DE2050816A1

DE2050816A1 - Neue 2-(Nitro-2-furyl>thieno eckige Klammer auf 3,2-d eckige Klammer zu pyrimidine

Info

Publication number: DE2050816A1
Application number: DE19702050816
Authority: DE
Inventors: Eberhard Dipl.-Chem.Dr.; Reuter Wolfgang Dipl.-Chem.Dr.; 7950 Biberach Woitun
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1970-10-16
Filing date: 1970-10-16
Publication date: 1972-04-20

Description

Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidine zusatz zum DBP............(Patentanmeldung P P 1959 403.7)7 Im lBP......(Aktenzeichen P 1959 403.7) werden neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno[3, 2-d7pyrimidne der allgemeinen Formel in der R eine freie Aminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Allylaminogruppe, die Cyclohexylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Hydroxylgruppen, die gegebenenfalls an ihrem Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine geradkettige oder verzweigte Di-(hydroxyalkyl)-aminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylamino-oder Di-(alkoxgalkyl) -amino-gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine freie oder dialkylierte Aminoalkyiaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylen- bzw. Alkylrest, die N-Acetyläthylendiaminogruppe, eine Anilinogruppe, deren Kern gegebenenfalls durch ein Chloratom oder durch eine Methoxy-, Methyl- oder Hydroxygruppe monosubstituiert ist, die N-Methylanilinogruppe, eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, ein, ein Stickstoffatom enthaltender und über dieses Stickstoffatom mit dem Thieno g,2- pyrimidinring verknüpfter, gesättigter, 5- oder 6-gliedriger, monocyclischer, heteroc.yclischer Ring, der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen Alkylrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und der, falls ein weiteres Stickstoffatom im Ring enthalten ist, gegebenenfalls an dem weiteren Stickstoffatom durch eine Hydroxyäthyl-, eine Formyl- oder Carbäthoxygruppe substituiert sein kann und Ra ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien, desweiteren gegen Pilze und Trichomonaden, z.B. gegen Trichomonas vaginalis.
Es wurde nun gefunden, daß weitere Verbindungen, welche unter die obige allgemeine Formel des DBP..,....(Aktenzeichen P 1959 403.7) fallen, aber dort nicht beschrieben werden, nämlich die Verbindungen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R eine Aminogruppe, welche durch einen mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituierten Propylrest, einen Methoxgäthyl-, Acetylaminoäthyl -, Dimethylaminopropyl- oder einen Aminoalkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder die N-lIydroxyäthyl-piperazino-gruppe bedeuten, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren die gleichen obengenannten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften besitzen und sich nach den gleichen Verfahren heratellen lassen.
Gegenatand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Diese lassen sich gemäß DBP..........(Aktenzeichen P1959 403.7) nach folgenden Verfahren herstellen: a) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 die angegebenen Bedeutungen besitzt und Z ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-H II; in der R die oben angegebenen Bedeutungen aufweist.
Für den Fall, daß Z in der allgemeinen Formel II ein Halogenatom darstellt, ist die Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels erforderlich.
Die Umsetzung erfolgt vorzugweise in einem organischen Lösungs-oder Suspeneionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C.
Als halogenwasserstoffbindendes Mittel dient eine molare Menge einer anorganischen oder tertiären organischen Base oder ein molarer Überschuß des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III.
Für die Umsetzung eignet sich besonders ein polares organisches Lösungsmittel, z.B. ein Alkohol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1 -Methyl-2-pyrrolidinon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
b) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der die Reste R und R1 wie ohen angegeben defintert sind mit einem nitrierenden Agens wie zum Beiepiel Salpeter @@@@@, Salpetersäure-Schwefelsäuregemischen oder Salpetersäurem etanhydrid gemischen.
Falls die Aminogruppe in 4-Stellung durch einen Rest mit einer freien Amino- oder Hydroxygruppe substituiert ist, wird die freie Amino- oder Hydroxylgruppe vor der Umsetzung in an sich bekannter Weis mit einer Sehutzgruppe, zum Weise mit einem Acylrest, versehen. Nach erfolgter Nitrierung wird diese Schutzgruppe wieder abgespalten.
Für die Durchführung der Nitrierung sind in allgemeinen Temperaturen von 0 bis 30°C erforderlich, La manchen Fällen empfiehlt sich die Verwendung eines inerten Lösungs- bzw. Verdänne gemittels.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen ein Mittels anorganischer oder organischer Säuren nach an sich enltchen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureaddillenssalze überführen. Als Säuren kommen beispielswelae in Petrachtt Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäune, Weinsäare. Seipinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure Zitronensäure Die Ausgangsverbindungen der Formel II, in der @@@ Ralogenatom ist, lassen sich durch Umsetzung von 5-Nitroferag-@@iminocarbonsäureester (siehe W. R. Sherman, A. v@ Eech, @. @ed. Chem.
8, 25 [1965] mit 3-Amino-thiophen-2-casbansäureeste@@siehe DBP. 1 055 007) und anschließender Halogenierung der dahei entstehenden 2-(5-Nitro-2-fruyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidine zum Beispiel mit Phosphoroxihalogniden oder Thionylhalogaulden herstellen.
Zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der allgememmen Formel IV können Furan-2-imino-carbonsäureester (siehe A. Pinner, Chem. Ber. 25, 1416 [1892] mit 3-Amino-thiophen-2-carbonsäureestern zu 2-(2-Furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin umgesetzt und diese anßchließend mit halogenierend wirkenden Agentien, z.B. mit Phosphoroxihalogeniden, in die entsprechenden 2-(2-Furyl)-4-halogen-thieno[3,2-d]pyrimidine übergeführt werden.
Aus den letzteren Verbindungen werden schließlich mit einem Amin der allgemeinen Formel R H, in der R wie weiter oben definiert ist, die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten.
Die Verbindungen der Formel II, in der Z eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, lassen sich beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 4-Halogen-thieno[3,2-d]-pyrimidine mit Thioharnstoff und gegebenenfalls durch anschlie-Bende Alkylierung, z.B. mit einem Kaliumalkcholat, erhalten.
Wie bereits eingangs erwähnt besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie sind inabesondere wirksam gegen grampoaitive und gramnegative Bakterien, desweiteren gegen Pilze und Trichomonaden, z.B.
gegen Trichomonas vaginalis.
Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. allein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis" a", Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
Besonders gut antibakteriell noch in lonzentrationen von weniger als 5 «/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511, weniger als 2 r mi gegen Streptococcus Aronson und weniger als 25 Y/ml gegen Escherichia Coli wirken folgende Substansen: 4-(2-Methoxy-äthylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno 5,2-d7pyrimidin 4-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thienoE, 2-Jdpyrimidin Besonders gut trichomonazid gegen Trichomonas vaginalis wirkt in einer Konzentration von weniger als 0,1 γ/ml beispielsweise folgende Verbindung: 4-[(2-Hydroxy-1-methyl-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d]pyrimidin Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel A 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin 18,4 g (0,1 Mol) 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsäureäthylester und 17,3 g (0,11 Mol) 3-Aminothiophen-2-carbonsäure-methylester werden gut vermischt und 1 Stunde auf 1300C erhitzt.
Nach kurzer Zeit beginnt sich aus der klaren Schmelze eine kristalline Substanz abzuscheiden. Am Ende der Reaktionszeit hat eich der Kolbeninhalt restlos verfestigt.
Das entstandene Produkt wird mit Äther verrieben, abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
F. : > 300°C Ausbeute: 17,1 g (65% der Theorie) C10H5N3O4S (263,24) Ber. : C 45,62 H 1,92 N 15,97 Gef.: 45,75 1,86 16,05 Auf dieselbe Weise wurde die folgende Verbindung dargestellt: 6-Methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsäure-äthylester und 3-Amino-5-methyl-thiophen-2-carbonsäure-methylester. F. :> 3000C (Dimethylformamid).
Beispiel B 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin 26,3 g (0,1 Mol) 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno-[3,2-d]-pyrimi din und 100 ml Phoephoroxichlorid werden 3 Stunden zum Rtlckfluß erhitzt. Es tritt keine vollständige Lösung ein. Das überschüssige Phosphoroxichlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Eiswasser zersetzt.
Nach dem Abnutschen und Trocknen wird die Verbindung aus Dioxan umkristallisiert.
F.: 249 - 2500C Ausbeute: 23,1 g (82% der Theorie) C1oH14C1N303S (281,69) Ber.: C 42,64 H 5,01 Cl t2,59 Gef.: 42,51 5,09 12,67 Auf dieselbe Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: 4-Chlor-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 6-Methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin und Phosphoroxichlorid; F. : 190 - 191°C (Dioxan).
Beispiel C 4-Mercapto-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin Eine Lösung von 2,8 g (0,01 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin in 100 ml Dimethylformamid wird bei Rückflußtemperatur mit 9,5 g (0,125 Mol) Thioharnstoff versetzt. Man kühlt die dunkle Lösung nach 5 Minuten auf Raumtemperatur ab und gießt sie in 1 1 Eiswasser.
Die dabei auskristallisierende Substanz wird abgesaugt und aus Dioxan umkristallisiert.
F.: 21500 (Zers.) Ausbeute: 1,5 g (54% der Theorie) C10H5N3O3S2 (279,30) Ber.: C 43,00 H 1,81 N 15,06 S 22,94 Gef.: 42,90 1,84 15,20 22,75 Beispiel D 4-Methylmercapto-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin Zu einer Lösung von 0,85 g (0,012 Mol) Kaliummethylat in 150 ml Dimethylsulfoxid werden unter Rühren bei Raumtemperatur 2,8 g (0,01 Mol) 4-Mercapto-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin, suspendiert in 100 ml Dimethylaulfoxid, gegeben.
Es entsteht eine rote Lösung, zu der man 1,7 g (0,013 Mol) Methyljodid tropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Es scheidet sich eine kristalline Substanz ab, die abgesaugt und aus Dimethylformamid uskristallisiert wird.
F.: 24000 Ausbeute: 1,9 g (65% der Theorie) C11H7N303S2 (293,33) Ber.: C 45,11 H 2,41 N 14,33 S 21,86 Gef.: 45,28 2,50 14,27 21,70 Beispiel B 2-(2-Furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin 36,8 g (0,2 Mol) Furan-2-iminocarbonsäure-äthylester und 33,0 g (0,21 Mol) 3-Aminothiophen-2-carbonsäuremethylester werden in 60 ml Xylol gelöst und 15 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Man läßt abkühlen, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert aus Dimethylformamid um.
F.: 2600C Ausbeute: 19,1 g (44* der Theorie) C10H6N2O2S (218,24) Ber. : C 55,0 H 2,77 N 12,84 Gef.: 55,06 2,81 12,80 Beispiel F 4-Chlor-2-(2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin 21,8 g (0,l Mol) 2-(2-Furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin und 100 ml Phosphoroxichlorid werden 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, wobei klare Lösung eintritt. Das überschüssige Phosphoroxichlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Eiswasser zersetzt. Man nutscht die kristalline Substanz ab, trocknet und kristallisiert aus Xylol um.
F.: 1300C Ausbeute: 19,0 g (80% der Theorie) C10H5ClN2OS (236,70) Ber. ; o 50,75 H 2,13 N 11,82 Gef. : 50,87 2,19 11,93 Beispiel 1 4-(2-Hydroxy-1-methyl-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiene-[3,2-d]pyrimidin Zu einer Suspension von 5,6 g (0,02 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin in 50 ml Dimethylsulfoxid wird eine Lösung von 3,0 g (0,04 Mol) 2-Hydroxy-1-methyl-äthylamin in 10 ml Dimethylsulfox'd unter Rohren bei 8000 getropft. Die Reaktionsmischung wird @hunde bei 80°C gerührt, wobei eine klare Lösung eststehe. hach dem Abkühlen gießt man in Waser, nutscht die ausgefallene Substanz ab, wäscht eit Wasser nach und kristallisiert aus Äthanol um.
F.: 205 - 2060C Ausbeute: 4,0 g (62% der Theorie) 013H12N404S (320,33) Ber.: C 48,74 H 3,78 N 17,49 Gef.: 48,90 3,91 17,45 a) 4-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]-pyri midin und 1-Amino-2,3-propandiol ; F. : 210 - 211°C (Äthanol) b) 4-(2-Methoxy-äthylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d] pyrimidin und 2-Methoxy-äthylamin F.: 174 - 17500 (Dimethylformamid/Methylenchlorid) c) 4-(4-[2-Hydroxyäthyl]piperazino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]-pyrimidin und 4-(2-Hydroxyäthyl )-piperazin F.: 180 - 18100 (Essigester/Dimethylformamid) d) 4-(3-Dimethylamino-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 3-Dimethylamino-propylamin F.: 119 - 12000 (Essigester) Beispiel 2 4-(3-Dimethylamino-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d]pyrimidin Zu einer Suspension von 2,9 g (0,01 Mol) 4-Methyl-mercapto-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin in 25 ml Dimethylsulfoxid wird bei 120°C unter Rühren eine lösung von 1,0 g (0,01 Mol) 3-Dimethylamluo-propylamin in 25 ml Dimethylaulfoxid getropft. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 12000 gerührt, wobei Methylmercaptan entweicht und allmähllch klare Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser, nutscht die ausgefallene Substanz ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus Essigester um.
F.: 119 - 120°C Ausbeute : 1,8 g (52% der Theorie) 015H17N503S (347,40) Ber.: C 51,86 H 4,93 N 20,16 Gef.: 51,73 5,01 19,98 Beisiel 3 4-(2-Acetylamino-äthylamino)-6-methyl-2-(5-hitro-@@@ryl) thieno-[3,2-d]pyrimidin Zu einer Suspension von 5,3 g (0,018 Mal@ 4-sklos@@-petage-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin in 50 ml Pimsthylsulf oxid wird ein Lösung von 3,6 g (0,036 Mol) Mopear@@@@yle diamin in 10 ml Dimethylsolfoxid langsam unter Rührer bei 80°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stuoden hei 80°C gerührt, wobei klare Lösung eintrltt. Nach dem Leinät en giest man in Eiswasser, nutscht die ausgefallene Subsiaaz ab, wäpcht mit Wasser nach und kristallindert aus Dimethylafmamid um.
F.: 239 - 2400C Ausbeute: 4,5 g (69% der Thsorie) C15H15N5O4S (361,40) Ber.: C 49,85 H 4,19 N 19,38 Gef. : 49,79 4,12 19,47 Beispiel 4 4-(3-Amino-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d] pyrimidin . Hydrochlorid 3,6 g (0,01 Mol) 4-(3-Acetylamino-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl-)-thieno[3,2-d]pyrimidin (hergestellt analog Beispiel 3, F.: 1870C) und 35 ml konzentrierte Salzsäure werden 10 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt.
Man dampft die klare Lösung zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um.
F. : > 300°C Ausbeute: 1,6 g (50 der Theorie) C13H14ClN503S (319,35) Ber.: C 43,88 H 3,96 N 19,68 Cl 9,97 Gef.: 44,00 3,90 19,75 9,88 Analog wurde folgende Verbindung hergestellt: 2-(2-Amino-äthylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thienot3,2-d7pyrimidin. hydrochlorid F.:>3000C (Wasser) BeisPiel 5 4-( 2-Methoxy-äthylamino )-6-methyl-2-( 5-nitro-2-furyl )-thienot3, 2-d7pyrimidin Zu einer Lösung von 2,9 g (0,01 Mol) 2-Furyl-4-(2-methoxy-äthylamino)-6-methyl-thieno[3,2-d]pyrimidin in 30 ml Acetanhydrid gibt man 0,063 g (0,01 Mol) 100%ige Salpetersäure, wobei das Nitrat der Verbindung auskristallisiert. Dieses wird abgenutscht, mit Acetanhydrid gewaschen und dann bei Raumtemperatur unter Rühren in 30 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen.
Nach einer Reaktionszeit von 5 Stunden bei 2500 wird die Mischung auf Eis gegossen und unter Kühlung solange konzentriertes Ammoniak zugegeben, bis sich ein pH-Wert von 6 eingestellt hat.
Es fällt eine kristalline Substanz aus, die man absaugt und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Methylenchlorid umkristallisiert.
F.: 174 - 17500 Ausbeute: 0,8 g (24% der Theorie) 14H14N4°4S (334,36) Ber.: C 50,28 H 4,22 N 16,76 Ge 50,3 4,27 16,70 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, wie zum Beispiel Tabletten, Vaginaltabletten, Dragees, Tinkturen oder Schüttelmixturen einarbeiten.
Die Einzeldosis liegt bei Erwachsenen zwischen 10 und 200 mg, bevorzugt zwischen 50 und 100 mg.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen die Herstellung einiger pharmazeutischer Anwendungsformen: Beispiel I Tabletten mit 100 mg 4-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/),2- pyrimidin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: 4-(2,3-Hydroxy-propylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin 100,0 mg Milchzucker 63,0 mg Kartoffelstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 1 obigen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm flach, mit Teilkerbe Beispiel II Dragees mit 50 mg 4-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin Zusammensetzung : 1 Dragéekern enthält : 4-(2,S-Dihydroxy-propylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin 50,0 mg Milchzucker 30,0 mg Maisstärke 30,0 mg Gelatine 3,0 mg Cellulose, mikrokristallin 6,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 12%igen wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 4500 getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt.
Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragéegewicht: 160 mg.
Beispiel III Vaginaltabletten mit 100 mg 4-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno 2-Jdpyrimidin 1 Tablette enthält: 4-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3, 2-d7pyrimidin 100,0 mg Sorbit 885,0 mg Carbopymethylcellulose hochviskos 10,0 mg Magnesiumsterat 5,0 mg 1 000,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Sorbit und Carboxymethylcellulose wird mit 50%igem Ethanol (auf 1000 Tabletten 150 g) durch ein Sieb der Maschenweite 2 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb granuliert. Das Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Vaginaltabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 1,0 g Beispiel IV Tinktur mit 1% 4-( 2, 3-Dihydroxy-propylamino )-6-methyl-2-( 5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin Zusammensetzung: 4-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin 1,0 g Polyäthylenglykol 400 99,0 g 100,0 g Herstellungsverfahren : Die Substanz wird unter Erwärmen in Polyäthylenglykol gelöst, abgekühlt und filtriert.
Beispiel V Schüttelmixtur mit 1% 4-( 2, 3-Dihydroxy-propylamino )-6-methyl-2 (5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin Zusammensetzung: 4-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin 1,0 g Sorbitanmonopalmitat (Span 40) 1,0 g Cremophor 0 (Fa. BASF) 2,0 g Cetylstearylalkohol (Lanette 0) 2,0 g Walrat 1,0 g Ölsäuredecyle ster 5,0 g Paraffinöl 1,0 g Dest. Wasser 87,0 g 100,0 g Herstellungsverfahren: Die Substanzen der dispersen Phase werden zusammengeschmolzen, auf 700C gebracht und anschließend in Wasser der gleichen Temperatur einemulgiert. Man kühlt auf 40°C ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feingemahlene Wirksubstanze. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
Beispiel VI Dragees mit 50 mg 4-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-6-methyl-2-)5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 25 mg Papaverin Zusammensetzung: 4-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thien° 4,2-d7pyrimidin 50,0 mg Papaverin 25,0 mg Mai sstärke 32,0 mg Gelatine 3,0 mg Cellulose, mikrokristallin 9,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 12%igen wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben.
Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt.
Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragéegewicht : 160 mg.
Beispiel VII Gelatine-Steckkapseln mit 150 mg 4-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno 6 2-d7pyrimidin Zusammensetzung : 1 Kapsel enthält: 4-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin 150,0 mg Milchzucker 100,0 mg Talkum 50,0 mg 300,0 mg Herstellungsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt, durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Kapselfüllung: 300 mg.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidine der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R eine Aminogruppe, welche durch einen mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituierten Propylrest, einen Methoxyäthyl-, Acetylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl- oder einen Aminoalkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder die N-Hydroxyäthyl-piperazino-gruppe bedeutet, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 4-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und dessen Säurcadditionssalze.

3. 4-( 2-Methoxy-äthylamino )-6-methyl-2-( 5-nitro-2-furyl )-thieno [3,2-d]-pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.

4. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(5-Nitro-2-Suryl)-thieno,2-d7pyrimidinen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R eine Aminogruppe, welche durch einen mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituierten Propylrest, einen Methoxyäthyl-, Acetylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl- oder einen Aminoalkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder die N-Hydroxyäthyl-piperazino-grui!pe bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, gemäß D3P........(Aktenzeicn P 19 59403.7), dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 die angegebenen Bedeutungen besitzt und Z ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, R - H III, in der R die anfangs erwähnten Bedeutungen aufweist, gegebenenfalls in Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels ungesetzt wird, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der die Reste R und R1 wie oben erwähnt definiert sind mit einem Nitrierungsmittel behandelt wird und falls eine Verbindung der Formel IV nitriert werden soll, die freie Amino-oder Hydroxygruppen enthält, diese freien Amino- oder Hydroxygruppen vor der Nitrierung durch Einführung einer der üblichen Schutzgruppen geschützt und nach der Nitrierung diese Schutzgruppe wieder abgespalten wird und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung anschließend mittels anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt wird.

5.Verfahren gemäß Anspruch 4a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem organischen Lösunga- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C durchgeführt wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 4a und 5, dadurch gekennzeichnet, daß als halogenwasserstoffbindendes Mittel eine molare Menge einer anorganischen oder tertiären organischen Base oder ein molarer Überschuß des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III verwendet wird.

7. Verfahren gemäß Anspruch 4b, dadurch gekennzeichnet, daß als nitrierendes Agens Salpetersäure, ein Salpetersäure-SchweIelsäure-Gemisch oder ein Salpetersäure-Acetanhydrid-Gemisch bei Temperaturen zwischen 0 und 300 C verwendet wird.

8o Verfahren gemäß Anspruch 4b und 7, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verbindungen der Formel IV, die freie Amino- oder Hydro4-gruppen enthalten, diese freien Amino- oder Hydroxylgruppen vor der Nitrierung durch Einführung eines Acylrestes geschützt werden, wobei dieser Acylrest nach erfolgter Nitrierung wieder abgespalten wird.

9. Pharmazeutische Zubereitungsformen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Fos mel I neben den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen und gegebenenfalls neben anderen Wirkstoffen.

10. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungsformen, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Verbindung mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen und gegebenenfalls in Verbindung mit anderen Wirkstoffen verarbeitet werden.