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Verfahren zur Herstellung von neuen Amidinen und ihren Säureadditionssalzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer chemischer Verbindungen.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel I sowie deren Säureadditionssalze spezifische Antagonisten von 5-Hydroxytryptamin sind, u. zw. insofern, als sie der Pressorwirkung von intravenös verabreichten 5-Hydroxytryptamin bei Ratten mit Rückenmarkspunktur, der kontrahierenden Wirkung von 5-Hydroxytryptamin auf den isolierten Rattenuterus sowie der Entzündungswirkung von 5-Hydroxytryptamin bei dessen Injektion in die Sohlenfläche eines Rattenfusses entgegenwirken.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel :
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In dieser Formel I und den nachfolgenden Formeln bedeuten :
RI und R2 gleiche oder verschiedene Reste, die jeweils einen Phenyl- oder Thien-2-ylring bedeuten, der gegebenenfalls in einer oder mehreren Stellungen, z. B. durch ein Halogen oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyl-, Alkylthio-, AlkylsuJfinyl-oder eine AlkylsuJfbnylgruppe substituiert sein kann ;
Al eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen und einem oder zwei zweiwertigen Atomen, die jeweils ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sein können, wobei mindestens 2 Kohlcnstoffatome zwischen dem zweiwertigen Atom bzw.
Atomen und der-NH-Gruppe stehen müssen ;
A2 eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
In der vorstehend angegebenen Definition von RI und R2 sind die Alkyl- und Alkoxygruppen solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze ist im basischen Teil begründet. Aus diesem Grunde ist die Säure in den Säureadditionssalzen von untergeordneter Bedeutung, obwohl sie vorzugsweise pharmakologisch und pharmazeutisch verträglich sein soll. Die Säure kann beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, Maleinsäure oder Traubensäure sein.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Verbindungen der Formel I sowie von deren Säureadditionssalzen.
Die Gruppe RI in den Verbindungen der Formel I ist vorzugsweise ein Phenylring, der gewünschtenfalls in der 3-Stellung mit einem Halogen oder einer Alkyl-oder Alkoxygruppe substituiert ist, oder ein nichtsubstituierter Thien-2-ylring. Vorteilhaft ist derSubstituent im Phenylring Chlor oder Brom oder eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen. Dabei wurde beobachtet, dass die erfindunggemäss hergestellten Verbindungen im allgemeinen die stärkste Wirksamkeit aufweisen, wenn der Su. b- stituent eine Methoxy- oder Äthylgruppe oder wenn auch in einem etwas geringerem Ausmass, eine Äthoxygruppe, Chlor oder eine Methylgruppe ist.
Tatsächlich zeigt die Wirksamkeit der im Rest R substituierten Verbindungen eine in dieser Reihenfolge abfallende Tendenz, so dass die 3-Methoxyphenylverbindungen im allgemeinen als die wirksamsten anzusehen sind, während die 3-Methylphenylverbindungen eine geringere, aber nichtsdestoweniger noch besonders wertvolle Wirksamkeit entfalten.
Es wurde gefunden, dass als Gruppe Al in den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen am vorteilhaftesten die Oxyalkylengruppe-O. R - ist, worin R eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen ist. Ist die Gruppe A1 eine Oxyalkylengruppe mit mehr als vier Kohlenstoffatomen, oder ist die Gruppe A1 eine Thioalkylengruppe, so ist die Wirksamkeit dieser Verbindungen noch immer beträchtlich, doch ist sie gewöhnlich etwas niedriger. Ausserdem wurde festgestellt, dass die Gruppe A vorteilhaft auch die Methylenoxyalkylengruppe-CHOR-sein kann,
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wenn die Gruppe Rl eine Thien-2-ylgruppe ist, wobei R wieder die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
Verbindungen dieser Art weisen ebenfalls eine ganz besonders hohe Wirksamkeit auf. Im übrigen scheint die Wirksamkeit der Verbindungen insbesondere von der Alkylengruppe-R-abzuhängen, wobei im allgemeinen, in Reihenfolge der allmählich abnehmenden Wirksamkeit, die bevorzugten Alkylengruppen die Butyl-2, 3-en [-CH (CH3)-CH (CHg)-]-, Isopropylen-und Äthylengruppe [- (CH2) d sind, wobei die Propyl-3, I-en[-CH (CHa) -CHd- und Propyl-1, 3-en [-CH2. CH (CHg)-]-gruppen im wesentlichen gleichwertig sind.
In gleicher Weise kann die Gruppe A irgend eine der unter die vorstehend gegebene Definition fallenden Alkylengruppen sein, jedoch wird die Methylengruppe-CH- besonders bevorzugt. Diese Gruppe enthaltende Verbindungen haben eine besonders hohe Wirksamkeit.
Vorzugsweise ist die Gruppe R 2 ein PhenyIring, der vorteilhafterweise in der 3-Stellung, der 4-Stellung oder in den 3, 4-Stellungen substituiert ist, wobei der bzw. die Substituenten vorzugsweise ein Halogen oder eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe sind. Im allgemeinen scheinen die aktiveren Verbindungen solche zu sein, in welchen jeder Substituent Chlor oder eine Methyl- oder Methoxygruppe ist, in welchem Falle die Wirksamkeit in der Reihenfolge 3-Methyl-, dann 4-Methyl-, gefolgt von den im wesentlichen gleichwertigen 2, 4-Dichlor- und 3-Methoxygruppen, allmählich abfallende Tendenz zeigt, wobei die 2, 4-Dimethylsubstitution eine noch immer sehr hohe, jedoch bereits etwas niedrigere Wirksamkeit ergibt.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss durch Umsetzen von Ammoniak mit einer Iminoverbindung der allgemeinen Formel
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hergestellt, worin Y ein Halogen oder eine Mercaptid-, Alkylthio-oder Alkoxygruppe ist und R R2, Al und A2 die für Formel I angegebene Bedeutung haben. Vorzugsweise enthält die Alkylgruppe in den Alkylthio-bzw. Alkoxygruppen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome.
Die für die erfindungsgemässe Herstellung verwendete Iminoverbindung der Formel II kann ein Imidoester oder-thioester, ein Imidhalogenid oder ein Isothioamid in Form eines Mercaptides sein.
Die neuen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze werden speziell durch Umsetzen eines Imidhalogenids mit Ammoniak nach der Gleichung
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hergestellt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt, wie sie vorstehend für die Umsetzung gemäss Gleichung (1) angegeben wurden.
Das nach irgendeiner dieser Umsetzungen erhaltene Produkt ist eine Amidinbase oder ein Säureadditionssalz derselben. Diese Produkte können durch doppelte Umsetzung in Salze oder Basen bzw. in andere Salze übergeführt werden, indem man sie mit einer Säure oder einem Salz dieser Säure, oder mit einer Base, einer Säure oder einem Salz derselben, je nach den gewünschten Resultaten, umsetzt. Die Reaktion kann in Lösung oder in einer Ionenaustauschersäule durchgeführt werden. Auf diese Weise
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können Salze wie Hydrojodide, Hydrochloride, Sulfate, Laktate, Zitrate, Tartrate, Succinate, Oxalate, p-Toluolsulfonate, p-Chlorbenzolsulfonate und Maleate hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze können zusammen mit einem geeigneten Träger in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach irgendeinem geeigneten Verfahren hergestellt werden, bei welchen die Komponenten zusammengebracht werden, beispielsweise durch Vermischen.
Bei für orale Verabreichung bestimmten Präparaten können die feinen Pulver oder Granulate der Verbindung oder des Salzes Streckund Dispergiermittel sowie oberflächenaktive Mittel enthalten und können auch als Auszug in Wasser oder in einem Sirup vorliegen ; das Präparat kann auch in Kapseln oder in kleinen Behältern in trockenem Zustande oder als nicht wässerige Suspension, der dann auch ein Suspendiermittel beigegeben sein kann, eingeschlossen sein ; das Präparat kann in Form von Tabletten vorliegen, wobei auch Bindemittel und Schmiermittel mitenthalten sein können ; es kann ferner als Suspension in Wasser, in einem Sirup, in einem Öl oder in einer Wasser-Öl-Emulsion vorhanden sein, wobei Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel und Emulgiermittel mit eingeschlossen sein können.
Die Granulate oder Tabletten können mit einem Überzug versehen sein, die Tabletten können auch gekerbt sein. Für die parenterale Verabreichung kann die Verbindung bzw. das Salz in Behältern mit Einheitsdosis bzw. mehrfacher Dosis als wässerige oder nichtwässerige Injektionslösungen vorliegen, die Anti- oxydationsmittel, Puffersubstanzen, Bakteriostaten und gelöste Stoffe enthalten können, die die Verbindung oder das Salz mit dem Blut isotonisch machen ; es können weiters wässerige oder nichtwässerige Suspensionen hergestellt werden, denen auch Suspendiermittel und Verdickungsmittel einverleibt sein können ;
unvorbereitete Injektionslösungen können aus sterilen Pulvern, Körnern oder Tabletten hergestellt werden, welche Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und oberflächenaktive Mittel sowie Bindemittel und Schmiermittel enthalten können. Die Verbindung bzw. das Salz kann auch in Form von Suppositorien oder Pessaren angeboten werden, wobei die Verbindung bzw. das Salz einer geeigneten Zäpfchenbasis einverleibt wird.
Der bevorzugte Dosierungsbereich liegt für einen Erwachsenen zwischen 2 und 500 mg, insbesondere 5-200 mg pro Tag, die zweckmässig höchstens dreimal täglich in Teilmengen verabreicht wird.
Nachstehend wird die Erfindung an Hand des folgenden, nicht beschränkenden Beispiels erläutert.
Beispiel 1 : 2-Phenoxypropylamin (4, 6 g) wurde einem Gemisch von Phenylacetylchlorid (4, 6 g) und wasserfreiem Natriumkarbonat (3, 3 g) in trockenem Benzol (20 ml) zugegeben ; es trat eine exotherme Reaktion unter Aufschäumen ein. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser behandelt und dann geschüttelt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit Leichtpetroleum (Kp. 60-800 C) verdünnt, wobei man reines N- (2-Phenoxypropyl)-phenylacetamid vom Fp. 94-96 C erhielt.
Ein Gemisch aus diesem Amid (1, 7 g) und Phosphorpentachlorid (1, 4 g) wurde 10 min auf dem Wasserbad erhitzt. Die klare Schmelze wurde zuerst im Vakuum der Wasserstrahlpumpe und dann der Ölvakuumpumpe bei etwa 60 C eingedampft, um das Phosphoroxychlorid zu entfernen. Der Rückstand, rohes Imidylchlorid, wurde mit gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung (zirka 5 ml) behandelt, dieses Gemisch geschüttelt, gründlich vermischt und anschliessend 15 min auf dem Wasserbad erwärmt. Nach einem anderen Verfahren wurde das rohe Imidylchlorid im Benzol gelöst und 10 min mit gasförmigem Ammoniak behandelt, wonach die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst
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aus der Lösung ein kristallines Produkt vom Fp. 121-125 C ab.
Beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser erhielt man N- (2-Phenoxypropyl) -phenylacetamidin-p- Toluolsulfonat vom Fp. 124-1270 C, der auch nach Beimischung eines auf anderem Wege erhaltenen Reinproduktes nicht niedriger wurde. Aus der Äthylacetatmutterlauge setzte sich eine weitere Menge eines reineren Produktes vom Fp. 127-129 C ab.
Beispiel 2 : 2- (3'-Methoxyphenoxy)-propylamin (10, 86 g) wurde unter Rühren einem Gemisch von m-Methylphenylacetylchlorid (10, 11 g) und wasserfreiem Natriumcarbonat (6, 6 g) in trockenem Benzin (40 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt und in Wasser gegossen. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingedampft. Ein Zusatz von Leichtbenzin (Siedepunkt 60-80 C) ergab einen kristallinen Niederschlag, der abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde.
Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Leichtbenzin und dann aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser ergab reines N- [2- (3'-Methoxyphenoxy)- propyl]-3-methylphenylacetamid mit einem Fp. 91-92 C.
Eine Lösung dieses Amids (5, 3 g) in heissem Toluol (80 ml) wurde gerührt und erhitzt, mit Phosphorpentasulfid (1, 7 g) behandelt und während weiteren 3 h gerührt und erhitzt. Die organische Lösung wurde dekantiert, mit Wasser und einer wässerigen 2n-Natriumhydroxydlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand war rohes, amorphes N- [2- (3'-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-methylphenyl-thioacetamid, das nicht kristallisiert werden konnte und unmittelbar in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt wurde.
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Das rohe Thioamid (2 g) wurde in Aceton (5 ml) gelöst und mit Methyljodid (1 ml) behandelt und die Lösung 3 hunter Rückfluss erhitzt. Nach Ätherzusatz erfolgte die Ausfällung eines Öles, das durch Dekantieren und anschliessendes vorsichtiges Erwärmen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel getrennt wurde, wobei rohes, nicht kristallines Imidothioester-Hydrojodid erhalten wurde. Dieses Imidothioestersalz wurde in gesättigtem äthanolischem Ammoniak (10 ml) gelöst. Diese Lösung wurde einen Tag lang auf Raumtemperatur gehalten, dann 1 h auf dem Wasserbad erwärmt und in eine wässerige Lösung gegossen, die einen Überschuss an Natrium-p-toluolsulfonat enthielt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und dann aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert.
Das Produkt hatte nach dem Trocknen bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck einen Schmelzpunkt von 80 bis 83 C und besteht aus N- [2- (3'-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-
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:wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 300 C eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit einem Tropfen konz. Salzsäure gerade angesäuert und mit überschüssiger wässeriger 2n-Natrium-p-toluolsulfonatlösung behandelt. Der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther und anschliessend aus Äthylacetat wurde N- [2- (3'- Methoxyphenoxy) -propyl]-3-methylphenylacetamidin-p- Toluolsulfonatmonohydrat mit einem Fp. 81 bis 83 C erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Amidinen der allgemeinen Formel
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worin RI und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils einen Phenyl- oder Thien-2-yl-ring darstellen, der gewünschtenfalls in einer oder mehreren Stellungen durch ein Halogen oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann, A1 eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei zweiwertigen Atomen bedeutet, die jeweils ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sein können, wobei zwischen dem zweiwertigen Atom bzw.
Atomen und der-NH-Gruppe mindestens 2 Kohlenstoffatome stehen müssen, A2 eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und die Alkyl-und Alkoxygruppen jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass Ammoniak mit einer Iminoverbindung der allgemeinen Formel
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worin Y ein Halogen oder eine Mercaptid-, Alkylthio-oder Alkoxygruppe darstellt und R R , A und A die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und das erhaltene Amidin gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt oder aus einem solchen freigemacht wird.