DE2117658A1

DE2117658A1 - Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2117658A1
Application number: DE19712117658
Authority: DE
Inventors: Eberhard Dipl.-Chem.Dr.; Reuter Wolfgang Dipl.-Chem.Dr.; 7950 Biberach Woitun
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1971-04-10
Filing date: 1971-04-10
Publication date: 1972-10-19
Also published as: CA972370A; CH575951A5; SU446967A3; IE36268B1; RO63033A; ES407519A1; PH10479A; AU4095772A; SU509234A3; RO63015A; AT318618B; SU501673A3; DK127854B; SU474142A3; CH567510A5; PL83559B1; FR2132839B1; IE36268L; RO63014A; ZA722415B

Description

Dr.Bu/bee.

₄ KAHL THOME GMBH, BIBSRACH AN· DER RISS

Neue 2-(5-Hitro~2-furyl)-thieno/2,3»d7pyrimidina und Verfahren zu ihrer Herstellung

Biß Erfindung "betrifft neue 2~(5-lTitrc-2~fiiryl)-thieno/?,3-d7 pyrimidine der allgemeinen Forsiol I,

(D

deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

In der Formel I bedeuten die Reste

R eine freie Aniinogruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder zv/ei Chloratoine substituierte niedere aliphatische Acylaminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Monoalkylaminogruppe mit 1 bia 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit

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1 bis 4 Kohlenstoffatomen, deren Alkylgruppen gleich oder von· einander verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaniinogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Hydroxylgruppen, die gegebenenfalls an ihrem
Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine geradkettige oder verzweigte Di-(hydro.xyalkyl)-aniinogruppe mit 1 bis 3 Kohl·· »ώ stoffatomen, eine Alko.xyalkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyreot und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen Iu ALkylenrest, eine freie Aminoalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Eoh'l.oiirrtof atomen, eine N-Acetylalkylsndiaminogruppe Kit 1 bis J Kohlenstoff atomen im Alkylentöil, die Piporidinogruppa, v/slch.i g^ge benenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert se In ι

. und Η₂> die gleich oder voneinander VGrscMedsn sein loormoa,
Wasserstoffatome oder die Methyl- oder Äthylgruppe.

DiG Vca'bindtxngen der allgemeinen Formel I können wie folgt hergestellt werdens

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formal I, in der der Rest R die eingangs erwähnten Bedeiitungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierten niederen aliphatischen Acylaminogruppe aufweint,
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

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in der R- und Rp die angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,

R¹ - H (III)

in der R¹ die oben angegebenen Bedeutungen aufweist mit Ausnahme der einer gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierten aliphatischen Acylaminogruppe.

Für den Fall, daß Z in der allgemeinen Formel II ein Halogenatom darstellt, ist die Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels erforderlich.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem organischen lösungD- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C.

Als halogenwasserstoffbindendes Mittel dient eine molare Menge einer anorganischen oder tertiären organischen Base oder ein molarer Überschuß des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III.

Für die Umsetzung eignet sich besonders ein polares organisches Lösungsmittel, zum Beispiel ein Alkohol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon oder Hexainethyl phosphorsäure tr iamid.

Soll eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der der Re st R die freie Aminoalkylaminogruppe bedeutet, so setzt man vorteilhafterweise eine Verbindung der Formel II mit einem Amin der Formel III um in welcher der Rest R* ein N-Acylaminoalkylendiamin ist und spaltet nachträglich mittels einer Säure den Acylrest ab.

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b) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

V^

"R-

(IV)

in der die Rente R, R^ und R₂ wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem nitrierenden Agens wie sum Beispiel Salpetersäure, Salpetersäure- Schwefelsäuregemißchen oder Salpetersäure- Acetanhydridgemischen.

Falls in der Verbindung der.Formel IV der Rest R freie Hydroxyl- oder Aminogruppen enthält, werden diese freien Hydroxyl- oder Aminogruppen vor der Umsetzung -in an sich "bekannter Weise mit Schutzgruppen, zum Beispiel mit Acylresten, versehen. Nach erfolgter Nitrierung können diese Schutzgruppen sum Beispiel durch die Einwirkung einer Säure wieder abgespalten werden.

Für die Durchführung der Nitrierung sind im allgemeinen Temperaturen von 0 bis 30⁰C erforderlich. In manchen Fällen empfiehlt sich die Verwendung eines inerten Lösungs- beziehungsweise Verdünnungsmittels.

c) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V,

(V)

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in der die Reste R, R.. und R₂ wie oben angegeben, definiert sind, mit einen Salz der salpetrigen Säure in Gegenwart eines polaren Iösung3mittels.

41s Salze der salpetrigen Säure werden "bevorzugt die Alkalioder Erdalkalinitrite verwendet; als polare Lösungsmittel kommen zum Beispiel aliphatische organische Säuren wie Eisesaig oder andere polare lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Betracht. Die Umsetzungen erfolgen im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0° und 120°C.

d) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,

HOOC

in der die Reste R, R. und Rp wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Salpetersäure oder mit einem Salz der Salpetersäure in Gegenwart einer Mineralsäure.

Die Umsetzung wird in Gegenwart einer starken Säure, zum Beispiel konzentrierter Schwefelsäure, welche zweckmäßigerweise gleichzeitig als lösungsmittel dient und bei Temperaturen zwischen -20° und +5O⁰C, vorzugsweise bei 0°bis 20°G, durchgeführt. Als Salze der Salpetersäure kommen insbesondere die Alkali- und Erdalkalisalze in Betracht. Enthält der Rest R freie Amino- oder Hydroxylgruppen, so werden diese vor der

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Umsetzung in an sich bekannter Weise mit Schutzgruppen, zum Beispiel mit Acylresten versehen. Fach erfolgter Umsetzung werden diese Schutzgruppen gegebenenfalls wieder abgespalten.

e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierte Acylaminogruppe bedeutet, durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,

(VII) 1

in der die Reste R₁ und R„ die eingangs erwähnten Bedeutungen haben.

Die Acylierung läßt sich beispielsweise mittels eines Säurehalogenids oder eines Säureanhydrids bei Temperaturen bis,zum Siedepunkt des verwendeten Acylierungsmittela durchführen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich mittels anorganischer oder organischer Säuren nach an sich üblichen Methoden in ihre physiologisch verträgliche Säureaüditionssalze überführen. Als Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in der Z ein Halogenatom ist, lassen sich durch Umsetzung von 5-Nltrofuran-2-iminocarbonsäureester (siehe W..E. Sherman, A. ν. Esch, J.med.Chem. 8, 25 /?965/0 mit 2-Aminothiophen-3-carbonsäureester (siehe K. Gewald, Chem. Ber. 98, 3571 /1965,7 und 99, 94

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/ anschließender Halogenierung der dabei entstehenden 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno^,3-d/pyrimidine zum Beispiel mit Phosphoroxihalogeniden, Phosphorpentahalogeniden oder Thionylhalogeniden herstellen.

Die Verbindungen der Formel II, in der Z eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, lassen sich beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 4-Halogen-thieno ^2»3-,d7pyrimidine mit Thioharnstoff und gegebenenfalls durch anschließende Alkylierung, zum Beispiel mit einem Kaliumalkoholat, erhalten.

Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV können Furan-2-imino-carbonsäurester (siehe A. Pinner, Chem.Ber. 25,, 1416 /T8927) mit 2-Amino-thiophen-3-carbonsäureestern zu 2-(2-Furyl)-4-oxi-thieno_i/2,3-d7pyrimidinen umgesetzt und diese anschließend mit halogenierend wirkenden Agentien, zum Beispiel mit Phosphoroxihalogeniden, in die entsprechenden 2-( 2-Furyl)-4-halogen-thieno_i/2,3-d/pyrimidine tibergeführt werden. Aus den letzteren Verbindungen erhält man schließlich durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel R-H die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V gewinnt man zum Beispiel durch die Einwirkung stöchiometrischer MengenBrom auf 2-(2-Furyl)-4-halogen-thieno/2,3-d7pyrimidine und anschließende Umsetzung mit Aminen der Formel R-H. Die Bromierung erfolgt vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln und in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel bei Temperaturen zwischen 0° und 30⁰C. Als organische Lösungsmittel können sowohl inerte Lösungsmittel wie 1,2-Dichloräthan als auch polare Lösungsmittel wie Eisessig benutzt werden. Als

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halogenwasserstoffbindendes Mittel kann zum Beispiel wasserfreies ITatriumaeetat angewandt werden. Die anschließende Umsetzung mit einem Amin erfolgt bei erhöhten Temperaturen wobei vorzugsweise ein Überschuß des Amins als halogenwasserstoffbindendes Mittel und ein weiterer Überschuß als losungs-• mittel verwendet v/ird.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI erhält man beispielsweise durch Umsetz-ung eines 5-Carbalkoxy-furan-2~ iminocarbonsäuresters mit einem 2~Amino-thiophen-3~carbonsäiire~ ester; die so erhaltene Verbindung wird anschließend «um Beispiel mit Phosphoroxyhalogenid halogeniert, mit einem entsprechenden Amin der Formel R-H umgesetzt und anschließend ψ in Gegenwart einer Säure, zum Beispiel von Salzsäure, verseift.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Ammoniak.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien, desweiteren gegen Pilze und Trichomonaden v/ie sum Beispiel Trichomonas vaginalis.

Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Eeihenverdimnungstest in Anlehnung an die von-P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis ", · Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109 beschriebenenen Methodik durchgeführt.

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Besonders gut antibakteriell-noch in Konsentrationen von weni ger als 5 γ/ml gegen Staphylococcus aureus SG 5 und Streptococcus Aronson und weniger als 25 γ/ml gegen Escherichia CoIi wirken zum Beispiel die folgenden Substanzen:

4-Methylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/?,3-d7pyrimidin 4-lthylamlno-2-( 5-nl tro-2-f uryl) -thieno/i", 3-d/pyrimidin 4-Isopropylainino-2-( 5-nitro-2~f uryl)-thieno_i/2,3-d/pyrimidin 4--(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3~d7~ pyrimidin

4-( 2,3-Dihydroxy-propylainino )-2™( 5-nitro-2-f uryl )~ pyriniidin

4~( 2-Mrjthoxy-äthylamino )-2-( 5-ni tro-2-f uryl )-thieno/2,3-

4~(2-Amino-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d7pyrimidin .

Besonders gut trichomonazid noch in Konzentrationen von weniger als 0,1 γ/mlvirken gegen Trichomonas vaginalis:

4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-pyrimidin

4-C"3is-/2-hydroxyäthyl7-amino )-2-( 5-nitro-2-f uryl )-thieno [Z,3-d7pyrimidin

4-(/2-Hydroxyäthyl7-Biethyl-amino) -2-( 5-nitro-2-f uryl) -thieno

4-(Bis/2-hydroxypropyl/-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno £, 3-d7pyrimidin.

4-( 2-Methoxy-äthylainino )-2-( 5-ni tro-2-f uryl) -thieno-/^, 3-ä/ pyrimidin.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern;

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Beispiele zur Herstellung der Ausgangsstoffe Beispiel A

2-( 5-Mtro-2~f uryl)-4-oxi-thieno/2,3-d7pyriinidin

18,4 g (0,1 Mol) 5-Hitrofuran-2~iminocart»onsäureäthylei3ter, 15»7g (0,1 Mol) 2-Aminothiophen-3-carbonsäureiiiethyleirter und 50 Eil Xylol v/erden suaatnmengegelten und auf Rückflußtemperatur erhitzt. Aus der klaren Lösung "beginnen sich nach etwa 2 Stunden Kristalle abzuscheiden.

Nach einer Reaktionszeit von 20 Stunden v/ird abgekühlt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und aus Dimethylformamid umkristalliaiert.
P.:> 300⁰C

Ausbeute: 10,4 g (40$ der Theorie)
C₁₀H₅IT₃O₃S (263,24)

Ber.: C 45,62 H 1,92 'H 15,97 Gef.: 45,48 1,97 15,88

Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt: a) 5-Methyl-2-(5-nitro~2-furyl)-4-oxi-thieno/2,3-d7pyriraidin

auw S-NItrofuran-Z-iminocarbonsäureäthylester und 2-Amino-" 4-methyl·-thiophen-3-carbonsäuremethylester. F.: > 300°C

(Dimethylformamid) /

b) 6-Methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno/^,3-d7pyrimidin

aus 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsäureäthylester und 2-Amino-5-methyl~thiophen-3-<

(Dimethylformamid)

niethyl~thiophen-3-carbonsäureinethylester. F.:> 300⁰C

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c) 6-Äthyl-2-( 5-nitro-2-furyl)-4-csd-thieno/2,3-d7pyrimidin

aus S-Nitrofuran-^-iminocarbonsäureäthylester und 5-Athyl-2-ainino-thiophen-3-car'bonsäuremethylester. F."": 271 - 273⁰C (Zers.) (Dimethylformamid)

d) 5,6-Diraethyl-2-(5~nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno_//2,3-d7pyrimidin

au3 5-Nitrofuran-2-iminocarT3onsäureäthylester und 2-Amino- 41 ^rj~diffiGthy3.-thiophen-3-carbonsäuremethylester. F.: > 3GO⁰C (Diine thylf ormainid )

l 3

4-Chlor-2-( 5-n.ltro-2-f uryl) --thieno/2,3-d7pyrisiidin

26,3 s (0,1 Mol) 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-roxi-thieno /?,3-d7pyrimidin und 150 ml Phosphoroxichlorid werden unter Rühren 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es tritt keine vollständige Lösung ein.

Dao übGrschüüöige Phosphoroxichlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in V/asser zersetzt.

Die kristalline Substanz wird abgenutecht, getrocknet und aus_ Dinethylforraamid umkristallisiert.

F.: 245 - 247⁰C

Ausbeute: 26,5 g (94$ der Theorie)

C₁₀H₄ClN₅O₃S (281,69)

Ber.: C 42,64 H 5,01 Cl 12,59 Gef.: 42,76 5,10 12,42

Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Yerbindungen hergestellt:

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a) 4-0hlor-5-methyl-2-(5-nitro-2-

aus 5-*Methyl-2-(5-nitro-2-furyl)~4-oxi-thieno_il/?,3-d7pyrimidin und Phosphoroxichlorid;
F.: 220 - 222⁰C (Dioxan)

b) 4-0hlor-6-meth7l-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2~,3-a/pyrimidin

aus 6»Mothyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno^,3-d7pyrimidin und Phosphoroxichloridj
F.: 194 - 196⁰C (Äthanol)

k aus 6-Äthyl-2~(5-nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno/2,3-d/pyrimidin und Phosphoroxichloridj
F.: 108 - 109⁰C (Äthanol)

d) 4~Chlor-5,6-dimethyl-2-(5-nitro-2~furyl)-thieno/2,3~,

din " -- . -

aus 5,6-Dimethyl-2-(5-nitro-2~furyl)-4-oxi-thieno/2,3-d/ pyrimidin und PhosphoroxiChlorid;
F.: 230 - 232⁰C (Dioxan)

Beispiel C
4-Mercapto-2-(5-nitro~2-furyl)-thieno_i/2,3-d7pyriinidin

Eine lösung von 2,8 g (0,01 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d7pyrimidin in 50 ml Dimethylformamid wird bei Rückflußtempcratur mit 9,5 g (0,125 Mol) Thioharnstoff versetzt. Man kühlt die lösung nach 1 Minute auf Raumtemperatur ab, läßt 5 Minuten stehen und gießt in 1 1 Eiswasser.
Die dabei auskristallisierende Substanz wird abgesaugt, getrock-r

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net und aus Methyläthylketon / Essigester umkristallisiert. F.: 192 - 193⁰C (Zers.)
Ausbeute: 1,4 g (50$ der Theorie)
C₁₀H₅N₃O₃S₂ (279,30)

Ber.: C 43,00 H 1,81 N 15,05 Gef.: 43,20 1,85 15,30

Beispiel D

4-Methylmercapto-2-(5-nitro-2-furyl).-thieno/2 ₁ 3~d7pyrimidin

Zu einer Lösung von 1,4 g (0,005 Mol) 4-Mercapto-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d/pyrimidin in 50 ml Diiaethylsulfoxid v/erden unter Rühren bei Raumtemperatur zunächst 0,85 g (0,006 Mol) Methyljodid und danach portionsweise 0,42 g (0,006 Mol) Kaliumraethylat gegeben.

Man rührt 1/2 Stunde bei derselben Temperatur weiter und gießt anschließend die Reaktionsmischung in 0,75 1 Eiswasser. Es scheidet sich eine kristalline Substanz ab, die abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert wird.

F.: 264 -	265	45	⁰C	der Theorie	N	)	33
Ausbeute:	0,8	45	g (55$				45
C₁₁H₇N₃O₃S	2		(293,33)	2,		H,
Ber.: C	,05 H	•2,	jä7py	H,	lidin
Gef.:	,00
Beispiel E			rim
	,41


2-(2-Furyl)-4-oxi-thieno^2,3-

36,8 g (0,2 Mol) Furan-2-iminocarbonsäureäthylester und 33,ο g (0,21 Mol) 2-Aminothiophen-3-carbonsäuremethylester werden in

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150 ml Xylol gelöst und 50 Stunden auf 140 C erhitzt.

Man läßt abkühlen, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert aus Dioxan unter Zusatz von Aktivkohle um.

F.: 242 ·	- 243⁰C	F	12	,84
Ausbeute;	: 18,2 g (42?S der Theorie)	4-Chlor-2-(2-furyl)-thieno/2,3-d7pyriraidin	12	,64
iO o 2 <	_?_S (218,24)
Ber.:	C 55,00 H 2,77 IT
	55,10 2,81
Beispiel

21,8 g (0,1 Mol) 2-(2-Furyl)-4-oxi-thieno£2,3-il7py^{riinidin und} 75 nl Phosphoroxichlorid werden 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, wobei lösung eintritt. Da3 überschüssige Phosphorc-xichlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Eiswasser zersetzt. Man nutscht die kristalline Substanz ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus Äthanol um.
F.: 133- 134⁰C

Ausbeute ι	17,1 g (72J6 der	Theorie)
C₁ H_rCINaO£	I (236,70)
Ber.: C	! 50,75 H	2,13 H 11,82
Gef.!	50,63	2,19 11,71
Beispiel G
4-Dibutylamino~2-( 2-furyl)-thieno/2,3-d/pyrimidin

Man erhitzt eine lösung von 4,7 g (0,02 Mol) 4-Chlor-2-(2-furyl) thieno^2,3-d/-pyrimidin und 20 ml Dibutylamin in 75 ml Äthanol zum Rückfluß, gießt sie nach 15 Minuten in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird abgetrennt, mit

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Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der verbleibende Rückstand aus Petroläther umkristallisiert.
F.: 69 - 70°C

Ausbeute: 4,3 g (65$ der Theorie)
C₁₀H₂₃II₃OS (529,47)

Ber.: C 65,61 H 7,04 N 12,75 Gef.: 65,70 7,11 12,73

Beispiel H

2-( 5-Brom-2-furyl)-4-chlor-thieno/2_t 3-(|7pyrimidin

2,4 g (0,01 Mol) 4-Chlor-2-(2-.furyl)-thieno/?,3-ä7pyrimidin werden in 100 ml Dichloräthan gelöst und mit einer kleinen Menge Hydrochinon und Schwefel versetzt. Danach tropft man bei Raumtemperatur während 1/2 Stunde eine Lösung von 8,0 g (0,01 Mol) Brom in 20 ml Dichlorethan zu und beläßt weitere 2 Stunden bei dieser Temperatur.

Die Reaktionsmiochung wird mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Schicht einmal mit Dichloräthan extrahiert.

Man wäscht die vereinigten Extrakte einmal mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung und einmal mit Wasser und dampft im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wIaJ. aus Essigester umkristallisiert. F.: 194 - 195°C

Ausbeute: 1,9 g (60$ der Theorie)
C₁₀H₄BrClN₂OS (313,60)

Ber.: C 38,30 H 1,29 N 8,93 Gef.: 38,44 1,41 8,72

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Beispiel I

2-(5-Brom-2-furyl)-4-(2-hydroxy-äthylamino)-thieno/2,3-d7pyrimidin

Eine Mischung von 1,6 g (0,005 Mol) 2-(5~-Brom-2-furyl)-4-chlorthieno/2_f3-d7pyrimidin, 5 ml 2-Aiaino-äthanol und 20 ml Äthanol wird 1/4 Stunde auf 60⁰C erwärmt. Man gießt die entstandene lösung auf Eis, nutscht die ausgefallene Substanz ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus Methyläthyliceton um.

F.: 219 -	22O⁰C	Beispiel K.	H 2,96 N 12,35
Ausbeute:	1,2 g (7i	3,06 12,40
C₁₂H₁₀ 3r
Ber.:	1$> der Theorie)	2-(5-Carbmethoxi-2-furyl)-4-oxi-thieno/2,3-d7pyrimidin
Gef.:	F₃O₂S (340,22)
C 42,37
42,50

1,8 g (0,01 Mol) 5~Carbmethoxyfuran-2-iminocarbonsäuremGthylester (dargestellt aus 5-Carbmethoxyfuran~2-carbonitril, Methanol und Salzsäure,· F.: 82 -"83⁰C) und 1,7 g (0,11 Mol) 2-Aminen thiophen 3-carbonsäuremethylester werden gut vermischt und 4 Stunden auf 140⁰C erhitzt.

Nach einiger Zeit beginnt sich aus der klaren Schmelze eine kristalline Substanz abzuscheiden. Am Ende der Reaktionszeit hat sich der Kolbeninhalt verfestigt.

Das entstandene Produkt wird mit Äthanol verrieben, abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert.

F.: 243 - 245°C

Ausbeute : 1,4 g (51$ der Theorie)

^C12^H8^N2°4^S (276,28)

Ber.: C 48,90 H 2,38 N 16,29

Gef.: 48,79 2,47 16,38

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Beispiel L

2-(5-Carbmethoxi-2-furyl)-4-chlor-thieno^,3-d7pyrimidin

2,8 g (0,01 MoI) 2»(5-Carbmethoxi-2-furyl)-4-oxi-thleno/2,3-d7 pyrimidin und 20 ml Phosphoroxichlorid werden 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es tritt Lösung ein. Das überschüssige Phosphoroxichlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Eis- vmas-er zorsetat.

Man nut seht dos kristalline Produkt ab-, trocknet und kristalliert aun oinem Geaisch von Dimethylformamid und Äthanol um. B\: 185 - 137°C

Ausbeute: 2,6 g (89$ der Theorie)
O₁₂H₇CIfT₂O₃S (294,73)

Bei·.: C 48,90 H 2,38 01 12,03 Gef,: 48,71 2,45 12,19

Bei 'ypiol M.

2-(5-Carboxy~2~furyl)-4~dimethylamino-thieno/2,3-d7pyrimidin

1,45 g (0,005 Mol) 2-(5-Carbmetho3?y-2-furyl)-4-chlor-thleno

und 10 ml Dimethylamin v/erden 1 Stunde in der

Bombe auf 8O⁰Cerhitzt. Das überschüssige Dimethylamin v/ird abgeblasen und das verbleibende 4-Dimethylamino-2-(5-carboxydimethyn.amido-2"furyl)-thienoy^,3-d/-pyriraidin mit 10 ml konzen-. trisrter Salzsäure 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, versetzt mit demselben Volumen Wasser, nutscht das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit wenig Wasser nach und kristallisiert aus Methanol um.
F.: 222 - 224⁰C (Zers.)
Ausbeute: 0,7 g (485ε der Theorie)
O₁₃H₁₁N₃O₃S (289,32)

Ber.:	C	53	,97	H	3	,83	N	14	,52	BAD OFUGINAL
Gef.:		54	,12		3	,91		14	,44

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Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1

4-(2-Hydroxy-äthylaraino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d7

pyrimidin

Zu einer Suspension von 1,4 g (0,005 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-f uryl) -thieno_J,3-£7pyrimidin in 20 ml Diraethylaulfoxid wird eine lösung von 0,61 g (0,01 Mol) 2-Amino-äthanol in 5 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren bei 80⁰C getropft. Die Reaktionsmischung wird 1/2 Stunde bei dieser Temperatur belassen, wobei lösung eintritt. Nach dem Abkühlen gießt man in Wasser, nutscht die auagefallene Substami ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus einem Gemisch von Essigester und Petroläther uia. F.: 205 - 206⁰C

Ausbeute: 1,2 g (78$ der Theorie)
C₁₂H₁₀N₄O₄S (306,31)

Ber.: C 47,05 H 3,29 N 18,29

Gef.: 47,20 3,35 18,17

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) 4-Amino-2-(5~nitro-2~furyl)-thieno/2,3-d/pyrimidin

aua 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thiQno/2,3-d7pyrimid.in und Ammoniak; F.:> 300⁰C (Dimethylformamid)

1 I

b) 4-Methylamino-2-( 5-nitro-2-furyl)»thieno/1,3-d/pyrimidin

aus 4-Chlor~2-( 5-ni tro-2-f uryl )-thieno/2,3-d7pyrimidin und Methylamin? F.r 263 - 264°C (Dioxan/Ithanol)

c) 4-Ithylamino«-2-( 5~ni tro-2-f uryl) -thieno/2,3-d/pyrimidin

aus 4~Chlor-2-( 5~ni tro-2-f uryl )-thieno/2,3-d7pyrimidin und Äthylaminj F.: 223°C (Äthanol)

._ .. · BAD ORIGINAL

209843/1158

. ₁₉ . . 2117858

a) 4-Isopropylamino-2-(5-nitro-2~furyl)--thieno/?,3-d7py^r;Lmidin

aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2_f3_d7pyrimidin und Isopropylamin; F.: 196 - 193°C (Äthanol)

e) 4~Amylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3~d7pyrimidin

aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-i7Py^{rimidin und} n-Amylasinj F.: 130⁰C (Äthanol)

f) 4-Diinethylaiaino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/?,3-d7pyrimidin

aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno_//2_>3-,ä7pyrimidin und Dimethylamin; F^ 226 - 229⁰C (Äthanol/JDioxan)

g) 4-Di"butylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2", 3-d7pyrimidin

aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d/pyrimidin und Di^utylarain; F4 102 - 103°C (Äthanol)

h) 4-(5-Hydroxy--pentylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2", 3-d/

aus 4-Ghlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d/pyrimidin und 5-Aiaino-1-pentanol; F.: 154 - 155⁰C (Äthanol)

4-(2-Hydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno^,3-d7

pyrimi δ In

aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d7pyrimidin und i-Amino-2-propanolj F.: 177 - 179⁰C (Äthanol)

209843/1158

k) 4-(2-Hydroxy-1-methyl-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno /2,3-d/pyrimidin

aus 4-Chlor-2-(5-nitro~2-furyl)-thieno/2,3-d7pyrimidin und 2-Hydroxy-1-methyl-äthylaminj
F.: 244 - 245⁰O (Äthanol)

1) 4-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-2-(5-nltro-2-furyl)-thieno
/2,3-d7pyrimidin

aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)~thieno/2,3-d7pyrimidin \ma 1-Amino-2,3-propandioli F.: 222 - 223°C (Äthanol)

m) 4-(2-Methoxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d7 pyrimidin «___«___„______—-—_

aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d/pyrimidin und 2-Hethoxy-äthylamin; F.: 170 - 171⁰C (Äthanol)

n) 4-(2-Äthoxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d/
pyrimidin - _a____

aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d7pyrimidin und 2-Äthoxy-äthylaniin; F.: 131 - 133⁰C (Äthanol) '

ο) 4-(3-Methoxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d7 pyrimidin

aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-f uryl)-thieno/2,3-d/pyrimidin und 3-Methoxy-propylaminj F.: 151 - 152⁰C (Äthanol) j

Ρ) 4-(/2-Hydroxyäthyl7-methyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno /2,3-d/pyrimidin

aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/^,3-_7pyrimldin und 2-Methylamino-äthanolj F.: 161 - 162⁰C (Äthanol)

209843/1158

q) 4-(Butyl-/2-hydroxyäthyl7-amino)-2-(5-nitro--2--furyl)-thieno Z²»3-cl/pyriniidin

4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2",3-d7pyriiaidin und 2-ButylQ.mino-äthanol; F. 132 - 133⁰C (Äthanol)

_r) 4~(_i/3-Hydroxyprop3'-l/-mGthyl-aiaino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno /2,3-a.7pyrimidin

aus 4"0hlor~2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d/pyrimidin und 3-Methylamino-prοpano 1; F. 113 - . 1Ί 5 °C (Äthanol)

β) 4-(Bis-/2-hydroxyäthyl7-amino)-2~(5-nitro-2-furyl)-thieno

aus 4"Chlor-2-(5~nJ.tro-2-furyl)-thieno_</2",3-d7pyrimidin und Bis-(hydroxyäthyl)-amin; F.: 198 - 199°C (Äthanol)

t) 4-(B.is~/2--hyaro:xypropyl7-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno /2,3-fV/'pyrimidin

aus 4-0hlor~2-(5"Hitro-2-furyl)-thienoZ2',3~d7pyrimidin und Bis-(2~hydroxypropyl)-amin; F·: 215 - 218⁰G (Äthanol)

u) 4-(3-Hydroxy-piperidino)-2-(5~nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d7

pyrimi-din

aus 4-0hlor-2-(5~nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d7pyrimidin und 3-Hydroxy-piperidin; F.: 178 - 179°C (Äthanol)

ν) 4-(4-Hydroxy-piperidino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2",3-dJ

aus 4~Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-th:Leno/2",3-d7pyrimidin und 4-Hydroxy-piperidin; F.: 230 - 232⁰C (Äthanol)

BAD ORIGINAL
209843/1 1 58

w) 5-Methyl-4-methylamino--2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2",3-d7

pyriniidin

aus 4-Chlor-5-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2*,3-d7pyrimddin und Methylamin; F.: 192 - 193°C (Methyläthylketon)

χ) 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-5-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno , 3-d7pyrimidin

aus 4-Chlor-5~methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/?_f3-d7 pyrimidin und 2-Amino-äthanol; F.: 211- 212⁰C (Methyläthylketon

4-(2-Hydroxy-äthylamino)-6-methyl-2~(5-nitro-2-furyl)-thieno

aus 4-Chlor-6-methyl-2--( 5-nitro-2-furyl)-thieno_/£, 3-d7pyrimidin und 2-Aniino-äthanoi; F.: 1?0°C (Äthanol)

ζ) 4-( 2-Hydroxy~propylamino) -6-niethyl-=-2-( 5~nitro-2-furyl )-thieno/?,3-d7pyrimidin

aus 4-Chlor-6-raethyl-2-( 5-nitro-2-furyl)-thieno/2", 3-din und 1-Amino-2-propanol; F,: 215 - 216°C (Methyläthylketon)

aa) 6-Äthyl-4-methylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2",3-d7

•p.yrimidin

aus 6~lthyl-4-chlor-2-( 5-nitro-2-furyl)-thieno^_2", 3-d7pyrimidin und Methylamin? F.: 179 - 180°C (Äthanol)

ab) 6-Äthyl-4~( 2-hydroxy-äthylamino )-2-(5-nitro-2-furyl )-thieno

Aus .6-Äthyl-4-chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-_/?,3-d7py^rimidin und 2-Amino-äthanol; F.: 194 - 195°C (Äthanol)

209843/1158

ac) 5,6-Dimethyl-4-(2-hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2~, 3-d7pyrimidin

aus 4-Chlor-5,6-dimethyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2",3-d7 pyrimidin und 2-Amino-äthanol; F.: 201 - 202⁰C (Dioxan)

Beispiel 2

4-(2-Acetylaraino-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2",3-d7

pyrimidin .

Zu einer Suspension von 1,4g(O,OO5 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furylJ-thieno/S'^-d/pyrimidin in 20 ml Dirnethylsulfoxid wird eine Lösung von 1,0 g (0,01 Mol) Monoacetyl-äthylendiamin in 5 ml Di.-methylöulfoxid unter Rühren bei 70⁰C getropft. Die Reaktionsmiachung wird 1 Stunde bei dieser Temperatur belassen, wobei Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen gießt man in Wasser, nutscht die ausgefallene Substanz ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus Äthanol um. F.: 257°C

Ausbeute: 0,97 g (56$ der Theorie)
C₁₄H₁₅N₅O₄S (347,36) ;

Ber.: C 48,41 H 3,78 N 20,16 Gef.: 48,50 3,90 20,27

Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) 4~(2-Acetylamino-äthylamino)-5-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2", 3-d7pyrimidin

aus 4-Chlor-5-methyl-2-( 5-nitro-2-furyl )-thieno-/2", 3-d7pyrimidin und Monoacet;

(Dimethylformamid)

midin und Monoacetyl-äthylendiamin; F.: 235 - 236°C

b) 4-(2-Acetylamino-äthylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno_i/2\3-d7pyrimidin ·

aus 4-Chlor-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-^,3-d7 pyri-

2098A3/1158 '

midin und Monoacetyl-äthylendiamin; F.: 257 - 258⁰C (Dimethylformamid)

c) 4-(2-Acetylamino-äthylamino)-5,6-dimethyl-2~(5-nitro-2-furyl) thieno/2", 3-d7pyrimidin

aus 4~Chlor-5,6-dimethyl-2-(5-nitro-2-furylJ-thieno/J?,3-d pyrimidin und Monoacetyl-äthylendiamin; F.: 256 - 258°C (Dimethylformamid)

Beispiel 3"

4- (2-Araino-äthylamino )-2- (5-nitro-2-furyl) -thieno/2", 3-,d7pyrimi-

P din-hydrochlorid

3,5 g (0,01 Mol) 4-(2-Acetylaiaino-äthylamino)-2-(5-nitro-2-fu~ ryl)-thieno^2", 3-d7pyrimidin und 25 ml konzentrierte Salzsäure werden 10 Stunden auf dem siedenden Viasserbad erhitzt.

Man dampft die Lösung zur Trockene ein und kristallisiert aus wäßrigem Alkohol um.

F.: 283 - 285°C

Ausbeute: 1,8 g ,'

C₁₂H₁₁N₅O₃S . HCl (341,79)

Ber.: C 42,16 H 3,54 Cl 10,38 Gef.: 42,20 '3,56 10,24

Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) 4-(2-Amino-äthylamino)-5-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno /2"_>3-d7pyrimidin-hydrochlorid

aus 4-(2-Acetylamino-äthylamino)-5-methyl~2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2",3-d7pyrimidin und konzentrierter Salzsäure; F.:> 290⁰C (wäßriges Äthanol)

209 8 43/1158

b) 4-(2-Amino-äthylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno /J2, 3~.d7pyriinidin-hydrochlorid

aus 4- (2~Acetylam.no-äthylamino)~6-methyl~2~ (5-nitro-2-f uryl )· thieno/2",3-d7pyrimidin und konzentrierter Salzsäure; F.: 300 - 302⁰C (wäßriges Äthanol)

c) 4-(2-Amino-äthylamino)-5,6~dimethyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno£iT,3-d7pyrimidin-hydrochlorid

aus 4-(2-AcetylaminO"äthylamino)-5j6-dimethyl-2-(5-nitro-2-furyl)~thii0nc/2",3-d7pyriinidin und konzentrierter Salzsäure; F. :> 300⁰C (wäßriges Äthanol)

l-\ -Dibutylnm ino-2- (5-nitro-2-f uryl) - fchieno/2,3-d7pyriniidin

1|45 β (0,005Ml) 4-Methylmercapto-2-C5-nitrO'-2-furyl)thieno ^"2\3-cj7pyrlTriidin und 20. ml Dibutylamin v;erden 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man destilliert day überschüssige Ainin im "Vakmrn ab und reinigt don Rückstand säulenchromatographisch (Sorbens:

Kieselgol für Säulenchrornatographie, 0,2 - 0,5 nun, Merck; Laufmittel: Bonzol/Aceton /ß : ^J)

F.: 102 - 103°C

Ausbeute: 0,4 g (21% der Theorie)

C₁₈H₂₂N₄O₃S (374,47)

Ber.: C 57,73 H 5,92 N 14,96

Gef. 57,70 6,00 15,00

Beispiel 5

4~Dibutylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d7pyrimidin

Zu einer Lösung von 1,65 g (0,005 Mol) 4-Dibutylamino-2-(2-furyl)-thieno/2%3-ci7pyriniidin in 30 ral Acetanhydrid gibt man bei Raumtemperatur 0,1 ml konzentrierte Salpetersäure, kühlt dann

209843/1158

auf -15⁰C ab und tropft 6,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zu. Es tritt intensive Rotfärbung auf. Das Reaktionsgemisch wird nach 5 Minuten auf Eis gegossen. Man neutralisiert unter Kühlung mit konzentriertem Ammoniak (pH = 6) und saugt die ausge- > fallene Substanz ab. Diese wird säulenchromatographisch gereinigt (Sorbens: Kieselgel für Säulenchromatographie, 0,2 - 0,5 mm. Merck; Laufmittel: Benzol/Aceton £~9 : f7) F.: 102 - 1O3°C · -

Ausbeute: 0,5 g (27?o der Theorie)

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt:

a) 4-Methylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d7pyrimidin

aus 2-(?.-Furyl)-4-methylaniJno-thieno_J/^',3-d7pyr^>imidin und Salpetersäure; F. 263 - 26A°C (Dioxan/Äthanol)

b) 4-Äthylamino-2-(5~nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d7pyrimidin

aus 4-Äthylamino-2-(2-furyl)-thieno/2,3-d7pyrimidin und Salpetersäure; F.: 223°C (Äthanol)

c) 4-Isopropylaniino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/?',3-d7pyrimidin

. aus 2-(2-Furyl)-4-isopropylamino-thieno-/2,3-d7pyrimidin und Salpetersäure; F.: 196 - 198°C (Äthanol)

d) 4-(2-Methoxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2",3-d7

pyrimidin ·

aus Z-(2-Furyl)-4-(2-methoxy-äthylamino)-thieno/^, 3-ü7pyrimidin und Salpetersäure; F. 170 - 171°C (Äthanol)

e) 4- (2-Acetylamino-äthylamino)-2-(5~nitro-2-furyl)-thieno/2", 3-d7

pyrimidin

aus 4-(2-Acetylamino-äthylaraino)-2-(2-furyl)-thieno/2"j3-pyrimidin und Salpetersäure; F.: 257 C (Äthanol)

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Beispiel 6

>'->. - ( 2-Hydroxy-äthylamino)-2- (5-nitro-2-furyl) -thieno/2", 3-d7 pyrimidin

Zu einem Gemisch von 1,7 g (0,005 Mol) 2-(5-Brom-2-furyl)-4-(2-hydroxy~äthylamino)-thieno/2",3-27pyrimidin, 2,5 ml Eisessig und 3 ml Dimethylformamid tropft man langsam eine Lösung von 1,05 g (0,015 Mol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser und erhitzt anschließend 2 Stunden auf 120⁰C.

Die klare Lösung wird in V/asser gegossen, das ausgefallene Produkt abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen, getrocknet und aus einem Geraisch von Essigester wad Petroläther umkristallisiert. F.: 205 - 206°C
Ausbeute: 0*,93 g (61% der Theorie)

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt:

a) 4-Methylamino-2-(5-nitro-2-furyl)~thieno/2~,3-d7pyrimidin

aus 2-(5-Brom-2-furyl)-4-methylamino-thieno/2,3-d7pyrimidin und Natriumnitrit; F. 263 - 264°C (Dioxan/Äthanol) '

b) 4-Λthylamino-2- (5-nitro~2-furyl)-thieno/2", 3-d7pyrimidin

av.s 4-Äthylamino-2-(5-brom-2-furyl )-thieno/2", 3-d7pyrimidin und Natriumnitrit; F.: 223°C (Äthanol)

c) 4-Isopropylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2", 3-d7pyrimidin

aus 2- (5-Brom-2-furyl)^-isopropylamino-thieno/?, 3-d7pyriml~ din und Natriumnitrit; F.: 196 - 198⁰C (Äthanol)

d) 4- ( 2-Hydroxy~äthylamino) -2- ( 5-nitro-2-furyl)-thieno/2", 3-d/ pyrimidin

aus 2-(5-Brom-2-furyl)-4-(2-hydroxy-äthylamino)-thieno/?,3-d7 pyrimidin und Natriumnitrit; F.: 205 - 206⁰C (Essigester/ Petroläther)

2098A3/11B8

e) 4-(2-Hydroxy-propylamino. )-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2\3-dJ

pyrimidin _ ___

aus 2-(5-Brom-2-furyl) -4-(2-hydroxy-propylamino)-thieno/?,3-d7 pyrimidin und Natriumnitrat; F.: 177 - 179⁰C (Äthanol)

f) 4- (2-Methoxy-äthylamino)-2- (5-nitro~2-furyl )-thieno_J/2", 3-d7

pyrimidin

aus 2- (5-Br om-2-f uryl) -4- (2-me thoxy-äthylamino) -thieno/2", 3-d/ pyrimidin und Natriumnitrit; F.: 170 - 171⁰C (Äthanol)

g) 4-(2-Acetylamino-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno^'2",3~d7

aus 4-(2-Acetylamino-äthylamino)-2- (5-"brom-2-furyl)-thieno /2,3-d7pyrimidin und Natriumnitrit; F.: 257 C (Äthanol)

4-Dimethylamino-2- (5-nitro-2-iuryl )-

1,45 g (0,005 Mol) 2-(5-Carboxy-2-furyl)~4-dimothylamino-thieno /ß,3-d7pyrimidin werden in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst.

Hierzu gibt man unter kräftigem Rühren eine auf O⁰C abgekühlte Lösung von 0,42 g (0,oo5 Mol) Natriumnitrat in 5 ml konzentrierteeScnwefelsäure und rührt 2 Stunden bei 2O⁰C. Die Reaktionsmischung v/ird auf Eis gegossen und mit festem Natriumbikarbonat neutralisiert.

Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, wäscht die vereinigten .Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Dioxan um. -

F.: 227	-	229°	C	g	(31	%	der	Theorie)	19,	30
Ausbeute	• •	0,45		.31)				19,	50
^C12^H10^N4	°3	S (	,65			H 3	,48 N
Ber.:	C	49	,70			3	,50
Gef.:		49

209843/115 8

Auf analoge Weise wurden die -folgenden Verbindungen dargestellt;

a) 4-Methylarnino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2',3-d7pyrirnidin

aus 2-(5-Carboxy-2-furyl)-4-raethylamino-thieno/2,3-d7pyrirai-· din, Natriumnitrat und Schwefelsäure; F.: 263 - 264⁰C (Di oxon/Äthanol)

b) 4"Äthylamino--2--(5-nitro--2~furyl)-thieno/'2",3-d7pyrimidin

aus 4-Äthylamino-2-(5-carbo:<:y-2-fuTyl)-thieno_i/'2,3-d7pyrimidin, Natriumnitrat und Schvefelsäure; F.: 223⁰C (Äthanol)

c) 4-Isopropyl3r:iino-2- (5~nitro-2~furyl )-thieno/2~, 3-d7pyrimidin

aus 2- (5-Carboxy-2-furyl)~4"isopropylamino~thieno/2, 3-d7 pyrimidin, Natriumnitrat und Schwefelsäure; F.: 196~198°C (Äthanol)

d) 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d7

aus 2-(5-Carboxy-2~fxaryl)~4-(2-hydro:cy-äthylamino)-thieno ^,3-d7pyriinidin, Natriumnitrat und Schwefelsäure; F.: 205 206°C (Essigester/Petroläther)

e) 4-(2-Hydroxy-propylamino)- 2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2",3-d7" P7/rimidin _i

aus 2-(5-Carboxy~2-furyl)-4-(2-hydroxy-propylamino)-thieno /2,3-d7pyrimidin, Natriumnitrat und Schwefelsäure; F.: 177 - 179°C (Äthanol)

f) 4-(2-Methoxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2',3-d/

pyrimidin

aus 2~(5-Carboxy-2-furyl)-4-(2-methoxy-äthylamino)-thieno /2",3-d7pyrimidin, Natriumnitrat und Schwefelsäure; F.: 170 171⁰C (Äthanol)

2 0 9 8 4 3/1158 ^BAD O^RlGlNAL

g) 4- (2-Acetylamino-äthylamino)-2- (5-nitro-2-furyO)-thieno/2,3-d7

pyrimidin ___ - _{i =}

aus 4-(2-Acetylamino-äthylamino)-2-(5-carboxy-2-furyl)-thieno ^^-dT'pyrimidin, Natriumnitrat und Schwefelsäure; F.: 257°C (Äthanol)

Beispiel 8

2™ (5~Ni tro-2-furyl )-4-propionylamino~thieno/2", 3-

Eine Suspension von 2,6 g (0,01 Mol) A-Aaiino-2-(5-nitro-2-furyl) thieno^2,3-d7pyriinidin und 20 ml Propionylchlorid wird unter kräftigem Rühren 3,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsiaischung \-rird abgekühlt, das feste Produkt abgenutscht, mit Methylenchlorid und danach mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird aus Tetrahydrofuran umkristallisiert. F.: 215 - 217°C

Ausbeute:1,9 g (60^ der Theorie)
W (318,32)

Eer.: C 49,05 N 3,18 N 17,60 Gef.: 49,21 3,27 17,44

Auf dieselbe Yfeise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) 4-Chloracetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2~,3-d7pyrimidin

aus 4-Amino-2-(5-nitro-2-furyl)~thieno/_i'2",3-d7pyriiQidin und Chloracetylchloridj F.: 263⁰G (Methyläthylketon)

b ) 4-Dichloracetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2^,3-d7pyrimi-

din _|

aus 4-Amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d7pyrimidin und Dichloracetylchlorid; F.: 245 - 246°C (Methylenäthylketon)

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter V/eise in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, einarbeiten. Die Einseidosis liegt bei Erwachsenen zwischen 10 und 200 mg, bevorzugt zwischen 50 und 100 mg.

Die nachfolgenden Beispiele zeigen die Herstellung einiger pharmazeutischer Anwendungsformen:

Beispiel I

Tabletten mit 100 mg 4-Methylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno /ß,3-d7pyrimidin

100,0	mg
63,0	mg
50,0	mg
5,0	mg
2,0	mg

1 Tablette enthält: . '

4-Me thylamiiio-2- (5-nitro-2-f uryl) - thieno

/β., 3-d7pyrj midin Milchzucker Kartoffelstärke Polyvinylpyrrolidon Mp.gnesliunstearat

220,0 mg He rs 1.21 lungs ν·,:· r fahr en:

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 10$igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.

Tablettengewicht: 220 mg

Stempel: 9 mm flach, mit Teilkerbe

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BAD ORIGINAL

Beispiel II

50,0	mg
30,0	mg
30,0	mg
3,0	mg
6,0	mg
1,0	mg
120,0	mg

Dragees mit 50 mg 4-Methylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno /2,3-d7pyrimidin

Zu s amme η s et zungy

1 Drageekern enthält:

4-Methylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thi eno

JjL, 3-d7pyrimidin Milchzucker Maisstärke Gelatine Cellulose, mikrokristallin Hagnesiumstearat

Herstellungsverfahren^^

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 12%igen wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45 C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenv/eite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiums tearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.

Kerngewicht: 120 mg

Stempel: 7 mm, gewölbt.

Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Drageegewicht:. 160 mg. * ■.,.

0 3 8 4 3/1 1 58

Beispiel III

Vaginaltabletten mit 100 mg 4-(2-Methoxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2~f uryl) -thieno^, j5-d7pyr imidin

1 Tablette enthält:

4-(2~Mothoxy~äthylainino)-2-(5-nitro-2-

f uryl) -thieno/2", 3~d7pyrimidin 100,0 mg

Sorbit 885,0 mg

Carboxymethylcellulose hochviskos 10,0 mg

Magnesiunstearat 5,0 mg

1 000,0 mg f-f or stoH lunqsysrfahron:

Die Mischung der Wirksubntanz mit Sorbit und Carboxymethylcellulose wird mit 5O?oigem Aethanol (auf 1000 Tabletten 150 g ) durch ein Sieb der Maschenweite 2 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb granuliert. Das Granulat wird mit Magnesiumsterat gemischt und zu Vaginaltabletten verpreßt.

Tablettengewicht: 1,0 g

Beispiel IV

Tinktur mit 1% 4-(2-Amino-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno /2,3-d7pyrimidin

Zusammensetzung:

4-(2-Amino-äthylamino)-2-(5-ni tro-2-furyl)-

thieno/2",3~d7pyrimidin Polyäthylenglykol 400

1	,0	g
99	.0	g
100	,0	g

2098A3/1158 BAD ORfGlNAL

Herstellungsverfahren:

Die Substanz wird unter Erwärmen in Polyäthylenglykol gelöst, abgekühlt und filtriert.

Beispiel V

Schüttelmixtur mit V/o 4-Äthylamino-2-(5-nitro~2-furyl)-thieno /2",3-d7pyrimidin

Zu s ariim e η s etzung;

4-Äthylamino-2-(5~nitrc—2-furyl)-thieno

£2,3-d7pyrimidin Sorbitanmonopalmitat (Span 40) Cremophor 0 (Fa. BASF) ' Cetylstearylalkohol (Lanette 0) Walrat Ölsäuredecylester Paraffinöl Dest. Wasser

1,0	g
1,0	g
2,0	S
2,0	g
1,0	g
5,0	g
1,0	g
87,0	g
100,0	g

Die Substanzen der dispersen Phase werden zusammengeschmolzen, auf 70 C gebracht und anschließexid in V/asser der gleichen Teinperatur einemulgiert. Man kühlt auf 40°C ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feingemahlene Wirksubstanz. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt.

Beispiel VI

Dragees mit 50 mg 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2~,3-d7pyrimidin und 25 mg Papaverin

BAD ORIGINAL

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50,0	mg
25,0	mg
32,0	mg
3,0	mg
9,0	mg
1,0	mg

Zusammensetzung:

1 Drageekern enthält:

4-(2-Hydroxy-äthylamino)-Z-(5-nitro-2-furyl)-

thieno/2", 3-d7pyrimidin Papaverin Maisstärke Gelatine

Cellulose, mikrokristallin Magnesiumsterat

120,0 mg Herstellungsverfahren:

Die Mischung der Wirksubstanzen mit Maisstärke wird mit einer 12>iigsn wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein
Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45⁰G getrocknet
und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 nun gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekornen verpreßt.

Kerngev/icht: 120 mg

Stempel: 7 mm, gewölbt.

Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talicum besteht. Die fertigen Dragees v/erden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Drageegewicht: 160 ing. /

Beispiel VII

Gelatine-Steckkapseln mit 150 mg 4-/Bis-(2-hydroxyäthyl)-ainin27-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d7pyrimidin

Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält:

BAD 209843/1158

-(2-hydroxyäthyl)-amin£7-2-(5-nitro-2-

furyl)-thieno/2~,3-d7pyrimidin ' 150,0 mg

Milchzucker 100,0 mg

Talkum ' 50,0 mg

300,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die Substanzen werden intensiv gemischt, durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Kapselfüllung: 300 mg

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Claims

Patentansprüche

Neue 2-(5"Nitro-2-furyl)-thieno/2",3~d7pyriraidine der allgemeinen Formel I,

(D

in der

R eine freie Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch, ein oder zwei Chloratome substituierte niedere aliphatische Acylaminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaninogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, deren Alkylgruppen gleich oder voneinander verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe FUt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Hydroxylgruppen, die gegebenenfalls an ihrem Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert.sein kann, eine geradkettige oder verzweigte Di-(hydroxyalkyl)-aminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und 1 bis 3 Kohlen-

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stoff atomen im Alkylenrest, eine freie Aminoalkylamincgruppe mit Ibis 3 Kohlenstoffatomen, eine M-Acetylalkylendlaminogruppe rait 1 Ibis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil* die Piperidinogruppe, welche gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann,

R₁ und Ep» die gleich oder voneinander verschieden sein könnenj Wasserstoffatome oder die Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und deren Säureadditionesalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2.) 4-Methylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2~,3- und dessen Säureadditionssalse_a

3.) 4-Äthylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno^_f 3-d7pyrimldin und dessen Säureadditionssalze.

4.) 4™lsopropylamino-2-(5-siitro-2-furyl)-thiexio/2^>,3-d7pyrimiain und dessen Säureadditionssalsse»

5.) 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2₁3-d7-pyrimidin und dessen Säureadöitionssalze.

β.) 4-(2,3-Dihydroxy~propylamino)~2-(5-nitro-2~furyl)-thieno ^,3-d7pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.

7.) 4-(2-Methoxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno^,3-d7-pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.

8.) 4-(2-Amino-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/5",3-d7-pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.

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9.) 4-(Bis-/2"-hydroxyäthyl7~amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno

und dessen Säureadditionssalze.

10.) 4-(/2-Hydroxyäthyl7-m8thyl-araino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno/2,3-d7pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.

11.) 4-(Bis/2-hydroxypropyl7-amino)~2-(5-iiitro-2-furyl)-thieno ^2",3-d7pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.

12.) Verfahren zur Herstellung von-neuen 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno/2",3-d7pyrimidinen der allgemeinen Formel I,

in der der Rest R

eine freie Aminogruppe oder einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Chloratome substituierte niedere aliphatische Acylaminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Monoal-

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kylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkyl— aminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, deren Alkylgruppen gleich oder voneinander verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Hydroxylgruppen, die gegebenenfalls an ihrem Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine geradkettige oder verzweigte Di-(hydroxyalkyl)-aminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ira Alkoxyreat und 1 bis 3 Kohlenstoff atomen im Alkylenrest, eine freib Aainoalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine N-Acetylalkylendiaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, die Piperidinogruppe, welche gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, und

R. und Rp," die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder die Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bedeuten und von deren Säuraadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herste]lung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierten niederen aliphatischen Acylaminogruppe aufweist, eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

(II)

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— ti. t —

in der R₁ und Rp die angegebenen Bedeutungen "besitzen und Z ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,

R¹ - H (III)

in der R¹ die oben angegebenen Bedeutungen aufweist mit Ausnahme der einer gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierten aliphatischen Acylaminogruppe, umgesetzt wird oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

(IV)

in der die Reste R, R^ und Rp wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem nitrierenden Agens behandelt wird und falls eine Verbindung der Formel IV nitriert werden soll, die freie Amino- oder Hydroxygruppen enthält, diese freien Amino- oder Hydroxygruppen vor der Nitrierung durch Einführung einer der üblichen Schutzgruppen geschützt und nach der Nitrierung gegebenenfalls diese Schutzgruppen wieder abgespalten werden, oder

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eine Verbindung der allgemeinen Formel Y,

in der die Reste R, R₁ und R₉ wie oben erwähnt definiert sind, mit einem Salz der salpetrigen Säure in Gegenwart eines polaren Iiösungsraittels bei Temperaturen zwischen 0° und 120 G unigesetzt wird oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,

HOOC

IT.

(VI)

in der die Reste R, R₁ und R₂ wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Salpetersäure oder mit einem Salz der Salpetersäure in Gegenwart einer starken Mineralsäure bei

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Temperaturen !zwischen -20 und +50 C behandelt wird, wobei freie Amino- oder Hydroxygruppen in der Verbindung der Formel VI vor der Umsetzung mit Schutzgruppen versehen werden, die nach der Umsetzung gegebenenfalls wieder abgespalten werden, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierte niedere Acylaminogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,

(VII)

in der R₁ und Rp wie eingangs erwähnt definiert sind, acyliert wird und

gewünsehtenfalls bei den nach den Verfahren a) bis d) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Re3t R eine freie Aminoalkylaminogruppe darstellt, dieser Rest anschließend acyllert wird und/oder gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I anschließend mittels organischer oder anorganischer Säuren in reine Säureadditionssalze überführt werden.

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. - 44 -

13·) Verfahren gemäß Anspruch 12 a, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der der Rest R die freie Aminoalkylaminogruppe bedeutet, eine Verbindung der Formel II mit einem Amin der Formel III, in der der Rest R¹ eine N-Acylaminoalkylendiamingruppe darstellt, umgesetzt und anschließend der Acylrest mittels einer Säure abgespalten wird.

14.) Verfahren gemäß Anspruch 12 a und 12 b, dadurch gekennzeichnet, daß die umsetzung in einem organischen Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 150⁰C durchgeführt wird.

15.) Verfahren gemäß Anspruch 12 a, 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daS als halogenwasserstoffbindendes Mittel eine molare Menge einer anorganischen oder tertiären organischen Base oder ein molarer Überschuß des Amins der Formel III verwendet wird.

16·) Verfahren gemäß Anspruch 12 b, dadurch gekennzeichnet, daß als nitrierendes Agens Salpetersäure, ein Salpetersäure-Schwefelsäuregemisch oder ein Salpetersäure-Acetanhydrid-Gemisi

wird.

Gemisch bei Temperaturen zwischen 0° und 30 C verwendet

17.) Verfahren gemäß Anspruch 12 b, 12 d und i6, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verbindungen der Formel IV oder VI, die freie Amino- oder Hydroxylgruppen enthalten, diese freien Amino- oder Hydroxylgruppen vor der Nitrierung durch Einführung eines Aeylrestes geschützt werden, wobei dieser Acylrest nach erfolgter Nitrierung wieder abgespalten wird.

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'18.) Verfahren gemäß Anspruch 12 c, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz der salpetrigen Säure Alkali- oder Erdalkalinitrite verwendet werden und die Reaktion in Eisessig durchgeführt' wird.

19.) Verfahren gemäß Anspruch 12 d, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz der Salpetersäure Alkali- oder Erdalkalinitrate und als Mineralsäure, konzentrierte Schwefelsäure verwendet werden.

.20.) Verfahren gemäß Anspruch 12 e, dadurch gekennzeichnet, daß zur Acylierung Säfrehalogenide oder Säureanhydride verwendet werden.

21.) Pharmazeutische Zubereitungsformen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I neben den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen und gegebenenfalls neben anderen Wirkstoffen.

formen gemäß Anspruch 21 , il niin Ii μ ]\\ mim 11 Inn I , daß eine

oder mehrere ¹Ii ι Ii I in 11 inn ιι ilEf¹ ιΊ I ι I ιι ι Formel I, zu-

samraen iiill TMHf¹¹T¹ mill Hilfsstoffen und gegebenenfalls mit

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ORIGINAL INSPECTED