DE1670378C - Verfahren zur Herstellung des Salzes aus4-n-Butyl-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazolidin und dem beta-Diäthylamino-äthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des Salzes aus4-n-Butyl-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazolidin und dem beta-Diäthylamino-äthylamid der p-ChlorphenoxyessigsäureInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Salzes aus 4-n-Butyl-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazolidin
und dem 0-Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure der Formel
QH5
n-QH,
(H5Q)2NH-Ch2-CH2-NH-CO-CH2-O-
bis 2H2O
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) 4 - n- Butyl - 3,5 - dioxo -1,2 - diphenylpyrazolidin
und das /f-Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure
in äquimolaren Mengen in einem organischen Verdünnungsmittel umsetzt und während oder nach der Umsetzung Wasser
zufügt oder
b) das Natriumsalz des 4-n-Butyl-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazolidins
und das Hydrochloric! des /Ϊ-Diäthylaminoäthylamids der p-Chlorphenoxyessigsäure
in äquimolaren Mengen in Wasser umsetzt.
Das erhaltene Salz liegt in kristallinem Zustand mit Kristallwasser vor, und üwar mit 1 MoI bei Herstellung
in wäßrigem Aceton und mit 2 Mol bei der Herstellung in Dimethylformamid. Das Produkt mit 1 Mol Kristallwasser
hydratisiert sich nach und nach ohne Veränderung des Schmelzpunktes, bis die Dihydratform
erreicht ist, die die beständige Form zu sein scheint.
Als Verdünnungsmittel bei der Verfahrensweise a) verwendet man z.B. Äthylacetat, ein Gemisch von
Dioxan und Wasser, ein Gemisch von Äthanol und Wasser, ein Gemisch von Aceton und Wasser oder
auch Dimethylformamid, Methylenchlorid ein Gemisch von Methylethylketon und Wasser oder Äthylalkohol.
Das'neue Salz kann in der Humanmedizin als entzündungshemmendes
Mittel verwendet werden. Es wurde mit dem bekannten 4-n-Butyl-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazolidin
verglichen.
Toxikologische Untersuchung
Pie toxikologische Untersuchung wurde nacheinander an der Maus und der Ratte vom Wistar-Stamm
vorgenommen. Alle Tiere wurden in gleiche Gruppen eingeteilt, was ihr Gewicht sowie ihr Geschlecht betrifft.
Das in Wasser unlösliche Produkt wurde oral in Form einer feinen Suspension in einer verdünnten
Lösung Polyoxyäthylsorbitanmonooleat-Lösung verabreicht.
Die Tiere wurden 48 Stunden lang beobachtet, und die LD50 wurde nach der Methode von L i t c hfield
und W i 1 c ο χ ο η errechnet.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Ergebnisse:
| 60 ■ |
Maus
LD50 (mg/kg) per os |
Ratle
LD50 (mg/kg) per os |
| 6 Neues Salz 4-n-Butyl-3,5-dioxo- 1,2-diphenylpyrazo- lidin |
2000 540 |
3550 1000 |
Untersuchung der antiphlogistischen Wirkung
Der Versuch wurde bei Mäusen vorgenommen, die in gleichartige Gruppen eingeteilt worden sind. Um
die entzündungshemmende Wirkung zu bestimmen, "wurde die Rückbildung des Ödems untersucht, das
auf der Unterseite der Hinterpfoten durch eine Injektion mit einem entzündungserregenden Mittel,
Kaolin oder Formaldehyd, hervorgerufen worden war.
Die Rückbildung des Ödems wird durch den Gewichtsunterschied der Pfoten bestimmt, die nach
Tötung der Tiere abgetrennt worden sind, und in % angegeben.
Die mit dem neuen Salz und 4-n-Butyl-3,5-dioxo-1,2-diphenylpyrazolidin
erhaltenen Ergebnisse werden in den nachfolgenden Tabellen angegeben:
a) K. olin-ödem bei der Maus
| Substanz | 250 | Dosis (mg/kg) | 500 |
| 8% | 375 | 39% | |
| Neues Salz | 39% | ||
| 4-n-ButyI-3,5-di- | |||
| oxo-l,2-diphenyl- | 35% | ||
| pyrazolidin | 20% | 33% | |
| 30% | |||
| Neues Salz | 30% | ||
750
47%
der p-Chlorphenoxyessigsäure in 300 ecm Aceton mit
einem Wassergehalt von 20% und gießt die Lösung in die erste Lösung. Es findet eine leichte Erwärmung
statt, und die Lösung wird klar. Das Salz kristallisiert schnell. Man trocknet auf einem Büchner-Trichter
und wäscht mit 450 ecm Aceton, das 20% Wasser enthält.
Man kristallisiert das erhaltene Produkt —1702 g—
aus 2450 ecm Aceton mit einem Wassergehalt von 20% um, und nach dem Trocknen im Trockenschrank
bei 37°C erhält man 1585 g (86%) des Produkts (Monohydrat).
Es handelt sich um ein weißes kristallines Pulver, dessen Schmelzpunkt (Block nach Maquenne)
bei 87 bis 89° C liegt.
Das Produkt ist in Wasser, Äther und Benzol unlöslich, ziemlich löslich in Dioxan und Chloroform
(das Kristallwasser scheidet sich ab) und in Aceton sowie in Alkoholen löslich.
In Lösung bei einer Konzentration von 2 · 10~?
in 95%igem Äthylalkohol zeigen sich bei dem Produkt im Ultraviolettspektrum Maxima bei 227 und
270 ΓΠμ.
Wasserzugaben nach der Methode von Karl Fischer haben gezeigt, daß sich das Monohydrat
mit der Zeit langsam hydratisiert bis zur Dihydratform, welche die beständige Form des Produkts zu
sein scheint.
b) Formaldehyd-Ödem bei der Maus
| Substanz | Dosis (mgAg) oral |
Sterblich keit |
Regression des Ödems |
| Neues Salz 4-n-Butyl-3,5-dioxo- 1,2-diphenylpy razo- lidin |
100 250 500 50 100 250 250 375 |
0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 20% |
7% 27% 31% 0% 31% 12% 44% 71% |
| 4-n-Butyl-3,5-dioxo- 1,2-diphenylpyrazo- lidin |
|||
Die entzündungshemmende Wirkung des neuen Salzes zeigt sich, im Vergleich zu derjenigen des
4 - η - Butyl - 3,5 - dioxo -1,2 - diphenylpyrazolidins, in einer besseren bzw. etwa gleichen Rückbildung des
Kaolin-Ödems sowie in einer etwas verminderten Wirkung auf das Formaldehyd-Ödem. Unter Berücksichtigung
der Toxizität beider Substanzen wirkt sich der Vergleich zugunsten des neuen Salzes aus.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Herstellungsverfahren.
Man löst unter Erwärmen 935 g4-n-Butyl-3,5-dioxo-1,2-diphenylpyrazolidin
in 2,71 Aceton, die 20% Wasser enthalten, und filtriert, falls dies erforderlich
ist. Dann löst man 853,5 g /Ϊ-Diäthylaminoäthylamid
Man löst 853,5 g /J-Diäthylaminoäthylamid der
p-Chlorphenoxyessigsäure in 11 Dimethylformamid
und gibt eine Lösung von 925,5 g 4-n-Butyl-3,5-dioxo-1,2-diphenylpyrazolidin
in 11 des gleichen Lösungsmittels zu. Anschließend verdünnt man mit 101
Wasser. Man filtriert, um das kristallisierte Produkt zu isolieren, das man auf diese Weise in einer Ausbeute
von 93% erhält. Nach der Umkristallisation aus Aceton mit 20% Wasser beträgt die Ausbeute 79%.
Das so erhaltene Produkt liegt in der Dihydraform vor; F. 87 bis 89°C.
Eine Lösung von 284,5 g /i-Diäthylaminoäthylamid
der p-Chlorphenoxyessigsäure in 11 Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 308,3 g 4-n-Butyl-3,5-dioxoi,2-diphenylpyrazolidin
in 500 ecm des gleichen Lösungsmittels gemischt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert,
und der ölige Rückstand wird in Aceton mit 20% Wasser aufgenommen, woraus das Produkt
in Form seines Monohydrats kristallisiert. Die Ausbeute liegt bei 85%; F. 87 bis 89° C.
616 g 4 - η - Butyl - 3,5 - dioxo -1,2 - diphenylpyrazo-Iidin
werden in 21 wäßrigem Methyläthylketon suspendiert. Außerdem wird eine Lösung von 568 g fi-ΌΊ-äthylaminoäthylamid
von p-Chlorphenoxyessigsäure in 11 des gleichen Lösungsmittels hergestellt und mit
der 1. Lösung gemischt. Infolge der durch die Umsetzung erfolgenden Erwärmung wird das gesamte
4 - η - Butyl - 3,5 - dioxo -1,2 - diphenylpyrazolidin gelöst.
Nach Erkalten erhält man das kristalline Produkt in Form seines Monohydrats in 90%iger Ausbeute;
F. 87 bis 89° C.
Zu einer Suspension von 308,3 g 4-n-Butyl-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazolidin
in 1,51 50%igem Äthylalkohol gibt man eine erwärmte Lösung von 284,5 g
0-Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphe'noxyessigsä'-re
in 11 des gleichen Lösungsmittels. Nach Erkalten isoliert man aus der erhaltenen Lösung das
kristallisierte Produkt in Form seines Dihydrats das man in einer 86%igen Ausbeute erhält; F. 87 bis 89° C.
6,42 g des Chlorhydrats des /5-Diäthylaminoäthylainids
der p-Chlorphenoxyesstgsäure, die in 35 ecm
Wasser gelöst sind,, und 6,16 g 4-n-Butyl-3,5-dioxo-1,2-diphenylpyrazoüdin,
die in 20 ecm 4%iger Natronlauge gelöst sind, sowie 35 ecm Wasser werden gemischt.
Das Salz fällt aus und kristallisiert allmählich. Man erhält 11,6 g dts Produkts in Form seines Dihydrats;
F. 87 bis 89° C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung des Salzes aus4-n-Butyl-3,5-dioxo-l>diphenyIpyrazolidin und dem /?-DiäthyI-aminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure der FormelNC«n-QH, O (H5Q)2NH-CH2-CH2-NH-CO-CH2-O^f __V-C1 · 1 bis 2H2Odadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwedera) 4-n-Butyl-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazolidin und das /J-Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure in äquimolaren Mengen in einem organischen Verdünnungsmittel umsetzt und während oder nach der Umsetzung Wasser zufügt oderb) das Natriumsalz des 4-n-ButyI-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazolidins und das Hydroc'ilorid des /f-Diäthylaminoäthylamids der p-Chlorphenoxyessigsäure in äquimolaren Mengen in Wasser umsetzt.
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