DE1180756B

DE1180756B - Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diamino-pyrido-[2, 3-d]pyrimidinen

Info

Publication number: DE1180756B
Application number: DEW32596A
Authority: DE
Inventors: George Herbert Hitchings; Stuart Hurlbert
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1961-07-19
Filing date: 1962-07-12
Publication date: 1964-11-05
Also published as: GB970583A; DK114487B; BR6241055D0; FR2463M; CH414657A; ES279017A1

Description

Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diaminopyrido-[2,3-d]pyrimidinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diaminopyrido[2,3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel . worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe bedeutet, und von ihren Salzen. R enthält vorzugsweise 3 bis 9 Kohlenstoffatome.
Die 2,4-Diaminopyrido[2,3-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man ein 3-Amino-acrolein der allgemeinen Formel worin der Rest R,RZN -eine tertiäre Aminogruppe, wie eine Diäthylamino-, Pyrrolidino- oder N-Methylanilinogruppe oder vorzugsweise eine Dimethylaminogruppe bedeutet, in der Kälte in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosgen, Phosphorylchlorid oder Thionylchlorid, behandelt, das Reaktionsprodukt in Gegenwart eines Lösungsmittels mit 2,4,6-Triaminopyrimidin erhitzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene 2,4-Diaminopyrido[2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einer Base in die freie Verbindung oder mit einer Säure in ein anderes Salz oder die freie Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
Die erste Verfahrensstufe wird vorzugsweise in einem verhältnismäßig niedrigsiedenden halogenierten Kohlenwasserstoff durchgeführt, z. B. in Chloroform, Dichlormethan oder einem Dichloräthan. Dieses Lösungsmittel wird weitgehend entfernt, bevor das 2,4,6-Triaminopyrimidin, gelöst in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkohol, zugesetzt wird.
Aus der deutschen Auslegeschrift 1030 350 ist es bereits bekannt, in 6-Stellung substituierte 2,4-Diaminopyrido[2,3-d]pyrimidine aus 2,4,6-Triaminopyrimidin und Dialdehyden herzustellen, die nach dem Verfahren von Arnold und S o 4m (vgl. Chemisches Zentralblatt, 1958, S.12940) aus Dialkylaminoacroleinen erhältlich sind. Es hat sich nun gezeigt, daß die gesonderte Herstellung der Dialdehyde nicht erforderlich ist, sondern die Pyrido[2,3-d]-pyrimidine nach dem erfindungsgemäßen Verfahren direkt aus den Dialkylaminoacroleinen hergestellt werden können, und daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren überraschenderweise höhere Ausbeuten erzielt werden als nach dem bekannten Verfahren.
Die neuen 2,4-Diaminopyrido[2,3-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I sind wirksame antibakterielle Mittel, insbesondere gegen Staphylococcen und Streptococcen mit therapeutischen Indizes, die besser sind als die der bekannten in 5- und 7-Stellung und gegebenenfalls auch in 6-Stellung substituierten Verbindungen. Sie haben auch beträchtliche Wirksamkeit bei experimentellen Infektionen mit Plasmodien (Malaria).
Die 2,4-Diaminopyrido[2,3-d]pyrimidine der allgemeinen Formel l können als freie Basen oder als Salze mit pharmazeutisch verträglichen Sämen eingesetzt werden. In einigen Fällen sind die Hydrochloride ziemlich unlöslich und es werden besser Sulfate, Salze der a-Hydroxybernsteinsäure, Acetate und insbesondere Salze der ß-Hydroxy-äthansulfonsäure verwendet. Bestimmte Salze der ß-Hydroxyäthansulfonsäure haben die Eigenschaft, als basische Salze mit einem halben Äquivalent ß-Hydroxyäthansulfonsäure zu kristallisieren.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die in einem Puffer vom pH-Wert 1 gelösten, nach den Beispielen 1 bis 8 erhältlichen Verbindungen besitzen charakteristische Ultraviolett-Absorptionsmaxima bei 222 und 320 ml/, mit einer Schulter bei 330 m[.. Die nach Beispiel 9 erhältliche Verbindung zeigt in dem gleichen Puffer Maxima bei 333 und 252 m#L.
Beispiel l 1,85 g Phosgen (0,0187 Mol) in 20 ml Chloroform wurden langsam unter Kühlung in einem Eisbad zu einer Lösung von 2,9 g 3-Dimethylamino-2-isobutylacrolein (0,0187 Mol) in 20 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Wasserbad konzentriert, bis das meiste Chloroform entfernt war. 2,34 g 2,4,6-Triaminopyrimidin (0,0187 Mol) und 50 ml absoluter Alkohol wurden zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß 24 Stunden erhitzt. Es wurde dann abgekühlt und filtriert und die ausgefallene Verbindung aus 500/0igem Äthanol-Wasser umkristallisiert. Man erhielt 2,4-Diamino-6-isobutylpyrido [2,3-d]pyrimidin-hydrochloriddihydrat. C"HisNs - HCI - 2H20: Berechnet ... N 24,170/0, Cl 12,24°/0; gefunden ... N 24,190/0, Cl 12,40/0.
Dieses Salz wurde bei 50° im Vakuum entwässert und ergab 1,95 g wasserfreies Hydrochlorid; F. 286° (Zersetzung); Ausbeute: 360/0.
C"HisNs - HCI: Berechnet ... C 52,070/0, H 6,36%; gefunden ... C 57,390/0, H 6,70/0. Beispiel 2 a) Eine Lösung von 5,8g Phosgen (0,059 Mol) in 30m1 Chloroform wurde einer Lösung von 8,9g 2-Butyl-3-dimethylaminoacrolein (0,0575 Mol) in 30m1 Chloroform unter Kühlen zugesetzt. Diese Lösung wurde über einem Wasserbad konzentriert, um das meiste Chloroform zu entfernen. 7,2 g 2,4,6-Triaminopyrimidin (0,0576 Mol) und 50 ml Äthanol wurden zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß 18 Stunden erhitzt. Dann wurde es mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, 20 ml Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch fast zur Trockne eingedampft. Die feste Substanz wurde abfiltriert, mit einer geringen Menge an 500/0igem Äthanol gewaschen und aus 800/0igem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 11,5 g 2,4-Diamino - 6 - butylpyrido [2,3 - d]pyrimidin - hydrochlorid ; F. 278' (Zersetzung).
C"HisNs ' HCI: Berechnet ... C 52,070/0, H 6,360/0, N 27,600/0; gefunden ... C 52,260/0, H 6,570/0, N 27,430/0.

b) 2,4-Diamino-6-butylpyrido[2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid wurde in wäßrigem Natriumhydroxyd 3 Stunden gerührt, oder das bei der Kondensation von 2,4,6-Triaminopyrimidin mit dem halogenierten 3-Dimethylaminoacrolein erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Natriummethoxyd auf einen pH-Wert im alkalischen Bereich eingestellt. Die ausgeschiedene feste Base wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen

und aus wäßrigem Äthanol, welches ein Äquivalent

ß-Hydroxy-äthansulfonsäure enthielt, umkristallisiert.

Das Salz wurde nochmals aus wäßrigem Äthanol

umkristallisiert.

CiiHisNs' C2H604S:

Berechnet ... C 44,94°,/'o, H 6,09°/o, N 20,20°/o;

gefunden ... C 45,66°/0, H 6,45°/0, N 20,32°/o.

Beispiel 3

8,3 g 2,4-Diamino-6-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-

hydrochlorid-hemidrat, F. 275r (Zersetzung), wurden

aus 9,9 g Phosgen (0,10 Mol), 14,1 g 3-Dimethyl-

amino-2-propylacrolein (0,10 Mol) und 12,5 g 2,4,6-Tri-

aminopyrimidin (0,10 Mol) nach der im Beispiel 2, a)

beschriebenen Arbeitsweise hergestellt; Ausbeute: 33°/0.

Ci9HiaNs - HCI - 1/2 H20:

Berechnet ... C 48,29°/0, H 6,08°/0, N 28,16°/o;

gefunden ... C 48,730/0, H 5,830/, N 27,850/0.

2,4-Diamino-6-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-ß-hy-

droxy-äthansulfonat wurde nach der im Beispiel 2, b) an-

gegebenen Arbeitsweise hergestellt; Ausbeute: 25,40/0.

Ci9HiaNs - C,H604S:

Berechnet ... C 43,230/0, H 5,740/0, N 21,010/0;

gefunden ... C 43,570/0, H 5,840/0, N 20,990/0.

6,080/m

Beispiel 4

2,4 - Diamino - 6 - pentylpyrido[2,3 - d]pyrimidin - hy-

droxy-äthansulfonat wurden aus 3-Dimethylamino-

2-pentylacrolein nach der im Beispiel 2 beschriebenen

Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt sintert bei

230` unter teilweisem Schmelzen bei 246° und

schmilzt bei 252 bis 259°; Ausbeute: 20,60/0.

C121117Ns' C2H604S:

Berechnet ... C 47,340/0, H 6,300/0, N l9,600/0;

gefunden ... C 47,040,/0, H 6,480/0, N 19,890/0.

Beispiel s

2,4-Diamino-6-hexylpyrido[2,3-d]pyrimidin-hydro-

chlorid, F. 262° (Zersetzung), wurde aus 3-Dimethyl-

amino-2-hexylacrolein nach der im Beispiel 2, a) be-

schriebenen Arbeitsweise hergestellt; Ausbeute: 320/0.

CiaH"Ns - HCI:

Berechnet ... C 55,400/0, H 7,160/0, N 24,850/0;

gefunden ... C 53,730//, H 7,720/0, N 24,250/0.

2,4-Diamino-6-hexylpyrido[2,3-d]pyrimidin-ß-hy-

droxy-äthansulfonatwurdenach der im Beispie12, b) an-

gegebenen Arbeitsweise hergestellt; Ausbeute: 18,70/0.

Ci3F119Ns' C2H6O4S:

Berechnet ... C 48,500/0, H 6,780/0, N 18,860/0;

gefunden ... C 48,780/0, H 6,490/0, N 18,860/0.

Ein 2,4-Diamino-6-hexylpyrido[2,3-d]pyrimidinsalz

mit einem halben Äquivalent ß-Hydroxy-äthansulfon-

säure wurde in analoger Weise hergestellt.

2 C13H19Ns ' C2H604S:

Berechnet ... C 54,520/0, H 7,190/0, N 22,170/0;

gefunden ... C 54,260/0, H 7,480/0, N 22,36%.

Beispiel 6

2,4-Diamino-6-nonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-hydro-

chlorid, F. 265° (Zersetzung), wurde aus 3-Dimethyl-

amino-2-nonylacrolein nach der im Beispiel 2, a) be-

schriebenen Arbeitsweise hergestellt; Ausbeute: 35°/o.

C1gH2sNs' HCI:

Berechnet ... C 59,33°/0, H 8,09°/0, N 21,63°/o;

gefunden ... C 58,850/0, H 8,590/0, N 21,640/0.

2,4-Diamino-6-nonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-ß-hy-

droxy-äthansulfonat wurde nach der im Beispiel 2, b) an-

gegebenen Arbeitsweise hergestellt; Ausbeute: 28,60/0.

Cl gH2sNs ' C21-1104S

Berechnet ... C 52,270/0, H 7,860/0, N 16,940/0;

gefunden ... C 52,980/0, H 7,850/0, N 16,670/0.

Ein 2,4-Diamino-6-nonylpyrido[2,3-d]pyrimidinsalz

mit einem halben Äquivalent ß-Hydroxy-äthansulfon-

säure wurde in analoger Weise hergestellt.

2 Cl gH25N5 ' C2H AS:

Berechnet ... C 58;400/0, H 8,030/0, N 19,920/0;

gefunden ... C 58,4l0/0, H 7,960/0, N 19,570/0.

Beispiel ?

2,4-Diamino-6-benzylpyrido[2,3-d]pyrimidin-hydr o-

chlorid, F. 324° (Zersetzung), wurde aus 2-Benzyl-

3-dimethylaminoacrolein nach der im Beispiel 2 be-

schriebenen Arbeitsweise hergestellt und aus 800/0igem

Äthanol umkristallisiert; Ausbeute: 180/0.

C14H1sNs - HCI:

Berechnet ... C 58,440/0, H 4,900/0, N 24,340/0;

gefunden ... C58,720/" H4,980/0, N24,110/,.

Beispiel 8

2,4-Diamino- 6-phenyläthylpyrido [2, 3 -d]pyrimidin-

ß-hydroxy-äthansulfonathydrat wurde aus 3-Dime-

thylamino-2-phenyläthylacrolein nach der im Beispiel 2

beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Hydro-

chlorid schmilzt bei 302°; Ausbeute: 29,70/0.

C2H 104S - H20

Berechnet ... C 49,870/0, H 5,660/0, N 17,110/0;

gefunden ... C 49,870/0, H 5,620/0, N 17,600/0.

Beispiel 9

2,4-Diamino-6-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin, F.385

bis 386°, wurde aus 3-Dimethylamino-2-phenylacrolein

nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise her-

gestellt; Ausbeute: 29,50/0. Das Hydrochlorid dieser

Base war unlöslich in den meisten üblichen Lösungs-

mitteln; es wurde in Eisessig aufgelöst, und das dabei

entstandene Acetat wurde kristallisiert. Durch Subli-

mieren erhielt man die freie Base.

C1sH11Ns

Berechnet ... C65,810/0, H4,670/" N29,520/0,

gefunden ... C 65,740/0, H 4,580/0, N 29,490/0.

2,4-Diamino-6-phenylpyrido [2,3-d]pyrimidin-ß-hy-

droxy-äthansulfonat wurde nach der im Beispiel 2, b) be-

schriebenen Arbeitsweise hergestellt. Ausbeute: 14,70/0.

C1aH11Ns ' C2H 104S

Berechnet ... C 47,230/0, H 5,020/0, N 18,360/0;

gefunden ... C 47,470/0, H 5,080/0, N 18,460/0,

47,120/0, 4,970/0, 18,570/0

Beispiel 10 Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise wurde 2,4-Diamino-6-(p-methylbenzyl)-pyrido[2,3-d]-pyrimidin als basisches ß-Hydroxy-äthansulfonat (Ausbeute 7,92 g; F. 286 bis 289° (Zersetzung) aus 3-Dimethylamino - 2 - (p - methylbenzyl) - acrolein (29,6 g; 0,145 Mol), Phosgen (14,4 g; 0,145 Mol) und 2,4,6-Triaminopyrimidin (18,2 g; 0,145 Mol) erhalten.

2 C15N5 - C,Hg04S: Berechnet ... C 58,50/0, H 5,50/0, N 31,30/0; gefunden ... C 59,10/0, H 5,50/0, N 22,00/0. Beispiel 11 Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise wurde 2,4-Diamino-6-(p-methoxybenzyl)-pyrido[2,3-d]-pyrimidin als basisches ß-Hydroxy-äthansulfonat-dihydrat (Ausbeute: 1,21 g; F. 280 bis 285° [Zersetzung]) aus 3-Dimethylamino-2-(p-methoxybenzyl)-acrolein (6,48 g; 0,0295 Mol), Phosgen (2,92 g; 0,0295 Mol) und 2,4,6-Triaminopyrimidin (3,69 g; 0,0295 Mol) hergestellt.
2 C15H1sNs0 - C,H 004S - 2 H20 Berechnet ... C 53,00/0, H 5,40/0, N 19,80/0; gefunden . . . C 52,20/0, H 5,450/0, N 19,20/0.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diaminopyrido[2,3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Phenalkylrest bedeutet, und von ihren Salzen, d a d u r c h g e -kennzeichnet, daß man ein 3-Aminoacrolein der allgemeinen Formel worin der Rest RIR,N - eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, in der Kälte in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Halogenierungsmittel behandelt, das Reaktionsprodukt in Gegenwart eines Lösungsmittels mit 2,4,6-Triaminopyrimidin erhitzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene 2,4-Diaminopyrido[2,3-d]pyrimidinhydrohalogenid in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einer Base in die freie Verbindung oder mit einer Säure in ein anderes Salz und die freie Verbindung mit einer Säure in ein Salz überf ührt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1030 350.