては、式XXIの化合物は、式XXIa:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1a、R2a、及びR8aは、H又はアルキルであり、
R9aは、H又はアルキルであり、
R5aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Arは、アリール又はヘテロアリールである。
一実施形態においては、R1a、R2a、及びR8aは、Hであり、
R9は、H又はCH3であり、
一実施形態においては、式XXIaの化合物は:
である。
一実施形態においては、式XXIの化合物は、Arがピリジルである場合、R5はフェニルではないことを条件として、選択される。
一実施形態においては、式XXIaの化合物は、Arがピリジルである場合、R5はフェニルではないことを条件として、選択される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式XXII:
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7から成る群から選択され、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR6R7であり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR6及びR7は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
nは、0又は1であり、
pは、0~2であり、
各Arは、独立して、アリール又はヘテロアリールから選択される。
別の実施形態においては、式XXIIの化合物は、式XXIIa:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1aは、H又はアルキルであり、
R2aは、Hであり、
nは、0又は1であり、
各Arは、独立して、アリール又はヘテロアリールから選択される。
又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
式中、R1aは、H又はアルキルであり、
R2aは、Hであり、
nは、0又は1であり、
各Arは、独立して、アリール又はヘテロアリールから選択される。
一実施形態においては、R1aは、H又はCH3であり、
R2aは、Hであり、
nは、0又は1であり、
一実施形態においては、R1aは、H又はCH3であり、
R2aは、Hであり、
nは、0又は1であり、
Arは、独立して、
から選択される。
一実施形態においては、式XXIIaの化合物は:
である。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、以下:
から成る群から選択される。
5.化合物の合成
本明細書に提供される化合物は、商業的供給源から入手することができ、又は当業者に周知の方法によって容易に合成することができる。
5.1 合成手順
アミド
バイアルに、0.6mmolの試薬B、1.6mmolのDIPEA、及び乾燥アセトニトリル(1mL)を投入した。この撹拌反応混合物に、0.5mmolの試薬A(アミン塩の場合、追加的な1.5当量のDIPEAを反応混合物に添加した)、及び0.72mmolの2-クロロ-N-メチルピリジニウムヨージドを添加した。反応バイアルを水浴に入れ、100℃で6時間放置した。反応混合物を室温に冷却し、6mLの水によって希釈した。その後、バイアルを超音波処理した。結晶性沈殿物が形成された場合、それは濾別した。油性生成物が形成された場合、バイアルを一晩放置し、その後、水層を除去し、2-プロパノール(1mL)を添加して結晶化させた。沈殿物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で2回洗浄し、その後、メタノールで洗浄した。最終化合物の精製は、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCを介して実施した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
バイアルに、0.6mmolの試薬B、溶媒(DMF1L中200gのHOBtの溶液1mL)、0.57mmolの試薬A(アミン塩を使用する場合、追加的な1.5当量のDIPEAを反応混合物に添加して、アミンを塩基形態に変換した)、及び0.66mmolのEDCを投入した。反応混合物が非常に粘稠になる場合、0.5mLのDMFを添加した。反応混合物が均質であった場合、それを室温で72時間保持した。それ以外の場合は、反応混合物を室温で5日間、超音波処理した。反応混合物を1%リン酸ナトリウム水溶液6mLで希釈した。その後、バイアルを超音波処理した。結晶性沈殿物が形成された場合、それは濾別した。油性生成物が形成された場合、その生成物をメタノール中に溶解させ、4%塩酸を添加することによって沈殿させた。或いは、2-プロパノール(1mL)を粗生成物と混合し、混合物を超音波処理した。その後、溶液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した(必要に応じて、この手順を2~3回繰り返した)。化合物の精製は、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCを介して実施した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
バイアルに、0.57mmolの試薬B及び乾燥DMF(1mL)を投入した。この撹拌反応混合物に、0.57mmolのN,N-カルボジイミダゾールを添加した。1時間撹拌した後、バイアルを開け、反応混合物を2時間、60℃の乾燥オーブンの中に放置した。その後、0.52mmolの試薬A(アミン塩の場合、追加的な1.5当量のDIPEAを反応混合物に添加した)を添加し、バイアルをしっかりと閉じ、反応混合物を撹拌した。反応バイアルを水浴に入れ、バイアルのラベルに特定されている時間、100℃で放置した。反応混合物を室温に冷却し、バイアルが満たされるまで水を添加した。その後、バイアルを超音波処理した。結晶性沈殿物が形成された場合、バイアルを濾過に回した。油性生成物が形成された場合、バイアルを一晩放置し、その後、水層を除去し、2-プロパノール(1mL)を添加して結晶化させた。沈殿物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で2回洗浄し、その後、水/2-プロパノール(1:1)溶液で洗浄した。化合物の精製は、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCを介して実施した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
大きいバイアルに、1.2mmolの試薬Bを入れ、その後、1mmolの試薬A(アミン塩の場合、追加的な1.5当量のDIPEAを反応混合物に添加した)、及びポリマーEDC(3mmol、MW 833g/mol)を添加した。10mlの溶媒(ジクロロメタン1L中30gのペンタフルオロフェノール)を添加し、バイアルを閉じ、混合物を撹拌した。振盪機を使用して、バイアルを、72時間連続的に振盪した。反応混合物を濾過し、風袋計量した大きいバイアルに濾液を回収した。沈殿したポリマーを保存した。濾液を留去し、残留物を秤量した。残留物の量が少なかった場合、少量のメタノール(約5ml)を沈殿ポリマーに添加し、4時間振盪した。メタノール溶液を、1回目の濾過後の乾燥させた残留物の入ったバイアルに濾過した。濾液を再度留去し、残留物をクロマトグラフィーに回した。化合物の精製は、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCを介して実施した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
オキサジアゾール合成
小さいバイアルに、0.6mmolの試薬Bを入れた。それに、0.6mLの溶媒(DMF1L中200gのN-オキシベンゾトリアゾールの溶液)、及び0.6mmolの試薬A(アミン塩の場合、追加的な1.5当量のDIPEAを反応混合物に添加した)を添加した。この後、0.9mmolのEDCを反応混合物に添加した。反応混合物が均質であった場合、それを室温で72時間保持した。そうでない場合は、反応混合物を室温で5日間、いかなる強い加熱も行わずに、超音波処理するべきである。この後、0.6mmolのTEAを添加し、反応混合物の入ったバイアルを湯煎にかけ、バイアルのラベルに指示されている時間(約3時間)、100℃で加熱した。その後、反応混合物を冷却し、それに、3mLのCH2CL2と、バイアルを満たすのに十分な量の水とを添加した。有機層を、水で2回洗浄した。この後、水をすべて除去し、生成物をさらなる乾燥に送った。化合物の精製は、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCを介して実施した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
小さいバイアルに、1.6mmolの試薬Aを入れ、その後、2mlのエタノール、2.4mmolのヒドロキシルアミン、及び3.2mmolのTEAを添加した。反応混合物が均質でない場合、さらにエタノール(1mL)を添加し、振盪機で3~4時間撹拌し、室温で一晩放置した。その後、反応混合物を80℃で3時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。固体残留物を、1mLの溶媒(DMF1L中200gのHOBtの溶液1mL)、1.6mmolの試薬B、及び2.4mmolのCDI中に溶解させ、室温で3日間超音波処理した。反応混合物が粘稠であった場合、追加的な1mLのDMFを添加した。その後、1.6mmolのTEAを添加し、バイアルを100℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、3mlの水で希釈し、3mLのCH
2Cl
2によって抽出した。有機層を、水で2回洗浄した。この後、水をすべて除去し、生成物をさらなる乾燥に送った。化合物の精製は、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCを介して実施した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
アミノ/アミド合成
1.6mmolの試薬A(アミン塩の場合、追加的な1.5当量のDIPEAを反応混合物に添加した)、1.7mmolの試薬Bを、DMF1L中200gのベンゾトリアゾール-N-オキシドの溶液1mLに添加した。その後、この撹拌混合物に、1.9mmolのEDCを添加した。結果として得られた混合物を、室温で72時間撹拌した。その後、混合物を5mlの1%リン酸ナトリウム溶液で希釈し、超音波で処理した。その後、HClの1,4-ジオキサン溶液2mLを添加し、混合物を4時間超音波で処理した。形成された固体又は油性の粗生成物を単離し、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCを介して精製した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
オキシピリミジン合成
小さなバイアルに、1.6mmolの試薬A、1.6mmolの試薬B、及び4MのHClのジオキサン溶液1mlを投入した。バイアルを100℃で4時間加熱した。反応混合物が粘稠になり過ぎた場合、追加的な0.5mlのジオキサンを添加した。その後、これを3mlの水で希釈し、3mLのCHCl
3によって抽出した。有機層を水(2*2mL)で洗浄し、乾燥させ、留去した。固体残留物を、分取クロマトグラフィーによって精製した。抽出手順中に妥当な量の残留物が形成された場合、それを溶液から分離し、分取クロマトグラフィーによって精製した。化合物の精製は、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCを介して実施した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
エナミン合成
バイアルに、1.6mmolの試薬A、1mlのDMF、及び1.6mmolの試薬Bを投入した。反応混合物を撹拌し、100℃で4時間加熱した。その後、それを室温に冷却した。残留物が形成された場合、それを濾別し、分取クロマトグラフィーによって精製した。それ以外の場合は、反応混合物を3mlの水で希釈し、3mLのCHCl
3によって抽出した。有機層を水(2*2mL)で洗浄し、乾燥させ、留去した。固体残留物を、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCによって精製した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
ハロゲン置換:炭素-酸素/窒素/硫黄結合形成
0.6mmolの試薬A(アミン塩の場合、追加的な1.5当量のDIPEAを反応混合物に添加した)を含有する撹拌溶液に、0.72mmolのDIPEA、DMF1mL中80mgのヨウ化カリウム、及び0.6mmolの試薬Bを添加した。この反応混合物を、沸騰水浴において約5分間撹拌させた。試薬が完全に溶解したら、撹拌反応混合物を、バイアルのラベルに特定されている時間、水浴において加熱した。反応混合物を、過剰量の脱イオン水で粉砕し、結晶性沈殿物が形成されるまで超音波処理した。水による粉砕によって生成物が沈殿しなかった場合、代わりに、1mLの2-プロパノールと、それに続く超音波処理とを適用した。沈殿物を濾過し、メタノールで2回洗浄し、乾燥させた。化合物の精製は、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCを介して実施した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
バイアルに、0.6mmolの試薬A(アミン塩の場合、追加的な1.5当量のDIPEAを反応混合物に添加した)、乾燥DMF(2mL)、及び1.4mmolのDIPEAを投入した。この撹拌反応混合物に、0.6mmolの試薬Bを添加した。しっかりと閉じた反応バイアルを水浴に入れ、反応構成成分の完全な溶解が起こるまで、反応混合物を100℃で撹拌した。その後、均質な反応混合物を、100℃の水浴において6時間加熱した。バイアルを、ポリマー捕捉剤による精製に回した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル(10mL)及び次いで湿潤アニオン樹脂(5g)を、残留物に添加した。撹拌混合物を、70℃の水浴において6時間加熱した。その後、樹脂を濾別した。予め秤量したバイアルに溶液を移し、溶媒を減圧下で除去した。化合物の精製は、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCを介して実施した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
アミン合成:マンニッヒ反応
バイアルに、1.6mmolの試薬A、2mlのメタノール、及び6.4mmolのホルマリンを投入した。溶液が均質でなかった場合、追加的な0.5mLのメタノールを添加した。反応混合物を1時間超音波処理した。その後、1.6mmolの試薬Bを添加し、さらに1時間超音波処理した。実質量の残留物が形成された場合、それを濾別し、iPrOH(反応混合物中にTEAが存在する場合、水、次いでiPrOH)で洗浄し、分取HPLCによって精製した。それ以外の場合は、反応混合物を3mLの水で希釈し、3mLのCHCl
3によって抽出した。有機層を水(2*2mL)で洗浄し、乾燥させ、留去した。固体残留物を、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCによって精製した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
オキサミド合成
バイアルに、1.6mmolの試薬A、1mLのアセトニトリル、2.9mmolのDIPEA、及び1.6mmolのクロロシュウ酸エチルを投入した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、1.76mmolの試薬Bを添加した。バイアルを100℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、3mLの水で希釈し、3mLのCHCl
3によって抽出した。有機層を水(2*2mL)で洗浄し、乾燥させ、留去した。固体残留物を、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCによって精製した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
エーテル合成
小さなバイアルに、0.6mmolの試薬A(アミン塩の場合、追加的な1.5当量のDIPEAを反応混合物に添加した)、その後、DMF0.7mL中80mgのヨウ化カリウム、及び次いで0.6mmolの試薬Bを投入した。撹拌した後、4MのKOHのメタノール溶液1mLを添加し、バイアルをしっかりと閉じ、振盪した。次いで、バイアルを35℃以下の温度で24時間超音波処理した。その後、バイアルを、クロロホルムで縁まで満たした。撹拌した後、有機層を水で2回洗浄し、乾燥させた。化合物の精製は、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCを介して実施した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
二環式合成
バイアルに、1.6mmolの試薬A、1mLのピリジン、及び1.6mmolの試薬Bを投入し、撹拌した。その後、6.4mmolのMe
3SiClを添加し、反応混合物を撹拌し、100℃で8時間加熱した。次いで、それを室温に冷却し、1.9mmolのTEAを添加し、バイアルをさらに30分間100℃で加熱した。その後、反応混合物を3mlの水で希釈し、3mLのCHCl
3によって抽出した。有機層を水(3*2mL)で洗浄し、乾燥させ、留去した。固体残留物を、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCによって精製した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
メチルアミン合成:還元的アミノ化
0.6mmolの試薬A(アミン塩の場合、追加的な1.5当量のDIPEAを反応混合物に添加した)を、3mLのメタノール中に溶解させ、この反応混合物をバイアル中において室温で撹拌した。その後、撹拌溶液に、0.6mmolの試薬Bを添加した。反応混合物の入ったバイアルを、試薬が完全に溶解するまで、58~60℃で60~90分間超音波処理した。試薬の溶解を完了するために、最大で5mLまでのアセトニトリルを添加してもよい。反応バイアルを0℃に冷却し、反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(150mg)を少量ずつ添加した。水素化ホウ素ナトリウムが溶解するまで、反応混合物を開放バイアルにおいて撹拌した。反応バイアルを、室温で2時間超音波処理し、閉じ、室温で一晩静置した。その後、開放した反応バイアルを、メタノールがほぼ完全に留去されるまで、50℃で超音波処理した。反応混合物を5mLのメタノールで倍散し、その大部分が溶解するまで撹拌した。不溶性部分は、ほぼ無機塩から成った。メタノール懸濁液にイオン性ポリマー捕捉剤を通すことによって、生成物を精製した。生成物のメタノールへの溶解が不完全であった場合、5mLの脱イオン水をメタノール懸濁液に添加し、生成物を沈殿させ、無機混入物を溶解させてもよい。メタノールを添加した際にエマルションが形成された場合、反応混合物を、8gのシリカゲルで充填した小さなクロマトグラフ用カラムを通して濾過した。生成物を、メタノールで溶出させ、溶媒を減圧下で除去して生成物を得た。化合物の精製は、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCを介して実施した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
スルホンアミド合成
バイアルに、0.6mmolの試薬A(アミン塩の場合、追加的な1.5当量のDIPEAを反応混合物に添加した)、アセトニトリル(1mL)、及び0.72mmolのトリエチルアミンを投入した。この撹拌反応混合物に、0.6mmolの試薬Bを添加した。バイアルを水浴に入れ、100℃で2時間加熱した。この反応混合物に、2%塩酸(2mL)を添加し、バイアルを振盪した。固体沈殿物が形成された場合、バイアルを濾過に回した。油性生成物が形成された場合、バイアルを超音波処理して結晶化させた。油性生成物の結晶化をもたらすための追加的な手段、例えば、水の量を変化させること及び超音波処理の時間を増加させることを採ってもよい。化合物の精製は、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCを介して実施した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
スルフィド合成
バイアルに、1.6mmolの試薬A、0.7mlのDMF、及び1.76mmolのチオ尿素を投入した。反応混合物を撹拌し、100℃で2時間加熱した。その後、それを室温に冷却し、4MのKOH溶液1mL及び1.6mmolの試薬Bを添加した。反応混合物を24時間超音波処理した。その後、これを3mLの水で希釈し、3mLのCHCl
3によって抽出した。残留物が形成された場合、それを濾別し、分取クロマトグラフィーによって精製した。有機層を水(2*2mL)で洗浄し、乾燥させ、留去した。固体残留物を、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCによって精製した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
スルホン合成
バイアルに、1.6mmolの試薬A、1mLのi-PrOH、1.6mmolの試薬B、及び4MのKOH溶液1mLを投入した。反応混合物を50~60℃で2時間超音波処理した。その後、1mlのメタノール、0.175mLのCH
3COOH、0.45mLの50% H
2O
2、及び0.175mLのモリブデン酸アンモニウムの10%溶液を添加した。反応混合物を70℃で5時間超音波処理した。その後、それを3mLの水で希釈し、3mLのCHCl
3によって抽出した。残留物が形成された場合、それを濾別し、分取クロマトグラフィーによって精製した。有機層をNaHCO
3の10%溶液(5mL)で洗浄し、乾燥させ、留去した。固体残留物を、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCによって精製した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
チアゾール合成
バイアルに、1.6mmolの試薬A、1.5mLのDMF、及び1.6mmolの試薬Bを投入した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、0.2mlのDIPEA、3mLの水を添加し、3mLのCHCl
3によって抽出した。有機層を水(2*1mL)で洗浄し、乾燥させ、留去した。固体残留物を、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCを介して精製した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
尿素合成
バイアルに、0.6mmolの試薬A(アミン塩の場合、追加的な1.5当量のDIPEAを反応混合物に添加した)、2mLのアセトニトリル、及び0.6mmolのDIPEAを投入した。バイアルを30分間放置し、その後、0.6mmolの試薬Bを入れた。バイアルを沸騰水浴に入れ、8時間加熱し、その後、30分間放置して冷却した。混合物に1mLの水を添加し、バイアルを超音波処理した。残留物が結晶化していた場合、混合物を均一になるまで撹拌し、濾過に回し、それ以外の場合は、バイアルが一杯になるまで水を添加し、標準的後処理を使用した。濾過した固体を、1mlのイソプロピルアルコール-水の1:1混合物で2回洗浄した。化合物の精製は、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCを介して実施した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
バイアルに、0.6mmolの試薬A(アミン塩の場合、追加的な1.5当量のDIPEAを反応混合物に添加した)、2mLのアセトニトリル、0.9mmolのDIPEAを投入し、その後、0.6mmolのクロロギ酸2,2,2-トリフルオロエチルを滴下添加した。0.5時間放置した後、混合物に、0.73mmolの試薬Bを添加した。バイアルを8時間沸騰水浴に入れた。0.5時間冷却した後、1mLの水を添加し、バイアルを超音波処理に回した。結果として得られた沈殿物を濾過し、2-プロパノールの50%水溶液1mlで2回洗浄した。化合物の精製は、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステムにおける分取HPLCを介して実施した。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mmとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水(相A)及びHPLCグレードのメタノール(相B)であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
ピペリジノ-オキシピリミジン合成
ステップA:化合物1(50.0g、290mmol)のクロロホルム(400mL)溶液に、Me3OBF4(34.5g、220mmol)を添加した。結果として得られた混合物を、室温で6時間撹拌し、その後、K2CO3の飽和水溶液(2×300mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空中で留去した。残留物を、真空蒸留(1トルで沸点78℃)によって精製して、無色の油として45.6gの化合物2を得た(247mmol、85%)。
ステップB:Na(12.7g、550mmol)を、EtOH(200mL)中に溶解させた。この溶液に、化合物3(37.5g、238mmol)を添加し、結果として得られた混合物を、室温で0.5時間撹拌した。その後、化合物2(45.6g、247mmol)を添加し、反応物を4時間還流させ、次いで、減圧下で留去した。残留物を水中に溶解させ、10% HClで中和した。沈殿固体を濾過し、i-PrOHから再結晶化して、白色固体として40.8gの化合物4を得た(179mmol、75%)。
ステップC:化合物4(0.020g、0.088mmol)の乾燥アセトニトリル(2mL)懸濁液に、pHが3になるまで、HClの10%乾燥ジオキサン溶液を滴下添加した。0.5時間静置した後、溶媒を真空中で除去して、0.023gの標的化合物5を得た(0.088mmol、100%)。
ステップD:化合物4(0.150g、0.66mmol)及びDIPEA(0.256g、1.98mmol)のアセトニトリル溶液に、対応する酸塩化物を添加した(1~3当量)。結果として得られた混合物を、還流させながら3時間撹拌し、その後、真空中で留去した。残留物をHPLCによって精製した。得られた生成物を、乾燥アセトニトリル中に懸濁させた。pHが3になるまで、HClの10%乾燥ジオキサン溶液を滴下添加した。0.5時間静置した後、溶媒を減圧下で除去して、標的アミド6を得た。
ステップE:化合物4(0.150g、0.66mmol)のアセトニトリル溶液に、[(4-メトキシベンジル)オキシ]酢酸(0.129g、0.66mmol)、DIPEA(0.46mL、2.64mmol)、及びDMAP(0.005g、0.04mmol)を添加した。その後、TBTU(0.847g、2.64mmol)を添加し、結果として得られた混合物を8時間還流させ、減圧下で留去した。残留物をHPLCによって精製して、標的アミド6を得た。
ステップA:化合物1(50.0g、290mmol)のクロロホルム(400mL)溶液に、Me3OBF4(34.5g、220mmol)を添加した。結果として得られた混合物を、室温で6時間撹拌し、その後、K2CO3の飽和水溶液(2×300mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空中で留去した。残留物を、真空蒸留(1トルで沸点78℃)によって精製して、無色の油として45.6gの化合物2を得た(247mmol、85%)。
ステップB:Na(12.7g、550mmol)を、EtOH(200mL)中に溶解させた。この溶液に、化合物3(37.5g、238mmol)を添加し、結果として得られた混合物を、室温で0.5時間撹拌した。その後、化合物2(45.6g、247mmol)を添加し、反応物を4時間還流させ、次いで、減圧下で留去した。残留物を水中に溶解させ、10% HClで中和した。沈殿固体を濾過し、i-PrOHから再結晶化して、白色固体として40.8gの化合物4を得た(179mmol、75%)。
ステップC:化合物4(0.150g、0.66mmol)及びDIPEA(0.256g、1.98mmol)のアセトニトリル溶液に、対応する塩化スルホニル(0.99mmol、1.5当量)を添加した。結果として得られた混合物を、還流させながら2時間撹拌し、その後、真空中で留去した。残留物をHPLCによって精製して、標的化合物5を得た。
ステップD:化合物4(0.150g、0.66mmol)及びDIPEA(0.256g、1.98mmol)のアセトニトリル溶液に、対応する酸塩化物を添加した(1.3~4当量)。結果として得られた混合物を、還流させながら3時間撹拌し、その後、真空中で留去した。残留物をHPLCによって精製して、標的アミド6を得た。
チエノ-オキシピリミジン合成
ステップA:化合物1(30g、0.19mol)のジオキサンHCl溶液300mLに、化合物2(23.85g、0.23mol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジオキサン(300mL)で希釈し、3時間還流させ、冷却し、留去した。結果として得られた残留物を、EtOAc-iPrOH混合物(1:2)で洗浄した。収量は36gであった(0.157mol、83%)。
ステップB:化合物3(36g、0.157mol)の酢酸溶液650mLに、臭素(35mL)を室温で添加した。反応混合物を48時間還流させ、冷却し、留去し、水で希釈した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。収量は45gであった(0.146mol、93%)。
ステップC:メタノール(500ml)中の、化合物4(35g、0.114mol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体 CAS95464054(2% mol)の混合物を、オートクレーブにおいて、CO(10バール)の下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、留去した。結果として得られた残留物を水で洗浄し、乾燥させた。収量は26gであった(0.091mol、80%)。
ステップD:化合物5(16g、0.055mol)を、NaOH(21g、0.525mol)のメタノール溶液600mLに添加した。反応混合物を一晩還流させ、留去した。固体残留物を水で洗浄し、風乾した。収量は12.7gであった(0.046mol、84%)。
ステップA:化合物1(50g、0.318mol)、化合物2(54.86g、0.477mol)、及びメチルスルホニルメタン(150.6g、1.59mol)の混合物を一晩還流させ、冷却し、留去した。結果として得られた残留物を、EtOAc-iPrOH混合物(1:2)で洗浄した。収量は41.65gであった(0.249mol、78%)。
ステップB:化合物3(41.65g、0.249mol)の酢酸溶液700mLに、臭素(42mL)を室温で添加した。反応混合物を48時間還流させ、冷却し、留去し、水で希釈した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。収量は51gであった(0.207mol、83%)。
ステップC:メタノール(500ml)中の、化合物4(35g、0.142mol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体 CAS95464054(2% mol)の混合物を、オートクレーブにおいて、CO(10バール)の下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、留去した。結果として得られた残留物を水で洗浄し、乾燥させた。収量は28gであった(0.124mol、88%)。
ステップD:化合物5(15g、0.067mol)を、NaOH(20g、0.5mol)のメタノール溶液600mLに添加した。反応混合物を一晩還流させ、留去した。固体残留物を水で洗浄し、風乾した。収量は11.2gであった(0.053mol、79%)。
化合物6からのアミド合成:1.1当量の酸6及び1当量の対応するアミンの混合物を、HOBtのDMF溶液1ml(9.5重量%)中に溶解させた。その後、1.2当量のEDCを添加し、この反応混合物を、室温で撹拌しながら一晩(16~18時間)放置した。反応の完了をLCMSによって監視した後、反応混合物を、4mLの蒸留水で希釈し、超音波浴に30~40分間放置した。結果として得られた残留物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。残留物が形成されなかった場合、水溶液を4mLのDCMによって抽出し、有機層を水(2*4mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。最終化合物の純度が低かった場合、分取HPLCによる精製に供した。
精製及び分析手順:
精製は、HPLCを使用して実施した(H2O-MeOH、DAD及び質量検出器を備え付けたAgilent 1260 Infinityシステム。Waters Sunfire C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×100mmと、SunFire C18分取ガードカートリッジ、100Å、10μm、19mm×10mm)。材料は、0.7mLのDMSO中に溶解させた。流量:30mL/分。得られた画分の純度は、分析的LCMSを介して確認した。各画分は、クロマトグラフィー直後に溶液の形態でそれを得ると、スペクトルを記録した。N2流の下で80℃に加熱しながら溶媒を留去した。クロマトグラフィー後のLCMS分析に基づいて、画分を統合した。固体画分を、0.5mLのMeOH中に溶解させ、予め秤量し、印をつけたバイアルに移した。得られた溶液を、N2流の下で80℃に加熱しながら再度留去した。乾燥させた後、LCMS及び1H NMRによって、生成物の最終的な特性評価を行った。
NMR計器の仕様:Bruker AVANCE DRX 500、Varian UNITYplus 400。
LC/MS計器の仕様:DAD\ELSD及びAgilent LC\MSD VL(G1956A)、SL(G1956B)質量分析計を備えるAgilent 1100シリーズLC/MSDシステム。DAD\ELSD及びAgilent LC\MSD SL(G6130A)、SL(G6140A)質量分析計を備えるAgilent 1200シリーズLC/MSDシステム。すべてのLC/MSデータは、ポジティブ/ネガティブモードスイッチングを使用して得た。カラムZorbax SB-C18 1.8μm 4.6×15mm Rapid Resolutionカートリッジ(PN 821975-932)、展開相A-アセトニトリル、0.1%ギ酸、B-水(0.1%ギ酸)、流速3ml/分、勾配0分-100%B、0.01分-100%B、1.5分-0%B、1.8分-0%B、1.81分-100%B。注入体積1μl。イオン化モード、大気圧化学イオン化(APCI)走査範囲、m/z 80~1000
6.医薬組成物
本明細書に提供される医薬組成物は、治療有効量の、本明細書に提供される化合物のうちの1つ又は複数と、薬学的に許容される担体、希釈剤、若しくは賦形剤とを含有する。
化合物は、好適な薬剤、例えば、経口投与用に、又は眼適用若しくは非経口投与用の無菌溶液若しくは懸濁液として、並びに経皮パッチ調剤及びドライパウダー吸入器用に、溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、徐放性製剤、又はエリキシル剤などへと製剤化することができる。典型的には、上に記載される化合物は、当該技術分野において周知の技法及び手順を使用して、医薬組成物へと製剤化される(例えば、Ansel 医薬品の投与剤形(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)第7版、1999を参照されたい)。
組成物では、有効濃度の、1種又は複数の化合物又は薬学的に許容される塩(単数又は複数)が、好適な薬学的担体又はビヒクルと混合される。ある特定の実施形態においては、組成物中の化合物の濃度は、投与された際に、本明細書に開示される疾患又は障害の症状及び/又は進行のうち1つ又は複数を処置、予防、又は寛解する量の送達にとって有効なものである。
典型的には、組成物は、単回投与用に製剤化される。組成物を製剤化するために、重量分率の化合物が、処置される状態が緩和又は寛解されるような有効濃度で、選択されたビヒクル中に溶解、懸濁、分散、又は別様に混合される。本明細書に提供される化合物の投与にとって好適な薬学的担体又はビヒクルには、特定の投与形態にとって好適であることが当業者に公知であるような任意の担体が含まれる。
加えて、化合物は、組成物中の唯一の薬学的活性成分として製剤化されてもよく、又は他の活性成分と組み合わされてもよい。また、組織標的リポソーム、例えば腫瘍標的リポソームなどのリポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、当該技術分野において公知であるように調製することができる。簡潔に述べれば、卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン(モル比7:3)をフラスコ内部で乾燥させることによって、多重層ベシクル(MLV)などのリポソームを形成することができる。二価カチオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の、本明細書に提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散されるまで、フラスコを振盪する。結果として得られたベシクルを洗浄して、カプセル封入されなかった化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、その後、PBS中に再懸濁させる。
活性化合物は、薬学的に許容される担体中に、処置する患者に対する望ましくない副作用を伴わずに、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で含まれる。治療有効濃度は、本明細書に記載されるインビトロ系及びインビボ系において化合物を試験することによって、経験的に決定することができ、その後、そこからヒトに対する投与量を外挿することができる。一部の実施形態においては、活性化合物は、薬物の治療有効濃度を達成するための方法で投与される。一部の実施形態においては、特定の患者又は患者集団における活性化合物の治療濃度及び安全性プロファイルを決定するために、コンパニオン診断(例えば、Olsen D及びJorgensen JT、Front.Oncol.、2014 May 16、4:105、doi:10.3389/fonc.2014.00105)が使用される。
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収速度、組織分布速度、不活化速度、及び排出速度、化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール、投与量、並びに当業者に公知の他の因子に左右されることになる。例えば、送達される量は、本明細書に開示される疾患又は障害の症状のうち1つ又は複数を寛解させるのに十分である。
ある特定の態様においては、治療的に有効な投与量は、約0.1ng/mLから約50~100μg/mLの、活性成分の血清濃度をもたらすべきである。一実施形態においては、医薬組成物は、1日当たり、化合物約0.001mg~約2000mg/体重1kgという投与量をもたらす。薬学的投与単位形態は、投与単位形態当たり、約1mg~約1000mg、ある特定の実施形態においては約10~約500mgの必須活性成分又は必須成分の組合せを提供するように調製される。
活性成分は、一回で投与されてもよく、又は複数のより小さい用量に分割されて、時間を空けて投与されてもよい。処置の厳密な投与量及び持続期間は、処置される疾患の関数であり、公知の試験プロトコールを使用して、又はインビボ若しくはインビトロ試験データからの外挿によって、経験的に決定できることが理解される。濃度及び投与量の値はまた、軽減される状態の重症度とともに変動し得ることに留意されたい。さらに、任意の特定の対象に関して、個人のニーズ及び組成物を投与するか、又はその投与を監督する人物の専門的判断に従って、具体的な投与計画は経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に示される濃度範囲は例示的なものでしかなく、特許請求される組成物の範囲又は実践を制限することを意図するものではないことが理解されるべきである。
したがって、有効濃度又は有効量の、本明細書に記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩のうち1種又は複数を、全身投与、局所投与、又は局部投与用に、好適な薬学的担体又はビヒクルと混合して医薬組成物を形成する。化合物は、1つ又は複数の症状を寛解させるか、又はそれを処置するか、その進行を遅らせるか、若しくはそれを予防するのに有効な量で含まれる。組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収速度、組織分布速度、不活化速度、排出速度、投薬スケジュール、投与量、具体的な製剤、及び当業者に公知の他の因子に左右されることになる。
組成物は、限定されるものではないが、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、粘膜、皮膚、経皮、頬側、直腸、局所、局部、経鼻、又は吸入などの好適な経路によって投与されることが意図される。経口投与の場合、カプセル剤及び錠剤を製剤化することができる。組成物は、液体、半液体、又は固体の形態であり、各投与経路にとって好適な様式で製剤化される。
非経口、皮内、皮下、又は局所適用に使用される溶液又は懸濁液としては、以下の構成成分のいずれかを挙げることができる:無菌希釈液、例えば、注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、又は他の合成溶媒など;抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベンなど;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウムなど;キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)など;緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩など;並びに等張性調節剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースなど。非経口調剤は、アンプル、ペン、使い捨てシリンジ、又はガラス、プラスチック、若しくは他の好適な材料で作製された単一用量若しくは複数回用量バイアルに封入できる。
化合物が不十分な溶解性を呈する場合、化合物を可溶化するための方法が使用されてもよい。そのような方法は当業者には公知であり、限定されるものではないが、共溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの使用、界面活性剤、例えば、TWEEN(登録商標)などの使用、又は炭酸水素ナトリウム水溶液への溶解が挙げられる。
化合物(単数又は複数)を混合又は添加する際、結果として得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルション、又は同類のものであってよい。結果として得られた混合物の形態は、所定の投与様式、及び選択された担体又は媒体への化合物の溶解性などのいくつかの因子に左右される。有効濃度は、処置される疾患、障害、又は状態の症状を寛解させるのに十分であり、経験的に決定することができる。
医薬組成物は、ヒト及び動物に対する投与用に、好適な量の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、無菌非経口液又は懸濁液、及び経口溶液又は懸濁液、並びに油水エマルションなどとして提供される。薬学的治療的に活性である化合物及びその塩は、単位剤形又は複数回剤形として製剤化及び投与される。本明細書において使用される場合、単位用量形態とは、当該技術分野において公知である通り、ヒト及び動物対象にとって好適であり、且つ個別に包装されている、物理的に分離した単位を指す。各単位用量は、所望される治療効果をもたらすのに十分な、所定の量の治療活性化合物を、必要とされる薬学的担体、ビヒクル、又は希釈剤とともに含む。単位用量形態の例としては、アンプル及びシリンジ、並びに個別に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位用量形態は、その一部が投与されてもよく、又は複数が投与されてもよい。複数回用量形態は、分離された単位用量形態として投与される、単一の容器に包装された複数の同一の単位剤形である。複数回用量形態の例としては、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤のビン、又はパイントビン若しくはガロンビンが挙げられる。それ故に、複数回用量形態は、包装内では分離されていない、多数の単位用量である。
徐放性調剤を調製することもできる。徐放性調剤の好適な例としては、本明細書に提供される化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム又はマイクロカプセル剤の形態である。徐放性マトリックスの例には、イオン導入パッチ、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリラート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド、L-グルタミン酸とL-グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えば、LUPRON DEPOT(商標)(乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成される注射用ミクロスフェア)など、及びポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸が含まれる。エチレン-酢酸ビニル及び乳酸-グリコール酸などのポリマーは、100日間を超えて分子の放出を可能にするが、ある特定のヒドロゲルは、より短期間にタンパク質を放出する。カプセル封入された化合物が体内に長期間残留した場合、それらは、37℃で湿分に対して曝露された結果として変性又は凝集する場合があり、生物学的活性の喪失及びそれらの構造における変化の可能性がもたらされる。関与する作用機序に応じて、安定化のための合理的な戦略が考案され得る。例えば、凝集の機序が、チオ-ジスルフィド交換を介した分子間S-S結合の形成であることが発見された場合、安定化は、スルフヒドリル残基を修飾すること、酸性溶液から凍結乾燥すること、湿分含有量を制御すること、適切な添加剤を使用すること、及び特定のポリマーマトリックス組成物を開発することによって達成することができる。
0.005%~100%の範囲の活性成分と、残りを構成する無毒性担体とを含有する剤形又は組成物を調製することができる。経口投与の場合、薬学的に許容される無毒性組成物は、通常用いられる賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、又はサッカリンナトリウムなどのうちいずれかを組み込むことによって形成される。そのような組成物には、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、粉剤、及び徐放性製剤、例えば、限定されるものではないが、留置剤及びマイクロカプセル封入送達系など、並びに生体分解性であり生体適合性であるポリマー、例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、及び他のものなどが含まれる。これらの組成物を調製するための方法は、当業者に公知である。企図される組成物は、約0.001%~100%、ある特定の実施形態においては約0.1~85%又は約75~95%の活性成分を含有し得る。
活性化合物又は薬学的に許容される塩は、化合物を体内からの迅速な排出から保護する担体、例えば、時間放出製剤又はコーティングとともに調製され得る。
組成物は、所望される特性の組合せを得るために、他の活性化合物を含んでもよい。また、本明細書に提供される化合物、又は本明細書に記載されるような薬学的に許容されるその塩は、有利なことに、本明細書の上で言及した疾患又は医学的状態、例えば、酸化ストレスに関連する疾患のうち1種又は複数の処置において役立つことが当該技術分野において公知である別の薬理剤と一緒に、治療目的又は予防目的のために投与することができる。そのような組合せ療法は、本明細書に提供される組成物及び処置方法のさらなる態様を構成することを理解されたい。
本明細書に提供されるラクトース不含組成物は、当該技術分野において周知であり、例えば、米国薬局方(U.S.Pharmacopia(USP)SP(XXI)/NF(XVI))に列挙されている賦形剤を含有してもよい。概して、ラクトース不含組成物は、活性成分、結合剤/充填剤、及び潤滑剤を、薬学的に適合性であり且つ薬学的に許容される量で含有する。例示的なラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
本明細書に提供される化合物を含有する無水医薬組成物及び剤形が、さらに包含される。例えば、水の添加(例えば、5%)は、経時的な製剤の貯蔵寿命又は安定性などの特性を決定するために長期的な保存をシミュレートする手段として、医薬技術分野において広く許容されている。例えば、Jens T.Carstensen、薬物安定性:原理と実践(Drug Stability:Principles & Practice)、第2版、Marcel Dekker、NY、NY、1995、379~80頁を参照されたい。実際、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速させる。したがって、湿分及び/又は湿気は、製剤の製造、操作、包装、保存、輸送、及び使用中に一般的に遭遇するため、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。
本明細書に提供される無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低湿分含有成分、及び低湿分又は低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースと、一級アミン又は二級アミンを含む、少なくとも1種の活性成分とを含む、医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び/又は保存中に湿分及び/又は湿気との実質的な接触が予期される場合、無水である。
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように、調製及び保存されるべきである。したがって、無水組成物は、好適な処方キットに含めることができるように、水に対する曝露を防止することが公知である材料を使用して包装される。好適な包装材の例としては、限定されるものではないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられる。
経口剤形
経口医薬剤形は、固体、ゲル、又は液体である。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及びバルク粉剤である。経口錠剤の種類には、腸溶コーティング、糖衣、又はフィルムコーティングされていてもよい、チュアブルな圧縮ロゼンジ及び錠剤が含まれる。カプセル剤は、硬質又は軟質ゼラチンカプセル剤であってもよく、一方で顆粒剤又は粉剤は、当業者に公知の他の成分と組み合わせて非発泡形態又は発泡形態で提供されてもよい。
ある特定の実施形態においては、製剤は、カプセル剤又は錠剤などの固体剤形である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、及び同類のものは、以下の成分又は同様の性質の化合物のうちいずれかを含有してもよい:結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、及び香味剤。
結合剤の例には、微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、スクロース、及びデンプンペーストが含まれる。潤滑剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、セキショウシ、及びステアリン酸が含まれる。希釈剤には、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、及びリン酸二カルシウムが含まれる。流動促進剤には、限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素が含まれる。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、及びカルボキシメチルセルロースが含まれる。着色剤には、例えば、認可認証水溶性FD及びC染料、それらの混合物、並びにアルミナ水和物で懸濁されている水不溶性FD及びC染料のいずれかが含まれる。甘味剤には、スクロース、ラクトース、マンニトール、及びサッカリンなどの人工甘味剤、並びに任意の数の噴霧乾燥香料が含まれる。香味剤には、果実などの植物から抽出した天然香料、及び心地良い感覚をもたらす化合物の合成ブレンド、例えば、限定されるものではないが、ペパーミント及びサリチル酸メチルなどが含まれる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。腸溶性コーティングには、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニアシェラック、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。
経口投与が所望される場合、胃の酸性環境から化合物を保護する組成物として、化合物は提供されてもよい。例えば、胃では組成物の統合性を維持し、腸において活性化合物を放出する腸溶コーティングで、組成物を製剤化することができる。組成物はまた、制酸剤又は他のそのような成分と組み合わせて製剤化することもできる。
投与単位形態がカプセル剤である場合、これは、上の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。加えて、投与単位形態は、投与単位の物理的形態を変更する様々な他の材料、例えば、糖のコーティング及び他の腸溶剤を含有してもよい。また、化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハ、スプリンクル、チューイングガム、又は同類のものの構成成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースと、ある特定の防腐剤、染料、及び着色剤、並びに香料とを含有してもよい。
また、活性材料は、制酸剤、H2遮断剤、及び利尿剤などの、所望される作用を損なわない他の活性材料又は所望される作用を補う材料と混合することもできる。活性成分は、本明細書に記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩である。最大約98重量%までのより高い濃度の活性成分を含ませることができる。
錠剤に含まれる薬学的に許容される担体は、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、及び湿潤剤である。腸溶コーティング錠剤は、腸溶コーティングに起因して、胃酸の作用に耐え、中性又はアルカリ性の腸管において溶解又は崩壊する。糖衣錠剤は、薬学的に許容される物質の異なる層が適用されている、圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠剤は、ポリマー又は他の好適なコーティングでコーティングされている、圧縮錠剤である。多重圧縮錠剤は、先述した薬学的に許容される物質を利用して、2回以上の圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤である。また、着色剤が、上の剤形において使用されてもよい。香味剤及び甘味剤が、圧縮錠剤、糖衣、多重圧縮、且つチュアブルな錠剤において使用される。香味剤及び甘味剤は、チュアブル錠剤及びロゼンジの形成において特に有用である。
液体経口剤形には、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成される溶液及び/又は懸濁液、並びに発泡性顆粒剤から再構成される発泡性調剤が含まれる。水溶液には、例えば、エリキシル剤及びシロップが含まれる。エマルションは、水中油型又は油中水型である。一部の実施形態においては、懸濁液は、マイクロ粒子又はナノ粒子の懸濁液である。一部の実施形態においては、エマルションは、マイクロ粒子又はナノ粒子のエマルションである。
エリキシル剤は、透明で、甘くされた、水性アルコール調剤である。エリキシル剤において使用される薬学的に許容される担体には、溶媒が含まれる。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含有してもよい。エマルションは、一方の液体が、別の液体の全体にわたって小滴の形態で分散されている、二相系である。エマルションにおいて使用される薬学的に許容される担体は、非水性液体、乳化剤、及び防腐剤である。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁化剤及び防腐剤を使用する。液体経口剤形へと再構成される非発泡性顆粒剤において使用される薬学的に許容される物質には、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤が含まれる。液体経口剤形へと再構成される発泡性顆粒剤において使用される薬学的に許容される物質には、有機酸及び二酸化炭素源が含まれる。上の剤形のすべてにおいて、着色剤及び香味剤が使用される。
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが含まれる。防腐剤の例には、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、及びアルコールが含まれる。エマルションにおいて利用される非水性液体の例には、鉱油及び綿実油が含まれる。乳化剤の例には、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの界面活性剤が含まれる。懸濁化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Veegum、及びアラビアゴムが含まれる。希釈剤には、ラクトース及びスクロースが含まれる。甘味剤には、スクロース、シロップ、グリセリン、及びサッカリンなどの人工甘味剤が含まれる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。有機酸には、クエン酸及び酒石酸が含まれる。二酸化炭素源には、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。着色剤には、認可認証水溶性FD及びC染料、並びにそれらの混合物のいずれかが含まれる。香味剤には、果実などの植物から抽出した天然香料、及び心地良い感覚をもたらす化合物の合成ブレンドが含まれる。
固体剤形の場合、例えば炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の溶液又は懸濁液を、ゼラチンカプセル内にカプセル封入することができる。そのような溶液、並びにその調製及びカプセル封入については、米国特許第4,328,245号、同第4,409,239号、及び同第4,410,545号に開示されている。液体剤形の場合、例えばポリエチレングリコール中の溶液を、十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈すると、投与のために容易に測定することができる。
或いは、液体又は半固体経口製剤は、活性化合物又は塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル(例えば、炭酸プロピレン)、及び他のそのような担体中に溶解又は分散させ、これらの溶液又は懸濁液を硬質又は軟質ゼラチンカプセルシェル中にカプセル封入することによって調製することができる。他の有用な製剤には、限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物、ジアルキル化モノ-又はポリ-アルキレングリコール、例えば、限定されるものではないが、1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテル(ここで、350、550、及び750は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す)など、並びに1種又は複数の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバマートなどを含有するものが含まれる。
他の製剤には、限定されるものではないが、薬学的に許容されるアセタールを含むアルコール水溶液が含まれる。これらの製剤において使用されるアルコールは、例えば、限定されるものではないが、プロピレングリコール及びエタノールなどの、1個又は複数のヒドロキシル基を有する、薬学的に許容される任意の水混和性溶媒である。アセタールには、限定されるものではないが、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどが含まれる。
すべての実施形態において、錠剤及びカプセル剤製剤は、活性成分の溶解を調節又は持続させるために、当業者に公知のようにコーティングすることができる。したがって、例えば、これらをサリチル酸フェニル、ワックス、及び酢酸フタル酸セルロースなどの従来の腸溶消化性コーティングでコーティングしてもよい。
注射剤、溶液、及びエマルション
皮下、筋肉内、又は静脈内注射によって一般に特徴付けられる非経口投与もまた、本発明において企図される。注射剤は、従来の形態で、液体溶液若しくは懸濁液として、注射前に液体に溶解若しくは懸濁させるのに好適な固体形態として、又はエマルションとして調製することができる。一部の実施形態においては、懸濁液は、マイクロ粒子又はナノ粒子の懸濁液である。一部の実施形態においては、エマルションは、マイクロ粒子又はナノ粒子のエマルションである。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、又はエタノールである。加えて、所望される場合、投与される医薬組成物はまた、少量の無毒性補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解性増強剤、並びに他のそのような薬剤、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びシクロデキストリンなどを含有してもよい。また、一定レベルの投与量を維持するような、遅延放出又は持続放出系のインプランテーションも本発明において企図される。簡潔に述べれば、本明細書に提供される化合物は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボナートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなど、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル中に分散され、これを、体液に不溶性の外側ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーにより取り囲む。化合物は、放出速度制御ステップで、外側ポリマー膜を通じて拡散する。そのような非経口組成物中に含有される活性化合物の割合は、その特定の性質、並びに化合物の活性及び対象のニーズに高度に左右される。
組成物の非経口投与には、静脈内、皮下、及び筋肉内投与が含まれる。非経口投与用の製剤には、すぐに注射可能な無菌溶液、使用直前に溶媒とすぐに組み合わせることができる凍結乾燥粉剤などの無菌乾燥溶解性製品、例えば皮下錠剤など、すぐに注射可能な無菌懸濁液、使用直前にビヒクルとすぐに組み合わせることができる無菌乾燥不溶性製品、及び無菌エマルションが含まれる。溶液は、水性であっても、又は非水性であってもよい。
静脈内投与される場合、好適な担体には、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、並びに増粘剤及び可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール、並びにこれらの混合物などを含有する溶液が含まれる。
非経口調剤において使用される薬学的に許容される担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤及び分散剤、乳化剤、封鎖剤又はキレート剤、並びに他の薬学的に許容される物質が含まれる。
水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液が含まれる。非水性非経口ビヒクルには、植物由来の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、及び落花生油が含まれる。静菌又は静真菌濃度の抗菌剤が、複数回用量容器に包装された非経口調剤には添加されるべきであり、これには、フェノール又はクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルp-ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンズアルコニウム、並びに塩化ベンゼトニウムが含まれる。等張化剤には、塩化ナトリウム及びデキストロースが含まれる。緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれる。抗酸化剤には、重硫酸ナトリウムが含まれる。局所麻酔剤には、塩酸プロカインが含まれる。懸濁化剤及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤には、Polysorbate 80(TWEEN(登録商標)80)が含まれる。金属イオンの封鎖剤又はキレート剤には、EDTAが含まれる。また、薬学的担体には、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、並びにpH調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、又は乳酸が含まれる。
薬学的に活性である化合物の濃度は、注射によって、所望される薬理学的効果をもたらすのに有効な量が提供されるように調整される。厳密な用量は、当業者に公知である通り、患者又は動物の年齢、体重、及び状態に左右される。
単位用量非経口調剤は、アンプル、バイアル、又は針を備えたシリンジに包装される。非経口投与用のすべての調剤は、当該技術分野において公知であり実践されているように、無菌でなければならない。
例証としては、活性化合物を含有する無菌水溶液の静脈内又は動脈内注入が、有効な投与様式である。別の実施形態は、所望される薬理学的効果をもたらすために必要に応じて注射される、活性材料を含有する水性又は油性の無菌溶液又は懸濁液である。
注射液は、局部及び全身投与用に設計される。典型的には、治療有効投与量は、処置される組織(単数又は複数)に対して、少なくとも約0.1%w/wから約90%w/w以上、例えば1%w/w超の濃度の活性化合物を含有するように製剤化される。活性成分は、一回で投与されてもよく、又は複数のより小さい用量に分割されて、時間を空けて投与されてもよい。処置の厳密な投与量及び持続期間は、処置される組織の関数であり、公知の試験プロトコールを使用して、又はインビボ若しくはインビトロ試験データからの外挿によって、経験的に決定できることが理解される。濃度及び投与量の値はまた、処置される個体の年齢とともに変動し得ることに留意されたい。さらに、任意の特定の対象に関して、個体のニーズ及び製剤を投与するか、又はその投与を監督する人物の専門的判断に従って、具体的な投与計画は経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に示される濃度範囲は例示的なものでしかなく、特許請求される製剤の範囲又は実践を制限することを意図するものではないことが理解されるべきである。
化合物は、微粒子化形態又は他の好適な形態で懸濁されてもよく、又は誘導体化して、より溶解性の活性生成物を生じさせるか、若しくはプロドラッグを生じさせてもよい。結果として得られた混合物の形態は、所定の投与様式、及び選択された担体又は媒体への化合物の溶解性などのいくつかの因子に左右される。有効濃度は、状態の症状を寛解させるのに十分であり、経験的に決定することができる。
凍結乾燥粉剤
本発明では、溶液、エマルション、及び他の混合物として投与するために再構成することができる凍結乾燥粉剤も目的とされる。これらはまた、再構成し、固体又はゲルとして製剤化することもできる。
無菌凍結乾燥粉剤は、本明細書に提供される化合物又は薬学的に許容されるその塩を好適な溶媒中に溶解させることによって調製される。溶媒は、粉剤又は粉剤から調製される再構成溶液の、安定性又は他の薬理学的構成要素を改善する、賦形剤を含有してもよい。使用することができる賦形剤には、限定されるものではないが、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、トウモロコシシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、又は他の好適な薬剤が含まれる。溶媒はまた、一実施形態においてはpHがほぼ中性の、緩衝剤、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウム若しくはカリウム、又は当業者に公知の他のそのような緩衝剤などを含有してもよい。続いて、溶液の無菌濾過を行った後、当業者に公知の標準条件下において凍結乾燥することで、所望される製剤が得られる。一般に、結果として生じた溶液は、凍結乾燥のためのバイアルに分配される。各バイアルは、単回投与量(限定されるものではないが、10~1000mg又は100~500mgなど)又は複数回投与量の化合物を含有する。凍結乾燥粉剤は、適切な条件下、例えば約4℃~室温で保存することができる。
この凍結乾燥粉剤を注射用水で再構成することにより、非経口投与で使用するための製剤が得られる。再構成のために、無菌水又は他の好適な担体1mL当たり約1~50mg、約5~35mg、又は約9~30mgの凍結乾燥粉剤が添加される。厳密な量は、選択される化合物に左右される。そのような量は、経験的に決定することができる。
局所投与
局所用混合物は、局部及び全身投与に関して記載した通りに調製される。結果として得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルション、又は同類のものであってもよく、クリーム、ゲル、軟膏、エマルション、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ、ペースト、フォーム、エアロゾル、潅注剤、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ、又は局所投与にとって好適な任意の他の製剤として製剤化される。
化合物又は薬学的に許容されるその塩は、吸入などによる局所投与用のエアロゾルとして製剤化されてもよい(例えば、炎症性疾患、特に喘息の処置にとって有用なステロイドを送達するためのエアロゾルについて記載している、米国特許第4,044,126号、同第4,414,209号、及び同第4,364,923号を参照されたい)。気道に投与するためのこれらの製剤は、単独であるか、又はラクトースなどの不活性担体と組み合わされた、ネブライザー用のエアロゾル若しくは溶液の形態であってもよく、又は吹送用の微細粉剤であってもよい。このような場合、製剤の粒子は、50ミクロン未満又は10ミクロン未満の直径を有することになる。
化合物は、ゲル、クリーム、及びローションの形態で、局部又は局所適用するため、例えば皮膚及び眼内などの粘膜に局所適用するために、及び眼に適用するために、又は大槽内若しくは脊髄内適用するために製剤化されてもよい。局所投与は、経皮送達のために、また眼又は粘膜投与のために、又は吸入療法のために企図される。また、単独の又は他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、活性化合物の鼻用溶液を、投与することもできる。
これらの溶液、特に眼科での使用が意図されているものは、0.01%~10%等張溶液、pH約5~7として、適切な塩を用いて製剤化することができる。
他の投与経路用の組成物
他の投与経路、例えば、局所適用、経皮パッチ、及び直腸投与などもまた、本発明において企図される。
例えば、直腸投与用の薬学的剤形は、全身効果のための直腸坐剤、カプセル剤、及び錠剤である。本明細書において使用される場合、直腸坐剤とは、体温で溶融又は軟化して1種又は複数の薬理学的又は治療的活性成分を放出する、直腸に挿入するための固形体を意味する。直腸坐剤において利用される薬学的に許容される物質は、基剤又はビヒクルと、融点を上昇させるための薬剤とである。基剤の例には、カカオバター(カカオ脂)、グリセリンゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、並びに脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの適切な混合物が含まれる。様々な基剤の組合せを使用することができる。坐剤の融点を上昇させるための薬剤には、鯨ろう及びワックスが含まれる。直腸坐剤は、圧縮法又は成形によって調製することができる。直腸坐剤の例示的重量は、約2~3グラムである。
直腸投与のための錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤の場合と同じ薬学的に許容される物質を使用して、それらと同じ方法によって製造される。
持続放出組成物
本明細書に提供される活性成分は、当業者に周知である制御放出手段又は送達デバイスによって投与することができる。例には、限定されるものではないが、米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号、同第3,536,809号、同第3,598,123号、及び同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、同第5,639,480、同第5,733,566号、同第5,739,108号、同第5,891,474号、同第5,922,356号、同第5,972,891号、同第5,980,945号、同第5,993,855号、同第6,045,830号、同第6,087,324号、同第6,113,943号、同第6,197,350号、同第6,248,363号、同第6,264,970号、同第6,267,981号、同第6,376,461号、同第6,419,961号、同第6,589,548号、同第6,613,358号、同第6,699,500号、並びに同第6,740,634号に記載されているものが含まれ、これらの特許のそれぞれは、参照により本明細書に援用される。そのような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組合せを使用し、様々な割合の所望される放出プロファイルを提供することで、1種又は複数の活性成分の遅延放出又は制御放出をもたらすために使用することができる。当業者に公知の好適な制御放出製剤、例えば、本明細書に記載されているものなどは、本明細書に提供される活性成分との使用のために、容易に選択することができる。
すべての制御放出医薬製品は、それらの非制御対応物によって達成される薬物療法を上回るように薬物療法を改善するという共通の目標を有する。一実施形態においては、医学的処置における最適に設計された制御放出調剤の使用は、最小量の薬物物質を用いて、最短時間で状態を治癒又は制御することによって特徴付けられる。ある特定の実施形態においては、制御放出製剤の利点には、薬物活性の延長、投与頻度の低減、及び対象の服薬遵守の増進が含まれる。加えて、制御放出製剤を使用すると、作用の開始時間、又は薬物の血中レベルなどの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
大部分の制御放出製剤は、所望される治療効果を速やかにもたらす量の薬物(活性成分)を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果又は予防効果を維持するために、他の量の薬物を徐々に且つ継続的に放出するように設計される。体内でこの一定レベルの薬物を維持するために、薬物は、代謝され、体から排出される薬物の量を置き換える速度で、剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定されるものではないが、pH、温度、酵素、水、又は他の生理学的条件若しくは化合物などの様々な条件によって刺激され得る。
ある特定の実施形態においては、薬剤は、静脈内注入、埋め込み型の浸透ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与様式を使用して投与することができる。一実施形態においては、ポンプを使用することができる(Sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)、Buchwaldら、Surgery 88:507(1980)、Saudekら、N.Engl.J.Med.321:574(1989)を参照されたい)。別の実施形態においては、ポリマー材料を使用することができる。なおも別の実施形態においては、制御放出系は、治療標的に近接して配置することができるため、すなわち、必要とされるのは全身用量の一部のみである(例えば、Goodson、制御放出の医学的応用(Medical Applications of Controlled Release)、2巻、115~138頁(1984)を参照されたい)。
一部の実施形態においては、制御放出デバイスは、不適当な免疫活性化部位又は腫瘍に近接して対象内に導入される。他の制御放出系は、Langerによる総説(Science 249:1527~1533(1990)で考察されている。活性成分は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボナートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなど、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル中に分散されてもよく、これを、体液に不溶性の外側ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーにより取り囲む。こうして、活性成分は、放出速度制御ステップで、外側ポリマー膜を通じて拡散する。そのような非経口組成物中に含有される活性成分の割合は、その特定の性質、及び対象のニーズに高度に左右される。
標的製剤
本明細書に提供される化合物又は薬学的に許容されるその塩はまた、処置される対象の特定の組織、受容体、又は身体の他の領域を標的とするように製剤化することもでき、リポソーム、再封赤血球、及び抗体ベースの送達系が含まれる。多くのそのような標的化方法は、当業者には周知である。すべてのそのような標的化方法が、本組成物で使用するために本発明において企図される。標的化方法の非限定的例については、例えば、米国特許第6,316,652号、同第6,274,552号、同第6,271,359号、同第6,253,872号、同第6,139,865号、同第6,131,570号、同第6,120,751号、同第6,071,495号、同第6,060,082号、同第6,048,736号、同第6,039,975号、同第6,004,534号、同第5,985,307号、同第5,972,366号、同第5,900,252号、同第5,840,674号、同第5,759,542号、及び同第5,709,874号を参照されたい。
一実施形態においては、抗体ベースの送達系は、例えば、Hamilton GS、Biologicals、2015 Sep.、43(5):318~32、Kim EG and Kim KM、Biomol.Ther.(Seoul)、2015 Nov.、23(6):493~509、及びPeters C及びBrown S、Biosci.Rep.、2015 Jun 12、35(4)pii:e00225に記載されているように、抗体-薬物複合体(「ADC」)であり、これらのそれぞれは、参照により本明細書に援用される。
一実施形態においては、リポソーム懸濁液、例えば、腫瘍標的リポソームなどの組織標的リポソームもまた、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第4,522,811号に記載されているように調製することができる。簡潔に述べれば、卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン(モル比7:3)をフラスコ内部で乾燥させることによって、多重層ベシクル(MLV)などのリポソームを形成することができる。二価カチオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の、本明細書に提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散されるまで、フラスコを振盪する。結果として得られたベシクルを洗浄して、カプセル封入されなかった化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、その後、PBS中に再懸濁させる。
製造物品
化合物又は薬学的に許容される塩は、包装材料と、本明細書に開示される疾患又は障害の1つ若しくは複数の症状又はその進行を処置、予防、又は寛解させるために使用される、本明細書に提供される化合物又は薬学的に許容されるその塩と、この化合物又は薬学的に許容されるその塩が、本明細書に開示される疾患又は障害の1つ若しくは複数の症状又はその進行を処置、予防、又は寛解させるために使用されることを示すラベルとを含む、製造物品として包装され得る。
本明細書に提供される製造物品は、包装材料を含む。医薬製品の包装において使用するための包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第5,323,907号、同第5,052,558号、及び同第5,033,252号を参照されたい。薬学的包装材料の例には、限定されるものではないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、コンテナ、シリンジ、ペン、ボトル、並びに選択された製剤並びに意図される投与様式及び処置にとって好適な任意の包装材料が含まれる。本明細書に提供される化合物及び組成物の、多岐にわたる製剤が、企図される。
また、ある特定の実施形態においては、医療従事者によって使用された場合、対象に対する適切な量の活性成分の投与を簡略化することができるキットも、本明細書に提供される。ある特定の実施形態においては、本明細書に提供されるキットは、コンテナと、本明細書に提供される化合物、例えば単一の鏡像異性体若しくはそのジアステレオマーの混合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグなどの剤形とを含む。
ある特定の実施形態においては、キットは、本明細書に記載される1種又は複数の他の治療剤(単数又は複数)を含むコンテナ内に、本明細書に提供される化合物、例えば単一の鏡像異性体若しくはそのジアステレオマーの混合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグなどの剤形を含む、コンテナを含む。
本明細書に提供されるキットは、活性成分を投与するために使用されるデバイスをさらに含んでもよい。そのようなデバイスの例には、限定されるものではないが、シリンジ、無針注射器、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が含まれる。本明細書に提供されるキットはまた、活性成分を投与するためのコンドームも含み得る。
本明細書に提供されるキットは、1種又は複数の活性成分を投与するために使用することができる、薬学的に許容されるビヒクルをさらに含んでもよい。例えば、活性成分が、非経口投与用に再構成しなければならない固体形態で提供される場合、キットは、活性成分を溶解させて、非経口投与にとって好適である粒子不含無菌溶液を形成することができる、好適なビヒクルの密封コンテナを含んでもよい。薬学的に許容されるビヒクルの例には、限定されるものではないが、水性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、注射用水USP、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンゲル注射液など;水混和性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなど;並びに非水性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどが含まれる。
7.処置方法
7.1 がん
一実施形態においては、がんを処置又は予防する方法であって、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を患者に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態においては、がんを管理する方法であって、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を患者に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
また、がんに関して以前に処置されていたが、標準的方法に対して非応答性である患者、及び以前に処置されていない患者を処置する方法も、本明細書に提供される。また、一部の疾患又は障害はある特定の年齢群においてより好発的であるものの、患者の年齢に関係なく患者を処置する方法も提供される。また、問題となっている疾患又は状態の処置を試みて手術を受けた患者、及び手術を受けていない患者を処置する方法も提供される。がんを有する患者は、不均質な臨床症状及び様々な臨床転帰を有するため、患者に対して与えられる処置は、彼/彼女の予後に応じて異なり得る。熟練した臨床医であれば、余計な実験を行うことなく、がんを有する個別の患者を処置するために有効に使用することができる、特定の二次薬剤、手術の種類、及び非薬物ベースの標準的療法の種類を容易に決定することができるであろう。
本明細書において使用される場合、「がん」という用語には、限定されるものではないが、固形腫瘍及び血行性腫瘍が含まれる。「がん」という用語は、皮膚組織、器官、血液、及び血管の疾患を指し、これには、限定されるものではないが、膀胱、骨、血液、脳、乳房、子宮頸部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽喉、及び子宮のがんが含まれる。具体的ながんには、限定されるものではないが、進行性悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、神経膠芽腫、脳幹グリオーマ、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性グリオーマ、再発性悪性グリオーマ、退形成星状細胞腫、退形成乏突起神経膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、Dukes C & D結腸直腸がん、切除不能な結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性メラノーマ、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増加症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺がん、切除された高リスク軟組織肉腫、切除不能な肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、緩慢性骨髄腫、卵管がん、アンドロゲン非依存性前立腺がん、アンドロゲン依存性IV期非転移性前立腺がん、ホルモン不応性前立腺がん、化学療法不応性前立腺がん、乳頭様甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、髄様甲状腺癌、及び平滑筋腫が含まれる。
ある特定の実施形態においては、がんは、固形腫瘍である。ある特定の実施形態においては、固形腫瘍は、転移性である。ある特定の実施形態においては、固形腫瘍は、薬物抵抗性である。ある特定の実施形態においては、固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がん、又は神経膠芽腫である。
ある特定の実施形態においては、がんは、血行性腫瘍である。ある特定の実施形態においては、血行性腫瘍は、転移性である。ある特定の実施形態においては、血行性腫瘍は、薬物抵抗性である。ある特定の実施形態においては、がんは、白血病である。
一実施形態においては、本明細書に提供される方法は、治療有効量の、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を投与することによって、様々な種類の白血病、例えば、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、及び急性骨髄芽球性白血病(AML)などを、処置、予防、又は管理することを包含する。
一部の実施形態においては、本明細書に提供される方法は、対象における急性白血病を処置、予防、又は管理することを包含する。一部の実施形態においては、急性白血病は、急性骨髄性白血病(AML)であり、これには、限定されるものではないが、未分化型AML(M0)、骨髄芽球性白血病(M1)、骨髄芽球性白血病(M2)、前骨髄球性白血病(M3又はM3変異型[M3V])、骨髄単球性白血病(M4又は好酸球増加症を伴うM4変異型[M4E])、単球性白血病(M5)、赤白血病(M6)、及び巨核芽球性白血病(M7)が含まれる。一実施形態においては、急性骨髄性白血病は、未分化型AML(M0)である。一実施形態においては、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病(M1)である。一実施形態においては、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病(M2)である。一実施形態においては、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病(M3又はM3変異型[M3V])である。一実施形態においては、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病(M4又は好酸球増加症を伴うM4変異型[M4E])である。一実施形態においては、急性骨髄性白血病は、単球性白血病(M5)である。一実施形態においては、急性骨髄性白血病は、赤白血病(M6)である。一実施形態においては、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病(M7)である。したがって、対象における急性骨髄性白血病を処置、予防、又は管理する方法は、急性骨髄性白血病を処置、予防、又は管理するのに有効な量の、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、対象に対して単独で又は組み合わせて投与するステップを含む。一部の実施形態においては、方法は、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、急性骨髄性白血病を処置、予防、又は管理するのに有効な量の第2の活性薬剤と組み合わせて、対象に対して投与するステップを含む。
一部の実施形態においては、本明細書に提供される方法は、対象におけるリンパ性白血病(ALL)を処置、予防、又は管理することを包含する。一部の実施形態においては、急性リンパ性白血病には、骨髄の芽球細胞(B細胞)、胸腺の芽球細胞(T細胞)、及びリンパ節に由来する白血病が含まれる。急性リンパ性白血病は、FAB形態学的分類スキーム(French-American-British Morphological Classification Scheme)に従って、L1-成熟して見えるリンパ芽球細胞(T細胞又はプレB細胞)、L2-未成熟且つ多形性の(様々な形状の)リンパ芽球細胞(T細胞又はプレB細胞)、及びL3-リンパ芽球細胞(B細胞、バーキット細胞)に分類することができる。一実施形態においては、急性リンパ性白血病は、骨髄の芽球細胞(B細胞)に由来する。一実施形態においては、急性リンパ性白血病は、胸腺の芽球細胞(T細胞)に由来する。一実施形態においては、急性リンパ性白血病は、リンパ節に由来する。一実施形態においては、急性リンパ性白血病は、成熟して見えるリンパ芽球細胞(T細胞又はプレB細胞)によって特徴付けられるL1型である。一実施形態においては、急性リンパ性白血病は、未成熟且つ多形性の(様々な形状の)リンパ芽球細胞(T細胞又はプレB細胞)によって特徴付けられるL2型である。一実施形態においては、急性リンパ性白血病は、リンパ芽球細胞(B細胞、バーキット細胞)によって特徴付けられるL3型である。ある特定の実施形態においては、急性リンパ性白血病は、T細胞白血病である。一実施形態においては、T細胞白血病は、末梢性T細胞白血病である。別の実施形態においては、T細胞白血病は、T細胞リンパ芽球性白血病である。別の実施形態においては、T細胞白血病は、皮膚T細胞白血病である。別の実施形態においては、T細胞白血病は、成人T細胞白血病である。したがって、対象における急性リンパ性白血病を処置、予防、又は管理する方法は、急性リンパ性白血病を処置、予防、又は管理するのに有効な量の、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、単独で又は第2の活性薬剤と組み合わせて、対象に対して投与するステップを含む。一部の実施形態においては、方法は、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、急性リンパ性白血病を処置、予防、又は管理するのに有効な量の第2の活性薬剤と組み合わせて、対象に対して投与するステップを含む。
一部の実施形態においては、本明細書に提供される方法は、対象における慢性骨髄性白血病(CML)を処置、予防、又は管理することを包含する。方法は、慢性骨髄性白血病を処置、予防、又は管理するのに有効な量の、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、対象に対して投与するステップを含む。一部の実施形態においては、方法は、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、慢性骨髄性白血病を処置、予防、又は管理するのに有効な量の第2の活性薬剤と組み合わせて、対象に対して投与するステップを含む。
一部の実施形態においては、本明細書に提供される方法は、対象における慢性リンパ性白血病(CLL)を処置、予防、又は管理することを包含する。方法は、慢性リンパ性白血病を処置、予防、又は管理するのに有効な量の、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、対象に対して投与するステップを含む。一部の実施形態においては、方法は、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、慢性リンパ性白血病を処置、予防、又は管理するのに有効な量の第2の活性薬剤と組み合わせて、対象に対して投与するステップを含む。
ある特定の実施形態においては、腎機能が損なわれた患者における疾患を処置、予防、及び/又は管理する方法が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態においては、腎機能が損なわれた患者におけるがんを処置、予防、及び/又は管理する方法が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態においては、腎機能が損なわれた患者に対する、限定されるものではないが、疾患、加齢、又は他の患者の因子に起因する適切な用量調節を提供する方法が、本明細書に提供される。
ある特定の実施形態においては、非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫を処置、予防、及び/又は管理する方法が、本明細書に提供される。一部の実施形態においては、予後因子を使用して、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、限定されるものではないが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)などを処置又は管理するための方法が、本明細書に提供される。
ある特定の実施形態においては、治療有効量の、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、腎機能が損なわれた、再発性/難治性多発性骨髄腫を有する患者に対して投与することを含む、腎機能が損なわれた患者における、再発性/難治性多発性骨髄腫などの多発性骨髄腫又はその症状を処置、予防、及び/又は管理する方法が本明細書に提供される。
ある特定の実施形態においては、化合物の治療有効量又は予防有効量は、1日当たり約0.005~約1,000mg、1日当たり約0.01~約500mg、1日当たり約0.01~約250mg、1日当たり約0.01~約100mg、1日当たり約0.1~約100mg、1日当たり約0.5~約100mg、1日当たり約1~約100mg、1日当たり約0.01~約50mg、1日当たり約0.1~約50mg、1日当たり約0.5~約50mg、1日当たり約1~約50mg、1日当たり約0.02~約25mg、1日当たり約0.05~約10mg、1日当たり約0.05~約5mg、1日当たり約0.1~約5mg、又は1日当たり約0.5~約5mgである。
ある特定の実施形態においては、治療有効量又は予防有効量は、1日当たり約0.1、約0.2、約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約45、約50、約60、約70、約80、約90、約100、又は約150mgである。
一実施形態においては、本明細書に記載される状態に対する、本明細書に提供される化合物又はその誘導体の推奨される1日用量範囲は、一実施形態においては単一の1日1回の用量として、又は1日を通じて分割された用量として提供されるが、1日当たり約0.5mg~約50mgの範囲内にある。一部の実施形態においては、投与量は、1日当たり約1mg~約50mgの範囲にある。他の実施形態においては、投与量は、1日当たり約0.5mg~約5mgの範囲にある。1日当たりの具体的な用量には、1日当たり0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、又は50mgが含まれる。
特定の実施形態においては、推奨される出発投与量は、1日当たり0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25、又は50mgであってもよい。別の実施形態においては、推奨される出発投与量は、1日当たり0.5、1、2、3、4、又は5mgであってもよい。用量は、15、20、25、30、35、40、45、及び50mg/日に増加されてもよい。特定の実施形態においては、化合物は、約25mg/日の量で投与することができる。特定の実施形態においては、化合物は、約10mg/日の量で投与することができる。特定の実施形態においては、化合物は、約5mg/日の量で投与することができる。特定の実施形態においては、化合物は、約4mg/日の量で投与することができる。特定の実施形態においては、化合物は、約3mg/日の量で投与することができる。
ある特定の実施形態においては、治療有効量又は予防有効量は、約0.001~約100mg/kg/日、約0.01~約50mg/kg/日、約0.01~約25mg/kg/日、約0.01~約10mg/kg/日、約0.01~約9mg/kg/日、0.01~約8mg/kg/日、約0.01~約7mg/kg/日、約0.01~約6mg/kg/日、約0.01~約5mg/kg/日、約0.01~約4mg/kg/日、約0.01~約3mg/kg/日、約0.01~約2mg/kg/日、約0.01~約1mg/kg/日、又は約0.01~約0.05mg/kg/日である。
また、投与される用量は、mg/kg/日以外の単位でも表すことができる。例えば、非経口投与の場合の用量は、mg/m2/日として表すことができる。当業者であれば、対象の所与の身長若しくは体重のいずれか、又はそれら両方に関して、mg/kg/日からmg/m2/日に用量を変換する方法について、容易に理解するであろう(www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htmを参照されたい)。例えば、65kgのヒトの場合、1mg/kg/日の用量は、38mg/m2/日にほぼ等しい。
ある特定の実施形態においては、投与される化合物の量は、約0.001~約500μM、約0.002~約200μM、約0.005~約100μM、約0.01~約50μM、約1~約50μM、約0.02~約25μM、約0.05~約20μM、約0.1~約20μM、約0.5~約20μM、又は約1~約20μMの範囲の化合物の血漿濃度を定常状態で提供するのに十分である。
他の実施形態においては、投与される化合物の量は、約5~約100nM、約5~約50nM、約10~約100nM、約10~約50nM、又は約50~約100nMの範囲の化合物の血漿濃度を定常状態で提供するのに十分である。
本明細書において使用される場合、「定常状態の血漿濃度」という用語は、本明細書に記載される化合物又はその誘導体の投与期間後に達する濃度のことである。定常状態に達すると、化合物の血漿濃度の時間依存曲線において存在するピーク及びトラフは軽度である。
ある特定の実施形態においては、投与される化合物の量は、約0.001~約500μM、約0.002~約200μM、約0.005~約100μM、約0.01~約50μM、約1~約50μM、約0.02~約25μM、約0.05~約20μM、約0.1~約20μM、約0.5~約20μM、又は約1~約20μMの範囲の化合物の最大血漿濃度(ピーク濃度)を提供するのに十分である。
ある特定の実施形態においては、投与される化合物の量は、約0.001~約500μM、約0.002~約200μM、約0.005~約100μM、約0.01~約50μM、約1~約50μM、約0.01~約25μM、約0.01~約20μM、約0.02~約20μM、約0.02~約20μM、又は約0.01~約20μMの範囲の化合物の最小血漿濃度(トラフ濃度)を提供するのに十分である。
ある特定の実施形態においては、投与される化合物の量は、約100~約100,000ng*時/mL、約1,000~約50,000ng*時/mL、約5,000~約25,000ng*時/mL、又は約5,000~約10,000ng*時/mLの範囲の化合物の曲線下面積(AUC)を提供するのに十分である。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される方法の1つで処置される患者は、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を投与する前に、抗がん療法で処置されていない。ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される方法の1つで処置される患者は、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を投与する前に、抗がん療法で処置されている。ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される方法の1つで処置される患者は、抗がん療法に対する薬物抵抗性を発現している。
本明細書に提供される方法は、一部の疾患又は障害はある特定の年齢群においてより好発的であるものの、患者の年齢に関係なく患者を処置することを包含する。
処置される疾患及び対象の状態に応じて、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、CIV、大槽内注射若しくは注入、皮下注射、又は移植)、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、又は局所(例えば、経皮又は局部)の投与経路によって投与され得る。本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、各投与経路にとって適切な、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及びビヒクルとともに、好適な投与単位で、単独で又は一緒に製剤化され得る。
一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、経口投与される。別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、非経口的に投与される。なおも別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、静脈内に投与される。
本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、例えば、単回ボーラス注射、又は経口錠剤若しくは丸剤などの単一用量として送達されてもよく、或いは例えば、経時的な継続注入又は経時的な分割ボーラス用量など、経時的に送達されてもよい。化合物は、必要に応じて、例えば患者が疾患の安定若しくは退縮を経験するまで、又は患者が疾患の進行若しくは許容できない毒性を経験するまで、反復して投与することができる。例えば、固形腫瘍に関する不変とは、概して、測定可能な病巣の垂直直径が、前回の測定から25%以上増加していないことを意味する。固形腫瘍の応答評価判定基準ガイドライン(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST) Guidelines)、Journal of the National Cancer Institute 92(3):205 216(2000)。疾患の安定又はその欠如は、当該技術分野において公知の方法、例えば、患者の症状の評価、身体検査、X線、CAT、PET、又はMRIスキャン、及び他の一般に許容される評価モダリティを使用して画像化された腫瘍の視覚化などによって決定される。
本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、1日1回(QD)投与してもよく、又は1日2回(BID)、1日3回(TID)、及び1日4回(QID)などの複数の1日用量に分割してもよい。加えて、投与は、継続的(すなわち、連続日の間毎日、又は毎日)であってもよく、断続的、例えば、周期的(すなわち、数日間、数週間、数カ月の薬物を伴わない休止を含む)であってもよい。本明細書において使用される場合、「毎日」という用語は、治療用化合物、例えば本明細書に提供される化合物又はその誘導体などが、例えば、一定期間、それぞれの日に1回又は2回以上投与されることを意味するように意図される。「継続的な」という用語は、治療用化合物、例えば本明細書に提供される化合物又はその誘導体などが、少なくとも10日間~52週間途切れることなく毎日投与されることを意味するように意図される。本明細書において使用される場合、「断続的な」又は「断続的に」という用語は、規則的な間隔又は不規則な間隔のいずれかで停止及び開始することを意味するように意図される。例えば、本明細書に提供される化合物又はその誘導体の断続的な投与とは、1週間当たり1~6日間の投与、周期的な投与(例えば、連続する2~8週間の毎日投与の後、最大1週間までの投与を伴わない休止期間)、又は1日おきの投与のことである。本明細書において使用される場合、「周期的」という用語は、治療用化合物、例えば本明細書に提供される化合物又はその誘導体などが、毎日又は継続的にではあるが、休止期間を伴って投与されることを意味するように意図される。一部のそのような実施形態においては、投与は、1日1回、2~6日間行われ、その後、5~7日間投与を伴わない休止期間がある。
一部の実施形態においては、投与の頻度は、約1日に1回の投与から約1カ月に1回の投与の範囲にある。ある特定の実施形態においては、投与は、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回、1日おきに1回、1週間に2回、毎週1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、又は4週間毎に1回である。一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、1日に1回投与される。別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、1日に2回投与される。なおも別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、1日に3回投与される。なおも別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、1日に4回投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、1日当たり1回、1日~6カ月、1週間~3カ月、1週間~4週間、1週間~3週間、又は1週間~2週間投与される。ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、1日当たり1回、1週間、2週間、3週間、又は4週間投与される。一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、1日当たり1回、4日間投与される。一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、1日当たり1回、5日間投与される。一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、1日当たり1回、6日間投与される。一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、1日当たり1回、1週間投与される。別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、1日当たり1回、2週間投与される。なおも別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、1日当たり1回、3週間投与される。なおも別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、1日当たり1回、4週間投与される。
第2の活性薬剤との組合せ療法
本明細書に提供される化合物又はその誘導体はまた、本明細書に記載されるがんの処置及び/又は予防において有用な他の治療剤と組み合わせてもよく、又はそれらと組み合わせて使用してもよい。
一実施形態においては、がんを処置、予防、又は管理する方法であって、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、1種又は複数の第2の活性薬剤と組み合わせて、且つ任意選択的に放射線療法、輸血、又は手術と組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。第2の活性薬剤の例は、本明細書に開示される。
本明細書において使用される場合、「組み合わせて」という用語には、2種以上の療法(例えば、1種又は複数の予防剤及び/又は治療剤)の使用が含まれる。しかしながら、「組み合わせて」という用語の使用は、疾患又は障害を有する患者に対して療法(例えば、予防剤及び/又は治療剤)が投与される順序を制限しない。第1の療法(例えば、本明細書に提供される化合物などの予防剤又は治療剤、本明細書に提供される化合物、例えば、本明細書に提供される化合物又はその誘導体)は、対象に対する第2の療法(例えば、予防剤又は治療剤)の投与の前に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、若しくは12週間前に)、その投与と同時に、又はその投与の後に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、若しくは12週間後に)投与することができる。また、三重療法も本発明において企図される。
本明細書に提供される化合物又はその誘導体、及び1種又は複数の第2の活性薬剤の、患者に対する投与は、同一の又は異なる投与経路によって、同時に又は順次行うことができる。特定の活性薬剤に用いられる特定の投与経路の好適性は、活性薬剤自体(例えば、血流に入る前に分解されることなく、それを経口投与できるかどうか)、及び処置されるがんに左右される。
本明細書に提供される化合物又はその誘導体の投与経路は、第2の療法の投与経路からは独立している。一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、経口投与される。別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、静脈内に投与される。したがって、これらの実施形態によれば、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、経口又は静脈内投与され、第2の療法は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、経膣、眼球内、カテーテル若しくはステントによる局部送達経由、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内、又は遅延放出剤形で投与することができる。一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体、及び第2の療法は、同じ投与様式によって、経口的に、又はIVによって投与される。別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、ある1つの投与様式によって、例えばIVによって投与され、一方で第2の薬剤(抗がん剤)は、別の投与様式によって、例えば経口的に投与される。
一実施形態においては、第2の活性薬剤は、静脈内又は皮下に、1日に1回又は2回、約1~約1000mg、約5~約500mg、約10~約350mg、又は約50~約200mgの量で投与される。第2の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、処置又は管理される疾患の種類、疾患の重症度及び段階、並びに本明細書に提供される化合物又はその誘導体、及び患者に対して同時に投与されるあらゆる任意選択的な追加的活性薬剤の量に左右されることになる。
1種又は複数の第2の活性成分又は薬剤を、本明細書に提供される方法及び組成物において、本明細書に提供される化合物又はその誘導体と一緒に使用することができる。第2の活性薬剤は、大分子(例えば、タンパク質)であってもよく、又は小分子(例えば、合成無機、有機金属、又は有機分子)であってもよい。
大分子活性薬剤の例には、限定されるものではないが、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノクローナル及びポリクローナル抗体、特に、がん抗原に対する治療用抗体が含まれる。典型的な大分子活性薬剤は、生体分子、例えば天然型、又は合成、又は組換えタンパク質などである。本明細書に提供される方法及び組成物において特に有用であるタンパク質には、造血前駆細胞及び免疫学的に活性である造細胞の生存及び/又は増殖をインビトロ又はインビボで刺激するタンパク質が含まれる。他の有用なタンパク質は、分化が決定した赤血球前駆細胞の細胞における分裂及び分化をインビトロ又はインビボで刺激するものである。具体的なタンパク質としては、限定されるものではないが、インターロイキン、例えば、IL-2(組換えIL-II(「rIL2」)及びカナリア痘IL-2など)、IL-10、IL-12、並びにIL-18など;インターフェロン、例えば、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、インターフェロンベータ-Ia、及びインターフェロンγ-Ibなど;GM-CF及びGM-CSF;並びにEPOが挙げられる。
ある特定の実施形態においては、GM-CSF、G-CSF、SCF、又はEPOが、約5日間の間に、4週又は6週の周期で、約1~約750mg/m2/日、約25~約500mg/m2/日、約50~約250mg/m2/日、又は約50~約200mg/m2/日の範囲の量で皮下投与される。ある特定の実施形態においては、GM-CSFは、約60~約500mcg/m2の量で2時間かけて静脈内投与されてもよく、又は約5~約12mcg/m2/日で皮下投与されてもよい。ある特定の実施形態においては、G-CSFは、最初は約1mcg/kg/日の量で皮下投与されてもよく、全顆粒球数の上昇に応じて調整することができる。維持用量のG-CSFが、約300(より小さい患者の場合)又は480mcgの量で皮下投与されてもよい。ある特定の実施形態において、EPOが、1週間当たり3回、10,000単位の量で皮下投与されてもよい。
本方法及び組成物において使用することができる具体的なタンパク質には、限定されるものではないが、商品名Neupogen(登録商標)(Amgen、Thousand Oaks、CA)として米国で販売されている、フィルグラスチム、商品名Leukine(登録商標)(Immunex、Seattle、WA)として米国で販売されている、サルグラモスチム、及び商品名Epogen(登録商標)(Amgen、Thousand Oaks、CA)として米国で販売されている、組換えEPOが含まれる。
GM-CSFの組換え形態及び突然変異形態は、米国特許第5,391,485号、同第5,393,870号、及び同第5,229,496号に記載されているように調製することができ、これらの特許のすべてが、参照により本明細書に援用される。G-CSFの組換え形態及び突然変異形態は、米国特許第4,810,643号、同第4,999,291号、同第5,528,823号、及び同第5,580,755号に記載されているように調製することができ、これらの特許の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
また、本明細書に提供される化合物又はその誘導体と組み合わせて使用するための、未変性タンパク質、天然型タンパク質、及び組換えタンパク質が提供される。天然型タンパク質の突然変異体及び誘導体(例えば、修飾形態)がさらに包含され、この突然変異体及び誘導体は、インビボで、それらが基づくタンパク質の薬理学的活性の少なくとも一部を呈する。突然変異体の例には、限定されるものではないが、タンパク質の天然形態中の対応する残基とは異なる1個以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が含まれる。また、「突然変異体」という用語によって、その天然形態中に通常は存在する炭水化物部分を欠くタンパク質(例えば、非グリコシル化形態)も包含される。誘導体の例には、限定されるものではないが、ペグ化誘導体及び融合タンパク質、例えば、IgG1又はIgG3を目的とするタンパク質又はタンパク質の活性部分に融合させることによって形成されるタンパク質などが含まれる。例えば、Penichet,M.L.及びMorrison,S.L.、J.Immunol.Methods 248:91~101(2001)を参照されたい。
本明細書に提供される化合物又はその誘導体と組み合わせて使用することができる抗体には、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が含まれる。抗体の例には、限定されるものではないが、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ベバシズマブ(Avastin(商標))、ペルツズマブ(Omnitarg(商標))、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、エドレコロマブ(Panorex(登録商標))、及びG250が含まれる。また、本明細書に提供される化合物若しくはその鏡像異性体若しくは鏡像異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、若しくは多形体は、抗TNF-α抗体及び/又は抗EGFR抗体、例えばErbitux(登録商標)若しくはパニツムマブなどと組み合わせてもよく、又はそれらと組み合わせて使用してもよい。
大分子活性薬剤は、抗がんワクチンの形態で投与されてもよい。例えば、IL-2、G-CSF、及びGM-CSFなどのサイトカインを分泌するか、又はそれらの分泌を引き起こすワクチンを、提供される方法及び医薬組成物において使用することができる。例えば、Emens,L.A.ら、Curr.Opinion Mol.Ther.3(1):77~84(2001)を参照されたい。
また、本明細書に提供される化合物又はその誘導体の投与と関連する有害作用を軽減するために、小分子である第2の活性薬剤を使用することもできる。しかしながら、その多くは、一部の大分子と同様に、本明細書に提供される化合物又はその誘導体とともに(例えば、その前に、その後に、又はそれと同時に)投与された場合、相乗効果をもたらすことができると考えられている。小分子の第2の活性薬剤の例には、限定されるものではないが、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤、及びステロイドが含まれる。
ある特定の実施形態においては、第2の薬剤は、HSP阻害剤、プロテアソーム阻害剤、FLT3阻害剤、又はTORキナーゼ阻害剤である。
本明細書に記載される方法又は組成物において使用される抗がん剤の例には、限定されるものではないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ(COX-2阻害剤)、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、Ara-C、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、イプロプラチン、イリノテカン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オマセタキシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、ソラフェニブ、スパルホサートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテール、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、及び塩酸ゾルビシンが含まれる。
本方法又は組成物に含まれる他の抗がん薬には、限定されるものではないが、20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3、5-エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ALL-TKアンタゴニスト、アルトレタミン、アムバムスチン、アミドクス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリクス、抗背方化形態形成タンパク質-1、抗アンドロゲン、前立腺癌薬、抗エストロゲン薬、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィディコリン、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ara-CDP-DL-PTBA、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンIII誘導体、バラノール、バチマスタット、BCR/ABLアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ-アレチン、ベタクラマイシンB、ベツリニン酸、b-FGF阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンA、ビゼレシン、ブレフラート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシイミン、カルシポトリオール、カルホスチンC、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボキサミド-アミノ-トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、CaRest M3、CARN 700、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリクス、クロルルン(chlorln)、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、cis-ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンA、コリスマイシンB、コンブレタスタチンA4、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベスシジン816、クリスナトール、クリプトフィシン8、クリプトフィシンA誘導体、クラシンA、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、Ara-Cオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンB、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ジデムニンB、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ-5-アザシチジン、9-ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イマチニブ(例えば、Gleevec(登録商標))、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子-1受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、4-イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンB、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドF、三酢酸ラメラリン-N、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトールスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリンアミド7、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン、ラルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンA、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、エルビタックス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質A+マイコバクテリア細胞壁sk、モピダモール、マスタード抗がん剤、マイカペルオキシドB、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、N-アセチルジナリン、N-置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ、ナロキソン+ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、O6-ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導物質、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金-トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビス-アクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害剤、プロテインAに基づく免疫モジュレーター、タンパク質キナーゼC阻害剤、タンパク質キナーゼC阻害剤、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体、rafアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ras阻害剤、ras-GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムRe 186エチドロナート、リゾキシン、リボザイム、RIIレチナミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、Sdi 1模倣薬、セムスチン、老化由来阻害因子1、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプタート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン1、スクアラミン、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、過剰活性型血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチン模倣薬、チマルファシン、チモポイエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンB、ベラレソル、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーが含まれる。
本方法又は組成物において特に有用な、具体的な第2の活性薬剤には、限定されるものではないが、リツキシマブ、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン(Decadron(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Arisa(登録商標)、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、CPT-11、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ(例えば、PEG INTRON-A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、Ara-C、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホナート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンリン酸ナトリウム(Emcyt(登録商標))、スリンダク、及びエトポシドが含まれる。
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体と組み合わせた第2の活性薬剤の使用は、当該技術分野の実務者によって適切とみなされる通りに、本明細書に提供される化合物又はその誘導体の投与の間又はその直後に変更又は遅延されてもよい。ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を単独で又は他の療法と組み合わせて投与される対象は、適切である場合、制吐薬、骨髄成長因子、及び血小板の輸注などの支援的ケアを受けてもよい。一部の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を投与される対象は、当該技術分野の実務者の判断に従って、第2の活性薬剤として成長因子を投与されてもよい。一部の実施形態においては、エリスロポエチン又はダルベポエチン(Aranesp)と組み合わせた本明細書に提供される化合物又はその誘導体の投与が提供される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、局所進行性又は転移性の移行細胞膀胱がんを有する患者に対して、ゲムシタビン及びシスプラチナムとともに投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、以下のような第2の活性成分と組み合わせて投与される:再発性若しくは進行性の脳腫瘍、又は再発性神経芽細胞腫を有する小児患者に対するテモゾロミド;再発性又は進行性のCNSがんに対するセレコキシブ、エトポシド、及びシクロホスファミド;再発性若しくは進行性の髄膜腫、悪性髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、再発性脳腫瘍、又は新たに診断された多形性膠芽腫を有する患者に対するテモダール;再発性神経膠芽腫を有する患者に対するイリノテカン;脳幹グリオーマを有する小児患者に対するカルボプラチン;進行性悪性グリオーマを有する小児患者に対するプロカルバジン;予後不良悪性脳腫瘍、新たに診断された又は再発性の多形性膠芽腫を有する患者に対するシクロホスファミド;高悪性度の再発性悪性グリオーマに対するGliadel(登録商標);退形成星状細胞腫に対するテモゾロミド及びタモキシフェン;又はグリオーマ、神経膠芽腫、退形成星状細胞腫、又は退形成乏突起神経膠腫に対するトポテカン。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、転移性乳がんを有する患者に対して、メトトレキサート、シクロホスファミド、タキサン、アブラキサン、ラパチニブ、ハーセプチン、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン調節因子、エストロゲン受容体アンタゴニスト、及び/又はPLX3397(Plexxikon)とともに投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、神経内分泌腫瘍を有する患者に対して、テモゾロミドとともに投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、再発性又は転移性の頭頸部がんを有する患者に対して、ゲムシタビンとともに投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、膵臓がんを有する患者に対して、ゲムシタビンとともに投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、結腸がんを有する患者に対して、ARISA(登録商標)、アバスチン、タキソール、及び/又はタキソテールと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、難治性結腸直腸がんを有する患者、又は第一選択療法に失敗した患者又は結腸若しくは直腸腺癌において成績が不良である患者に対して、カペシタビン及び/又はPLX4032(Plexxikon)とともに投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、Dukes C & D結腸直腸がんを有する患者又は転移性結腸直腸がんに関して以前に処置されていた患者に対して、フルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、難治性結腸直腸がんを有する患者に対して、カペシタビン、ゼローダ、及び/又はCPT-11と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、難治性結腸直腸がんを有する患者、又は切除不能若しくは転移性結腸直腸癌を有する患者に対して、カペシタビン及びイリノテカンとともに投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、切除不能若しくは転移性肝細胞癌を有する患者に対して、単独で、又はインターフェロンアルファ若しくはカペシタビンと組み合わせて投与されるか;或いは原発性又は転移性肝臓がんを有する患者に対して、シスプラチン及びチオテパとともに投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、カポジ肉腫を有する患者に対して、ペグ化インターフェロンアルファと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、難治性又は再発性又は高リスクの急性骨髄性白血病を有する患者に対して、フルダラビン、カルボプラチン、及び/又はトポテカンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、好ましくない核型の急性骨髄芽球性白血病を有する患者に対して、リポソームダウノルビシン、トポテカン、及び/又はシタラビンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、非小細胞肺がんを有する患者に対して、ゲムシタビン、アブラキサン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、及び/又はイリノテカンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、非小細胞肺がんを有する患者に対して、カルボプラチン及びイリノテカンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、カルボ/VP16及び放射線療法で以前に処置されていた、非小細胞肺がんを有する患者に対して、ドキセタキソールとともに投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、非小細胞肺がんを有する患者に対して、カルボプラチン及び/若しくはタキソテールと組み合わせて、又はカルボプラチン、パクリタキセル、及び/若しくは胸部放射線療法と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、IIIB期又はIV期の非小細胞肺がんを有する患者に対して、タキソテールと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、小細胞肺がんを有する患者に対して、オブリメルセン(Genasense(登録商標))と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、リンパ腫及び他の血液がんを有する患者に対して、ABT-737(Abbott Laboratories)及び/又はオバトクラックス(GX15-070)と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類のリンパ腫、例えば、限定されるものではないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、又は再発性若しくは難治性の低悪性度濾胞性リンパ腫などを有する患者に対して、単独で、又は第2の活性成分、例えば、ビンブラスチン若しくはフルダラビンなどと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期のメラノーマを有する患者に対して、タキソテール、IL-2、IFN、GM-CSF、PLX4032(Plexxikon)、及び/又はダカルバジンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、悪性中皮腫、又は胸膜移植物若しくは悪性胸水中皮腫症候群を伴うIIIB期の非小細胞肺がんを有する患者に対して、単独で、又はビノレルビンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期の多発性骨髄腫を有する患者に対して、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、GM-CSF、ビアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、IFN、パミドロナート、プレドニゾン、ビスホスホナート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、PEG INTRON-A、ビンクリスチン、又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、再発性又は難治性の多発性骨髄腫を有する患者に対して、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、ビンクリスチン、及び/又はデキサメタゾン(Decadron(登録商標))と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期の卵巣がん、例えば、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、難治性卵巣がん、又は再発性卵巣がんを有する患者に対して、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、ゼローダ、パクリタキセル、デキサメタゾン、又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期の前立腺がんを有する患者に対して、ゼローダ、5FU/LV、ゲムシタビン、イリノテカン+ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、GM-CSF、セレコキシブ、タキソテール、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、Emcyt、デンデロン(denderon)、又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期の腎細胞がんを有する患者に対して、カペシタビン、IFN、タモキシフェン、IL-2、GM-CSF、Celebrex(登録商標)、又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期の婦人科がん、子宮がん、又は軟部組織肉腫がんを有する患者に対して、IFN、COX-2阻害剤、例えば、Celebrex(登録商標)及び/又はスリンダクなどと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期の固形腫瘍を有する患者に対して、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、カペシタビン、IFN、タモキシフェン、IL-2、GM-CSF、又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、強皮症又は皮膚血管炎を有する患者に対して、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、カペシタビン、IFN、タモキシフェン、IL-2、GM-CSF、又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。
また、患者に対して安全且つ効果的に投与することができる抗がん薬又は抗がん剤の投与量を増加させる方法であって、患者(例えば、ヒト)に対して、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を投与することを含む、方法も、本明細書に包含される。この方法によって恩恵を受けることができる患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸の特定のがん、又はそれらの組合せを処置するための抗がん薬と関連する有害作用に苦しむ可能性が高い患者である。本明細書に提供される化合物又はその誘導体の投与は、それ以外の方法では抗がん薬の量を制限することになるほど重度となる有害作用を軽減又は低減する。
一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、経口で且つ毎日、約0.1~約150mg、約1~約50mg、又は約2~約25mgの範囲の量で、患者に対する抗がん薬の投与と関連する有害作用が発生する前に、それが発生している間に、又はそれが発生した後に投与される。ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、抗がん薬と関連する有害作用、例えば、限定されるものではないが、好中球減少症又は血小板減少症などを回避するために、特定の薬剤、例えば、ヘパリン、アスピリン、クマジン、又はG-CSFなどと組み合わせて投与される。
一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、望ましくない血管新生と関連するか、又はそれによって特徴付けられる疾患及び障害を有する患者に対して、追加的な活性成分、例えば、限定されるものではないが、抗がん薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、抗生物質、及びステロイドなどと組み合わせて投与される。
別の実施形態においては、がんを処置、予防、及び/又は管理する方法であって、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、従来の療法、例えば、限定されるものではないが、手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、又はがんを処置、予防、若しくは管理するために現在使用されている他の非薬物ベースの療法をなどと併せて(例えば、その前に、その間に、又はその後に)投与することを含む、方法が、本明細書に包含される。本明細書に提供される化合物又はその誘導体、及び従来の療法を組み合わせた使用は、ある特定の患者において予想外に有効である独特の処置レジメンを提供し得る。理論によって制限されるものではないが、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、従来の療法と同時に提供された場合、相加効果又は相乗効果をもたらし得ると考えられる。
本明細書の他の場所で考察されているように、従来の療法、例えば、限定されるものではないが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、及び免疫療法などと関連する有害作用又は望ましくない作用を低減、処置、及び/又は予防する方法が、本明細書に包含される。本明細書に提供される化合物又はその誘導体、及び他の活性成分は、従来の療法と関連する有害作用が発生する前に、それが発生している間に、又はそれが発生した後に、患者に対して投与することができる。
一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、経口で且つ毎日、約0.1~約150mg、約1~約25mg、又は約2~約10mgの範囲の量で、単独で、又は本明細書に開示される第2の活性薬剤(例えば、セクション5.4を参照されたい)と組み合わせて、従来の療法を使用する前に、それを使用している間に、又はそれを使用した後に投与することができる。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体、及びドキセタキソールが、カルボ/VP16及び放射線療法で以前に処置されていた、非小細胞肺がんを有する患者に対して投与される。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期のがんを有する患者に対して、がん免疫薬又はがん免疫薬の組合せと組み合わせて投与される。一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期のがんを有する患者に対して、オプジーボ、キイトルーダ、ヤーボイ、又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。
7.2 炎症
本明細書において考察されているように、MAPKの活性化が、炎症応答の構成要素である。したがって、MAPK阻害剤である、本明細書に提供される化合物は、炎症性疾患の処置において有用である。
一実施形態においては、炎症性疾患は、炎症と関連するがんの進行である。本明細書に開示されるように、本明細書に提供される化合物は、がんの処置において有用である。免疫炎症状態が、腫瘍の進行の中期における重要な仲介因子であることはよく認識されている。また、慢性炎症が、個体をがんになりやすくさせ得ることも周知である。慢性炎症は、細菌感染、ウイルス感染、及び寄生虫感染などの様々な因子によって引き起こされる。炎症がより長く持続すればするほど、関連する発癌現象のリスクもより高くなる。抗炎症性がん療法は、前悪性細胞が完全にがん性へと変化することを防止したり、又は既存の腫瘍が体内の遠隔部位に広がることを妨害したりする。したがって、一実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、炎症性がんを処置する際に有用である。そのようながん、及び感受性細胞を新生物性転化させやすくする慢性炎症性状態には、胃腺癌(胃炎)、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫(胃炎)、膀胱癌、肝臓癌、及び直腸癌(住血吸虫症)、胆管細胞癌及び結腸癌(胆道炎)、胆嚢がん(慢性胆嚢炎)、卵巣癌及び子宮頸癌(骨盤内炎症性疾患、慢性子宮頚管炎)、皮膚癌(骨髄炎)、結腸直腸癌(炎症性腸疾患)、食道癌(逆流性食道炎、バレット食道)、膀胱がん(膀胱の炎症(膀胱炎))、中皮種及び肺癌(石綿症、ケイ肺症)、口腔扁平上皮細胞癌(歯肉炎、扁平苔癬)、膵臓癌(膵炎、プロテアーゼ突然変異)、外陰部扁平上皮細胞癌(硬化性苔癬)、唾液腺癌(唾液腺炎)、肺癌(気管支炎)、並びにMALTリンパ腫(シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎)が含まれる。Shacterら、2002、Oncology、16(2)、217~26。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、気道の炎症性疾患、例えば、非特異的気管支過敏症、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、及び急性呼吸窮迫症候群(ARDS)などを処置する際に有用である。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、喘息、及び特発性肺(lung)線維症又は特発性肺(pulmonary)線維症(IPF)、肺線維症、並びに間質性肺疾患を処置する際に有用である。当業者に公知であるように、線維芽細胞から筋線維芽細胞と呼ばれる細胞型への分化は、創傷治癒の間に起こり、このとき、これらの細胞は、一過性の創傷修復プロセスにおいて、細胞外マトリックス(ECM)の沈着に寄与する。喘息などの慢性炎症性疾患では、病理的な組織リモデリングがしばしば起こり、病変組織における増加した数の筋線維芽細胞の機能によって媒介される。Hinz,B.ら、Am J Pathol.2007;170:1807~1816を参照されたい。ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、筋線維芽細胞分化の顕著な特徴であるアルファ平滑筋アクチン(α-SMA)の発現によって測定すると、TGF-β誘導性の筋線維芽細胞分化を防止又は低減する(Serini,G.及びGabbiani,G.1999;Exp.Cell Res.250:273~283)。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、乾癬、慢性尋常性乾癬、乾癬性関節炎、表皮肥厚症、アトピー性皮膚炎、様々な形態の湿疹、接触性皮膚炎(アレルギー性皮膚炎を含む)、全身性硬化症(強皮症)、創傷治癒、及び薬疹を処置する際に有用である。
一実施形態においては、疾患は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、及び他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連状態、湿疹、シェーグレン症候群、火傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー性疼痛、自己免疫筋炎、神経因性疼痛、発熱、肺障害、肺炎、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、ケイ肺症、慢性肺炎症性疾患、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞(心筋梗塞後の症状を含む)、血栓症、うっ血性心不全、心再灌流傷害、並びに高血圧及び/又は心不全と関連する合併症、例えば、血管器官障害、再狭窄、心筋症、虚血性及び出血性脳卒中を含む脳卒中、再灌流傷害、腎再灌流傷害、脳卒中及び脳虚血を含む虚血、並びに心臓/冠状動脈バイパスに起因する虚血、神経変性障害、肝疾患及び腎炎、消化管状態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルス及び細菌感染、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、HIV感染、日和見感染、感染又は悪性腫瘍による悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)による悪液質、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、肺炎、ヘルペスウイルス、感染に起因する筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応及び同種異系移植拒絶反応、骨吸収疾患の処置、骨粗鬆症、多発性硬化症、急性痛風、間質性肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、脱毛症、白斑症、水疱性皮膚症、アテローム性動脈硬化症、うつ病、網膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎などの腎炎、糸球体腎炎などの器官の関与を伴う血管炎、巨細胞性動脈炎などの血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、器官の関与を伴う血管炎、移植器官の急性拒絶反応、内毒血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、多臓器機能不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺傷害、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)、急性腎不全、劇症型肝炎、火傷、急性膵炎、手術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、インフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペス、コロナウイルスなどのウイルス感染と関連するSIRS、又はドライアイ症候群(若しくは乾性角結膜炎(KCS))である。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、慢性又は急性の神経障害性及び侵害受容性疼痛、例えば、限定されるものではないが、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、帯状疱疹後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、HIV関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、火傷、腰痛、眼痛、内臓痛、がん性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、術後疼痛、卒中後疼痛、及び月経痛を処置する際に有用である。
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、アルツハイマー病(AD)、軽度認知障害(MCI)、加齢に伴う記憶障害(AAMI)、多発性硬化症、パーキンソン病、血管性認知症、老年性認知症、AIDS認知症、ピック病、脳血管障害によって引き起こされる認知症、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連するCNS機能の低下を処置する際に有用である。
炎症性疾患を処置するために使用される場合、本明細書に提供される化合物は、がんの処置に関して本明細書に記載された通りの投与量で、投与経路で、且つ/又はpKプロファイルを達成するように投与することができる。
8.実施例
以下の実施例は、例証のために提供されるものであり、本開示を限定するために提供されるものではない。
(例1)
MAPK細胞ベースのリン酸化アッセイ用プロトコール
細胞系:腫瘍由来の膵臓がん細胞系PANC-1をATCCから購入し、ATCCの推奨に従って維持した。
方法:細胞を、96ウェルプレートに細胞7500個/ウェルの密度で蒔き、ON飢餓状態にし、試験する小分子を最終濃度30μMで、0.3%のDMSOとともに細胞に添加し、37℃で6時間インキュベートした。次に、細胞を、1.5ng/mlのEGFで15分間刺激した後、PBS中4%のホルムアルデヒドを用いて、室温で20分間細胞固定した。MAPKのリン酸化レベルを、細胞直接ELISA(Cell-direct ELISA)によって決定した。
細胞直接ELISA:それぞれのウェルに関して、細胞を、PBS-Triton 0.1%で透過処理し、PBS-Triton 0.1%中0.6%のH2O2でクエンチし、抗ホスホ-MAPK抗体(R&D Systems)で、その後HRP結合二次抗体(Jackson Immunoresearch、West Grove、PA)でプローブした。次に、蛍光基質AmpliFlu Red(Sigma)の50μM溶液を添加し、室温で20分間インキュベートした。インキュベーション時間の最後に、マイクロプレートリーダー(AF2200;Eppendorf,Inc.、Hamburg、Germany)において、595nmで蛍光光度を測定した。
表2は、上記の細胞アッセイにおいて試験した選択化合物に関する阻害データを示している。
(例2)
細胞増殖アッセイ用プロトコール
細胞系:腫瘍由来の膵臓がん細胞系MIA-PACA2をATCCから購入し、5% CO2の加湿インキュベーター内で、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、及び10%の熱失活させたFBSを補充したDMEM-High Glucose完全培地において37℃で増殖させた。
方法:細胞を、96ウェルプレートに細胞1000個/ウェルの密度で蒔き、ON飢餓状態にし、次の日に、試験する小分子を最終濃度30μMで、0.3%のDMSOとともに細胞に添加し、その3時間後に10%のFBSを添加する。血清を添加した後、5% CO2の加湿インキュベーター内で、細胞を37℃で6日間インキュベートする。
アッセイ:インキュベーション期間の最後に、細胞培養物を、CellTiter 96(登録商標)AQueous One Solution Cell Proliferation Assayキット(Promega Corporation、Madison、WI)を使用して、製造業者の仕様書に従って試験する。簡潔に述べれば、アッセイは、20μlのCellTiter 96 Aqueous One Solution Reagentを培養ウェルに対して直接添加した後、5%CO2の加湿インキュベーター内で、37℃で1~4時間インキュベートすることによって実施される。インキュベーション時間の最後に、96ウェルプレートリーダーEppendorf AF2200を用いて、492nmでの吸光度を記録し、小分子依存性増殖阻害度を、血清なしの細胞値を100%と想定して、生データから計算する。
表3は、上記の細胞アッセイにおいて試験した選択化合物に関する阻害データを示している。
(例3)
マウスTNFアルファ及びIL6定量化アッセイ用プロトコール
細胞系:アーベルソンマウス白血病ウイルス形質転換マクロファージ細胞系RAW 264.7をATCCから購入し、5%CO2の加湿インキュベーター内で、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、及び10%の熱失活させたFBSを補充したDMEM-High Glucose完全培地において37℃で増殖させた。
方法:細胞を、96ウェルプレートに細胞40000個/ウェルの密度で蒔いた。3時間インキュベートした後、マクロファージをDMEM+0.5%FBS o/nで飢餓させた。次の日に、試験する小分子を最終濃度30μMで(0.3%のDMSOとともに)細胞に添加し、その3時間後にLPS刺激(100ng/ml)を添加した。LPS刺激の後、細胞を37℃で16時間インキュベートした。インキュベーション期間の最後に、細胞培養物を回収し、ELISA検出キットを使用して、LPSによって誘導されたTNFα及びIL6サイトカインの産生について測定した。
サンドイッチELISA法:ELISA Immunoassays Quantikine Mouse TNF-アルファ(カタログ番号MTA00B)及びIL6(カタログ番号M6000B)を、R&D Systems Inc.、Minneapolis、MNから購入した。これらの4.5時間固定相ELISAを使用して、マクロファージ培養物上清におけるマウスTNFα又はIL6のレベルを測定した。製造業者の仕様書に従ってアッセイを実行した。
表4は、上記の細胞アッセイにおいて試験した選択化合物に関する阻害データを示している。
本開示は、実施例に開示された実施形態によって範囲を限定されるべきではなく、これらの実施例は、個別の態様を単に例証することを意図するものであり、機能的に均等であるあらゆる方法が、本開示の範囲内にある。実際、当業者には、本明細書に示され、記載された実施形態に対する様々な修正が、前述の説明から明らかとなるであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。
様々な参考文献、例えば、特許、特許出願、及び刊行物が本明細書において引用されて
おり、これらの開示内容は、ここに、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式VIb1:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体。
[式中、R
1b1
は、2-ピリジルであり、
R
8b1
は、Hであり、
R
9b1
は、置換フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)NR
6
R
7
であ
り、当該ヘテロアリール基は、置換ピラゾールではなく、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択されるか
、又はR
6
及びR
7
は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた
環状構造を形成する]
(項2)
式VIa1:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体。
[式中、R
1a1
は、2-ピリジルであり、
R
8a1
は、H又はPhであり、
R
9a1
は、炭素環、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、又はC(O)NR
6
R
7
であ
り、
R
6
は、H又はアルキルであり、
R
7
は、アルキルである]
(項3)
式VIIIb1:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体。
[式中、R
1b1
は、2-ピリジルであり、
R
8b1
は、Hであり、
R
9b1
は、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、
C(O)NR
6
R
7
であり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
R
6b1
及びR
7b1
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル
、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6b1
及びR
7b1
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
式中、NR
6b1
R
7b1
は、NHMe、NHEt、NHn-Pr、NHCH
2
CH
2
O
H、フェニル環において任意選択的に置換されたNHベンジル、及びフェニル環において
任意選択的に置換されたNH-2-フェネチルのいずれでもなく、
式中、NR
6b1
R
7b1
は、R
8b1
及びR
9b1
が両方とも水素である場合、モルホ
リンではない]
(項4)
式VIIIb4:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体。
[式中、R
1b4
は、2-ピリジルであり、
R
8b4
は、Hであり、
R
9b4
は、CH
2
CONHRであり、Rは、H、アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリールであり、
NR
6b4
R
7b4
は、モルホリン環であり、
pは、0~2である]
(項5)
式IXa1:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体。
[式中、R
1a1
は、2-ピリジルであり、
R
2a1
は、H又はアルキルであり、
R
8a1
は、アルキルであり、
R
6a1
及びR
7a1
は、独立して、水素、C(O)Rから選択され、Rは、アルキル、
シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである]
(項6)
式VIf:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体。
[式中、R
1f
は、2-ピリジルであり、
R
2f
は、-C(O)Rであり、
Rは、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルである]
(項7)
式VIg:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体。
[式中、R
1g
は、2-ピリジルであり、
R
5g
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、CH
2
C(O
)Rであり、Rは、NH
2
、NHアルキル、N(アルキル)
2
、ピペリジン、OH、又は
Oアルキルである]
(項8)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式I:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
及びR
2
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロ
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR
3
、C(O)R
4
、S
(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群から選択され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Xは、O、S、又はNR
5
である]
(項9)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式II:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
及びR
2
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロ
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR
3
、C(O)R
4
、S
(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群から選択され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である]
(項10)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解するための方法であって、式III
:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
、R
2
、及びR
8
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR
3
、C(O)
R
4
、S(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群から選択され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Xは、O若しくはSであるか、又はXは、NRであり、Rは、それが結合している五員環
の窒素原子に隣接している炭素原子のうちの1つとともに非芳香族環を形成する]
(項11)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式IV:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
、R
2
、及びR
8
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR
3
、C(O)
R
4
、S(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群から選択され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Xは、O又はNR
5
である]
(項12)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式V:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
、R
2
、R
8
、及びR
9
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR
3
、C
(O)R
4
、S(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群から選択
され、R
2
及びR
8
は組み合わされて、それらが結合している五員環の炭素原子を含めた
環状構造を形成し、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Xは、O、S、又はNR
5
である]
(項13)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式VII:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
、R
2
、及びR
8
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR
3
、C(O)
R
4
、S(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群から選択され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である]
(項14)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式X:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
、R
2
、及びR
8
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR
3
、C(O)
R
4
、S(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群から選択され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である]
(項15)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式XI:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
及びR
2
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロ
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR
3
、C(O)R
4
、S
(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群から選択され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である]
(項16)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式XII:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
、R
2
、R
8
、及びR
9
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR
3
、C
(O)R
4
、S(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群から選択
され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である]
(項17)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式XIII:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
、R
2
、R
8
、R
9
、R
10
、及びR
11
は、独立して、H、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬
ハロ、OR
3
、C(O)R
4
、S(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
か
ら成る群から選択され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である]
(項18)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式XIV:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
、R
2
、R
8
、R
9
、及びR
10
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、O
R
3
、C(O)R
4
、S(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群
から選択され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Xは、S又はNR
5
である]
(項19)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式XVa又は式
XVb:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル
、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR
3
、C(O)R
4
、S(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群から選択され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール
カルボニル、又はヘテロアリールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Arは、アリール又はヘテロアリールである]
(項20)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式XVI:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
、R
2
、R
8
、及びR
9
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR
3
、C
(O)R
4
、S(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群から選択
され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
Pは、0~2であり、
各R及びR’は、独立して、H、アルキル、又はシクロアルキルから選択され、
Arは、アリール又はヘテロアリールである]
(項21)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式XVII:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
、R
2
、R
8
、R
9
、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、及びR
15
は、独
立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシ
クリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR
3
、C(O)R
4
、S(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群から選択され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である]
(項22)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式XVIII:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
、R
2
、R
8
、R
9
、及びR
10
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、O
R
3
、C(O)R
4
、S(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群
から選択され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Xは、S(O)
p
又はCR
2
であり、各Rは、独立して、水素及び低級アルキルから選択
される]
(項23)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式XIX:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
、R
2
、R
8
、及びR
9
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、オキソ、O
R
3
、C(O)R
4
、S(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群
から選択され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカル
ボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボ
ニル、又はアリールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である]
(項24)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式XX:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
及びR
2
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロ
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR
3
、C(O)R
4
、S
(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群から選択され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2である]
(項25)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式XXI:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
、R
2
、及びR
8
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR
3
、C(O)
R
4
、S(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群から選択され、
R
9
は、H又はアルキルであり、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
pは、0~2であり、
Arは、アリール又はヘテロアリールである]
(項26)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解するための方法であって、式XXI
I:
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。[
式中、
R
1
及びR
2
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロ
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、OR
3
、C(O)R
4
、S
(O)
p
R
4
、NR
5
C(O)R
4
、及びNR
6
R
7
から成る群から選択され、
R
3
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
4
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロ
シクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は-NR
6
R
7
であり、
R
5
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリ
ールカルボニルであり、
R
6
及びR
7
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカ
ルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はR
6
及びR
7
は組み合わ
されて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
nは、0又は1であり、
Pは、0~2であり、
各Arは、独立して、アリール又はヘテロアリールから選択される]
(項27)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、本明細書に開示
される化合物を対象に投与することを含む、上記方法。
(項28)
がんが、固形腫瘍である、上記項8から27までのいずれか一項に記載の方法。
(項29)
固形腫瘍が、肝細胞癌、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がん、又は神経膠芽腫である、上記項28に記載の方法。
(項30)
固形腫瘍が、膵臓がんである、上記項29に記載の方法。
(項31)
炎症性疾患の1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、上記項1
から26までのいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、上記方法。
(項32)
炎症性疾患が、胃炎、住血吸虫症、胆道炎、慢性胆嚢炎、骨盤内炎症性疾患、慢性子宮
頚管炎、骨髄炎、炎症性腸疾患、逆流性食道炎、バレット食道、膀胱の炎症(膀胱炎)、
石綿症、ケイ肺症、歯肉炎、扁平苔癬、膵炎、プロテアーゼ突然変異、硬化性苔癬、唾液
腺炎、気管支炎、シェーグレン症候群、又は橋本甲状腺炎である、上記項31に記載の方
法。
(項33)
がんの1つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、上記項1から7
までのいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、上記方法。
(項34)
上記項1から7までのいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含
む、医薬組成物。