DE1593728C3

DE1593728C3 - Substituierte Amidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1593728C3
Application number: DE1593728A
Authority: DE
Inventors: Harold Francis London Hodson
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1964-07-07
Filing date: 1966-12-21
Publication date: 1980-02-14
Also published as: US3987158A; FR93255E; CH556829A; NL151068B; NL6618082A; BE691597A; DE1593728A1; GB1145278A; DE1593728B2; LU52665A1

Description

in der Y¹ ein Halogenatom, eine Mercapto-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe ist, mit Ammoniak umsetzt, oder
b) ein Nitril der allgemeinen Formel

N=C-A²-R²

oder eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel

NH

Il

Y² —C-A² —R²

in der Y² eine Amino-, Mercapto-, AIkylthio- oder Alkoxygruppe ist, mit einem primären Aminder allgemeinen Formel

umsetzt, oder

c) eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel

NHOH
R¹—Λ¹—N--=C-A- -R²

mit einem Reduktionsmittel behandelt
und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Säureanlagerungssalz oder das erhaltene Säureanlagerungssalz in das Salz einer anderen Säure oder in die freie Base umwandelt.

Die Erfindung betrifft substituierte Amidine der allgemeinen Formel

in der R-¹ und/bzw.. oder R² einen Phenylrest bedeuten, der in mindestens einer Stellung durch R³ oder OR³ substituiert ist, wobei R³ ein Phenyl- oder Phenylalkylrest ist und die Phenylringe jeweils Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste als weiteren oder weitere Substituenten tragen können, und einer der Substituenten R¹ oder R² auch ein unsubstituierter oder durch R³- oder OR³-substituierter Thien-2-yl-rest sein kann, A¹ ein gerad- oder verzweigkettiger Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatomen in der Kette ist, wobei sich mindestens zwei Kohlenstoffatome zwischen dem(n) Sauerstoff- oder Schwefelatom(en) und der —NH-Gruppe befinden, und A² ein gerad- oder verzweigkettiger Alkylenrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, wobei die vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils ein bis vier Kohlenstoffatome enthalten,
und deren Säureanlagerungssalze.

2. N-[2-(3'-Phenoxyphenoxy)-propyl]-3-methylphenyl-acetaminidin-p-toluolsulfonat.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel

Y¹

NH

R¹—A¹—NH-C—A² —R²

in der R¹ und/bzw. oder R² einen Phenylrest bedeuten, der in mindestens einer Stellung durch R^! oder OR³ substituiert ist, wobei R³ ein Phenyl- oder Phenylalkylrest ist und die Phenylringe jeweils Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste als weiteren oder weitere Substituenten tragen können, und einer der Substituenten R¹ oder R² auch ein unsubstituierter oder durch R³- oder OR³-substituierter Thien-2-yl-rest sein kann, A¹ ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatomen in der Kette ist, wobei sich mindestens zwei Kohlenstoffatome zwischen dem(n) Sauerstoff- oder Schwefelatom(en) und der —NH-Gruppe befinden, und A² ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylenrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, jo wobei die vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils ein bis vier Kohlenstoffatome enthalten,
und deren Säureanlagerungssalze.

Diese Verbindungen stellen Antagonisten für 5-Hydroxytryptamin dar. Sie wirken der blutdruckerhöhenden Wirkung dieser Verbindung entgegen, wenn diese intravenös an Ratten verabreicht wird, ferner ihrer Kontraktionswirkung auf den isolierten Rattenuterus und ihrer entzündlichen Wirkung auf die Rattenpfote, wenn das 5-Hydroxytryptamin in diese injiziert wird.

In dieser Wirkungsweise sind sie im älteren Patent 15 18 227 beschriebenen Verbindungen, nämlich dem N-[2-(2'-Thenyloxy)-propyl]-3-methyl-phenylacetamidin, dem
N-[2-(3',5'-Dimethoxyphenoxy)-propyl]-3-me-

thylphenylacetamidin und dem N-[2-(3'-Methoxy-5'-methyl-phenoxy)-propyI]-ß-methyl-phenylacetamidin

überlegen, wie anhand von Vergleichsversuchen nachgewiesen wurde.

In diesen Versuchen wurden die erfindungsgemäßen sowie die im Patent 15 18 227 beschriebenen Verbindungen bei oraler Applikation auf ihre Anti-Serotoninwirkung, d. h. auf ihre Hemmwirkung gegenüber durch Serotonin hervorgerufenen Entzündungen untersucht. Die Untersuchung erfolgte am Rattenpfotenödem und wurde bei einer Temperatur von 30⁰C durchgeführt, da bei dieser Temperatur die Wirkung der Testverbindungen rascher einsetzt. Für jede Verbindung wurde die ED50 bei Verabreichung 1 Stunde sowie 24 Stunden vor der Serotonininjektion festgestellt.

Ferner wurde, nachdem die I Stunde ED50 ermittelt war, den Ratten diese Dosis nochmals, jedoch 5 Stunden vor der Serotonininjektion, verabfolgt. Anschließend wurde die 50%-Entzündung aufgrund der Serotonininjektion nach 1 Stunde mit der 50%-Entzündung aufgrund der Serotonininjektion nach 5 Stunden verglichen und mit

» —« = weniger wirksam bei einer Verabreichung von 5 Stunden vor der Serotonininjektion als bei Verabreichung 1 Stunde vor der Serotonininjektion,

» + « = etwa gleich wirksam und
»++« = besser wirksam bei einer Verabreichung 5 Stunden vor der Serotonininjektion als bei Verabreichung 1 Stunde vor der Injektion bewertet.

Es wurden die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Werte erhalten, die veranschaulichen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Applikation 1 Stunde vor der Serotonininjektion im

IO allgemeinen weniger wirksam sind als die Verbindungen des Patentes 15 18 227, ihre Wirksamkeit bei Verabreichung 5 Stunden vor der Injektion jedoch schon günstiger und 24 Stunden vor der Injektion ausgeprägt besser ist als die der Verbindungen des Patentes.

Während von den Vergleichssubstanzen 24 Stunden vor der Serotonininjektion eine ED50 benötigt wurde, die um das 151'ache bis 50fache höher war als die ED50 1 Stunde vor der Serotonininjektion, mußte von den erfindungsgemäßen Verbindungen nur in einem Fall eine um das 4fache höhere Dosis verabfolgt werden. In den übrigen Fällen war die erforderliche Dosis nur wenig höher, gleich oder sogar wesentlich niedriger.

Erfindungsgemäße Verbindungen

N-[2-(3'-Benzyloxyphenoxy)-propyI]-3-methylphenylacetamidin-hydrochlorid (Beispiel 2)

N-[2-(3'-PhenyIphenoxy)-propyl]-3,4-dimethyl-phenylacetamidin-p-chlorbenzolsulfonat (Beispiel 3)

N-[2-(3'-Phenylphenoxy)-propyl]-3-methylphenylacetamidin-p-chlorbenzolsulibnat (Beispiel 4)

N-[2-(3'-Benzyloxybenzyloxy)-propyl]-4-chlorphenylacetamidin-p-toluolsulfonat-monohydrat (Beispiel 5)

N-[2-(3'-Phenoxyphenoxy)-propyl]-3-methylphenylacetamidin-p-toluolsulfonat (Beispiel 8)

N-[2-(3'-Phenoxyphenoxy)-propyl]-3,4-dimethylphenylacetamidin-hydrochlorid

N-[2-(3'-Benzylphenoxy)-propyl]-3,4-dimethylphenylacetamidin-hydrochlorid

Bekannte Verbindungen

N-[2-(2'-Thenyloxy)-propyl]-3-methylphenylacetamidin
(Beispiel 57 der DE-AS 1518227)

N-[2-(3',5'-Dimethoxyphenoxy)-propyl]-3-methylphenylacetamidin (Beispiel 58 der DE-AS 15 18227)

N-[2-(3'-Methoxy-5'-methylphenoxy)-propyl]-3-methylphenylacetamidin (Beispiel 61 der DE-AS 15 18 227)

ED₅₀, mg/kg 1 Std. ν. Injektion	Qualitativer Vergleich	ED₅₀, mg/kg 24 Std. v. Injektion
3,8	₊₊	7,5
10,0	++	7,0
4,0	+■+	16,0
20,0	++	24,0
4,0	++	4,0
5,0	++	0,8
11,0	₊₊	1,5

35
>30

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch erfolgen, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel

Y¹
R¹—A¹—N=C-A² —R²

in der Y¹ ein I ialogenatom, eine Mercaptogruppe, eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe ist, mit Ammoniak umsetzt, oder
b) ein Nitril der allgemeinen Formel (,5

oder eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel

NH

Il

Y² — C—A²

R²

in der Y² eine Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe darstellt, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel

Ri-A¹NH₂

umsetzt oder

c) eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel

NHOH

R¹—A¹ —N = C-A² —R²
mit einem Reduktionsmittel behandelt

und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Säureanlagerungssalz überführt oder das erhaltene Säureanlagerungssalz in das Salz einer anderen Säure oder in die freie Base umwandelt.

Der Säurebestandteil der Säureanlagerungssalze hat keinen Einfluß auf die pharmakologische Wirkung. Er sollte jedoch selbstverständlich physiologisch unbedenklich sein. Geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzofsulfonsäure, Maieinsäure und Weinsäure.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der angegebenen allgemeinen Formel, in der nur R¹ ein durch R³ oder OR³ substituierter Phenylrest ist, wobei R³ vorteilhaft der Phenylrest und OR³ der Benzyloxyrest ist. Bevorzugte Substituenten für die Phenylringe sind Chlor und Brom sowie Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

A¹ ist zweckmäßig eine geradkettige oder verzweigte Oxyalkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Methylenoxyalkylengruppe. A² besteht aus einer Alkylengruppe, vorzugsweise aus der Methylengruppe. Als besonders wirksam und bekannten Verbindungen eindeutig überlegen erwiesen sich die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen:

N-[2-(3'-Benzyloxyphenoxy)-propyl]-3-methyl-

phenylacetamidin-hydrochiorid,
N-[2-(3'-Phenylphenoxy)-propyl]-3.4-dimethyI-

phenylacetamidin-p-chlorbenzylsulfonat,
N-[2-(3'-Phenylphenoxy)-propyl-3-methyl-

phenylacetamidin-p-chlorbenzylsulfonat,
N-[2-(3'-Benzyloxybenzyloxy)-propyi]-4-chlor-

phenylacetamidin-p-toluolsulfonat-monohydrat, N-[2-(3'-Phenoxyphenoxy)-propyl]-3-methyl-

phenylacetamidin-p-toluolsulfonat,
N-[2-(3'-Phenoxyphenoxy)-propyl]-3,4-dimethyl-

phenylacetamidin-hydrochlorid,
N-[2-(3'-BenzyIphenoxy)-propyl]-3,4-dimethyl-

phenylacetamidin-hydrochlorid.

Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendeten Imidocarbonylverbindungen können in Form von Nitrilen, Iminoestern, Imidoylhalogeniden, Thioamiden, Amidinen oder Amidoximen vorliegen. Beispiele für erfindungsgemäße Umsetzungen von Imidocarbonylverbindungensind:

die Umsetzung eines Nitrils mit einem primären Amin nach der Gleichung

R¹—A¹ —NH₂ + NC—A²—R²

NH

Amin nach dc r Gleichung:

R¹— A¹— NH₂+Z—(HN :)C— A²—R²

NH

Il

+ -> R¹— A¹— NH-C— A²— R² + HZ

25

ίο wobei Z eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist. Als Alkylthiogruppe wird die Methylthiogruppe und als Alkoxygruppe die Äthoxygruppe bevorzugt. Zweckmäßig liegt der Imidoester in Form eines Säureanlagerungssalzes, vorzugsweise als Hydrohalogenid, z. B. als Hydrochlorid, -bromid oder -jodid vor. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines Alkanols, wie Äthanol, durchgeführt,

die Umsetzung eines Thioamids mit einem primären Amin nach der Gleichung

R¹—A¹—NH₂ + H₂N-CS-A²—R²

NH

Il

-> R'—A'—NH—C-A²-R²HhH₂S (3)

wobei das Thioamid auch in der tautomeren Form R2_A2-C(SH):NH vorliegen kann. Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines Alkanols, wie Äthanol, und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt Dabei kann der Reaktionsmischung ein Schwermetallsalz, z. B. ein Quecksilber- oder Zinksalz, z. B. ein Halogenid, zugesetzt werden,

die Umsetzung eines Amidins mit einem primären Amin nach der Gleichung

R¹—A'—NH₂ + H₂N-(HN :)C—A²— R²
-» R¹— A¹— NH-C— A²—R²+ NH₃ (4)

R¹—A¹—NH-C—A²—R²

(D

Sie wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Benzol, oder eines Alkanols, wie Äthanol, und vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, etwa zwischen 30⁰C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, durchgeführt. Das primäre Amin verwendet man vorzugsweise als Säureadditionssalz,

die Umsetzung eines Imidoylhalogenids mit Ammoniak nach der Gleichung

Diese Umsetzung kann in Gegenwart von Natrium oder Natriumamid oder eines Kondensationsmittels, wie Aluminiumchlorid, und vorzugsweise unter Verwendung eines Säureanlagerungssalzes des primären Amins durchgeführt werden. Am geeignetsten erwiesen sich Arylsulfonsäureanlagerungssalze der primären Amine, insbesondere Säureanlagerungssalze mit p-Chlorbenzolsulfonsäure. Vorzugsweise wird die Reaktion ohne _b5 Lösungsmittel bei über 180⁰C durchgeführt,

die Umsetzung eines Imidoesters mit einem primären Hai

R¹— A¹— N=C- A²— R²+ NH₃
NH

Il

-> R¹—A¹—NH-C—A²—R² + H—Hai (5)

Vorzugsweise wird als Halogenid das Chlorid verwendet und die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Das als Ausgangsmaterial verwendete

lmidoylhalogenid erhält man zweckmäßig durch Umsetzung des entsprechenden Amids mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid,

die Umsetzung eines Imidoesters mit Ammoniak nach der Gleichung

R¹—A¹ —N=C-A²—R² + NH.,

NH

Il

-* R¹— A¹— NH-C— A²— R²+HZ (6)

in der Z eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist. Die Reaktion wird vorzugsweise unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie die oben aufgeführte Umsetzung (2),

die Umsetzung eines Thioamids mit Ammoniak nach der folgenden Gleichung, wobei das Thioamid auch in der tautomeren Form

SH

R¹ —A¹ -N=C — A²—R²
vorliegen kann.

R¹—A¹—NH-CS-A²—R² + NH.,

NH

— R¹— A¹— NH- C— A²—R²+ H₂S (7)

Die Reaktion wird vorzugsweise unter den oben für die Umsetzung (5) angegebenen Bedingungen durchgeführt,

die Reduktion eines Amidoxims bzw. des tautomeren Hydroxylaminderivates

NHOH

R¹— A¹— N=C- A²— R²
nach der Gleichung
NOH

Il

R¹ —A¹ — N H—C —A² —R²

NH

Reduktion

-» R¹— A¹— NH- C— A²—R² (8)

Die Reduktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Raneynickel.

Das nach den oben beschriebenen Umsetzungen hergestellte Produkt wird als freie Amidinbase oder als Säureanlagerungssalz erhalten, das in andere Salze oder die freie Base umgewandelt werden kann. Diese Umsetzung kann in Lösung oder in einer Ionenaustauschkolonne durchgeführt werden. Auf diese Weise kann man Hydrojodide, Hydrochloride, Sulfate, Lactate, Citrate, Tartrate, Succinate, Oxalate, p-ToIuolsulfonate, p-Chlorbenzolsulfonate und Maleate herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureanlagerungssalze können mit üblichen geeigneten Trägermaterialien und Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. In Zubereitungen für die orale Verabreichung können sie in Form von feinen Pulvern oder Granulaten, zusammen mit Streckmitteln, einschließlich Geschmacks- und Konservierungsstoffen, oberflächenaktiven Stoffen und dergleichen enthalten sein. Für die parenterale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in die Form wäßriger oder nichtwäßriger Injektionslösungen gebracht werden, die Antioxydantien, Puffersubstanzen, bakteriostatische Stoffe und isotonisch machende Stoffe enthalten können, oder in die Form wäßriger oder nichtwäßriger Suspensionen. Auch sterile Pulver für die unmittelbare Überführung in Injektionslösungen können hergestellt werden. Schließlich ist es möglich, sie in Grundlagen für Suppositorien oder in Pessare einzuarbeiten. .■■'.·.

0,555 g Tabletten können z. B. durch Vermischen von 0,25 g N-[2-(2'-Benzyloxyphenoxy)-propyI]-4-chlorphenylacetamidin-p-toluolsulfonat mit 0,25 g feinpulvriger Lactose und 0,05 g Stärke, Granulieren der Mischung mit Alkohol, alkoholischem Polyvinylpyrrolidon oder einer Mischung aus gleichen Teilen Alkohol und Wasser, Trocknen des Granulates bei 40°C, Zugabe von 0,005 g Stearat als Gleitmittel und Verpressen der Mischung hergestellt werden.

Ferner lassen sich 0,505 g Tabletten durch Granulieren von 0,5 g feinpulvrigem N-[2-(2'-BerizyIoxyphenoxyj-propylj^-chlorphenylacetamidin-p-toluolsulfonat mit gleichen Teilen Alkohol und Wasser, Zugabe von 0,005 g Magnesiumstearat als Gleitmittel; und Verpressen der Mischung herstellen.

Die medizinische Bedeutung des 5-Hydroxytryptamins, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen Antagonisten darstellen, wurde erst in jüngster Zeit erforscht. So stellte man fest, daß das 5- Hydroxy try ptamin im Gehirn vorhanden ist. Es wird in verhältnismäßig großen Mengen von krebsartigen Tumoren gebildet. Darüber hinaus ist es möglicherweise bei Allergien, wie Asthma, Hauterkrankungen und Heuschnupfen sowie bei bestimmten Spannungszuständen, bei akuter Gicht und bei Migräne von Bedeutung.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Mischung von 5,85 g 2-(2'-Benzyloxyphenoxy)-propylamin und 4,7 g 4-Chlorphenylacetamidinhydro-

chlorid in 20 ml Äthanol wurde 2'/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit 12 ml wäßriger Natrium-p-toluolsulfonatlösung behandelt. Dann wurde sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 30 ml heißem Wasser extrahiert, wodurch eine geringe Menge 4-Chlor-benzylacetamidin-p-toluolsulfonat entfernt wurde. Anschließend wurde in warmem Äthanol gelöst und mit Äther behandelt, bis die Lösung trüb wurde. Die Lösung wurde über Nacht stehengelassen und das abgeschiedene kristalline Produkt abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äther erhielt man reines N-[2-(2'-Benzyloxyphenoxy)-propyl]-4-chlorphenylacetamidin-p-toluolsulfonat; F= 119 bis 120° C. Das als Reaktionskomponente verwendete 2-(2'-Benzyloxyphenoxy)-propylamin war in folgender Weise hergestellt worden. Eine Lösung von 26,85 g 2-Chlorpropionitril in 40 ml trockenem Äthylmethylke-

030 207/11

ton, das 0,5 g feinpulverisiertes Kaliumiodid enthielt, wurde tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Rühren und Erhitzen zum Rückfluß zu einer Mischung von 60 g 2-Benzyloxyphenol und 41,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 60 ml trockenem Äthylmethylketon gegeben. Dann wurde 4 Stunden unter Rückfluß gerührt, gekühlt und in 300 ml Wasser gegossen, worauf die wäf3rige Mischung mit Äther geschüttelt wurde. Der Extrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Die Destillation des Rückstandes ergab 2-(2'-Benzyloxyphenoxy)-propionitril; Kp₀Ou=I 43 bis 149°C.

Eine Lösung von 23,9 g2-(2'-Benzyloxyphenoxy)-propionitril in 100 ml trockenem Äther wurde tropfenweise innerhalb von 40 Minuten unter Rühren und Erhitzen zum Rückfluß zu einer Suspension von 3,8 g Lhhiumaluminiumhydrid in 150 ml trockenem Äther gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß gerührt, dann gekühlt und nacheinander mit 3,8 ml Wasser, 3,8 ml 15%iger wäßriger Natronlauge und 11,4 ml Wasser behandelt. Anschließend wurde 30 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Die Destillation des verbliebenen Öls ergab 2-(2'-Benzyloxyphenoxy)-propylamin; Kpo.o7= 148-152°C.

Beispiel 2

Eine Mischung von 2,6 g 2-(3'-Benzyloxyphenoxy)-propylamin [Kp_o.o3=154- 156°C] und 1,85 g 3-Methylphenylacetamidinhydrochlorid in 10 ml Äthanol wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ließ sich nicht kristallisieren, so daß die N-[2-(3'-Benzyloxyphen-

oxyJ-propylJ-S-methylphenylacetamidinhydrochlorid enthaltende Reaktionslösung direkt für biologische Testversuche verwendet wurde.

Beispiel 3

Eine Mischung von 1,8 g 3,4-Dimethylphenyl-(thioacetamid) und 1,9 g Methyl-p-toluolsulfonat wurde 10 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und dann mit einer Lösung von 2,3 g 2-(3'-Phenylphenoxy)-propylamin in 5 ml Äthanol behandelt. Die Mischung wurde geschwenkt, bis sie homogen war und dann 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend wurde mit einem Überschuß von gesättigter wäßriger Natrium-p-chlorbenzolsulfonatlösung versetzt. Die ausgefallene feste Substanz wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äther und anschließend aus einer Mischung von Aceton und Wasser erhielt man

N-[2-(3'-PhenyIphenoxy)-propyli-3,4-dimethylphenylacetamidin-p-chlorbenzolsulfonat; F = 86 —91°C.

Das 3,4-Dimethylphenyl-(thioacetamid) mit einem Schmelzpunkt von 91 -94°C war durch Hindurchleiten eines langsamen Schwefelwasserstoffstromes durch eine Lösung von 56,6 g 3,4-Dimethylphenylacetonitril in 60 ml Pyridin und 39,4 g Triäthylamin während 12 Stunden, Einengen unter vermindertem Druck und Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) hergestellt worden.

Das 2-(3'-Phenylphenoxy)-propylamin hatte man dadurch erhalten, daß man m-Phenylphenol auf die in Beispiel 1 angegebene Verfahrensweise in 2-(3'-Phenylphenoxy)-propionitril überführte; Kp_o,s = 143- 145°C; F = 55-58°C (nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Leichtpetroleum mit dem Siedepunkt 60 bis 80⁰C). Dieses Nitril wurde mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther hydriert, worauf man 2-(3'-Phenylphenoxy)-propylamin erhielt; Kp₁₃ = 208 -209⁰C.

B e i s ρ i e 1 4

1,3 g 3-Methylphenyl-(thioacetamid), 1,4 g Methyl-ptoluolsulfonat und 1,8 g 2-(3'-Phenylphenoxy)-propylamin wurden wie in Beispiel 3 umgesetzt. Das erhaltene Produkt wurde zunächst aus einer Mischung von ίο Äthanol und Äther und dann aus einer Mischung von Aceton und Wasser umkristallisiert. Das so gebildete N-[2-(3'-Phenylphenoxy)-propyl]-3-methylphenylacetamidin-p-chlorbenzolsulfonat schmilzt bei 61 -65°C

Beispiel 5

2,7 g 2-(3'-Benzyloxybenzy!oxy)-propylamin und 2,1 g 4-ChIorphenylacetamidin-hydrochlorid wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem geringen Überschuß einer wäßrigen Natrium-p-toluolsulfonatlösung behandelt. Das ausgefallene kristalline Material wurde abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser sowie aus einer Mischung von Äthanol und

2^r> Äther, die einige Tropfen Wasser enthielt, umkristallisiert. Man erhielt N-[2-(3'-BenzyIoxybenzyloxy)-propyl]-4-chlorphenyl-acetamidin-p-toluolsuIfonat-mono- hydrat; F = 92-95°C (nach dem Trocknen bei Raumtemperatur und Normaldruck). Das als Reaktionskomponente verwendete Amin war wie folgt hergestellt worden:

9,9 g frisch destilliertes 2-Aminopropanol wurden während der Zugabe von 2,5 g Natrium gerührt und vorsichtig erwärmt. Es wurde weiter gerührt und erwärmt, bis das gesamte Natrium umgesetzt war, worauf man 20 ml Toluol zugab. Die Mischung wurde dann zum milden Rückfluß erwärmt und tropfenweise innerhalb von 1 Stunde mit 15,3 g 3-Benzyloxybenzylchlorid versetzt. Es wurde noch 4 Stunden erwärmt, dann gekühlt und filtriert und der Niederschlag mit Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden viermal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Die Destillation des Rückstandes unter

4^r) vermindertem Druck ergab 2-(3'-Benzyloxybenzyloxy)-propylamin; Kpo,s= 150 bis 155°C.

Beispiel 6

■-,ο 2,6 g 2-(4'-Benzy!oxyphenoxy)-propylamin [Kp_o,i2 = 158 bis 160⁰C]₁ 1,8 g 3,4-Dimethylphenylphenyl-(thioacetamid) und1,9 g Methyl-p-toluolsulfonat wurden wie in Beispiel 3 umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß wäßriger Natriumnaphthalin-2-sulfonatlösung versetzt. Das erhaltene kristalline Produkt wurde aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhielt N-[2-(4'-Benzyloxyphenoxy)-propyl]-3,4-dimethyIphenylacetamidinnaphthalin-2- sulfonat;F = 82-86°C.

Beispiel 7

Eine Mischung von 3,1 g 3-Benzyloxyphenylacetamidin-p-toluolsulfonat und 2-(3'-Methoxyphenoxy)-propylamin in 15 ml Alkohol wurde 4 Stunden unter e,^r) Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und mit Äther verdünnt. Das sich abscheidende kristalline Produkt wurde aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhielt N-[2-(3'-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-ben-

zyloxyphenylacetamidin-p-toluolsulfonat; F= 116 — 118°C. Das Acetamidin war wie folgt hergestellt worden:

Eine Lösung von 5,9 g Natriumcyanid in 40 ml Dimethylsulfoxid wurde mit 23,2 g 3-Benzyloxybenzylchlorid versetzt, worauf gerührt und eine Stunde auf 60⁰C erwärmt wurde. Die Mischung wurde in Wasser eingegossen und das Produkt in üblicher Weise mit Äther isoliert. Man erhielt 3-BenzyIoxyphenylacetonitril;Kpo.55 = 162-166°C.

Eine Lösung von 10,9 g dieses Nitrils in 30 ml trockenem Chloroform und 2,4 g trockenem Äthanol wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, 2 Tage stehengelassen und dann mit einem geringen Überschuß gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung versetzt. Nach weiteren 2 Tagen wurde die Mischung

filtriert, das Filtrat auf ein geringes Volumen eingeengt und dann mit überschüssiger wäßriger 2 n-Natrium-ptoluolsulfonatlösung behandelt. Das erhaltene Produkt wurde aus Äthanol, dem einige Tropfen Wasser zugesetzt waren, umkristallisiert. Man erhielt 3-Benzyloxyphenylacetamidin-p-toluolsulfonat vom Schmelzpunkt 189-190⁰C.

Beispiel 8

ίο 1,8 g 2-(3'-Phenoxyphenoxy)-propylamin [Kpu= 207 bis 210⁰C], 1,2 g 3-Methylphenyl-(thioacetamid) und 1,45 g Methyl-p-toluolsulfonat wurden zu

N-[2-(3'- Phenoxy phenoxy)-propyl]-3-methylphenylacetamidin-p-toluolsulfonat umgesetzt. Dieses Salz kristallisiert nicht, so daß die Reaktionslösung direkt für biologische Testversuche verwendet wurde.

Claims

Patentansprüche:

. Substituierte Amidine der allgemeinen Formel NH

R¹—A¹—NH-C—A² —R²

(D

R-— A¹— N = C- A² — R²