DE2039662A1 - Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl-thieno-[3,2-d]pyrimide - Google Patents

Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl-thieno-[3,2-d]pyrimide

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DE2039662A1
DE2039662A1 DE19702039662 DE2039662A DE2039662A1 DE 2039662 A1 DE2039662 A1 DE 2039662A1 DE 19702039662 DE19702039662 DE 19702039662 DE 2039662 A DE2039662 A DE 2039662A DE 2039662 A1 DE2039662 A1 DE 2039662A1
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Germany
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general formula
nitro
furyl
mercapto group
thieno
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Roland Dipl-Chem Dr Maier
Robert Dipl-Chem Dr Sauter
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

  • Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl-thieno[3,2-d]pyrimidine Die Erfindung betrifft neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl-thieno-/3,2-d?pyrimidine der allgemeinen Formel I, in der der Rest R die Hydroxylgruppe, die freie oder eine durch niedere Alkylreste substituierte Mercaptogruppe bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die neuen Verbindungen werden wie folgt erhalten: a) Ein Thieno/3,2-d?pyrimidin der allgemeinen Formel II, in der R die obenbezeichneten Bedeutungen hat, wird mit 5-Nitro-2-furaldehyd umgesetzt; die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von kondensierend wirkenden Mitteln, als vorteilhaft haben sich organische Säureanhydride, insbesondere Essigsäureanhydrid, erwiesen. Aber auch andere Kondensationsmittel, wie z. B. wasserfreies Zinkchlorid, sind geeignet. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels. Als Lösungs- oder Suspensionsmittel können zum Beispiel auch organische Säureanhydride selbst verwendet werden.
  • b) Durch Nitrierung eines 2-o2-(2-Puryl)-vinyl7-thieno a ,2-d7-pyrimidins der allgemeinen Formel III, in der der Rest R wie eingangs definiert ist.
  • Als nitrierendes Agens dierpn vorzugsweise Salpetersäure, Salpetersäure- Schwefelsäure-Gemische oder Salpetersäure-Säureanhydrid-Gemische, wie zum Beispiel Salpetersäure-Acetanhydrid-Gemische. Die Umsetzung erfolgt bei niederen Temperaturen, gewöhnlich bei Temperaturen zwischen -200 und OOC.
  • o) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R die freie oder eine durch niedere Alkylreste substituierte Mercaptogruppe bedeutet, wird ein 4-Halogen-2-/T'5-nitro-2-fwryl)-vinyl7-thieno ,2-d7pyrimidin der allgemeinen Formel IV, in der Hal ein Halogenatom vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt, zur Einführung der freien Mercaptogruppe mit Thioharnstoff oder Alkalibisulfiden und zur Einführung der Alkylsulfidgruppe mit einem Alkalimercaptid des entsprechenden Alkylmercaptans umgesetzt.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem vorzugsweise polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, und bei erhöhten Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Gegebenenfalls kann auch eine Verbindung der Formel I, in der R eine freie Mercaptogruppe ist, nachträglich in eine solche Verbindung überfhrt werden, in der R eine durch niedere Alkylgruppen substituierte Mercaptogruppe bedeutet. Diese tberführung gelingt besonders mit Alkylhalogeniden in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalialkoholats.
  • d) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der R die Hydroxylgruppe bedeutet, wird ein 3-(5-Nitro-2-furyl)-acryl säureiminoester der allgemeinen Formel V, in der R2 einen beliebigen Alkoholrest darstellt, mit einem 3-Amino-thiophen-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel VI, in der R2 wie oben erwähnt definiert ist, umgesetzt.
  • Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
  • Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Xylol, Toluol oder Dioxan.
  • Verbindungen der Formel I, in der R eine freie Mercaptogruppe ist, lassen sich gewünschtenfalls noch nachträglich alkylieren, s.B. mittels Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten.
  • Das beim Verfahren a) als Ausgangsverbindung dienende 2-Methyl-4-hydroxy-thieno4,2-d?pyrimidin läßt sich zum Beispiel nach de Angaben von W. Ried et al. in L. Annalen 13 (1968), S. 143 - 14 herstellen. Aus dieser Verbindung kann durch Einwirkung von Th-oharnstoff das 2-Methyl-4-mercapto-thieno[3,2-d]pyrimidin (F.: 2650C) leicht hergestellt werden. Letzteres kann gegebenenfalls z.B. mittels eines Dialkylsulfats oder eines Alkylhalogenids in die entsprechende 4-Alkylmercapto-Verbindung der allgemeinen Fornel II tiberführt werden. Auf diese Weise wurde z.B. das 2-Methy-4-methylmercapto-thieno[3,2-d]pyrimidin (F.: 1240C) hergestellt.
  • Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel III wird zunächst das literaturbekannte Furylacrylnitril mit einem beliebigen Alkohol R2OH in Gegenwart von Salzsäure zu einem 3-(2-Pury';-acrylsäureiminoester der allgemeinen Formel VII umgesetzt. So wurde z.B. der entsprechende Iminoäthylester der Formel VII hergestellt, der bei 730C/0,13 Torr siedet. Der Imin'-ester der Formel VII wird anschließend mit einem 3-Amino-thiophen-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel VI, in der R2 ebenfalls einen beliebigen Alkoholrest darstellt, zur Reaktion gebracht, wobei das 2-2-Furyl)-vinyl?-4-oxi-thieno /3,2-d?pyrimidin (F.: 2670C) entsteht. Verbindungen der Formel III, in denen R eine freie oder alkylsubstituierte Mercaptogruppe bedeutet, lassen sich aus der so erhaltenen 4-Oxi-Verbimdung dadurch herstellen, daß diese zunächst z.B. mittels Phosphoroxychlorid in das 2-[2-(2-Furyl)-vinyl]-4-chlor-thieno[3 , 2-d?pyrimidin (F.: 115 - 116°C) überführt wird, wobei letztere Verbindung dann anschließend z.B. mit Thioharnstoff zu der 4-Mercapto-Verbindung umgesetzt wird. Diese 4-Mercapto-Verbindung kann dann gewttnschtenfalls mittels Dialkylsulfaten oder Alkylhalogeniden in die entsprechenden 4-Alkylmercapto-Verbindungen der allgemeinen Formel III überführt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich aus dem von W. Ried et al. in. Annalen 713 (1968) S. 143 - 148 beschriebenen 2-Methyl-4-hydroxy-thieno[3,2-d]pyrimidin herstellen. Diese Verbindung wird zunächst s.B. mittels eines Phosphoroxyhalogenids in ein 2-Methyl-4-halogen-thieno[3,2-d]pyrimidin (die 4-Chlorverbindung schmilzt bei 83 - 84°C) dberfUhrt, welches anschließend mit 5-Nitrofurfurol zu dem entsprechenden 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-halogen-thieno[3,2-d]pyrimidin umgesetzt wird. Das so hergestellte 2-/U-t5-Nitro-2-furyl)-vinyl7-4-ehlor-thienog , 2-d7pyrimidin schmilzt bei 26500 (siehe Beispiel A).
  • Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel IV besteht darin, daß das 2-(2-Furyl-(2)-vinyl)-4-chlor-thieno/3,2-d?pyrimidin mit nitrierenden Agenzien, wie z.B.
  • Salpetersäure-Schwefelsäure- oder Salpetersäure-Schwefelsäure-Acetanhydrid-Gemische, behandelt wird (siehe Beispiel B).
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln V und VIsind literaturbekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen (vgl. H. Fiesselmann DBP 1 055 007 und L. E. Benjamin, eth. Pat. Anm. No. 65/13451).
  • Die Verbindungen der Formel I sind Zwischenprodukte zur Herstellung antibakteriell wirksamer Verbindungen, sie weisen Jedoch selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie antibakteriell gegen grampositive und gramnegative Keime und gegen Trichomonaden.
  • Im Reihenverdunnungstest zeigt z.B. die Verbindung der Formel I, in der R die Hydroxylgruppe bedeutet, noch eine totale Wachstumshemmung, beispielsweise gegen Staphylcoccus aurais bei einer Konzentration von 0,16 y/ml, gegen E. choli bei 5 oml. Außerdem zeigt diese Verbindung gegen Trichomonas vaginalis eine totale Hemmung noch bei einer Konzentration von 0,17 y/ml.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiele für die Herstellung der Ausgangsprodukte: Beispiel A 2- (5-Nitro-?-furyl)-vins17-4-chlor-thlenow312-d7pyrimidin 550 mg (3 mM) 2-Methyl-4-chlor-thienoL7,2-d7pyrimidin werden mit 422 mg (3 mM) 5-Nitro-2-furaldehyd und 408 mg (3 mM) frisch geschmolzenem Zinkchlorid im Mörser verrieben und 2 Stunden auf 1500C erhitzt. Die erhaltene Schmelze wird mit Wasser versetzt und mit Chloroform mehrmals ausgeschüttelt, Das Chloroform wird eingedampft und der Rückstand aus Methyläthylketon umkristallisiert.
  • F.: 2650C Beispiel B 2-[2- ( 5-Nitro-2-furvl) -vinyV-4-chlor-thieno/3 g 2-d/yrimidin Zu einer Lösung von 0,25 ml (5,95 mM) Salpetersäure (D=1,50) und 0,50 ml Schwefelsäure in 5ml Acetanhydrid wird unter Rohren bei -10 bis -15 0C eine Lösung von 0,47 g 2-(2-Furyl-(2)-vinyl)-4-chlor-thieno[3,2-d]pyrimidin in 7 ml Acetanhydrid getropft und eine Stunde bei -10°C weitergerührt. Danach wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen. Der gelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert.
  • F.: 2650C Beispiel zur Herstellung der Endprodukte: Beispiel 1 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin 83,1 g (O,5 Mol) 2-Methyl-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin und 70,5g (0,5 Mol) 5-Nitrofurfurol werden in 750 ml Acetanhydrid suspendiert und unter Rühren langsam zum Sieden erhitzt. Nach 3 Stunden läßt man abkühlen und saugt den ausgefallenen Kristallbrei ab. Die Substanz wird mehrmals mit Äther gewaschen und trocken gesaugt.
  • F.: >3000C; Ausbeute: 78,3 g (54 % der Theorie) Analyse: C12H7N304S (289,28) Ber.: C 49,82 H 2,44 S 11,09 Gef.: 49,90 2,56 11,00 Beispiel 2 2-/-(5-Nitro-2-furyl)-vinyi2-4-methylmercapto-thieno/3'2-d/-PYrimidin 1,96 g (10 mMol) 2-Methyl-4-methylmercapto-thieno(3,2-d]pyrimidin (F.: 1240C) werden mit 1,27 g (9 mMol) 5-Nitro-2-furaldehyd in 12 ml Acetanhydrid 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit viel Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen.
  • P.s 2770C (Zers.) Beispiel 3 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin 122 mg (0,5 mMol) 2-(2-Furyl-(2)-vinyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin, gelöst in 5 ml Acetanhydrid, werden bei -10 bis 2000 unter Rühren im Verlauf einer Viertelstunde in eine Lösung von 0,23 ml (5,48 mMol) Salpetersäure (D=1,50) und 0,46 ml Schwefelsäure (D=1,83) in 4 ml Acetanhydrid getropft. Anschließend rührt man bei -10°C noch 1 Stunde nach. Danach wird auf Eis gegossen, wobei sich ein öl abscheidet, das mit Wasser mehrfach gewaschen wird. Bei Zugabe von etwas Pyridin verfestigt sich das ölige Produkt und läßt sich glatt absaugen.
  • P.s > 3000C Analyse: C12H7N3 04S (289,28) Ber.: C 49,82 H 2,44 s 11,09 Gef.: 49,80 2,48 11,10 Beispiel 4 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-mercapto-thieno[3 .2-d?pyrimidin 3,1 g (10 mMol) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-chlor-thienoffi ,2-d7pyrimidin werden mit 10 g Thioharnstoff in 100 ml Dimethylformamid 2 Minuten auf 135°C erhitzt. Man saugt nach dem Erkalten ab, wäscht mehrmals mit Wasser nach und kristallisiert nach dem Trocknen aus Dimethylformamid um.
  • F.:>3300C; Ausbeute: 2,6 g (85 % der Theorie) Analyse: C12H7N303S2 (305,34) Ber.: C 47,22 H 2,3i N 13,76 Gef.: 47,20 2,37 13,55 Beispiel 5 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-methylmercapto-thieno[3,2-d]-pyrimidin 420 mg (6 mMol) Kaliummethylat werden in 75 ml Dimethylsulfoxid gelöst und zu einer Suspension von 1,53 g 2-/-(5-Nitro-2-fury)-vinyl]-4-mercapto-thieno[3,2-d]pyrimidin in 50 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Die rote Lösung wird filtriert und mit 1 g (7 mMoX Methyljodid versetzt. Nach einer halben Stunde wird abgenutscht und mit Alkohol gewaschen. Das trockene Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert.
  • F.: 2760C (Zers.); Ausbeute: 1,2 g (75 % der Theorie).
  • Analyse: C13HgN303S2 (319,37) Ber.: C 48,9 H 2,84 N 13,15 Gef. 48,9 2,94 13,15 Beispiel 6 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-methylmercapto-thieno[3,2-d]-pyrimidin Gasförmiges Methylmercaptan, dargestellt aus 6,0 g S-Methylisothioharnstoff-Sulfat und 10 ml 5n-Natronlauge, wird in 15 ml einer äthanolischen 1n-Natronlauge eingeleitet. Diese Lösung tropft man bei 1000C iririerhalb von 5 Minuten zu einer Lösung von 3,07 g( 0,01 Mol) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-chlor-thieno- [3,2-d]pyrimidin in 50 ml Dimethylsulfoxid. Nach 30 Minuten läßt man abkühlen und gießt auf Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • F.: 2770C.
  • Beispiel 7 2-/2-(5-Nitro-2-furv inyl7-4-mercapto-thieno/5,2-d7pyrimidin Eine Lösung von 0,56 g (0,01 Mol) Natriumhydrogensulfid in 20 ml Äthanol wird bei 1000C zu einer Lösung von 3,07 g (0,01 Mol) 2-/- ( 5-Nitro-2-furyl ) -vinyl?-4-chlor-thieno/3 , 2-d2pyrimidin gegeben. Nach 20 Minuten läßt man abkühlen, gießt auf Eis-wasser und säuert mit Eisessig schwach an. Man saugt ab und kristallisiert aus Dimethylformamid um.
  • F.:>3300C.
  • Beispiel 8 2-o -Nitro-2-furyl)-vinyl7-4-oxi-thieno/3,2-d7pyrimidin 4,6 g (0,02 Mol) 5-Nitro-2-(3-imino-3-methoxy-propan-(1)-yl)-furan und 3,2 g (0,02 Mol) 3-Amino-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in 50 ml Xylol 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das beim Erkalten ausfallende gelbe Produkt wird abgesaugt und aus Dioxan umkristallisiert.
  • Pl.: >3000C; Ausbeute: 1,5 g (22,2 % der Theorie).
  • Analyse: C12H7N304S (289,28) Ber.: C 49,82 H 2,44 s 11,09 Gef.: 49,87 2,49 11,03 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen antibakteriell, antiprotozootisch und/oder anthelmintisch wirkenden Verbindungen in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt fUr Erwachsene 10 bis 400 mg, vorzugsweise 20 bis 200 mg.
  • Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen: Beisniel I Tabletten mit 50 mg 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-oxi-thieno-[3,2-d]pyrimidin Zussmmensetzung: 1 Tablette enthält 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-oxithieno/3 , 2-d/pyrimidin 50,0 mg Milchzucker 80,0 mg Kartoffelstärke 52,0 mg Polyvinylpyrrolidon 6,0 mg Cellulose mikrokristallin 30,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischt und mit einer 12,5 zeigen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpresst.
  • Tablettengewicht: 220,0 mg Stempel: 9 mm Beispiel II Dragees mit 50 mg 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-oxi-thieno-[3,2-d]pyrimidin Die gemäß Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im Wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht: 300,0 mg Beispiel III Oblaten-Kapseln mit 100 mg 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-oxithieno/3 , 2-d/pyrimidin Zusammensetzung: 1 Oblaten-Kapsel enthält 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-oxithieno/3 , 2-a?pyrimidin 100,0 mg Maisstärke 25,0 mg 125,0 mg Herstellunsvefähren: Die Wirksubstanz wird mit der Maisstärke intensiv gemischt und in Oblaten-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.
  • Kapselfüllung: 125,0 mg.

Claims (10)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e
    ============================= 10 2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl-thieno/5,2-67pyrimidine der allgemeinen Formel I, in der der Rest R die Hydroxylgruppe, die freie oder eine durch niedere Alkylreste substituierte Mercaptogruppe bedeutet.
  2. 2) 2-/r-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl7-4-oxi-thienoa ,2-d7pyrimidin.
  3. 3) Verfahren zur Herstellung von 2-(5-Nitro-2-furyl)-vinylthieno/7,2-d)pyrimidinen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R die Hydroxylgruppe, die freie oder eine durch niedere Alkylreste substituierte Mercaptogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Thieno[3,2-d]pyrimidin der allgemeinen Formel II, in der R die obenerwähnten Bedeutungen besitzt, mit 5-Nitro-2-furaldehyd in Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt wird, oder daß b) ein 2-[2-(2-Furyl)-vinyl]-thieno[3,2-d]pyrimidin der allgemeinen Formel III, in der der Rest R wie eingangs erwähnt definiert ist, nitriert wird, oder daß c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest R die freie oder eine durch niedere Alkylreste substituierte Mercaptogruppe bedeutet, ein 4-Halogen-2-g 5-nitro-2-furyl)-vinyl7-thienoa ,2-d7pyrimidin der allgemeinen Formel IV, in der Hal ein Halogenatom bedeutet, zur Einführung der freien Mercaptogruppe mit Thioharnstoff oder Alkalibisulfiden und zur Einftihrung der durch niedere Alkylreste substituierten Mercaptogruppe mit Alkalimercaptiden der entsprechenden Alkylmercaptanen ungesetzt wird, oder daß d) zur Herstellung der Verbindung der Formel I, in der R die Hydroxylgruppe ist, ein 3-( 5-Nitro-2-furyl)-acrylsäureiminoester der allgemeinen Formel V, in der R2 einen beliebigen Alkoholrest darstellt, mit einem 3-Amino-thiophen-5-carbonsäureester der allgemeinen Formel VI, in der R2 wie oben definiert ist, umgesetzt wird und gewünschtenfalls nachträglich die Verbindung der Formel I, in der R die freie Mercaptogruppe bedeutet, durch Alkylierung in eine Verbindung der Formel I überführt wird, in der R eine Alkylmercaptogruppe darstellt.
  4. 4) Verfahren gemäß Anspruch 3a, dadurch gekennzeichnet, daß als Kondensationsmittel ein organisches Säureanhydrid verwendet wird.
  5. 5) Verfahren gemäß Anspruch 3a, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel durchgeführt wird.
  6. 6) Verfahren gemäß Anspruch gb, dadurch gekennzeichnet, daß als nitrierendes Agens Salpetersäure oder Gemische von Salpetersäure-Schwefelsäure, Salpetersäure-Säureanhydride bei Temperaturen von -20 bis ODC verwendet werden.
  7. 7) Verfahren gemäß Anspruch 3c, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem polaren organischen Lösungsmittel erfolgt.
  8. 8) Verfahren gemäß Anspruch 3d, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
  9. 9) Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, neben den üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
  10. 10) Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den üblichen Träger- und Hilfsstoffen zusammen verarbeitet werden.
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