AT239232B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 4-Diaminopyrido-(2, 3-d)-pyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 4-Diaminopyrido-(2, 3-d)-pyrimidinenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 4-Diaminopyrido- (2, 3-d)-pyrimidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 4-Diaminopyrido- (2, 3-d) -pyrimi- dinen der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierten Phenyl- oder Phenylalkylrest steht bzw. von deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 3- (tert.-Amino)-acrolein der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
worin ABN-eine tert.-Aminogruppe bedeutet und R wie oben definiert ist, in der Kälte mit einem Halogenierungsmittel behandelt, das halogenierte Derivat mit 2, 4, 6-Triaminopyrimidin umgesetzt und das gewünschte 2, 4-Diaminopyrido- (2, 3-d)-pyrimidin der Formel I aus der Reaktionsmischung isoliert und gegebenenfalls In ein Salz übergeführt wird.
Die Anfangsreaktion des 3- (tert.-Amino)-acroleins der Formel. II mit Phosgen oder einem andern Halogenierungsmittel wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem verhältnismässig niedrig siedenden halogenierten Kohlenwasserstoff, durchgeführt. Chloroform, Dichlormethan und die Dichloräthan sind zufriedenstellend. Dieses Lösungsmittel wird vor Zugabe des 2, 4, 6-Triamino- pyrimidins weitgehend entfernt. Letzteres wird in Lösung in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie einem niederen, zur Lösung geeigneten Alkohol zugesetzt.
Die 3- (tert.-Amino)-acroleine der Formel II sind chemisch verwandt mit den Malondialdehyden, besitzen jedoch gegenüber den freien Dialdehyden grosse Vorteile hinsichtlich der Stabilität, wodurch höhere Ausbeuten an 2, 4-Diaminopyrido- (2, 3-d)-pyrimidinen der Formel 1 resultieren.
Es wurde gefunden, dass die neuen 2, 4-Diaminopyrido- (2, 3-d)-pyrimidine der Formel I aktive antibakterielle Mittel sind mit chemotherapeutischen Indices, welche sich von jenen der früher beschriebenen 2, 4-Diaminopyrido- (2, 3-d)-pyrimidine unterscheiden und in gewissen Belangen insbesondere gegen Staphylococcen und Streptococcen überlegen sind. Die bisher bekannten Verbindungen besitzen Substi-
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tuenten entweder an einer oder an beiden Stellungen 5 und 7 und gegebenenfalls auch in Stellung 6 ; die erfindungsgemäss erhältlichen, in Stellung 6, jedoch weder in Stellung 5 oder 7 substituierten Verbindungen sind nach den früher beschriebenen Methoden nicht herstellbar.
Die 2,4-Diaminopyrido-(2,3-d)-pyrimidine der Formel 1 können zur Hemmung des Bakterienwachstums verwendet werden. Sie sind auch bei experimentellen Bakterieninfektionen bei Mäusen systemisch wirksam. Darüber hinaus potenzieren sie die antimikrobielle Aktivität der Sulfanilamide und sind besonders in Kombination mit letzteren sowohl für topische als auch systemische Anwendungen wertvoll. Sie besitzengleichfalls eine signifikante Antiprotozoenaktivität bei experimentellen Infektionen mit Plasmodia (Malaria).
Die 2,4-Diaminopyrido-(2,3,-d)pyrimidine der Formel I können als freie Basen oder als Säureadditionssalze, welche pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, verwendet werden. In einigen Fällen sind die Hydrochloride ziemlich unlöslich und die Verwendung von Sulfaten, Maleaten, Acetaten und insbesondere Isäthionaten zweckmässig. Gewisse Isäthionate haben die besondere Eigenschaft als basische Salze mit 1/2 Äquivalent an Isäthionsäure zu kristallisieren. Diese scheinen einheitliche Verbindungen zu sein, obwohi eine theoretische Formulierung deren Konstitution nicht klar ist.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 : 1,85 g Phosgen (0, 0187 Mole) in 20 ml Chloroform wurden langsam unter Kühlung in einem Eisbad zu einer Lösung von 2,9 g (0, 0187 Mole) 3-Dimethylamino-2-isobutylacrolein in 20 ml Chloroform zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf einem Dampfbad konzentriert, bis der Grossteil des Chloroforms entfernt worden war. Hierauf wurden 2, 34 g (0, 0187 Mole) 2,4,6-Triaminopyrimidin und 50 ml absol. Alkohol zugesetzt und die Mischung unter Rückfluss während 24 h erhitzt. Sie wurde
EMI2.1
sung von 8, 9 g (0, 0575 Mole) 2-Butyl-3-dimethyl-acrolein in 30 ml Chloroform unter Kühlen zugesetzt. Diese Lösung wurde zur Entfernung des grössten Teiles des Chloroforms auf einem Dampfbad konzentriert.
Danach wurden 7, 2 g (0, 0576 Mole) 2,4,6-Triaminopyrimidin und 50 ml Äthanol zugesetzt und die Mischungwährend 18 hunter Rückfluss erhitzt. Sie wurde danach mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesänert, 20 ml Wasser zugesetzt und die Mischung fast zur Trockene verdampft. Der Feststoff wurde abfiltriert,
EMI2.2
igem Àthanol gewasehen2, 4-Diamino-6-butylpyrido- (2, 3-d)-pyrimidin-isathionat wurde gleichfalls aus Isäthionsäure und der freien Base hergestellt. Um letztere zu gewinnen, wurde das Hydrochlorid während 3 h in wässerigem Natriumhydroxyd gerührt oder als weitere Möglichkeit die Reaktionsmischung aus der Kondensation von
EMI2.3
Beispiel 4 : Nach der in. Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise wurde 2, 4-Diamino-6-pentyl- pyrido-(2,3-d)-pyrimidin-isäthionat aus 3-Dimethylamino-2-pentylacrolein hergestellt.
(Gefunden :
EMI2.4
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EMI3.1
Claims (1)
- = 47, 04% ; H = 6, 48% ; N = 19, 89%. GemaEPATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 4-Diaminopyrido- (2, 3-d)-pyrimidinenderallgemeinen Formel I: EMI4.1 worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierten Phenyl- oder Phenylalkylrest steht bzw. von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3- (tert.-Amino)-acrolein der allgemeinen Formel II :EMI4.2 worin ABN-eine tert.-Aminogruppe bedeutet und R wie oben definiert ist, inder Kälrte mit einem Halogenierungsmittel behandelt, das halogenierte Derivat mit 2. 4, 6-Triaminopyrimidin umgesetzt und das gewünschte 2, 4-Diaminopyrido- (2, 3-d)-pyrimidin der Formel I aus der Reaktionsmischung isoliert und gegebenenfalls in ein Salz übergeführt wird. EMI4.3 verwendet wird, worin der Rest R 3 -9 Kohlenstoffatome enthält.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenierungsmittel Phosgen verwendet wird.
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