PL83559B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach (Republika- Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [2,3-d] pirymidyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymi¬ dyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza wolna grupe aminowa lub ewentualnie podstawio¬ na jednym lub dwoma atomami chloru nizsza ali¬ fatyczna grupe acyloaminowa, prosta lub rozgale¬ ziona grupe monoalkiloaminowa o 1—5 atomach wegla, grupe dwualkiloaminowa o 1—4 atomach wegla i o jednakowych lub róznych rodnikach al¬ kilowych, prosta lub rozgaleziona grupe hydroksy- alkilowa o 1—5 atomach wegla i 1—2 grupach hydroksylowych ewentualnie podstawiona przy atomie azotu rodnikiem alkilowym o 1—4 ato¬ mach wegla, prosta lub rozgaleziona grupe dwu- (hydroksyalkilo)-aminowa o 1—3 atomach wegla, .grupe alkoksyalkiloaminowa o 1—2 atomach we¬ gla w rodniku alkoksylowym i o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilenowym, wolna grupe ami- noalkiloaminowa o 1—3 atomach wegla, grupe N-acetyloalkilenodwuaminowa o 1—3 atomach w rodniku alkilenowym, lub grupe piperydynowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, a Ri i R2 stanowia jednakowe lub rózne podstaw¬ niki i oznaczaja atomy wodoru, rodniki metylowe lub etylowe, oraz ich soli addycyjnych z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, wykazujacych oenne wlasciwosci farmakologiczne.Wedlug wynalazku nowe tieno[2,3-d]pirymidyny wytwarza sie w nastepujacy sposób.Zgodnie z wynalazkiem w przypadku wytwa- 15 25 10 rzania zwiazków o wzorze 1, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie z wyjatkiem ewentualnie podstawionej 1 lub 2 atomami chloru nizszej ali¬ fatycznej grupy acyloaminowej, poddaje sie zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlo¬ rowca lub wolna lub podstawiona grupe merkapto, reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R' ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem ewen¬ tualnie podstawionej 1 lub 2 atomami chloru niz¬ szej alifatycznej grupy acyloaminowej.W przypadku gdy podstawnik Z w zwiazku o wzorze 2 oznacza atom chlorowca, wówczas w srodowisku reakcji nalezy stosowac srodek wiaza¬ cy chlorowodór.Reakcje te prowadzi sie korzystnie w organicz¬ nym rozpuszczalniku lub odczynniku przeprowa¬ dzajacym w stan zawiesiny, w temperaturze 20— —150°C.Jako srodek wiazacy chlorowcowodór stosuje sie równomolowa ilosc nieorganicznej lub III-rzedo- wej organicznej zasady lub molowy nadmiar sto¬ sowanej jako substancja wyjsciowa aminy o ogól¬ nym wzorze 3.W reakcji szczególnie odpowiednie sa polarne rozpuszczalniki organiczne, takie jak alkohol, dwu- metyloformamid, sulfotlenek metylowy, 1-metylo- 2-pirolidynon lub szesciometylotrójamid kwasu fosforowego.Jezeli wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w któ- 83 55983 559 3 rym R oznacza wolna grupe aminoalkiloaminowa, to wówczas korzystnie poddaje sie zwiazek o wzo¬ rze 2 reakcji z amina o wzorze 3, w którym R' stanowi grupe N-acyloaminoalkilenodwuaminowa, i po przeprowadzeniu reakcji rodnik acylowy od- szczepia sie za pomoca kwasu.Inny sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R, Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie odczynnikiem nitrujacym, takim jak kwas azoto¬ wy, mieszanina kwasu azotowego z kwasem siar¬ kowym lub mieszanina kwasu azotowego z bez¬ wodnikiem octowym.. W ^yloajl^u^ ^JJJjt w zwiazku o wzorze 4 pod¬ stawnik'*K zawiera wolne grupy hydroksylowe lub aminowe, wówczas le wolne grupy hydroksylowe lub J^linOMir* pfeeft reakcja zabezpiecza sie w zna¬ ny spos^b-**grtg$rAi^lattezpieczajacymi, np. rodni¬ kami acyfówymi. Po zakonczonym nitrowaniu ewentualnie te grupy zabezpieczajace ponownie odszczepia sie, np. dzialajac kwasem.W celu prowadzenia nitrowania utrzymuje sie ogólnie temperature 0—30°C. W niektórych przy¬ padkach zaleca sie stosowanie obojetnych roz¬ puszczalników lub rozcienczalników.Jeszcze inny sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R, RA i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z sola kwasu azotawego w obecnosci polarnego rozpuszczalnika.Jako sole kwasu azotawego stosuje sie korzyst¬ nie azotyny metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a jako polarne rozpuszczalniki sluza np. alifatyczne kwasy organiczne, takie jak kwas octowy lodowaty, lub inne rozpuszczalniki polar¬ ne, takie jak dwumetyloformamid lub sulfotlenek metylowy. Reakcje te prowadzi sie ogólnie w tem¬ peraturze 0—120°C.Wedlug wynalazku mozna tez celem wytworze¬ nia nowych zwiazków zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R, Ri i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, traktowac kwasem azotowym lub sola kwasu azotowego w obecnosci kwasu mineral¬ nego.Reakcje prowadzi sie w obecnosci mocnych kwasów, np. stezonego kwasu siarkowego, które równoczesnie sluza skutecznie jako rozpuszczalnik, w temperaturze od —20°C do +50°C, korzystnie w temperaturze 0—20°C. Jako sole kwasu azoto¬ wego stosuje sie zwlaszcza sole tego kwasoi z me¬ talami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicz¬ nych. Jesli podstawnik R zawiera wolne grupy aminowe lub hydroksylowe, to grupy te przed re¬ akcja zabezpiecza sie w znany sposób grupami zabezpieczajacymi, np. rodnikiem acylowym. Po zakonczeniu reakcji te grupy zabezpieczajace ewentualnie ponownie odszczepia sie.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie wedlug wy¬ nalazku równiez w ten sposób, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chloru nizsza grupe acyloaminowa, acyluje sie zwiazek o wzorze 7, w którym R± i R2 maja wyzej podane znaczenie. N Acylowanie prowadzi sie za pomoca halogenka kwasowego lub bezwodnika kwasu w temperatu¬ rze nie przekraczajacej temperatury wrzenia sto¬ sowanego srodka acylujacego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie za 5 pomoca kwasów nieorganicznych lub organicznych w znany sposób przeksztalca sie w ich dopuszczal¬ ne farmakologicznie sole addycyjne z kwasamL Do kwasów takich zalicza sie np. kwas solny, bro- mowodorowy, siarkowy, winowy, adypinowy, fu- !0 marowy, maleinowy lub cytrynowy.Substraty o ogólnym wzorze 2, w którym Z ozna¬ cza atom chlorowca, mozna wytwarzac na drodze reakcji estru kwasu 5-nitrofurano-iminokarboksy- lowego-2 [W.R. Sherman, A. v. Esch, J. med. Chem. 15 8, 25 (1965)] z estrem kwasu 2-aminotiofenokarbo- ksylowego-3 [K. Gewald, Chem. Ber. 98, 3571 (1965) i 99, 94 (1966)] i kolejno nastepujacego chlorow¬ cowania otrzymanej poprzednio 2-(5-nitro-2-fury- lo)-4-hydroksytieno[2,3-d]pirymidyny, np. tlenoha- 20 logenkami fosforu, pieoiohalogenkami fosforu lub halogenkami tionylu.Zwiazki o wzorze 2, w którym Z oznacza wolna lub podstawiona grupe merkapto, mozna otrzy¬ mywac np. na drodze reakcji odpowiednich 4- chlorowcotieno[2,3-d]pirymidyn z tiomocznikiem i ewentualnie na drodze kolejno nastepujacego alkilowania, np. za pomoca alkoholanu potaso¬ wego.W celu wytworzenia substratów o ogólnym wzorze 4 mozna estry kwasu furanokarboksylo- wego-2 [A. Pinner, Chem. Ber. 25, 1416 (1892)] poddawac reakcji z estrami kwasu 2-aminotiofe- nokarboksylowego-3, otrzymujac 2-(2-fenylo)-4-hy- droksytieno[2,3-d] pirymidyny, a te produkty na¬ stepnie za pomoca chlorowcujaco dzialajacych od¬ czynników, takich jak tlenohalogenki fosforu, prze¬ ksztalcac w odpowiednie 2-(2-furylo)-4-chlorowco- tieno[2,3-d]pirymidyny. Z tych ostatnich zwiazków otrzymuje sie ostatecznie na drodze ich reakcji z amina o ogólnym wzorze R—H substraty o ogól¬ nym wzorze 4.Substraty o ogólnym wzorze 5 wytwarza sie np. na drodze dzialania stechiometrycznymi ilosciami 45 bromu na 2-(2-furylo)-4-chlorowcotieno[2,3-d]piry- midyne i kolejno nastepujacej reakcji z amina o wzorze R—H. Bromowanie zachodzi korzystnie w rozpuszczalniku organicznym i w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowodór, w temperatu- 50 rze 0—30°C. Jako rozpuszczalnik organiczny wy¬ korzystuje sie zarówno obojetny rozpuszczalnik, taki jak 1,2-dwuchloroetan, jak i polarny rozpusz¬ czalnik, taki jak kwas octowy lodowaty. Jako sro¬ dek wiazacy chlorowcowodór mozna stosowac np. 55 bezwodny octan sodowy. Kolejno nastepujaca re¬ akcje prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze, przy czym korzystnie wobec nadmiaru stanowia¬ cej równiez reagent aminy jako srodka wiazacego chlorowcowodór oraz wobec dodatkowego nadmia¬ ru tej aminy jako rozpuszczalnika.Substraty o ogólnym wzorze 6 otrzymuje sie np. na drodze reakcji estru kwasu 5-karboalkoksy- furano-iminokarboksylowego-2 z estrem kwasu 2- aminotionofenokarboksylowego-3, po czym otrzy- g5 many zwiazek np. chlorowcuje sie tlenohalogen- 25 3 35 4083 559 6 kiem fosforu, poddaje reakcji z odpowiednia ami¬ na o wzorze R—H i wreszcie w obecnosci kwasu, np. kwasu solnego, zmydla.Substraty o ogólnym wzorze 7 otrzymuje sie na drodze reakcji zwiazków o wzorze 2 z amonia¬ kiem. * Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, szczególnie sa one czynne wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram- ujemnych, ponadto wobec grzybów i trichomonad, takich jak Trichomonas vaginalis.Badania czynnosci przeciwbakteryjnej prowadzo¬ no wedlug próby dyfuzji w agarze oraz wedlug serii rozcienczen w oparciu o metodyke opisana w publikacji P. Klein'a „Bakteriologische Grund- lagen der chemotherapeutischen Laboratoriums- praxis" wydanie Springer*Verlag, 1957, na stro¬ nach 53—76 i 87—109.Szczególnie silnie przeciwbakteryjnie dzialaja nawet w stezeniach ponizej 5 y/ml wobec Staphy- lococcus aureus SG 5 i Streptococcus Aronson i ponizej 25 v/ml wobec Escherichia Coli np. nastepujace substancje: 4-metyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)itieno[2,3^d]piry- midyna, 4-etyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymi- dyna, 4-izopropyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]- pirymidyna, 4-(2-hydroksy-etyloamino)-2-2(5-nitro-2-furylo)tie^ no[2,3-d]pirymidyna, 4-(2,3-dwuhydroksypropyloamino)-2-(5-nitro-2-fury¬ lo)-tieno[2,3-d]pirymidyna, 4-(2-metaksy-etyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo-^tieno- [2,3-d] pirymidyna, oraz 4-(2-amino-etyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno- [2,3-d]pirymidyna.Szczególnie silnie trichomonadobójczo dzialaja nawet w stezeniach ponizej 0,1 y/ml wobec tri¬ chomonad nastepujace substancje: 4-(2-hydroksy-etyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tie- no[2,3-d]pirymddyna, 4-tbis-(2-hydroksyetylo) -amino] -2-(5-nitro-2-furylo) - tieno[2,3-d]pirymidyna, 4- [(2-hydroksyetylo)-metylo-amino]-2- (5-nitro-2-fu- rylo)-«tieno[2,3-d]pirymidyna, . 4-i[bis-(2-hydroksypropylo)-amino]-2-(5-nitro-2-fu- rylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna, oraz 4-(2-metoksy-etyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)tieno- [2,3-d]pirymidyna.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek. Przyklady 1—^X11 wyjasniaja sposób wy¬ twarzania substancji wyjsciowych.Przyklad I. 2-(5-nitro-2-furylo)-4-hydroksytie- no[2,3-d]pirymidyna 18,4 g (0,1 mola) 5-nitrofurano-iminokarboksyla- nu-2 etylowego, 15,7 g (0,1 mola) 2-aminotiofenokar- boksylanu-3 metylowego i 50 ml ksylenu laczy sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po uplywie okolo 2 godzin z przezroczys¬ tego roztworu zaczynaja stracac sie krysztaly.Po 20 godzinnej reakcji calosc chlodzi sie, wy¬ tracony produkt odsacza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z dwumetyloformamidu, otrzy¬ mujac 10,4 g (40% wydajnosci teoretycznej) sub¬ stancji o temperaturze topnienia powyzej 300°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: CieH5N*OgS (263,24); 5 Obliczono: C 45,62 H 1,92 N 15,97 Znaleziono: C 45,48 H 1,97 N 15,88.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace (a—d) zwiazki: a). 5-metylo-2-(5-nitro-2-furylo)-4-hydroksytieno- 10 [2,3-d]pirymidyne (a, temperaturze topnienia powy¬ zej 300°C; z dwumetyloformamidu) z 5-nitro-imi- nokarboksylanu-2 etylowego i 2-amino-4-metylo- tiofenokarboksylanu-3 metylowego; b). 6-metylo-2-(5-nitro-2-flirylo)-4-hydroksytfeno- 13 [2,3- wyzej 300°C; krystalizowana z dwumetyloformami¬ du) z 5-nitrofurano-iminokarboksylanu-2 etylowego i 2-amino-5-metylotiofenokarboksylanu-3 metylowe¬ go; 20 c). 6-etylo-2*(5-nitro-2-furylo) -4-hydroksytieno- [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 271— —273°C z rozkladem; krystalizowana z dwumety¬ loformamidu) z 5-nitro(furano-iminokarto)Oksylanai-2 etylowego i 5-etylo-2-aminotiofenokarboksylanu-3 m metylowego; oraz d). 5,6-dwumetylo-2-(5-nitro-2-furylo)-4-hy^roksy- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia powyzej 300°C; krystalizowana z dwumetyloforma¬ midu) z 5-nitrofurano-iminokarboksylanu-2 etylo- 30 wego i 2-amino-4,t-dwumetylotiofenokarboksyla- nu-3 etylowego.Przyklad II. 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyna • 26,3 g (0,1 mola) 2-(5-nitro-2-furylo)-4-hydroksy- 85 tieno[2,3-d]pirymidyny i 150 ml tlenochlorku fos¬ foru mieszajac ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Pod¬ czas reakcji nie zachodzi calkowicie rozpuszczenie.Nadmiar tlenochlorku fosforu oddestylowuje sie 40 pod próznia, a pozostalosc rozklada sie w wodzie.Krystaliczna substancje odsacza sie na nuczy, su¬ szy i przekrystalizowuje z dwumetyloformamidu, otrzymujac 2*6,5 g (94% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 245—247°C. 45 Analiza elementarna substancji wykazuje: C10H4ClN8O8S (281,69) Obliczono: C 42,64 H 5,01 Cl 12,59 Znaleziono: C 42,76 H 5,10 Cl 12,42.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace 50 (a-*d) zwiazki: a). 4-chloro-5-metylo-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno- l2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 220— —222°C krystalizowana z dioksanu} z 5-metylo-2- (5-nitro-2-furylo)-4-hydroksytieno[2,3-d]pirymidyny 55 i tlenochlorku fosforu; b). 4-chloro-6-metylo-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno- [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 194— —196°C; krystalizowana z etanolu) z 6-metylo-2- (5-nitro-2-furylo)-4-hydroksytieno[2,3-d]pirymidyny 60 i tlenochlorku fosforu; c). 6-etylo-4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno- [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 108— —109°C; krystalizowana z etanolu) z 6-etylo-2-(5- nitro-2-furylo)-4-hydroksytieno[2,3-d]pirymidyny 6& i tlenochlorku fosforu; oraz83 559 8 d). 4-chloro-5,6-dwumetylo-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 230—232°C; krystalizowana z dioksanu) z 5,6-dwu- metylo-2-(5-nitro-2-furylo)-4-hydroksytieno[2,3-d]- pirymidyny i tlenochlorku fosforu.Przyklad III. 4-merkapto-2-(5-nitro-2-fury¬ lo)-tieno[2,3-d]pirymidyna Roztwór 2,8 g (0,01 mola) 4-chloro-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny w 50 ml dwumety- loformamidu, ogrzewajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna zadaje sie 9,5 g (0,125 mola) tiomocznika. Po uplywie 1 minuty roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej, pozostawia w ciagu 5 minut i wlewa do 1 litra wody z lodem, po czym wykrystalizowujaca substancje odsacza sie, suszy i * przekrystalizowuje z ukladu metyloetylo- keton-octan etylowy, otrzymujac 1,4 g (50% wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 192—193°C (z rozkladem).Analiza elementarna substancji wykazuje: C10H5N8O8S2 (279,30); Obliczono: C 43,00 H 1,81 N 15,05 Znaleziono: C 43,20 H 1,85 N 15,30.Przyklad IV. 4-metylomerkapto-2-(5nnitro-2- furylo)-tieno[2,3-d] pirymidyna Do roztworu 1,4 g (0,005 mola) 4-merkapto-2-(5- nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny w 50 ml sul- fotlenku metylowego mieszajac dodaje sie najpierw 0,85 g (0,006 mola) jodku metylu, a nastepnie por¬ cjami 0,42 g (0,006 mola) metylanu potasowego.Calosc miesza sie nadal w ciagu 0,5 godziny w tej samej temperaturze, po czym wlewa sie mie¬ szanine reakcyjna do 0,75 litra wody z lodem.Wytracona krystaliczna substancje odsacza sie i przekrystalizowuje z dwumetyloformamidu, otrzy¬ mujac 0,8 g (55% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 264—265°C.Analiza elementarna substancji wykazuje: CuHyNgOA^O^M); Obliczono: C 45,05 'H 2,41 N 14,33 Znaleziono: C 45,00 H 2,45 N 14,45.Przyklad V. 2-(2-f urylo)-4-hydroksytieno- [2,3-d] pirymidyna 36,8 g (0,2 mola) furano-imi)noikarboksylanu-2- etylowego i 33,0 g (0,21 mola) 2-aminotiofenokar- boksylanu-3 metylowego rozpuszcza sie w 150 ml ksylenu i ogrzewa w ciagu 50 godzin w tempe¬ raturze 140°C. Calosc pozostawia sie do ochlodze¬ nia, odsacza wytracone krysztaly na nuczy i prze¬ krystalizowuje z dioksanu z dodatkiem wegla* ak¬ tywowanego. Otrzymuje sie 18,2 g (42% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 242—243°C.Analiza elementarna substancji wykazuje: C10H6N2O2S (218,24); Obliczono: C 55,00 H 2,77 N 12,84 Znaleziono: C 55,10 H 2,81 N 12,64.P r z y kl a d VI. 4-chloro-2-(2-furylo)-tieno[2,3-d]- pirymidyna 21,8 (0,1 mola) 2-(2-furylo)-4-hydroksytieno[2,3-d]- pirymidyny i 75 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, otrzymujac rotwór. Nad¬ miar tlenochlorku fosforu oddestylowuje sie pod próznia, a pozostalosc rozklada sie w wodzie z lo¬ dem. Krystaliczna substancje odsacza sie na nu¬ czy, przemywa woda i przekrystalizowuje z eta¬ nolu. Otrzymuje sie 17,1 g (72% wydajnosci teore¬ tycznej) produktu o temperaturze topnienia 133— 5 —341°C.Analiza elenfentarna substancji wykazuje: C10H5C1NZOS (236,70); Obliczono: C 50,75 H 2,13 N 11,82 Znaleziono: C 50,63 H 2,19 N 11,71. io Przyklad VII. 4-dwubutyloamino-2-(2-fury¬ lo)-tieno [2,3-d] pirymidyna Roztwór 4,7 g (0,02 mola) 4-chloro-2-(2-furylo)- tieno [2,3-d] pirymidyny i 20 ml dwubutyloaminy w 75 ml etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrze- 15 nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut i przelewa go do wody, nastepnie ekstrahuja chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna oddzie¬ la sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym, zateza pod próznia, a pozostalosc prze- 20 krystalizowuje z eteru naftowego. Otrzymuje sie 4,3 g (65% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 69—70°C.Analiza elementarna substancji wykazuje: C18H2aN3OS (329,47); 25 Obliczono: C 65,61 H 7,04 N 12,75 Znaleziono: C 65,70 H 7,11 N 12,73.Przyklad VIII. 2-(5-bromo-2-furylo)-4-chlo- rotieno [2,3-d]pirymidyna 2,4 g (0,01 mola) 4-chloro-2-(2-furylo)-tieno[2,3-d]- 30 pirymidyny rozpuszcza sie w 100 ml dwuchloro- etanu i zadaje mala iloscia hydrochinonu i siarki.Nastepnie do calosci wkrapla sie w temperaturze pokojowej w ciagu 0,5 godziny roztwór 8,0 g (0,01 mola) bromu w 20 ml dwuchloroetanu i utrzymu- 35 je w tej temperaturze nadal w ciagu 2 godzin.Mieszanine reakcyjna zadaje sie nastepnie. woda, warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wod¬ na ekstrahuje jedna porcja, dwuchloroetanu.Polaczone ekstrakty przemywa sie wodnym roz- 40 tworem tiosiarczanu sodowego i jednokrotnie wo¬ da, po czym zateza pod próznia. Otrzymana po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylowe¬ go, otrzymujac 1,9 g (60% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 194—195°C. 45 Analiza elementarna substancji wykazuje: C10H4BrClNOS (313,60); Obliczono: C 38,30 H 1,29 N 8,93 Znaleziono: C 38,44 H 1,41 N 8,72.Przyklad IX. 2-(5^bromo-2-furylo)-4-(2-hy- 50 droksyetylo-amino)-tieno[2,3-d]ipi,rymidyna Mieszanine 1,6 g (0,005 mola) 2-(5-bromo-2-fu- rylo)-4-chlorotieno[2,3-d]pirymidyny, 5 ml 2-ami- noetanolu i 20 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 15 minut w temperaturze 60°C. Powstaly roztwór 55 wylewa sie na lód, odsacza wytracona substancje na nuczy, przemywa woda i przekrystalizowuje z metyloetyloketonu. Otrzymuje sie 1,2 g (72% wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 219—220°C. 60 Analiza elementarna substancji wykazuje: C12H10BrN3O2S (340,22); Obliczono: C 42,37 H 2,96 N 12,35 Znaleziono: C 42,50 H 3,06 N 12,40.Przyklad X. 2-(5-karbometoksy-2-furylo)-4- 65 hydroksytieno[2,3-d]pirymidyna83 559 9 10 1,8 g (0,0.1 mola) 5-karbometoksyfurano-imino- karboksylanu-2 metylowego (wytworzonego z 5- karbometoksyfuranokarbonitrylu-2, metanolu i kwa¬ su solnego; o temperaturze topnienia 82—83°C) i 1,7 g (0,11 mola) 2-aminotiofenokarboksylanu-3 metylowego dokladnie miesza sie razem i ogrzewa w ciagu 4 godzin w temperaturze 140°C. Po krót¬ kiej chwili z klarowanego stopu zaczyna wytracac sie substancja krystaliczna.Przy koncu reakcji zawartosc w kolbie zestala sie. Otrzymany produkt rozciera sie z etanolem, odsacza i przekrystalizowuje z dwumetyloforma- midu, otrzymujac 1,4 g (51% wydajnosci teoretycz¬ nej) produktu o temperaturze topnienia 243—245°C.Analiza elementarna substancji wykazuje: C12H8N204S (276,28); Obliczono: C 48,90 H 2,38 N 16,29 Znaleziono: C 48,79 H 2,47 N 16,38.Przyklad XI. 2-(5-karbometoksy-2-furylo)-4- chlorotieno [2,3-d] pirymidyna 2,8 g (0,01 mola) 2-(5-karbometoksy-2-furylo)-4- hydroksytieno[2,3-d]pirymidyny i 20 ml tlenochlor¬ ku fosforu ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym powstaje roztwór. Nadmiar tlenochlorku fos¬ foru oddestylowuje sie pod próznia, a pozostalosc rozklada w wodzie z lodem. Krystaliczny produkt odsacza sie na nuczy, suszy i krystalizuje z mie¬ szaniny dwumetyloformamidu i etanolu. Otrzymu¬ je sie 2,6 g (89% wydajnosci teoretycznej) sub¬ stancji o temperaturze topnienia 185—187°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: C12H701N208S (294,73); Obliczono: C 48,90 H 2,38 Cl 12,03 Znaleziono: C 48,71 H 2,45 Cl 12,19.Przyklad XII. 2-(5-karboksy-2-furylo)-4- dwumetyloaminotieno[2,3-d]pirymidyna 1,45 g(0,005 mola) 2-(5-karbometoksy-2-furylo)-4- chlorotieno[2,3-d]pirymidyny i 10 ml dwumetylo- aminy ogrzewa sie w kolbie w ciagu 1 godziny w temperaturze 80°C. Nadmiar dwumetyloaminy od¬ pedza sie, a otrzymana jako pozostalosc 4-dwu- metyloamino-2-(5-karboksydwumetyloamido-2-fury- lo)-tieno[2,3-d]pirymidyne ogrzewa sie z 10 ml ste¬ zonego kwasu solnego w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Calosc chlodzi sie, zadaje taka sama objetoscia wody, odsacza wytracony produkt na nuczy, prze¬ mywa niewielka iloscia wody i przekrystalizowu¬ je z metanolu. Otrzymuje sie 0,7 g (48% wydaj¬ nosci teoretycznej) substancji o temperaturze top¬ nienia 222—224°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: dgHnNgOgS (289,32)', Obliczono: C 53,97 H 3,83 N 14,52 Znaleziono: C 54,12 H 3,91 N 14,44.Przyklad XIII. 4-(2-hydroksy-etyloamino)-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna Do zawiesiny 1,4 g (0,005 mola) 4-chloro-2-(5-ni- tro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny w 20 ml sul- fotlenku metylowego, wkrapla sie roztwór 0,61 g (0,01 mola) 2-aminoetanolu w 5 ml sulfotlenku metylowego, mieszajac w temperaturze 80°C. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie w tej tempera¬ turze w ciagu 0,5 godziny, przy czym postaje roz¬ twór. Po ochlodzeniu, calosc wlewa sie do wody, wytracony produkt odsacza na nuczy, przemywa woda i przekrystalizowuje z mieszaniny octa¬ nu etylowego i eteru naftowego. Otrzymuje sie 5 1,2 g (78% wydajnosci teoretycznej) substancji o temperaturze topnienia 205—206°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: C12H10N4O4S (306,31); Obliczono: C 47,05 H 3,29 N 18,29 10 Znaleziono: C 47,20 H 3,35 N 18,17.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace (a—i) zwiazki: a). 4-amino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymi¬ dyne (o temperaturze topnienia powyzej 300°C; !5 krystalizowana z dwumetyloformamidu) z 4-chlo- ro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i amo¬ niaku ; b). 4-metyloamino-2-(5-nitro-2-furylo) -tieno[2,3-d]- pirymidyne (o temperaturze topnienia 263—264°C; 2* kyrstalizowana z ukladu dioksan-etanol) z 4-chlo- ro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i me- tyloaminy; c). 4-etyloamino-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]- pirymidyne (o temperaturze topnienia 223°C; kry- 25 stalizowana z etanolu) z 4-chloro-2-(5-nitro-2-fu- rylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i etyloamdny; d). 4-izopropyloamino-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno- [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 196— —198°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro-2- 30 (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i izopro- pyloaminy: e). 4-amyloamino-2-(5-nitro-2-furylo) -tieno[2,3-d]- pirymidyne (o temperaturze topnienia 130°C; kry¬ stalizowana z etanolu) z 4-chloro-2-(5-nitro-2-fury- 35 lo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i n-amyloaminy; f). 4-dwumetyloamino-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno- [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 226— —229°C; krystalizowana z ukladu etanol-dioksan) z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidy- 40 ny i. dwumetyloaminy; g). 4-dwubutyloamino-2-(5-nitro-2-furylo) -tieno [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 102— —103°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i dwubu- 45 tyloaminy; h). 4-(5-hydroksy-pentyloamino) -2-(5-nitro-2-fury¬ lo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 154—155°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chlo- ro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-dIpirymidyny i 5- aminopentanolu-1; i). 4-(2-hydroksypropyloamino)-2-(5-nitro-2-fury¬ lo)-tieno[2,3-d] pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 177—179°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chlo- ro-2-(5-nitro-2-furylo) -tieno[2,3-d]pirymidyny L 1- ee aminopropanolu-2; 55 k). 4-(2-hydroksy-l-metylo-etyloamino)-2-(5-nitro- 3-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 244—245°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidy¬ ny i 2-hydroksy-l-metylo-etyloaminy; 1). 4-(2,3-dwuhydroksypropyloamino)-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze top¬ nienia 222—223°C; krystalizowana z etanolu z 4- chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny 65 i l-aminopropanodiolu-2,3; 6011 83 559 12 m). 4-(2-metoksyetyloainino)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d] pirymidyne (o temperaturze topnienia 170—171°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro- 2-(5-nrtro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i 2-me- toksyetyloarniny; n). 4-(2-etoksyetyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tie¬ no[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 131—133°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro- 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymiidyny i 3-hy- ksyetyloaminy; o). 4-(3-metoksypropyloamino)-2-(5-nitro-2-fury- lo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 151—152°C; krystalizowana z etanolu) z 4- chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i 3-metoksypropyloaminy; p). 4- [(2-hydroksyetylo)-metyloamino]-2-(5-nitro- 2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 161—162°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidy¬ ny i 2-metyloaminoetanolu; q). 4-[butylo-(2-hydroksyetylo) -amino] -2-(5-nitro- 2-furylo)tieno- [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 132—133°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidy¬ ny i 2-butyloamino-etanolu; r). 4- [(3-hydroksypropylo)-metyloamino]-2-(5-ni- tro-2-furylo)tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 113—115°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidy- ny i 3-metyloamino-propanolu; s). 4-[bis-(2-hydroksyetylo)-amino]-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno[2,3-d] pirymidyne (o temperaturze top¬ nienia 198—199°C; krystalizowana z etanolu) z 4- chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i bis-(hydroksyetylo)-aminy; t). 4- [bis-(2-hydroksypropylo)-amino]-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze top¬ nienia 215—2ia°C; krystalizowana z etanolu) z 4- chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i bis-(2-hydroksypropylo)-aminy; u). 4-(3-hydroksypiperydyno)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 178—179°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro- 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d] -pirymidyny i 3-hy- droksypiperydyny; v). 4-(4-hydroksypiperydyno)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 230—232°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro- 2-(5-nitrp-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i 4-hy- droksypiperydyny; w). 5-metylo-4-metyloamino-2-(5-nitro-2-furylo) - tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 192—193°C; krystalizowna z metyloetyloketonu) z 4-chloro-5-metylo-2- (5-nitro-2-furylo) -tieno[2,3-d]- pirymidyny i metyloaminy; x). 4-(2-hydroksyetyloamino)-5-metylo-2-(5-nitro- 2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 211—212°C; krystalizowana z metyloety¬ loketonu) z 4-chloro-5-metylo-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyny i 2-aminoetanolu; y). 4-(2-hydroksyetyloamino)-6-metylo-2-(5-nitro- 2-furylo) -tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze temperaturze topnienia 170°C; krystalizowana z eta¬ nolu) z 4-chloro-6-metylo-2- (5-nitro-2-furylo) -tieno- [2,3-d]pirymidyny i 2-aminoetanolu; z). 4-{2-hydrokyspropyloamino)-6-metylo-2- (5-ni- tro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 215—216°C; krystalizowana z metyloety¬ loketonu) z 4-chloro-6-metylo-2-5-nitro-2-furylo)- * [2,3-d]pirym'idyny i l-aminoprapanolu-2; aa). 6-etylo-4-metyloamino-2- (5-nitro-2-furylo)'- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 179—180°C; krystalizowana z etanolu) z 6-etylo-4- chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny io i metyloaminy; ab). 6-etylo-4-(2-hydroksyetyloamino) -2- (5-nitro- 2-fiurylo) -tieno[2,3-d]pirymidyne (o 'temperaturze topnienia 194—195°C; krystalizowana z etanolu) z 6-etylo-4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]- is pirymidyny i 2-aminoetanolu; oraz ac). 5,6-dwumetylo-4- (2-hydroksy-etyloamino) -2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o tempe¬ raturze topnienia 201—202°C; krystalizowana z dio¬ ksanu) z 4-chloro-5,6-dwumetylo-2-(5-nitro-2-fury- 20 lo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i 2-aminoetanolu.Przyklad XIV. 4-(2-acetyloamino-etyloamino)- 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna Do zawiesiny 1,4 g (0,005 mola) 4-chloro-2-(5- 25 nitro-2-furylo) -tieno[2,3-d]pirymidyny w 20 ml sul- fotlenku metylowego mieszajac w temperaturze 70°C wkrapla sie roztwór 1,0 g (0,01 mola) mono- acetylo-etylenodwuaminy w 5 ml sulfotlenku me¬ tylowego. to Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciagu 1 godziny w tej temperaturze, otrzymujac roztwór.Po ochlodzeniu, calosc wlewa sie do wody, wy¬ tracona substancje odsacza sie na nuczy, przemy¬ wa woda i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzy- 15 muje sie 0,97 g (56% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 257°C.Analiza elementarna substancji wykazuje: C14HljrNB04S (347,36); Obliczono: C 48,41 H 3,78 N 20,16 « Znaleziono: C 48,50 H 3,90 N 20,27.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace (a—c) zwiazki: a). 4-(2-acetyloamino-etyloamino)-5-metylo-2-(5- nitro-2-furylo) -tieno[2,3-d]pirymidyne (o tempera- 45 turze topnienia 235—236°C; krystalizowana z dwu^ metyloformamidu), z 4 chloro-5-metylo-2-(5-nitro- 2-furylo) -tieno[2,3-d]pirymidyny i jednoacetylo ety- lenodwuaminy; b). 4-(2-acetyloamino-etyloamino)-6-metylo-2-(5- 50 nitro-2-furylo)^tieno[2,3-d]pir3^midyne (o tempera¬ turze topnienia 257—258°C; krystalizowana z dwu- metyloformamidu) z 4-chloro-6-metylo-2-(5-nitro- 2-furylo) -tieno[2,3-d]pirymidyny i monoacetyloety- lenodwuaminy; oraz 65 c). 4-(2-acetyloamino-etyloamino)-5,6-dwumetylo- 2-(5-nitro-2-furylo) -tieno[2,3-d]pirymidyne (o tern peraturze topnienia 256—258°C; krystalizowana z dwumetyloformamidu) z 4-chloro-5,6-dwumetylo-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i jedno- «o acetyloetylenodwuaminy.Przyklad XV. 4- (2-amino-etyloamino)-2-(5- nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna 3,5 g (0,01 mola) 4-(2-acetyloamino-etyloamino)- 65 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i 25 ml13 83 559 14 ^stezonego kwasu solnego ogrzewa sie na wrzacej lazni wodnej w ciagu 10 godzin. Roztwór zateza sie nastepnie do sucha, a pozostalosc przekrystali- zowuje z wodnego roztworu alkoholu. Otrzymuje sie 1,8 g produktu o temperaturze topnienia 283— —285°C.Analiza elementarna substancji wykazuje: C^HnNsOsS • HC1 (341,79); Obliczono: C 42,16 H 3,54 Cl 10,38 Znaleziono: C 42,20 H 3,56 Cl 10,24.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace (a—c) zwiazki: a). 4-(2-amino-etyloamino)-5-metylo-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne w postaci jej chlo¬ rowodorku (o temperaturze topnienia 290°C; kry¬ stalizowanego z wodnego roztworu etanolu) z 4- (2-acetyloamino- etyloamino)-5-metylo-2- (5-nitro-2- iurylo)-tieno[2,3-d] pirymidyny i stezonego kwasu solnegd; b). chlorowodorek 4-(2-amino-etyloamino)-6-me- tylo-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 300—302°C; krystalizowany z wodnego roztworu etanolu) z 4-(2-acetyloamino- etyloamino)-6-metylo-2-(5-nitro-2-furylo) -tieno- [2,3-d]pirymidyny i stezonego kwasu solnego; oraz c). chlorowodorek 4-(2-amino-etyloamino)-5,6- dwumetylo-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymi¬ dyny (o temperaturze topnienia 300°C; krystali¬ zowany z wodnego roztworu etanolu) z 4-(2-ace- tyloamino-etyloamino)-5,6-dwumetylo-2-(5-nitro-2- <5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i stezone¬ go kwasu solnego.Przyklad XVI. 4-dwubutyloamino-2-(5-nitro- 2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna 1,45 g (0,005 mola) 4-metylomerkapto-2-(5-nitro- 2-furylo)-tieno[2,3-d] pirymidyny i 20 ml dwubuty- loaminy ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nadmiar aminy oddestylowuje sie nastepnie pod próznia, .a pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromato¬ grafii kolumnowej (jako sorbent zel krzemionko¬ wy do chromatografii kolumnowej o granulacji «0,2—0,5 mm firmy Merck; a jako czynnik obiego¬ wy uklad benzen-aceton = 9:1). Otrzymuje sie 4),4 g (21% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 102—103°C.Analiza elementarna zwiazku wykazuje: CttH^CyS (374,47); Obliczono: C 57,73 H 5,92 N 14,96 Znaleziono: C 57,70 H 6,00 N 15,00.Przyklad XVII. 4-dwubutyloamino-2-(5-ni- tro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna Do roztworu 1,65 g (0,005 mola) 4-dwubutylo- ¦amino-2-(2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny w 30 ml bezwodnika octowego w temperaturze pokojowej -dodaje sie 0,1 ml stezonego kwasu azotowego, po czym chlodzi do temperatury —15°C i wkrapla t,5 ml stezonego kwasu siarkowego, przy czym pojawia sie intensywne czerwone zabarwienie roz¬ tworu. Mieszanine reakcyjna wylewa sie po uply¬ wie 5 minut na lód. Calosc neutralizuje sie amo¬ niakiem do odczynu o wartosci pH = 6 stosujac chlodzenie i odsacza wytracona substancje pod zmniejszonym cisnieniem. Oczyszcza sie ja nastep¬ nie na drodze chromatografii kolumnowej (jako sorbent zel krzemionkowy do chromatografii ko¬ lumnowej o granulacji 0,2—0,5 mm firmy Merck; a jako czynnik obiegowy uklad benzen*-aceton = = 9:1). Otrzymuje sie 0,5 g (27% wydajnosci teo- 5 retycznej) produktu o temperaturze topnienia 102—103°C.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace (a—f) zwiazki: a). 4-metyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d] - i° pirymidyne (o temperaturze topnienia 263—264°C; krystalizowana z ukladu dioksan-etanol) z 2-(2- furylo)-4-metyloamino-tieno [2,3-d]pirymidyny i kwasu azotowego; b). 4-etyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]- 15 pirymidyne (o temperaturze topnienia 223°C; kry¬ stalizowana z etanolu) z 4-etyloamino-2-(2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyny i kwasu azotowego; c). 4-izopropyloamino-2- (5-nitro-2-furylo) -tieno- [2,3-d] pirymidyne (o temperaturze topnienia . 196— 20 —198°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(2-furylo)- 4-izopropyloamino-tieno[2,3-d]pirymidyny i kwasu 7 azotowego; d). 4-(2-metoksyetyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo) - tieno[2,3-d] pirymidyne (o temperaturze topnienia 25 170—171°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(2-fury¬ lo)-4- (2-metoksyetyloamino)-tieno [2,3-d] pirymidyny i kwasu azotowego; e). 4-(2-acetyloamino-etyloamino)-2-(5-nitro-2-fu- rylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze top- & nienia 257°C; krystalizowana z etanolu) z 4-(2-ace¬ tyloamino-etyloamino)-2-(2-furylo)-tieno[2,3-d]piry¬ midyny i kwasu azotowego; oraz f). 5-metylo-4-metyloamino-2- (5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 35 192—193°C; krystalizowana z metyloetyloketonu) z 2-(2-furylo)-4-metyloamino-5-metylo-tieno[2,3-d]- pirymidyny i kwasu azotowego.Przyklad XVIII. 4-(2-acetoksy-eyloamino)- 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna 40 Po roztworu 3,0 g (0,01 mola) 4-(2-acetoksy-ety- loamino)-2-(2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny (o tem¬ peraturze topnienia 143—145°C; krystalizowanej z ukladu octan etylowy-heksan) w 30 ml bezwod¬ nika octowego dodaje sie w temperaturze pokójo- 45 wej 0,2 ml stezonego kwasu azotowego, po czym chlodzi do temperatury —15°C i wkrapla 10 ml stezonego kwasu siarkowego. Po uplywie 15 minut mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód. Chlo¬ dzac calosc zobojetnia sie amoniakiem do odczynu 50 o wartosci pH = 6, a wytracona substancje odsa¬ cza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Oczyszcza sie ja nastepnie na drodze chromato¬ grafii kolumnowej (jako sorbent zel krzemionkowy do chromatografii kolumnowej o granulacji 0,2— 55 —0,5 mm firmy" Merck; a jako czynnik obiegowy uklad benzen-aceton = 8:2). Otrzymuje sie 0,73 g (21% wydajnosci teoretycznej), produktu, o tem¬ peraturze topnienia 182—183°C.Analiza elementarna zwiazku wykazuje: 60 C14H12N405S (348,34); Obliczono: C 48,28 H 3,48 N 16,09 Znaleziono: C 48,40 H 3,55 N 15,98.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace (a—c) zwiazki: 65 a). 4-(2-acetoksypropyloamino)-2-(5-nitro-2-fury-83 559 15 16 lo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 148—150°C) z 4-(2-acetoksypropyloamino)-2-(2- furylo-tieho[2,3-d]pirymidyny i kwasu azotowego; b). 4-[(2-acetoksyetylo)-metylo-amino]-2-(5-nitro- 2-furylp)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 134—135°C) z 4-[(2-acetoksyetylo)-metylo¬ amino]-2-(2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i kwasu azotowego; oraz c). 4-acetamino-2-(5-nitro-2-/urylo)-tieno [2,3-d]- pirymidyne (o temperaturze topnienia 278—280°C) z 4-acetamino-2-(2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i kwasu azotowego.Przyklad XIX. 4-(2-hydroksyetyloamino)-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna 3,5 g (0,01 mola) 4-(2-acetoksyetyloamino)-2-(5- nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i 25 ml ste¬ zonego kwasu solnego ogrzewa sie w temperatu¬ rze 100°C w ciagu 10 godzin. Roztwór zateza sie nastepnie do sucha, pozostalosc traktuje rozcien¬ czonym wodnym roztworem amoniaku, stala sub¬ stancje odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i przekrystalizowuje z mieszani¬ ny octanu etylowego i eteru naftowego.Otrzymuje sie 2,0 g (65% wydajnosci teoretycz¬ nej) produktu o temperaturze topnienia 205— —206°C.Analiza elementarna zwiazku wykazuje: C12H10N4O4S (306,31); Obliczono: C 47,05 H 3,29 N 18,29 Znaleziono: C 47,20 H 3,35 N 18,17.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace (a—c) zwiazki: a). 4-(2-hydroksypropyloamino)-2-(5-nitro-2-fury¬ lo)-tieno[2,3-d] pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 177—179°C; krystalizowana z etanolu) z 4-(2- acetoksypropyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno- [2,3-d]pirymidyny i stezonego kwasu solnego; b). 4-[(2-hydroksyetylo)"-metylo'-amino]-2-(5-nitro- 2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 161—162°C; krystalizowana z etanolu) z 4- [(2-acetoksy)-metylo-amino] -2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyny i stezonego kwasu solnego; oraz c). 4-amino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]piry¬ midyne (o temperaturze topnienia powyzej 300°C; krystalizowana z dwumetyloformamidu) z 4-aceta- mino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [2,3-d] pirymidyny i stezonego kwasu solnego.Przyklad XX. 4-(2-hydroksyetyloamino)-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna Do mieszaniny 1,7 g (0,005 mola) 2-(5-bromo-2- furylo)-4- (2-hydroksyetyloamino) -tieno[2,3-d] pirymi¬ dyny, 2,5 ml kwasu octowego lodowatego i 3 ml dwumetyloformamidu powoli wkrapla sie roztwór 1,05 g (0,015 mola) azotynu sodowego w 20 ml wody, po czym ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 120°C. Klarowny roztwór wlewa sie nastepnie do wody, wytracony produkt odsa¬ cza na nuczy, przemywa woda, suszy i przekry¬ stalizowuje z mieszaniny octanu etylowego i eteru naftowego. Otrzymuje sie 0,93 g (61% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 205—206°C. ' W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace (a—i) zwiazki: - a). 4-metyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]- pirymidyne (o temperaturze topnienia 263—264°C; krystalizowana z ukladu dioksan-etanol) z 2-(5- bromo-2-furylo)-4-metyloamino-tieno [2,3-d]pirymi- 5 dyny i azotynu sodowego; b). 4-etyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]- pirymidyne (o temperaturze topnienia 223°C; kry¬ stalizowana z etanolu) z 4-etyloamino-2-(5-bromo- 2-furylo)-tieno[2,3-d] pirymidyny i azotynu sodo- 10 wego; c). 4-izopropyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno- [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 196— —198°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(5-bromo- 2-furylo) -4-izopropyloamino-tieno[2,3-d]pirymidyny 15 i azotynu sodowego; d). 4-(2-hydroksypropyloamino) -2-(5-nitro-2-fury¬ lo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 177—179°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(5- bromo-2-furylo)-4-(2-hydroksypropyloamino) -tieno- 20 [2,3-d]pirymidyny i azotynu sodowego; e). 4-(2-metoksyetyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 170—171°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(5-bro- mo-2-furylo)-4-(2-metoksyetyloaminó)-tieno[2,3-d]- 25 pirymidyny i azotynu sodowego; f). 4- (2-acetyloamino-etyloamino) -2-(5-nitro-2-fu- rylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 257°C; krystalizowana z etanolu) z 4-(2-acety¬ loamino-etyloamino)-2- (5-bromo-2-furylo) -tieno- 30 [2,3-d]pirymidyny i azotynu sodowego; g). 4-amino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [2,3-d]pirymi¬ dyne (o temperaturze topnienia powyzej 300°Cr krystalizowana z dwumetyloformamidu) z 4-ami- no-2-(5-bromo-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny 35 i azotynu sodowego h). 4-[(2-hydroksyetylo)-metylo-amino]-2-(5-nitro- 2-furylo) -tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 161—162°C; krystalizowana z etanolu) 2 2- (5-bromo-2-furylo) -4- [(2-hydroksy-etylo) -mety- 40. lo-amino]-tieno[2,3-d] pirymidyny i azotynu sodo¬ wego; i). 5-metylo-4-metyloamino-2- (5-nitro-2-furylo) - tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 192—193°C; krystalizowana z metyloetyloketonu) 45 z 2-(5-bromo-2-furylo)-5-metylo-4-metylo-amino- tieno[2,3-d]pirymidyny i azotynu sodowego.Przyklad XXI. 4-dwumetyloamino-2-(5-nitro- 2-furylo)-tieno[2,3-d] pirymidyna 1,45 g (0,005 mola) 2-(5-karboksy-2-furylo)-4- 50. dwumetyloamino-tieno [2,3-d] pirymidyny rozpuszcza sie w 10 ml stezonego kwasu siarkowego, po czym do tego roztworu silnie mieszajac dodaje sie ochlo¬ dzony do temperatury 0°C roztwór 0,42 g (0,005^ mola) azotanu sodowego w 5 ml stezonego kwasu 55 siarkowego i calosc miesza sie w temperaturze 20°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna wy¬ lewa sie nastepnie na lód i zobojetnia stalym wo¬ doroweglanem sodowym.Calosc ekstrahuje sie kilkakrotnie chloroformem, oo polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, oddestylo- wuje rozpuszczalnik pod próznia, a pozostalosc prze- krystallizowuje z mieszaniny etanolu i dioksanu.Otrzymuje sie 0,45 g (31% wydajnosci teoretycznej) 65 produktu o temperaturze topnienia 227—229°C.83 559 17 18 Analiza elementarna zwiazku wykazuje: C12HiaN403S (290,31); Obliczono: C 49,65 H 3,48 N 19,30 Znaleziono: C 49,70 H 3,50 N 19,50.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace a). 4-metyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]- pirymidyne (o temperaturze topnienia 263—264°C; krystalizowana z ukladu dioksan-etanol) z 2-(5- karboksy-2-furylo)-4-metyloamino-tieno [2,3-d]piry¬ midyny, kwasu siarkowego i azotanu sodowego; b). 4-etyloamino-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]- pirymidyne (o temperaturze topnienia 223°C; kry¬ stalizowana z etanolu) z 4-etyloamino-2-(5-karbo- ksy-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny azotanu sodo¬ wego i kwasu siarkowego; c). 4-izopropyloamino-2-(5-nitro-2-furylo) -tieno- [2,3-d] pirymidyne (o temperaturze topnienia 196— —198°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(5-karbo- ksy-2-furylo)-4-izopropyloamino-tieno[2,3-d]pirymi¬ dyny, azotanu sodowego i kwasu siarkowego; d). 4-(2-hydroksyetyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 205—206°C; krystalizowana z ukladu octan etylo- wy-eter naftowy) z 2-(5-karboksy-2-furylo)-4-(2- hydroksyetyloamino)-tieno[2,3-d] pirymidyny, azota¬ nu sodowego i kwasu siarkowego; e). 4- (2-hydroksypropyloamino)-2-(5-nitro-2-fury¬ lo) -tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 177—179°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(5- karboksy-2-furylo)-4- (2-hydroksypropyloamino) -tie¬ no [2,3-d] pirymidyny, azotanu sodowego i kwasu siarkowego; f). 4-(2-metoksyetyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 170—171°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(5-kar- boksy-2-furylo)-4-(2-metotosyetyloaTnino)-tieno- {2,3-d] pirymidyny, azotanu sodowego i kwasu siarkowego; g). 4-(2-acetyloamino-etyloamino)-2- (5-nitro-2-fu- rylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze top¬ nienia 257°C;' krystalizowana z etanolu) z 4-(2- acetyloamino-etyloamino)-2-(5-karboksy-2-furylo) - tieno [2,3-d] pirymidyny, azotanu sodowego i kwasu siarkowego; h). 4-amino-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pdry- midyne (o temperaturze topnienia powyzej 300°C; krystalizowana z dwumetyloformamidu) z 4-ami- no-2-(5-karboksy-2-furylo)-tierao[2,3-d]pirymidyny, azotanu sodowego i kwasu siarkowego; i). 4-[(2-hydroksyetylo)-metylo-amino]-2-(5-nifcro- -2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 161—162°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(5-karboksy-2-furylo)-4-[(2-hydroksyetylo)-mety- loamino]-tieno[2,3-d]pirymidyny, azotanu sodowego i kwasu siarkowego; oraz j). 5-metylo-4-metyloamino-2-(5-ni tro-2-furylo)- tieno[2,3-d]piiryrnidyne (o temperaturze topnienia 192—193°C; krystalizowana z metyloetyloketonu) z 2-(5-karboksy-2-furylo) -5-metylo-4-metyloamino- tieno[2,3-d]pirymidyny, azotanu sodowego i kwasu siarkowego.Przyklad XXII. 2-(5-nitro-2-furylo)-4-pro- pionyloarnino-tieno[2,3-d]pirymidyna Zawiesine 2,6 g (0,01 mola) 4-amino-2-(5-nitro- 2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i 20 ml chlorku propionylu energicznie mieszajac ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godzin. Mieszanine reakcyjna nastepnie 5 chlodzi sie, staly produkt odsacza na nuczy i prze¬ mywa chlorkiem metylenu, a pózniej ' woda. Po osuszeniu substancje przekrystalizowuje sie z czte¬ rowodórofuranu, otrzymujac 1,9 g (60% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 10 215—217°C.Analiza elementarna zwiazku wykazuje: C18H10N4O4S (318,32); Obliczono: C 49,05 H 3,18 N 17,60 Znaleziono: C 49,21 H 3,27 N 17,44. 15 W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace (a—b) zwiazki: a). 4-chloroacetamino-2-(5-nitro-2-furylo) -tieno- [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 263°C; krystalizowana z metyloetyloketonu) z 4-aceitanii- 20 no-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i chlorku chloroacetylu; oraz b). 4-dwuchloroacetamino-2- (5-nitro-2-furylo)-tie¬ no[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 245—246°C; krystalizowana z metylenoetyloketonu 25 z 4-amino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidy¬ ny i chlorku dwuchloroacetylu.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna w znany sposób przetwarzac równiez lacznie z innymi sub¬ stancjami czynnymi, otrzymujac znane postacie 30 preparatów farmaceutycznych. Dawka jednostko¬ wa dla doroslego pacjenta wynosi 10—200 mg, ko¬ rzystnie 50—100 mg. 35 PL PL

Claims (9)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-(5-nitro-2-fu- rylo)-tieno[2,3-d]pirymidyn o ogólnym wzorze 1, w któirym R oznacza wolna grupe aminowa lub ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma ato- 40 mami chloru nizsza alifatyczna grupe acyloamino- wa, prosta lub rozgaleziona grupe monoalkiloami- nowa o 1—5 atomach wegla, grupe dwualkiloami- nowa o 1—4 atomach wegla i o jednakowych lub róznych rodnikach alkilowych, prosta lub rozga- 45 leziona grupe hydroksyalkiloaminowa o 1—5 ato¬ mach wegla i 1—2 grupach hydroksylowych ewen¬ tualnie podstawiona przy atomie azotu rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, prosta lub roz¬ galeziona grupe dwu-(hydroksyalkilo)-aminowa 50 o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksyalkiloaiminowa o 1—2 atomach w rodniku alkoksylowym i o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilenowym, wolna grupe aminoalkiloaminowa o 1—3 atomach wegla, grupe N-acetyloalkilenodwuaminowa o 1—3 ato- 55 mach w rodniku alkilenowym, lub grupe pipery- dynowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksy¬ lowa, a Ri i R2 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru, rodniki metylowe lub etylowe, oraz ich soli addycyjnych 60 z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie z wyjatkiem ewentualnie podsta¬ wionej 1 lub 2 atomami chloru nizszej alifatycz- 65 nej grupy acyloaminowej, zwiazek o ogólnym19 83 559 20 Wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca lub wolna lub podstawiona grupe merkapfco, poddaje sie re¬ akcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R' ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem ewentu¬ alnie podstawionej 1 lub 2 atomami chloru nizszej alifatycznej grupy acyloaminowej, albo zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie odczynnikiem nitrujacym i w przypadku gdy nitrowaniu podda¬ wany jest zwiazek o wzorze 4 zawierajacy grupy aminowe lub hydroksylowe, to te wolne grupy aminowe lub hydroksylowe przed nitrowaniem za¬ bezpiecza sie przez wprowadzenie znanych grup zabezpieczajacych, a po nitrowaniu grupy zabez¬ pieczajace ewentualnie ponownie odszczepia sie, albo zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R, Rl i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z sola kwasu azotawego w obecnosci po¬ larnego rozpuszczalnika w temperaturze 0—120°C, albo zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R, Rt i Rf maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie kwasem azotowym lub sola kwasu azotowego w obecnosci mocnego kwasu mineralnego w tem¬ peraturze od —:20°C do +50°C, przy czyim wolne grupy aminowe lub hydroksylowe w zwiazku o wzorze 6 przed reakcja zabezpiecza sie grupa¬ mi zabezpieczajacymi ewentualnie odszczepianymi po reakcji, albo w przypadku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chloru nizsza gru¬ pe acyloaminowa, acyluje sie zwiazek o wzorze 7, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie w otrzymanym w którejkolwiek z wyzej podanych dróg sposobu zwiazku o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza wolna grupe aminoalkiloaminowa, te grupe acyluje sie i/albo otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentual¬ nie przeksztalca sie nastepnie za pomoca kwasów organicznych lub nieorganicznych w czyste sole addycyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza wolna grupe, aminoalkiloamino¬ wa, poddaje sie zwiazek o wzorze 2 reakcji z ami¬ na o wzorze 3, w którym R' oznacza grupe N-acy- loaminoalkilenodwuaminowa, a nastepnie za po- 5 moca kwasu odszczepia sie rodnik acylowy.

3. .Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje amonowania lub nitrowania prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku lub odczynniku przeprowadzajacym w stan zawiesiny, w tempera¬ turze 20—150*0.

4. Sposób -wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze w reakcji aminowania jako srodek wiazacy chlorowcowodór stosuje sie równomolowa ilosc nieorganicznej lub III-rzedowej organicznej zasa¬ dy lub molowy nadmiar aminy o wzorze 3.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji nitrowania jako odczynnik nitrujacy stosuje sie kwas azotowy, mieszanine kwasu azo¬ towego z kwasem siarkowym lub mieszanine kwa¬ su azotowego z bezwodnikiem octowym, w tem¬ peraturze 0—30°C.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze w zwiazkach o wzorach 4 lub 6 zawierajacych wolne grupy aminowe lub hydroksylowe zabezpie¬ cza sie przed nitrowaniem te wolne grupy amino¬ we lub hydroksylowe przez wprowadzenie zabez¬ pieczajacego rodnika acylowego, przy czym ten rodnik acylowy po dokonanym nitrowaniu ponow¬ nie odszczepia sie.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól kwasu azotawego stosuje sie azotyn me¬ talu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, a reakcje prowadzi sie w srodowisku kwasu octo¬ wego lodowatego.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól kwasu azotowego stosuje sie azotan me¬ talu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, a jako kwas mineralny stosuje sie stezony kwas siarkowy.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji acylowania stosuje sie halogenki kwa¬ sowe lub bezwodniki kwasów. u 20 25 80 39OjU- 83 559 N Ri WZÓR 1 WZÓR 2 R' H WZÓR 3 WZÓR 4 WZÓR 5 HOOC WZÓR 683 559 NHL -Ra WZÓR 7 ERRATA Lam 5, wiersz 30 jest: 4-(2-hydroksy-etyloamino)-2-2(5-nitro-2-furylo)tie- powinno byc: 4-<(2-hydroksy-etyloamino)-2- (5-nitro-2-furylo)tie- Lam 13, wiersz 31 jest: (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny powinno byc: -furylo)-tieno 2,3-d pirymidyny Lam 14, wiersz 38 jest: 4-(2-acetoksy-eyloamino)- powinno byc: 4-(acetoksy-etyloamino)- Cena 10 zl PL PL