PL83559B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL83559B1 PL83559B1 PL1972154623A PL15462372A PL83559B1 PL 83559 B1 PL83559 B1 PL 83559B1 PL 1972154623 A PL1972154623 A PL 1972154623A PL 15462372 A PL15462372 A PL 15462372A PL 83559 B1 PL83559 B1 PL 83559B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- furyl
- pyrimidine
- thieno
- nitro
- group
- Prior art date
Links
- -1 2-hydroxy-ethylamino Chemical group 0.000 claims description 147
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- SOKYMWVLBPDOMH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitrofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NC=C(C=CS2)C2=N1 SOKYMWVLBPDOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 5
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006524 alkoxy alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910001963 alkali metal nitrate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910001964 alkaline earth metal nitrate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 155
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- NYSSVFLMKLATPY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(5-nitrofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NC(Cl)=C(C=CS2)C2=N1 NYSSVFLMKLATPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 10
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 10
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 7
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBLQJCDWGARDSR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-(5-nitrofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=2SC=CC=2C(NCC)=NC=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 HBLQJCDWGARDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- UIJPWDSKPZLJAN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1COCCO1 UIJPWDSKPZLJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JSQVISDWESOYOK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitrofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=2SC=CC=2C(N)=NC=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 JSQVISDWESOYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KSSGFHFTFXROIJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-(5-nitrofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]ethyl]acetamide Chemical compound N=1C=2SC=CC=2C(NCCNC(=O)C)=NC=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 KSSGFHFTFXROIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZICBXQDJDHOBHH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-2-(5-nitrofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N=1C(Cl)=C2C(C)=CSC2=NC=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 ZICBXQDJDHOBHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- UCCHSYJXSFJNLU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3h-thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(N)CC=CS1 UCCHSYJXSFJNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 3
- NJLBFBWCCUAPAF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromofuran-2-yl)-4-chlorothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N=1C=2SC=CC=2C(Cl)=NC=1C1=CC=C(Br)O1 NJLBFBWCCUAPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQRMINBGVUTOL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-ethyl-2-(5-nitrofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=C2SC(CC)=CC2=C(Cl)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 QIQRMINBGVUTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001502500 Trichomonadida Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVYOXGBINYWSDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethanol Chemical compound CCO.C1COCCO1 SVYOXGBINYWSDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJFRGPOYSWQQRQ-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound OC1=NC=C2C=CSC2=N1 BJFRGPOYSWQQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNCCO LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLSFEIVUIPTZML-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-N-propan-2-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound O1C(=CC=C1)C=1N=C(C2=C(N=1)SC=C2)NC(C)C GLSFEIVUIPTZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQSGHOSRHBJAKC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3h-thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC=CS1 DQSGHOSRHBJAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHMLBZKIUZTEOC-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophene-3-carboxylic acid Chemical class NC=1SC=CC=1C(O)=O OHMLBZKIUZTEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRGXWTOLFOPIKV-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)propan-1-ol Chemical compound CNCCCO KRGXWTOLFOPIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDTTYXVVVBLUFZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(furan-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N=1C=2SC=CC=2C(Cl)=NC=1C1=CC=CO1 WDTTYXVVVBLUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSDZOMKACYBSB-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylidene)-2-sulfanylidene-1,3-diazinane-4,6-dione Chemical compound O=C1NC(=S)NC(=O)C1=CC1=CC=C(OCO2)C2=C1 QDSDZOMKACYBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentan-1-ol Chemical compound NCCCCCO LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 238000002768 Kirby-Bauer method Methods 0.000 description 1
- XYAPAXXZIMTRSU-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-(furan-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]ethyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NCCNC=1C2=C(N=C(N=1)C=1OC=CC=1)SC=C2 XYAPAXXZIMTRSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- OBAMWENTFIOOIT-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;ethyl acetate Chemical compound CCC(C)=O.CCOC(C)=O OBAMWENTFIOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- YMFCWTJKSCBEGV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methyl-3h-thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(N)CC=C(C)S1 YMFCWTJKSCBEGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPMYCBIKFKLEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-2-(furan-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=2SC=CC=2C(N(CCCC)CCCC)=NC=1C1=CC=CO1 BOPMYCBIKFKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2SC=CC2=C1 DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach (Republika- Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [2,3-d] pirymidyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymi¬ dyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza wolna grupe aminowa lub ewentualnie podstawio¬ na jednym lub dwoma atomami chloru nizsza ali¬ fatyczna grupe acyloaminowa, prosta lub rozgale¬ ziona grupe monoalkiloaminowa o 1—5 atomach wegla, grupe dwualkiloaminowa o 1—4 atomach wegla i o jednakowych lub róznych rodnikach al¬ kilowych, prosta lub rozgaleziona grupe hydroksy- alkilowa o 1—5 atomach wegla i 1—2 grupach hydroksylowych ewentualnie podstawiona przy atomie azotu rodnikiem alkilowym o 1—4 ato¬ mach wegla, prosta lub rozgaleziona grupe dwu- (hydroksyalkilo)-aminowa o 1—3 atomach wegla, .grupe alkoksyalkiloaminowa o 1—2 atomach we¬ gla w rodniku alkoksylowym i o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilenowym, wolna grupe ami- noalkiloaminowa o 1—3 atomach wegla, grupe N-acetyloalkilenodwuaminowa o 1—3 atomach w rodniku alkilenowym, lub grupe piperydynowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, a Ri i R2 stanowia jednakowe lub rózne podstaw¬ niki i oznaczaja atomy wodoru, rodniki metylowe lub etylowe, oraz ich soli addycyjnych z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, wykazujacych oenne wlasciwosci farmakologiczne.Wedlug wynalazku nowe tieno[2,3-d]pirymidyny wytwarza sie w nastepujacy sposób.Zgodnie z wynalazkiem w przypadku wytwa- 15 25 10 rzania zwiazków o wzorze 1, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie z wyjatkiem ewentualnie podstawionej 1 lub 2 atomami chloru nizszej ali¬ fatycznej grupy acyloaminowej, poddaje sie zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlo¬ rowca lub wolna lub podstawiona grupe merkapto, reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R' ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem ewen¬ tualnie podstawionej 1 lub 2 atomami chloru niz¬ szej alifatycznej grupy acyloaminowej.W przypadku gdy podstawnik Z w zwiazku o wzorze 2 oznacza atom chlorowca, wówczas w srodowisku reakcji nalezy stosowac srodek wiaza¬ cy chlorowodór.Reakcje te prowadzi sie korzystnie w organicz¬ nym rozpuszczalniku lub odczynniku przeprowa¬ dzajacym w stan zawiesiny, w temperaturze 20— —150°C.Jako srodek wiazacy chlorowcowodór stosuje sie równomolowa ilosc nieorganicznej lub III-rzedo- wej organicznej zasady lub molowy nadmiar sto¬ sowanej jako substancja wyjsciowa aminy o ogól¬ nym wzorze 3.W reakcji szczególnie odpowiednie sa polarne rozpuszczalniki organiczne, takie jak alkohol, dwu- metyloformamid, sulfotlenek metylowy, 1-metylo- 2-pirolidynon lub szesciometylotrójamid kwasu fosforowego.Jezeli wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w któ- 83 55983 559 3 rym R oznacza wolna grupe aminoalkiloaminowa, to wówczas korzystnie poddaje sie zwiazek o wzo¬ rze 2 reakcji z amina o wzorze 3, w którym R' stanowi grupe N-acyloaminoalkilenodwuaminowa, i po przeprowadzeniu reakcji rodnik acylowy od- szczepia sie za pomoca kwasu.Inny sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R, Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie odczynnikiem nitrujacym, takim jak kwas azoto¬ wy, mieszanina kwasu azotowego z kwasem siar¬ kowym lub mieszanina kwasu azotowego z bez¬ wodnikiem octowym.. W ^yloajl^u^ ^JJJjt w zwiazku o wzorze 4 pod¬ stawnik'*K zawiera wolne grupy hydroksylowe lub aminowe, wówczas le wolne grupy hydroksylowe lub J^linOMir* pfeeft reakcja zabezpiecza sie w zna¬ ny spos^b-**grtg$rAi^lattezpieczajacymi, np. rodni¬ kami acyfówymi. Po zakonczonym nitrowaniu ewentualnie te grupy zabezpieczajace ponownie odszczepia sie, np. dzialajac kwasem.W celu prowadzenia nitrowania utrzymuje sie ogólnie temperature 0—30°C. W niektórych przy¬ padkach zaleca sie stosowanie obojetnych roz¬ puszczalników lub rozcienczalników.Jeszcze inny sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R, RA i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z sola kwasu azotawego w obecnosci polarnego rozpuszczalnika.Jako sole kwasu azotawego stosuje sie korzyst¬ nie azotyny metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a jako polarne rozpuszczalniki sluza np. alifatyczne kwasy organiczne, takie jak kwas octowy lodowaty, lub inne rozpuszczalniki polar¬ ne, takie jak dwumetyloformamid lub sulfotlenek metylowy. Reakcje te prowadzi sie ogólnie w tem¬ peraturze 0—120°C.Wedlug wynalazku mozna tez celem wytworze¬ nia nowych zwiazków zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R, Ri i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, traktowac kwasem azotowym lub sola kwasu azotowego w obecnosci kwasu mineral¬ nego.Reakcje prowadzi sie w obecnosci mocnych kwasów, np. stezonego kwasu siarkowego, które równoczesnie sluza skutecznie jako rozpuszczalnik, w temperaturze od —20°C do +50°C, korzystnie w temperaturze 0—20°C. Jako sole kwasu azoto¬ wego stosuje sie zwlaszcza sole tego kwasoi z me¬ talami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicz¬ nych. Jesli podstawnik R zawiera wolne grupy aminowe lub hydroksylowe, to grupy te przed re¬ akcja zabezpiecza sie w znany sposób grupami zabezpieczajacymi, np. rodnikiem acylowym. Po zakonczeniu reakcji te grupy zabezpieczajace ewentualnie ponownie odszczepia sie.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie wedlug wy¬ nalazku równiez w ten sposób, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chloru nizsza grupe acyloaminowa, acyluje sie zwiazek o wzorze 7, w którym R± i R2 maja wyzej podane znaczenie. N Acylowanie prowadzi sie za pomoca halogenka kwasowego lub bezwodnika kwasu w temperatu¬ rze nie przekraczajacej temperatury wrzenia sto¬ sowanego srodka acylujacego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie za 5 pomoca kwasów nieorganicznych lub organicznych w znany sposób przeksztalca sie w ich dopuszczal¬ ne farmakologicznie sole addycyjne z kwasamL Do kwasów takich zalicza sie np. kwas solny, bro- mowodorowy, siarkowy, winowy, adypinowy, fu- !0 marowy, maleinowy lub cytrynowy.Substraty o ogólnym wzorze 2, w którym Z ozna¬ cza atom chlorowca, mozna wytwarzac na drodze reakcji estru kwasu 5-nitrofurano-iminokarboksy- lowego-2 [W.R. Sherman, A. v. Esch, J. med. Chem. 15 8, 25 (1965)] z estrem kwasu 2-aminotiofenokarbo- ksylowego-3 [K. Gewald, Chem. Ber. 98, 3571 (1965) i 99, 94 (1966)] i kolejno nastepujacego chlorow¬ cowania otrzymanej poprzednio 2-(5-nitro-2-fury- lo)-4-hydroksytieno[2,3-d]pirymidyny, np. tlenoha- 20 logenkami fosforu, pieoiohalogenkami fosforu lub halogenkami tionylu.Zwiazki o wzorze 2, w którym Z oznacza wolna lub podstawiona grupe merkapto, mozna otrzy¬ mywac np. na drodze reakcji odpowiednich 4- chlorowcotieno[2,3-d]pirymidyn z tiomocznikiem i ewentualnie na drodze kolejno nastepujacego alkilowania, np. za pomoca alkoholanu potaso¬ wego.W celu wytworzenia substratów o ogólnym wzorze 4 mozna estry kwasu furanokarboksylo- wego-2 [A. Pinner, Chem. Ber. 25, 1416 (1892)] poddawac reakcji z estrami kwasu 2-aminotiofe- nokarboksylowego-3, otrzymujac 2-(2-fenylo)-4-hy- droksytieno[2,3-d] pirymidyny, a te produkty na¬ stepnie za pomoca chlorowcujaco dzialajacych od¬ czynników, takich jak tlenohalogenki fosforu, prze¬ ksztalcac w odpowiednie 2-(2-furylo)-4-chlorowco- tieno[2,3-d]pirymidyny. Z tych ostatnich zwiazków otrzymuje sie ostatecznie na drodze ich reakcji z amina o ogólnym wzorze R—H substraty o ogól¬ nym wzorze 4.Substraty o ogólnym wzorze 5 wytwarza sie np. na drodze dzialania stechiometrycznymi ilosciami 45 bromu na 2-(2-furylo)-4-chlorowcotieno[2,3-d]piry- midyne i kolejno nastepujacej reakcji z amina o wzorze R—H. Bromowanie zachodzi korzystnie w rozpuszczalniku organicznym i w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowodór, w temperatu- 50 rze 0—30°C. Jako rozpuszczalnik organiczny wy¬ korzystuje sie zarówno obojetny rozpuszczalnik, taki jak 1,2-dwuchloroetan, jak i polarny rozpusz¬ czalnik, taki jak kwas octowy lodowaty. Jako sro¬ dek wiazacy chlorowcowodór mozna stosowac np. 55 bezwodny octan sodowy. Kolejno nastepujaca re¬ akcje prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze, przy czym korzystnie wobec nadmiaru stanowia¬ cej równiez reagent aminy jako srodka wiazacego chlorowcowodór oraz wobec dodatkowego nadmia¬ ru tej aminy jako rozpuszczalnika.Substraty o ogólnym wzorze 6 otrzymuje sie np. na drodze reakcji estru kwasu 5-karboalkoksy- furano-iminokarboksylowego-2 z estrem kwasu 2- aminotionofenokarboksylowego-3, po czym otrzy- g5 many zwiazek np. chlorowcuje sie tlenohalogen- 25 3 35 4083 559 6 kiem fosforu, poddaje reakcji z odpowiednia ami¬ na o wzorze R—H i wreszcie w obecnosci kwasu, np. kwasu solnego, zmydla.Substraty o ogólnym wzorze 7 otrzymuje sie na drodze reakcji zwiazków o wzorze 2 z amonia¬ kiem. * Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, szczególnie sa one czynne wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram- ujemnych, ponadto wobec grzybów i trichomonad, takich jak Trichomonas vaginalis.Badania czynnosci przeciwbakteryjnej prowadzo¬ no wedlug próby dyfuzji w agarze oraz wedlug serii rozcienczen w oparciu o metodyke opisana w publikacji P. Klein'a „Bakteriologische Grund- lagen der chemotherapeutischen Laboratoriums- praxis" wydanie Springer*Verlag, 1957, na stro¬ nach 53—76 i 87—109.Szczególnie silnie przeciwbakteryjnie dzialaja nawet w stezeniach ponizej 5 y/ml wobec Staphy- lococcus aureus SG 5 i Streptococcus Aronson i ponizej 25 v/ml wobec Escherichia Coli np. nastepujace substancje: 4-metyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)itieno[2,3^d]piry- midyna, 4-etyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymi- dyna, 4-izopropyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]- pirymidyna, 4-(2-hydroksy-etyloamino)-2-2(5-nitro-2-furylo)tie^ no[2,3-d]pirymidyna, 4-(2,3-dwuhydroksypropyloamino)-2-(5-nitro-2-fury¬ lo)-tieno[2,3-d]pirymidyna, 4-(2-metaksy-etyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo-^tieno- [2,3-d] pirymidyna, oraz 4-(2-amino-etyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno- [2,3-d]pirymidyna.Szczególnie silnie trichomonadobójczo dzialaja nawet w stezeniach ponizej 0,1 y/ml wobec tri¬ chomonad nastepujace substancje: 4-(2-hydroksy-etyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tie- no[2,3-d]pirymddyna, 4-tbis-(2-hydroksyetylo) -amino] -2-(5-nitro-2-furylo) - tieno[2,3-d]pirymidyna, 4- [(2-hydroksyetylo)-metylo-amino]-2- (5-nitro-2-fu- rylo)-«tieno[2,3-d]pirymidyna, . 4-i[bis-(2-hydroksypropylo)-amino]-2-(5-nitro-2-fu- rylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna, oraz 4-(2-metoksy-etyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)tieno- [2,3-d]pirymidyna.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek. Przyklady 1—^X11 wyjasniaja sposób wy¬ twarzania substancji wyjsciowych.Przyklad I. 2-(5-nitro-2-furylo)-4-hydroksytie- no[2,3-d]pirymidyna 18,4 g (0,1 mola) 5-nitrofurano-iminokarboksyla- nu-2 etylowego, 15,7 g (0,1 mola) 2-aminotiofenokar- boksylanu-3 metylowego i 50 ml ksylenu laczy sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po uplywie okolo 2 godzin z przezroczys¬ tego roztworu zaczynaja stracac sie krysztaly.Po 20 godzinnej reakcji calosc chlodzi sie, wy¬ tracony produkt odsacza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z dwumetyloformamidu, otrzy¬ mujac 10,4 g (40% wydajnosci teoretycznej) sub¬ stancji o temperaturze topnienia powyzej 300°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: CieH5N*OgS (263,24); 5 Obliczono: C 45,62 H 1,92 N 15,97 Znaleziono: C 45,48 H 1,97 N 15,88.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace (a—d) zwiazki: a). 5-metylo-2-(5-nitro-2-furylo)-4-hydroksytieno- 10 [2,3-d]pirymidyne (a, temperaturze topnienia powy¬ zej 300°C; z dwumetyloformamidu) z 5-nitro-imi- nokarboksylanu-2 etylowego i 2-amino-4-metylo- tiofenokarboksylanu-3 metylowego; b). 6-metylo-2-(5-nitro-2-flirylo)-4-hydroksytfeno- 13 [2,3- wyzej 300°C; krystalizowana z dwumetyloformami¬ du) z 5-nitrofurano-iminokarboksylanu-2 etylowego i 2-amino-5-metylotiofenokarboksylanu-3 metylowe¬ go; 20 c). 6-etylo-2*(5-nitro-2-furylo) -4-hydroksytieno- [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 271— —273°C z rozkladem; krystalizowana z dwumety¬ loformamidu) z 5-nitro(furano-iminokarto)Oksylanai-2 etylowego i 5-etylo-2-aminotiofenokarboksylanu-3 m metylowego; oraz d). 5,6-dwumetylo-2-(5-nitro-2-furylo)-4-hy^roksy- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia powyzej 300°C; krystalizowana z dwumetyloforma¬ midu) z 5-nitrofurano-iminokarboksylanu-2 etylo- 30 wego i 2-amino-4,t-dwumetylotiofenokarboksyla- nu-3 etylowego.Przyklad II. 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyna • 26,3 g (0,1 mola) 2-(5-nitro-2-furylo)-4-hydroksy- 85 tieno[2,3-d]pirymidyny i 150 ml tlenochlorku fos¬ foru mieszajac ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Pod¬ czas reakcji nie zachodzi calkowicie rozpuszczenie.Nadmiar tlenochlorku fosforu oddestylowuje sie 40 pod próznia, a pozostalosc rozklada sie w wodzie.Krystaliczna substancje odsacza sie na nuczy, su¬ szy i przekrystalizowuje z dwumetyloformamidu, otrzymujac 2*6,5 g (94% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 245—247°C. 45 Analiza elementarna substancji wykazuje: C10H4ClN8O8S (281,69) Obliczono: C 42,64 H 5,01 Cl 12,59 Znaleziono: C 42,76 H 5,10 Cl 12,42.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace 50 (a-*d) zwiazki: a). 4-chloro-5-metylo-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno- l2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 220— —222°C krystalizowana z dioksanu} z 5-metylo-2- (5-nitro-2-furylo)-4-hydroksytieno[2,3-d]pirymidyny 55 i tlenochlorku fosforu; b). 4-chloro-6-metylo-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno- [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 194— —196°C; krystalizowana z etanolu) z 6-metylo-2- (5-nitro-2-furylo)-4-hydroksytieno[2,3-d]pirymidyny 60 i tlenochlorku fosforu; c). 6-etylo-4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno- [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 108— —109°C; krystalizowana z etanolu) z 6-etylo-2-(5- nitro-2-furylo)-4-hydroksytieno[2,3-d]pirymidyny 6& i tlenochlorku fosforu; oraz83 559 8 d). 4-chloro-5,6-dwumetylo-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 230—232°C; krystalizowana z dioksanu) z 5,6-dwu- metylo-2-(5-nitro-2-furylo)-4-hydroksytieno[2,3-d]- pirymidyny i tlenochlorku fosforu.Przyklad III. 4-merkapto-2-(5-nitro-2-fury¬ lo)-tieno[2,3-d]pirymidyna Roztwór 2,8 g (0,01 mola) 4-chloro-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny w 50 ml dwumety- loformamidu, ogrzewajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna zadaje sie 9,5 g (0,125 mola) tiomocznika. Po uplywie 1 minuty roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej, pozostawia w ciagu 5 minut i wlewa do 1 litra wody z lodem, po czym wykrystalizowujaca substancje odsacza sie, suszy i * przekrystalizowuje z ukladu metyloetylo- keton-octan etylowy, otrzymujac 1,4 g (50% wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 192—193°C (z rozkladem).Analiza elementarna substancji wykazuje: C10H5N8O8S2 (279,30); Obliczono: C 43,00 H 1,81 N 15,05 Znaleziono: C 43,20 H 1,85 N 15,30.Przyklad IV. 4-metylomerkapto-2-(5nnitro-2- furylo)-tieno[2,3-d] pirymidyna Do roztworu 1,4 g (0,005 mola) 4-merkapto-2-(5- nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny w 50 ml sul- fotlenku metylowego mieszajac dodaje sie najpierw 0,85 g (0,006 mola) jodku metylu, a nastepnie por¬ cjami 0,42 g (0,006 mola) metylanu potasowego.Calosc miesza sie nadal w ciagu 0,5 godziny w tej samej temperaturze, po czym wlewa sie mie¬ szanine reakcyjna do 0,75 litra wody z lodem.Wytracona krystaliczna substancje odsacza sie i przekrystalizowuje z dwumetyloformamidu, otrzy¬ mujac 0,8 g (55% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 264—265°C.Analiza elementarna substancji wykazuje: CuHyNgOA^O^M); Obliczono: C 45,05 'H 2,41 N 14,33 Znaleziono: C 45,00 H 2,45 N 14,45.Przyklad V. 2-(2-f urylo)-4-hydroksytieno- [2,3-d] pirymidyna 36,8 g (0,2 mola) furano-imi)noikarboksylanu-2- etylowego i 33,0 g (0,21 mola) 2-aminotiofenokar- boksylanu-3 metylowego rozpuszcza sie w 150 ml ksylenu i ogrzewa w ciagu 50 godzin w tempe¬ raturze 140°C. Calosc pozostawia sie do ochlodze¬ nia, odsacza wytracone krysztaly na nuczy i prze¬ krystalizowuje z dioksanu z dodatkiem wegla* ak¬ tywowanego. Otrzymuje sie 18,2 g (42% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 242—243°C.Analiza elementarna substancji wykazuje: C10H6N2O2S (218,24); Obliczono: C 55,00 H 2,77 N 12,84 Znaleziono: C 55,10 H 2,81 N 12,64.P r z y kl a d VI. 4-chloro-2-(2-furylo)-tieno[2,3-d]- pirymidyna 21,8 (0,1 mola) 2-(2-furylo)-4-hydroksytieno[2,3-d]- pirymidyny i 75 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, otrzymujac rotwór. Nad¬ miar tlenochlorku fosforu oddestylowuje sie pod próznia, a pozostalosc rozklada sie w wodzie z lo¬ dem. Krystaliczna substancje odsacza sie na nu¬ czy, przemywa woda i przekrystalizowuje z eta¬ nolu. Otrzymuje sie 17,1 g (72% wydajnosci teore¬ tycznej) produktu o temperaturze topnienia 133— 5 —341°C.Analiza elenfentarna substancji wykazuje: C10H5C1NZOS (236,70); Obliczono: C 50,75 H 2,13 N 11,82 Znaleziono: C 50,63 H 2,19 N 11,71. io Przyklad VII. 4-dwubutyloamino-2-(2-fury¬ lo)-tieno [2,3-d] pirymidyna Roztwór 4,7 g (0,02 mola) 4-chloro-2-(2-furylo)- tieno [2,3-d] pirymidyny i 20 ml dwubutyloaminy w 75 ml etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrze- 15 nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut i przelewa go do wody, nastepnie ekstrahuja chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna oddzie¬ la sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym, zateza pod próznia, a pozostalosc prze- 20 krystalizowuje z eteru naftowego. Otrzymuje sie 4,3 g (65% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 69—70°C.Analiza elementarna substancji wykazuje: C18H2aN3OS (329,47); 25 Obliczono: C 65,61 H 7,04 N 12,75 Znaleziono: C 65,70 H 7,11 N 12,73.Przyklad VIII. 2-(5-bromo-2-furylo)-4-chlo- rotieno [2,3-d]pirymidyna 2,4 g (0,01 mola) 4-chloro-2-(2-furylo)-tieno[2,3-d]- 30 pirymidyny rozpuszcza sie w 100 ml dwuchloro- etanu i zadaje mala iloscia hydrochinonu i siarki.Nastepnie do calosci wkrapla sie w temperaturze pokojowej w ciagu 0,5 godziny roztwór 8,0 g (0,01 mola) bromu w 20 ml dwuchloroetanu i utrzymu- 35 je w tej temperaturze nadal w ciagu 2 godzin.Mieszanine reakcyjna zadaje sie nastepnie. woda, warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wod¬ na ekstrahuje jedna porcja, dwuchloroetanu.Polaczone ekstrakty przemywa sie wodnym roz- 40 tworem tiosiarczanu sodowego i jednokrotnie wo¬ da, po czym zateza pod próznia. Otrzymana po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylowe¬ go, otrzymujac 1,9 g (60% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 194—195°C. 45 Analiza elementarna substancji wykazuje: C10H4BrClNOS (313,60); Obliczono: C 38,30 H 1,29 N 8,93 Znaleziono: C 38,44 H 1,41 N 8,72.Przyklad IX. 2-(5^bromo-2-furylo)-4-(2-hy- 50 droksyetylo-amino)-tieno[2,3-d]ipi,rymidyna Mieszanine 1,6 g (0,005 mola) 2-(5-bromo-2-fu- rylo)-4-chlorotieno[2,3-d]pirymidyny, 5 ml 2-ami- noetanolu i 20 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 15 minut w temperaturze 60°C. Powstaly roztwór 55 wylewa sie na lód, odsacza wytracona substancje na nuczy, przemywa woda i przekrystalizowuje z metyloetyloketonu. Otrzymuje sie 1,2 g (72% wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 219—220°C. 60 Analiza elementarna substancji wykazuje: C12H10BrN3O2S (340,22); Obliczono: C 42,37 H 2,96 N 12,35 Znaleziono: C 42,50 H 3,06 N 12,40.Przyklad X. 2-(5-karbometoksy-2-furylo)-4- 65 hydroksytieno[2,3-d]pirymidyna83 559 9 10 1,8 g (0,0.1 mola) 5-karbometoksyfurano-imino- karboksylanu-2 metylowego (wytworzonego z 5- karbometoksyfuranokarbonitrylu-2, metanolu i kwa¬ su solnego; o temperaturze topnienia 82—83°C) i 1,7 g (0,11 mola) 2-aminotiofenokarboksylanu-3 metylowego dokladnie miesza sie razem i ogrzewa w ciagu 4 godzin w temperaturze 140°C. Po krót¬ kiej chwili z klarowanego stopu zaczyna wytracac sie substancja krystaliczna.Przy koncu reakcji zawartosc w kolbie zestala sie. Otrzymany produkt rozciera sie z etanolem, odsacza i przekrystalizowuje z dwumetyloforma- midu, otrzymujac 1,4 g (51% wydajnosci teoretycz¬ nej) produktu o temperaturze topnienia 243—245°C.Analiza elementarna substancji wykazuje: C12H8N204S (276,28); Obliczono: C 48,90 H 2,38 N 16,29 Znaleziono: C 48,79 H 2,47 N 16,38.Przyklad XI. 2-(5-karbometoksy-2-furylo)-4- chlorotieno [2,3-d] pirymidyna 2,8 g (0,01 mola) 2-(5-karbometoksy-2-furylo)-4- hydroksytieno[2,3-d]pirymidyny i 20 ml tlenochlor¬ ku fosforu ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym powstaje roztwór. Nadmiar tlenochlorku fos¬ foru oddestylowuje sie pod próznia, a pozostalosc rozklada w wodzie z lodem. Krystaliczny produkt odsacza sie na nuczy, suszy i krystalizuje z mie¬ szaniny dwumetyloformamidu i etanolu. Otrzymu¬ je sie 2,6 g (89% wydajnosci teoretycznej) sub¬ stancji o temperaturze topnienia 185—187°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: C12H701N208S (294,73); Obliczono: C 48,90 H 2,38 Cl 12,03 Znaleziono: C 48,71 H 2,45 Cl 12,19.Przyklad XII. 2-(5-karboksy-2-furylo)-4- dwumetyloaminotieno[2,3-d]pirymidyna 1,45 g(0,005 mola) 2-(5-karbometoksy-2-furylo)-4- chlorotieno[2,3-d]pirymidyny i 10 ml dwumetylo- aminy ogrzewa sie w kolbie w ciagu 1 godziny w temperaturze 80°C. Nadmiar dwumetyloaminy od¬ pedza sie, a otrzymana jako pozostalosc 4-dwu- metyloamino-2-(5-karboksydwumetyloamido-2-fury- lo)-tieno[2,3-d]pirymidyne ogrzewa sie z 10 ml ste¬ zonego kwasu solnego w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Calosc chlodzi sie, zadaje taka sama objetoscia wody, odsacza wytracony produkt na nuczy, prze¬ mywa niewielka iloscia wody i przekrystalizowu¬ je z metanolu. Otrzymuje sie 0,7 g (48% wydaj¬ nosci teoretycznej) substancji o temperaturze top¬ nienia 222—224°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: dgHnNgOgS (289,32)', Obliczono: C 53,97 H 3,83 N 14,52 Znaleziono: C 54,12 H 3,91 N 14,44.Przyklad XIII. 4-(2-hydroksy-etyloamino)-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna Do zawiesiny 1,4 g (0,005 mola) 4-chloro-2-(5-ni- tro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny w 20 ml sul- fotlenku metylowego, wkrapla sie roztwór 0,61 g (0,01 mola) 2-aminoetanolu w 5 ml sulfotlenku metylowego, mieszajac w temperaturze 80°C. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie w tej tempera¬ turze w ciagu 0,5 godziny, przy czym postaje roz¬ twór. Po ochlodzeniu, calosc wlewa sie do wody, wytracony produkt odsacza na nuczy, przemywa woda i przekrystalizowuje z mieszaniny octa¬ nu etylowego i eteru naftowego. Otrzymuje sie 5 1,2 g (78% wydajnosci teoretycznej) substancji o temperaturze topnienia 205—206°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: C12H10N4O4S (306,31); Obliczono: C 47,05 H 3,29 N 18,29 10 Znaleziono: C 47,20 H 3,35 N 18,17.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace (a—i) zwiazki: a). 4-amino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymi¬ dyne (o temperaturze topnienia powyzej 300°C; !5 krystalizowana z dwumetyloformamidu) z 4-chlo- ro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i amo¬ niaku ; b). 4-metyloamino-2-(5-nitro-2-furylo) -tieno[2,3-d]- pirymidyne (o temperaturze topnienia 263—264°C; 2* kyrstalizowana z ukladu dioksan-etanol) z 4-chlo- ro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i me- tyloaminy; c). 4-etyloamino-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]- pirymidyne (o temperaturze topnienia 223°C; kry- 25 stalizowana z etanolu) z 4-chloro-2-(5-nitro-2-fu- rylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i etyloamdny; d). 4-izopropyloamino-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno- [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 196— —198°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro-2- 30 (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i izopro- pyloaminy: e). 4-amyloamino-2-(5-nitro-2-furylo) -tieno[2,3-d]- pirymidyne (o temperaturze topnienia 130°C; kry¬ stalizowana z etanolu) z 4-chloro-2-(5-nitro-2-fury- 35 lo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i n-amyloaminy; f). 4-dwumetyloamino-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno- [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 226— —229°C; krystalizowana z ukladu etanol-dioksan) z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidy- 40 ny i. dwumetyloaminy; g). 4-dwubutyloamino-2-(5-nitro-2-furylo) -tieno [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 102— —103°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i dwubu- 45 tyloaminy; h). 4-(5-hydroksy-pentyloamino) -2-(5-nitro-2-fury¬ lo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 154—155°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chlo- ro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-dIpirymidyny i 5- aminopentanolu-1; i). 4-(2-hydroksypropyloamino)-2-(5-nitro-2-fury¬ lo)-tieno[2,3-d] pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 177—179°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chlo- ro-2-(5-nitro-2-furylo) -tieno[2,3-d]pirymidyny L 1- ee aminopropanolu-2; 55 k). 4-(2-hydroksy-l-metylo-etyloamino)-2-(5-nitro- 3-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 244—245°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidy¬ ny i 2-hydroksy-l-metylo-etyloaminy; 1). 4-(2,3-dwuhydroksypropyloamino)-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze top¬ nienia 222—223°C; krystalizowana z etanolu z 4- chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny 65 i l-aminopropanodiolu-2,3; 6011 83 559 12 m). 4-(2-metoksyetyloainino)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d] pirymidyne (o temperaturze topnienia 170—171°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro- 2-(5-nrtro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i 2-me- toksyetyloarniny; n). 4-(2-etoksyetyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tie¬ no[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 131—133°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro- 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymiidyny i 3-hy- ksyetyloaminy; o). 4-(3-metoksypropyloamino)-2-(5-nitro-2-fury- lo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 151—152°C; krystalizowana z etanolu) z 4- chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i 3-metoksypropyloaminy; p). 4- [(2-hydroksyetylo)-metyloamino]-2-(5-nitro- 2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 161—162°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidy¬ ny i 2-metyloaminoetanolu; q). 4-[butylo-(2-hydroksyetylo) -amino] -2-(5-nitro- 2-furylo)tieno- [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 132—133°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidy¬ ny i 2-butyloamino-etanolu; r). 4- [(3-hydroksypropylo)-metyloamino]-2-(5-ni- tro-2-furylo)tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 113—115°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidy- ny i 3-metyloamino-propanolu; s). 4-[bis-(2-hydroksyetylo)-amino]-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno[2,3-d] pirymidyne (o temperaturze top¬ nienia 198—199°C; krystalizowana z etanolu) z 4- chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i bis-(hydroksyetylo)-aminy; t). 4- [bis-(2-hydroksypropylo)-amino]-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze top¬ nienia 215—2ia°C; krystalizowana z etanolu) z 4- chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i bis-(2-hydroksypropylo)-aminy; u). 4-(3-hydroksypiperydyno)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 178—179°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro- 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d] -pirymidyny i 3-hy- droksypiperydyny; v). 4-(4-hydroksypiperydyno)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 230—232°C; krystalizowana z etanolu) z 4-chloro- 2-(5-nitrp-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i 4-hy- droksypiperydyny; w). 5-metylo-4-metyloamino-2-(5-nitro-2-furylo) - tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 192—193°C; krystalizowna z metyloetyloketonu) z 4-chloro-5-metylo-2- (5-nitro-2-furylo) -tieno[2,3-d]- pirymidyny i metyloaminy; x). 4-(2-hydroksyetyloamino)-5-metylo-2-(5-nitro- 2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 211—212°C; krystalizowana z metyloety¬ loketonu) z 4-chloro-5-metylo-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyny i 2-aminoetanolu; y). 4-(2-hydroksyetyloamino)-6-metylo-2-(5-nitro- 2-furylo) -tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze temperaturze topnienia 170°C; krystalizowana z eta¬ nolu) z 4-chloro-6-metylo-2- (5-nitro-2-furylo) -tieno- [2,3-d]pirymidyny i 2-aminoetanolu; z). 4-{2-hydrokyspropyloamino)-6-metylo-2- (5-ni- tro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 215—216°C; krystalizowana z metyloety¬ loketonu) z 4-chloro-6-metylo-2-5-nitro-2-furylo)- * [2,3-d]pirym'idyny i l-aminoprapanolu-2; aa). 6-etylo-4-metyloamino-2- (5-nitro-2-furylo)'- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 179—180°C; krystalizowana z etanolu) z 6-etylo-4- chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny io i metyloaminy; ab). 6-etylo-4-(2-hydroksyetyloamino) -2- (5-nitro- 2-fiurylo) -tieno[2,3-d]pirymidyne (o 'temperaturze topnienia 194—195°C; krystalizowana z etanolu) z 6-etylo-4-chloro-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]- is pirymidyny i 2-aminoetanolu; oraz ac). 5,6-dwumetylo-4- (2-hydroksy-etyloamino) -2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o tempe¬ raturze topnienia 201—202°C; krystalizowana z dio¬ ksanu) z 4-chloro-5,6-dwumetylo-2-(5-nitro-2-fury- 20 lo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i 2-aminoetanolu.Przyklad XIV. 4-(2-acetyloamino-etyloamino)- 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna Do zawiesiny 1,4 g (0,005 mola) 4-chloro-2-(5- 25 nitro-2-furylo) -tieno[2,3-d]pirymidyny w 20 ml sul- fotlenku metylowego mieszajac w temperaturze 70°C wkrapla sie roztwór 1,0 g (0,01 mola) mono- acetylo-etylenodwuaminy w 5 ml sulfotlenku me¬ tylowego. to Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciagu 1 godziny w tej temperaturze, otrzymujac roztwór.Po ochlodzeniu, calosc wlewa sie do wody, wy¬ tracona substancje odsacza sie na nuczy, przemy¬ wa woda i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzy- 15 muje sie 0,97 g (56% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 257°C.Analiza elementarna substancji wykazuje: C14HljrNB04S (347,36); Obliczono: C 48,41 H 3,78 N 20,16 « Znaleziono: C 48,50 H 3,90 N 20,27.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace (a—c) zwiazki: a). 4-(2-acetyloamino-etyloamino)-5-metylo-2-(5- nitro-2-furylo) -tieno[2,3-d]pirymidyne (o tempera- 45 turze topnienia 235—236°C; krystalizowana z dwu^ metyloformamidu), z 4 chloro-5-metylo-2-(5-nitro- 2-furylo) -tieno[2,3-d]pirymidyny i jednoacetylo ety- lenodwuaminy; b). 4-(2-acetyloamino-etyloamino)-6-metylo-2-(5- 50 nitro-2-furylo)^tieno[2,3-d]pir3^midyne (o tempera¬ turze topnienia 257—258°C; krystalizowana z dwu- metyloformamidu) z 4-chloro-6-metylo-2-(5-nitro- 2-furylo) -tieno[2,3-d]pirymidyny i monoacetyloety- lenodwuaminy; oraz 65 c). 4-(2-acetyloamino-etyloamino)-5,6-dwumetylo- 2-(5-nitro-2-furylo) -tieno[2,3-d]pirymidyne (o tern peraturze topnienia 256—258°C; krystalizowana z dwumetyloformamidu) z 4-chloro-5,6-dwumetylo-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i jedno- «o acetyloetylenodwuaminy.Przyklad XV. 4- (2-amino-etyloamino)-2-(5- nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna 3,5 g (0,01 mola) 4-(2-acetyloamino-etyloamino)- 65 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i 25 ml13 83 559 14 ^stezonego kwasu solnego ogrzewa sie na wrzacej lazni wodnej w ciagu 10 godzin. Roztwór zateza sie nastepnie do sucha, a pozostalosc przekrystali- zowuje z wodnego roztworu alkoholu. Otrzymuje sie 1,8 g produktu o temperaturze topnienia 283— —285°C.Analiza elementarna substancji wykazuje: C^HnNsOsS • HC1 (341,79); Obliczono: C 42,16 H 3,54 Cl 10,38 Znaleziono: C 42,20 H 3,56 Cl 10,24.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace (a—c) zwiazki: a). 4-(2-amino-etyloamino)-5-metylo-2-(5-nitro-2- furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne w postaci jej chlo¬ rowodorku (o temperaturze topnienia 290°C; kry¬ stalizowanego z wodnego roztworu etanolu) z 4- (2-acetyloamino- etyloamino)-5-metylo-2- (5-nitro-2- iurylo)-tieno[2,3-d] pirymidyny i stezonego kwasu solnegd; b). chlorowodorek 4-(2-amino-etyloamino)-6-me- tylo-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny (o temperaturze topnienia 300—302°C; krystalizowany z wodnego roztworu etanolu) z 4-(2-acetyloamino- etyloamino)-6-metylo-2-(5-nitro-2-furylo) -tieno- [2,3-d]pirymidyny i stezonego kwasu solnego; oraz c). chlorowodorek 4-(2-amino-etyloamino)-5,6- dwumetylo-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymi¬ dyny (o temperaturze topnienia 300°C; krystali¬ zowany z wodnego roztworu etanolu) z 4-(2-ace- tyloamino-etyloamino)-5,6-dwumetylo-2-(5-nitro-2- <5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i stezone¬ go kwasu solnego.Przyklad XVI. 4-dwubutyloamino-2-(5-nitro- 2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna 1,45 g (0,005 mola) 4-metylomerkapto-2-(5-nitro- 2-furylo)-tieno[2,3-d] pirymidyny i 20 ml dwubuty- loaminy ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nadmiar aminy oddestylowuje sie nastepnie pod próznia, .a pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromato¬ grafii kolumnowej (jako sorbent zel krzemionko¬ wy do chromatografii kolumnowej o granulacji «0,2—0,5 mm firmy Merck; a jako czynnik obiego¬ wy uklad benzen-aceton = 9:1). Otrzymuje sie 4),4 g (21% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 102—103°C.Analiza elementarna zwiazku wykazuje: CttH^CyS (374,47); Obliczono: C 57,73 H 5,92 N 14,96 Znaleziono: C 57,70 H 6,00 N 15,00.Przyklad XVII. 4-dwubutyloamino-2-(5-ni- tro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna Do roztworu 1,65 g (0,005 mola) 4-dwubutylo- ¦amino-2-(2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny w 30 ml bezwodnika octowego w temperaturze pokojowej -dodaje sie 0,1 ml stezonego kwasu azotowego, po czym chlodzi do temperatury —15°C i wkrapla t,5 ml stezonego kwasu siarkowego, przy czym pojawia sie intensywne czerwone zabarwienie roz¬ tworu. Mieszanine reakcyjna wylewa sie po uply¬ wie 5 minut na lód. Calosc neutralizuje sie amo¬ niakiem do odczynu o wartosci pH = 6 stosujac chlodzenie i odsacza wytracona substancje pod zmniejszonym cisnieniem. Oczyszcza sie ja nastep¬ nie na drodze chromatografii kolumnowej (jako sorbent zel krzemionkowy do chromatografii ko¬ lumnowej o granulacji 0,2—0,5 mm firmy Merck; a jako czynnik obiegowy uklad benzen*-aceton = = 9:1). Otrzymuje sie 0,5 g (27% wydajnosci teo- 5 retycznej) produktu o temperaturze topnienia 102—103°C.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace (a—f) zwiazki: a). 4-metyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d] - i° pirymidyne (o temperaturze topnienia 263—264°C; krystalizowana z ukladu dioksan-etanol) z 2-(2- furylo)-4-metyloamino-tieno [2,3-d]pirymidyny i kwasu azotowego; b). 4-etyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]- 15 pirymidyne (o temperaturze topnienia 223°C; kry¬ stalizowana z etanolu) z 4-etyloamino-2-(2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyny i kwasu azotowego; c). 4-izopropyloamino-2- (5-nitro-2-furylo) -tieno- [2,3-d] pirymidyne (o temperaturze topnienia . 196— 20 —198°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(2-furylo)- 4-izopropyloamino-tieno[2,3-d]pirymidyny i kwasu 7 azotowego; d). 4-(2-metoksyetyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo) - tieno[2,3-d] pirymidyne (o temperaturze topnienia 25 170—171°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(2-fury¬ lo)-4- (2-metoksyetyloamino)-tieno [2,3-d] pirymidyny i kwasu azotowego; e). 4-(2-acetyloamino-etyloamino)-2-(5-nitro-2-fu- rylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze top- & nienia 257°C; krystalizowana z etanolu) z 4-(2-ace¬ tyloamino-etyloamino)-2-(2-furylo)-tieno[2,3-d]piry¬ midyny i kwasu azotowego; oraz f). 5-metylo-4-metyloamino-2- (5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 35 192—193°C; krystalizowana z metyloetyloketonu) z 2-(2-furylo)-4-metyloamino-5-metylo-tieno[2,3-d]- pirymidyny i kwasu azotowego.Przyklad XVIII. 4-(2-acetoksy-eyloamino)- 2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna 40 Po roztworu 3,0 g (0,01 mola) 4-(2-acetoksy-ety- loamino)-2-(2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny (o tem¬ peraturze topnienia 143—145°C; krystalizowanej z ukladu octan etylowy-heksan) w 30 ml bezwod¬ nika octowego dodaje sie w temperaturze pokójo- 45 wej 0,2 ml stezonego kwasu azotowego, po czym chlodzi do temperatury —15°C i wkrapla 10 ml stezonego kwasu siarkowego. Po uplywie 15 minut mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód. Chlo¬ dzac calosc zobojetnia sie amoniakiem do odczynu 50 o wartosci pH = 6, a wytracona substancje odsa¬ cza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Oczyszcza sie ja nastepnie na drodze chromato¬ grafii kolumnowej (jako sorbent zel krzemionkowy do chromatografii kolumnowej o granulacji 0,2— 55 —0,5 mm firmy" Merck; a jako czynnik obiegowy uklad benzen-aceton = 8:2). Otrzymuje sie 0,73 g (21% wydajnosci teoretycznej), produktu, o tem¬ peraturze topnienia 182—183°C.Analiza elementarna zwiazku wykazuje: 60 C14H12N405S (348,34); Obliczono: C 48,28 H 3,48 N 16,09 Znaleziono: C 48,40 H 3,55 N 15,98.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace (a—c) zwiazki: 65 a). 4-(2-acetoksypropyloamino)-2-(5-nitro-2-fury-83 559 15 16 lo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 148—150°C) z 4-(2-acetoksypropyloamino)-2-(2- furylo-tieho[2,3-d]pirymidyny i kwasu azotowego; b). 4-[(2-acetoksyetylo)-metylo-amino]-2-(5-nitro- 2-furylp)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 134—135°C) z 4-[(2-acetoksyetylo)-metylo¬ amino]-2-(2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i kwasu azotowego; oraz c). 4-acetamino-2-(5-nitro-2-/urylo)-tieno [2,3-d]- pirymidyne (o temperaturze topnienia 278—280°C) z 4-acetamino-2-(2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i kwasu azotowego.Przyklad XIX. 4-(2-hydroksyetyloamino)-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna 3,5 g (0,01 mola) 4-(2-acetoksyetyloamino)-2-(5- nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i 25 ml ste¬ zonego kwasu solnego ogrzewa sie w temperatu¬ rze 100°C w ciagu 10 godzin. Roztwór zateza sie nastepnie do sucha, pozostalosc traktuje rozcien¬ czonym wodnym roztworem amoniaku, stala sub¬ stancje odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i przekrystalizowuje z mieszani¬ ny octanu etylowego i eteru naftowego.Otrzymuje sie 2,0 g (65% wydajnosci teoretycz¬ nej) produktu o temperaturze topnienia 205— —206°C.Analiza elementarna zwiazku wykazuje: C12H10N4O4S (306,31); Obliczono: C 47,05 H 3,29 N 18,29 Znaleziono: C 47,20 H 3,35 N 18,17.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace (a—c) zwiazki: a). 4-(2-hydroksypropyloamino)-2-(5-nitro-2-fury¬ lo)-tieno[2,3-d] pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 177—179°C; krystalizowana z etanolu) z 4-(2- acetoksypropyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno- [2,3-d]pirymidyny i stezonego kwasu solnego; b). 4-[(2-hydroksyetylo)"-metylo'-amino]-2-(5-nitro- 2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 161—162°C; krystalizowana z etanolu) z 4- [(2-acetoksy)-metylo-amino] -2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyny i stezonego kwasu solnego; oraz c). 4-amino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]piry¬ midyne (o temperaturze topnienia powyzej 300°C; krystalizowana z dwumetyloformamidu) z 4-aceta- mino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [2,3-d] pirymidyny i stezonego kwasu solnego.Przyklad XX. 4-(2-hydroksyetyloamino)-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyna Do mieszaniny 1,7 g (0,005 mola) 2-(5-bromo-2- furylo)-4- (2-hydroksyetyloamino) -tieno[2,3-d] pirymi¬ dyny, 2,5 ml kwasu octowego lodowatego i 3 ml dwumetyloformamidu powoli wkrapla sie roztwór 1,05 g (0,015 mola) azotynu sodowego w 20 ml wody, po czym ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 120°C. Klarowny roztwór wlewa sie nastepnie do wody, wytracony produkt odsa¬ cza na nuczy, przemywa woda, suszy i przekry¬ stalizowuje z mieszaniny octanu etylowego i eteru naftowego. Otrzymuje sie 0,93 g (61% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 205—206°C. ' W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace (a—i) zwiazki: - a). 4-metyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]- pirymidyne (o temperaturze topnienia 263—264°C; krystalizowana z ukladu dioksan-etanol) z 2-(5- bromo-2-furylo)-4-metyloamino-tieno [2,3-d]pirymi- 5 dyny i azotynu sodowego; b). 4-etyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]- pirymidyne (o temperaturze topnienia 223°C; kry¬ stalizowana z etanolu) z 4-etyloamino-2-(5-bromo- 2-furylo)-tieno[2,3-d] pirymidyny i azotynu sodo- 10 wego; c). 4-izopropyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno- [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 196— —198°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(5-bromo- 2-furylo) -4-izopropyloamino-tieno[2,3-d]pirymidyny 15 i azotynu sodowego; d). 4-(2-hydroksypropyloamino) -2-(5-nitro-2-fury¬ lo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 177—179°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(5- bromo-2-furylo)-4-(2-hydroksypropyloamino) -tieno- 20 [2,3-d]pirymidyny i azotynu sodowego; e). 4-(2-metoksyetyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 170—171°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(5-bro- mo-2-furylo)-4-(2-metoksyetyloaminó)-tieno[2,3-d]- 25 pirymidyny i azotynu sodowego; f). 4- (2-acetyloamino-etyloamino) -2-(5-nitro-2-fu- rylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 257°C; krystalizowana z etanolu) z 4-(2-acety¬ loamino-etyloamino)-2- (5-bromo-2-furylo) -tieno- 30 [2,3-d]pirymidyny i azotynu sodowego; g). 4-amino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno [2,3-d]pirymi¬ dyne (o temperaturze topnienia powyzej 300°Cr krystalizowana z dwumetyloformamidu) z 4-ami- no-2-(5-bromo-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny 35 i azotynu sodowego h). 4-[(2-hydroksyetylo)-metylo-amino]-2-(5-nitro- 2-furylo) -tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 161—162°C; krystalizowana z etanolu) 2 2- (5-bromo-2-furylo) -4- [(2-hydroksy-etylo) -mety- 40. lo-amino]-tieno[2,3-d] pirymidyny i azotynu sodo¬ wego; i). 5-metylo-4-metyloamino-2- (5-nitro-2-furylo) - tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 192—193°C; krystalizowana z metyloetyloketonu) 45 z 2-(5-bromo-2-furylo)-5-metylo-4-metylo-amino- tieno[2,3-d]pirymidyny i azotynu sodowego.Przyklad XXI. 4-dwumetyloamino-2-(5-nitro- 2-furylo)-tieno[2,3-d] pirymidyna 1,45 g (0,005 mola) 2-(5-karboksy-2-furylo)-4- 50. dwumetyloamino-tieno [2,3-d] pirymidyny rozpuszcza sie w 10 ml stezonego kwasu siarkowego, po czym do tego roztworu silnie mieszajac dodaje sie ochlo¬ dzony do temperatury 0°C roztwór 0,42 g (0,005^ mola) azotanu sodowego w 5 ml stezonego kwasu 55 siarkowego i calosc miesza sie w temperaturze 20°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna wy¬ lewa sie nastepnie na lód i zobojetnia stalym wo¬ doroweglanem sodowym.Calosc ekstrahuje sie kilkakrotnie chloroformem, oo polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, oddestylo- wuje rozpuszczalnik pod próznia, a pozostalosc prze- krystallizowuje z mieszaniny etanolu i dioksanu.Otrzymuje sie 0,45 g (31% wydajnosci teoretycznej) 65 produktu o temperaturze topnienia 227—229°C.83 559 17 18 Analiza elementarna zwiazku wykazuje: C12HiaN403S (290,31); Obliczono: C 49,65 H 3,48 N 19,30 Znaleziono: C 49,70 H 3,50 N 19,50.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace a). 4-metyloamino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]- pirymidyne (o temperaturze topnienia 263—264°C; krystalizowana z ukladu dioksan-etanol) z 2-(5- karboksy-2-furylo)-4-metyloamino-tieno [2,3-d]piry¬ midyny, kwasu siarkowego i azotanu sodowego; b). 4-etyloamino-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]- pirymidyne (o temperaturze topnienia 223°C; kry¬ stalizowana z etanolu) z 4-etyloamino-2-(5-karbo- ksy-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny azotanu sodo¬ wego i kwasu siarkowego; c). 4-izopropyloamino-2-(5-nitro-2-furylo) -tieno- [2,3-d] pirymidyne (o temperaturze topnienia 196— —198°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(5-karbo- ksy-2-furylo)-4-izopropyloamino-tieno[2,3-d]pirymi¬ dyny, azotanu sodowego i kwasu siarkowego; d). 4-(2-hydroksyetyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 205—206°C; krystalizowana z ukladu octan etylo- wy-eter naftowy) z 2-(5-karboksy-2-furylo)-4-(2- hydroksyetyloamino)-tieno[2,3-d] pirymidyny, azota¬ nu sodowego i kwasu siarkowego; e). 4- (2-hydroksypropyloamino)-2-(5-nitro-2-fury¬ lo) -tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnie¬ nia 177—179°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(5- karboksy-2-furylo)-4- (2-hydroksypropyloamino) -tie¬ no [2,3-d] pirymidyny, azotanu sodowego i kwasu siarkowego; f). 4-(2-metoksyetyloamino)-2-(5-nitro-2-furylo)- tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 170—171°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(5-kar- boksy-2-furylo)-4-(2-metotosyetyloaTnino)-tieno- {2,3-d] pirymidyny, azotanu sodowego i kwasu siarkowego; g). 4-(2-acetyloamino-etyloamino)-2- (5-nitro-2-fu- rylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze top¬ nienia 257°C;' krystalizowana z etanolu) z 4-(2- acetyloamino-etyloamino)-2-(5-karboksy-2-furylo) - tieno [2,3-d] pirymidyny, azotanu sodowego i kwasu siarkowego; h). 4-amino-2- (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pdry- midyne (o temperaturze topnienia powyzej 300°C; krystalizowana z dwumetyloformamidu) z 4-ami- no-2-(5-karboksy-2-furylo)-tierao[2,3-d]pirymidyny, azotanu sodowego i kwasu siarkowego; i). 4-[(2-hydroksyetylo)-metylo-amino]-2-(5-nifcro- -2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 161—162°C; krystalizowana z etanolu) z 2-(5-karboksy-2-furylo)-4-[(2-hydroksyetylo)-mety- loamino]-tieno[2,3-d]pirymidyny, azotanu sodowego i kwasu siarkowego; oraz j). 5-metylo-4-metyloamino-2-(5-ni tro-2-furylo)- tieno[2,3-d]piiryrnidyne (o temperaturze topnienia 192—193°C; krystalizowana z metyloetyloketonu) z 2-(5-karboksy-2-furylo) -5-metylo-4-metyloamino- tieno[2,3-d]pirymidyny, azotanu sodowego i kwasu siarkowego.Przyklad XXII. 2-(5-nitro-2-furylo)-4-pro- pionyloarnino-tieno[2,3-d]pirymidyna Zawiesine 2,6 g (0,01 mola) 4-amino-2-(5-nitro- 2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i 20 ml chlorku propionylu energicznie mieszajac ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godzin. Mieszanine reakcyjna nastepnie 5 chlodzi sie, staly produkt odsacza na nuczy i prze¬ mywa chlorkiem metylenu, a pózniej ' woda. Po osuszeniu substancje przekrystalizowuje sie z czte¬ rowodórofuranu, otrzymujac 1,9 g (60% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 10 215—217°C.Analiza elementarna zwiazku wykazuje: C18H10N4O4S (318,32); Obliczono: C 49,05 H 3,18 N 17,60 Znaleziono: C 49,21 H 3,27 N 17,44. 15 W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace (a—b) zwiazki: a). 4-chloroacetamino-2-(5-nitro-2-furylo) -tieno- [2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 263°C; krystalizowana z metyloetyloketonu) z 4-aceitanii- 20 no-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny i chlorku chloroacetylu; oraz b). 4-dwuchloroacetamino-2- (5-nitro-2-furylo)-tie¬ no[2,3-d]pirymidyne (o temperaturze topnienia 245—246°C; krystalizowana z metylenoetyloketonu 25 z 4-amino-2-(5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidy¬ ny i chlorku dwuchloroacetylu.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna w znany sposób przetwarzac równiez lacznie z innymi sub¬ stancjami czynnymi, otrzymujac znane postacie 30 preparatów farmaceutycznych. Dawka jednostko¬ wa dla doroslego pacjenta wynosi 10—200 mg, ko¬ rzystnie 50—100 mg. 35 PL PL
Claims (9)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-(5-nitro-2-fu- rylo)-tieno[2,3-d]pirymidyn o ogólnym wzorze 1, w któirym R oznacza wolna grupe aminowa lub ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma ato- 40 mami chloru nizsza alifatyczna grupe acyloamino- wa, prosta lub rozgaleziona grupe monoalkiloami- nowa o 1—5 atomach wegla, grupe dwualkiloami- nowa o 1—4 atomach wegla i o jednakowych lub róznych rodnikach alkilowych, prosta lub rozga- 45 leziona grupe hydroksyalkiloaminowa o 1—5 ato¬ mach wegla i 1—2 grupach hydroksylowych ewen¬ tualnie podstawiona przy atomie azotu rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, prosta lub roz¬ galeziona grupe dwu-(hydroksyalkilo)-aminowa 50 o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksyalkiloaiminowa o 1—2 atomach w rodniku alkoksylowym i o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilenowym, wolna grupe aminoalkiloaminowa o 1—3 atomach wegla, grupe N-acetyloalkilenodwuaminowa o 1—3 ato- 55 mach w rodniku alkilenowym, lub grupe pipery- dynowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksy¬ lowa, a Ri i R2 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru, rodniki metylowe lub etylowe, oraz ich soli addycyjnych 60 z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie z wyjatkiem ewentualnie podsta¬ wionej 1 lub 2 atomami chloru nizszej alifatycz- 65 nej grupy acyloaminowej, zwiazek o ogólnym19 83 559 20 Wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca lub wolna lub podstawiona grupe merkapfco, poddaje sie re¬ akcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R' ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem ewentu¬ alnie podstawionej 1 lub 2 atomami chloru nizszej alifatycznej grupy acyloaminowej, albo zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie odczynnikiem nitrujacym i w przypadku gdy nitrowaniu podda¬ wany jest zwiazek o wzorze 4 zawierajacy grupy aminowe lub hydroksylowe, to te wolne grupy aminowe lub hydroksylowe przed nitrowaniem za¬ bezpiecza sie przez wprowadzenie znanych grup zabezpieczajacych, a po nitrowaniu grupy zabez¬ pieczajace ewentualnie ponownie odszczepia sie, albo zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R, Rl i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z sola kwasu azotawego w obecnosci po¬ larnego rozpuszczalnika w temperaturze 0—120°C, albo zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R, Rt i Rf maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie kwasem azotowym lub sola kwasu azotowego w obecnosci mocnego kwasu mineralnego w tem¬ peraturze od —:20°C do +50°C, przy czyim wolne grupy aminowe lub hydroksylowe w zwiazku o wzorze 6 przed reakcja zabezpiecza sie grupa¬ mi zabezpieczajacymi ewentualnie odszczepianymi po reakcji, albo w przypadku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chloru nizsza gru¬ pe acyloaminowa, acyluje sie zwiazek o wzorze 7, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie w otrzymanym w którejkolwiek z wyzej podanych dróg sposobu zwiazku o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza wolna grupe aminoalkiloaminowa, te grupe acyluje sie i/albo otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentual¬ nie przeksztalca sie nastepnie za pomoca kwasów organicznych lub nieorganicznych w czyste sole addycyjne z kwasami.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza wolna grupe, aminoalkiloamino¬ wa, poddaje sie zwiazek o wzorze 2 reakcji z ami¬ na o wzorze 3, w którym R' oznacza grupe N-acy- loaminoalkilenodwuaminowa, a nastepnie za po- 5 moca kwasu odszczepia sie rodnik acylowy.
3. .Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje amonowania lub nitrowania prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku lub odczynniku przeprowadzajacym w stan zawiesiny, w tempera¬ turze 20—150*0.
4. Sposób -wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze w reakcji aminowania jako srodek wiazacy chlorowcowodór stosuje sie równomolowa ilosc nieorganicznej lub III-rzedowej organicznej zasa¬ dy lub molowy nadmiar aminy o wzorze 3.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji nitrowania jako odczynnik nitrujacy stosuje sie kwas azotowy, mieszanine kwasu azo¬ towego z kwasem siarkowym lub mieszanine kwa¬ su azotowego z bezwodnikiem octowym, w tem¬ peraturze 0—30°C.
6. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze w zwiazkach o wzorach 4 lub 6 zawierajacych wolne grupy aminowe lub hydroksylowe zabezpie¬ cza sie przed nitrowaniem te wolne grupy amino¬ we lub hydroksylowe przez wprowadzenie zabez¬ pieczajacego rodnika acylowego, przy czym ten rodnik acylowy po dokonanym nitrowaniu ponow¬ nie odszczepia sie.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól kwasu azotawego stosuje sie azotyn me¬ talu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, a reakcje prowadzi sie w srodowisku kwasu octo¬ wego lodowatego.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól kwasu azotowego stosuje sie azotan me¬ talu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, a jako kwas mineralny stosuje sie stezony kwas siarkowy.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji acylowania stosuje sie halogenki kwa¬ sowe lub bezwodniki kwasów. u 20 25 80 39OjU- 83 559 N Ri WZÓR 1 WZÓR 2 R' H WZÓR 3 WZÓR 4 WZÓR 5 HOOC WZÓR 683 559 NHL -Ra WZÓR 7 ERRATA Lam 5, wiersz 30 jest: 4-(2-hydroksy-etyloamino)-2-2(5-nitro-2-furylo)tie- powinno byc: 4-<(2-hydroksy-etyloamino)-2- (5-nitro-2-furylo)tie- Lam 13, wiersz 31 jest: (5-nitro-2-furylo)-tieno[2,3-d]pirymidyny powinno byc: -furylo)-tieno 2,3-d pirymidyny Lam 14, wiersz 38 jest: 4-(2-acetoksy-eyloamino)- powinno byc: 4-(acetoksy-etyloamino)- Cena 10 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712117658 DE2117658A1 (de) | 1971-04-10 | 1971-04-10 | Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL83559B1 true PL83559B1 (pl) | 1975-12-31 |
Family
ID=5804484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1972154623A PL83559B1 (pl) | 1971-04-10 | 1972-04-08 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3830813A (pl) |
| AT (4) | AT318618B (pl) |
| AU (1) | AU467357B2 (pl) |
| BE (1) | BE781899A (pl) |
| BG (4) | BG20810A3 (pl) |
| CA (1) | CA972370A (pl) |
| CH (4) | CH575952A5 (pl) |
| DD (1) | DD98683A5 (pl) |
| DE (1) | DE2117658A1 (pl) |
| DK (1) | DK127854B (pl) |
| ES (2) | ES401589A1 (pl) |
| FR (1) | FR2132839B1 (pl) |
| GB (1) | GB1384161A (pl) |
| HU (1) | HU163362B (pl) |
| IE (1) | IE36268B1 (pl) |
| IL (1) | IL39173A (pl) |
| NL (1) | NL7204782A (pl) |
| NO (1) | NO129147B (pl) |
| PH (1) | PH10479A (pl) |
| PL (1) | PL83559B1 (pl) |
| RO (5) | RO63033A (pl) |
| SU (4) | SU501673A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA722415B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4001412A (en) * | 1972-02-28 | 1977-01-04 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 1-Substituted-1,2-dihydrothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-one derivatives |
| FI54312C (fi) * | 1972-05-09 | 1978-11-10 | Sumitomo Chemical Co | Foerfarande foer framstaellning av tieno-(2,3-d)pyrimidinderivat med avsoendring av urinsyra i urin utoekande |
| US4054656A (en) * | 1975-09-10 | 1977-10-18 | Mead Johnson & Company | Thieno[2,3-d]pyrimidine antiallergic agents |
| GB1570494A (en) * | 1975-11-28 | 1980-07-02 | Ici Ltd | Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides |
| US6608053B2 (en) * | 2000-04-27 | 2003-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
| AU2002333524A1 (en) * | 2001-09-11 | 2003-03-24 | Glaxosmithkline K.K. | Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors |
-
1971
- 1971-04-10 DE DE19712117658 patent/DE2117658A1/de active Pending
-
1972
- 1972-04-05 PH PH13419A patent/PH10479A/en unknown
- 1972-04-05 US US00241414A patent/US3830813A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-04-07 GB GB1621172A patent/GB1384161A/en not_active Expired
- 1972-04-07 AT AT301272A patent/AT318618B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-04-07 NO NO01196/72*[A patent/NO129147B/no unknown
- 1972-04-07 CA CA139,148A patent/CA972370A/en not_active Expired
- 1972-04-07 DD DD162149A patent/DD98683A5/xx unknown
- 1972-04-07 AT AT951773A patent/AT318633B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-04-07 AT AT951573A patent/AT318632B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-04-07 DK DK170772AA patent/DK127854B/da unknown
- 1972-04-07 AT AT951673A patent/AT319255B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-04-08 RO RO7200077449A patent/RO63033A/ro unknown
- 1972-04-08 ES ES401589A patent/ES401589A1/es not_active Expired
- 1972-04-08 BG BG20180A patent/BG20810A3/xx unknown
- 1972-04-08 RO RO7200077448A patent/RO63014A/ro unknown
- 1972-04-08 RO RO7200070471A patent/RO62748A/ro unknown
- 1972-04-08 PL PL1972154623A patent/PL83559B1/pl unknown
- 1972-04-08 BG BG021462A patent/BG20604A3/xx unknown
- 1972-04-08 RO RO7200077450A patent/RO63015A/ro unknown
- 1972-04-08 RO RO7200077451A patent/RO63034A/ro unknown
- 1972-04-08 BG BG021464A patent/BG20605A3/xx unknown
- 1972-04-08 BG BG021463A patent/BG19183A3/xx unknown
- 1972-04-10 CH CH870375A patent/CH575952A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-10 CH CH870675A patent/CH567510A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-10 CH CH870575A patent/CH583736A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-10 IL IL39173A patent/IL39173A/xx unknown
- 1972-04-10 HU HUTO871A patent/HU163362B/hu unknown
- 1972-04-10 BE BE781899A patent/BE781899A/xx unknown
- 1972-04-10 NL NL7204782A patent/NL7204782A/xx unknown
- 1972-04-10 ZA ZA722415A patent/ZA722415B/xx unknown
- 1972-04-10 AU AU40957/72A patent/AU467357B2/en not_active Expired
- 1972-04-10 IE IE460/72A patent/IE36268B1/xx unknown
- 1972-04-10 CH CH524972A patent/CH575951A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-10 FR FR7212539A patent/FR2132839B1/fr not_active Expired
- 1972-10-11 ES ES407519A patent/ES407519A1/es not_active Expired
-
1973
- 1973-07-31 SU SU1953845A patent/SU501673A3/ru active
- 1973-07-31 SU SU1953844A patent/SU509234A3/ru active
- 1973-07-31 SU SU1955919A patent/SU474142A3/ru active
- 1973-07-31 SU SU1953843A patent/SU500759A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69307712T2 (de) | Pyridopyrimidinone als wirkstoffe gegen angina | |
| DE69921358T2 (de) | Stickstoffhaltige heterobicyclen als faktor-xa-hemmer | |
| DE3486043T2 (de) | Chinolinzwischenprodukte fuer die synthese von 1h-imidazo(4,5-c)chinolinen und 1h-imidazo(4,5-c)chinolin-4-aminen. | |
| DE69905264T2 (de) | Chinolin- und chinazolin derivate und ihre verwendung als inhibitoren von krankheiten, bei denen cytokine beteiligt wird | |
| EP0259804B1 (de) | Pyrido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, entsprechende pharmazeutische Präparate und im Verfahren verwendbare Zwischenprodukte | |
| DE69710712T3 (de) | Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen | |
| DE69025723T2 (de) | N-(Pyrrolo(2-3-d)pyrimidin-3-ylacyl)-Glutaminsäurederivate | |
| AT390258B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-dihydro-4-oxonaphthydridin-derivaten und deren salzen | |
| DE4119767A1 (de) | Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten | |
| HRP20010274A2 (en) | Bicyclic nitrogen heterocycles | |
| DD274030A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pyrazolo [3,4-d]pyrimidinen | |
| SE435837B (sv) | 4-amino-3-kinolinkarboxylsyror och estrar derav med antisekretorisk och anti-ulceros aktivitet | |
| NO129954B (pl) | ||
| Miller et al. | 1080. S-triazolopyrimidines. Part I. Synthesis as potential therapeutic agents | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| PL83559B1 (pl) | ||
| PT1401826E (pt) | Derivados de pirazole utilizados como inibidores da transcriptase inversa do vih | |
| PL161961B1 (en) | Method for manufacturing new derivatives of aminophenyl aminomethylenoamine | |
| PT90375B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de quinazolina com efeito anti-tumoralc | |
| DE2338669A1 (de) | Neue 4-aminochinazoline und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US3288792A (en) | Method of preparing 2, 4-diamino-6-alkylpyrido (2, 3-d) pyrimidines | |
| WO1992005173A1 (en) | Substituted tricyclic compounds | |
| EP2007773B1 (de) | Thiazolyl-dihydro-indazole | |
| Takei et al. | A new synthetic method for some pyrazolo [4, 3-d] pyrimidines. | |
| DE1180756B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diamino-pyrido-[2, 3-d]pyrimidinen |