AT276384B

AT276384B - Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 2-(Acylamino)-3-carbomoyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b] thiophen-Deivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: AT276384B
Application number: AT137968A
Authority: AT
Inventors: Fritz Dr Sauter
Original assignee: Fritz Dr Sauter
Priority date: 1968-02-14
Filing date: 1968-02-14
Publication date: 1969-11-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 2- (Acylamino)-3-carbamoyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-
Derivaten und ihren Salzen
Das Verfahren betrifft die Herstellung von neuen, pharmazeutisch interessanten, basisch substituier- ten 2-Acylamino)-3-carbamoyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzo [b] thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin-A-einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit zusammen maximal 6 Kohlenstoffatomen sowie-R und-R', die gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen können, Wasserstoff oder einen gegebenenfalls noch mit einer Hydroxylgruppe substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-oder Aralkylrest mit jeweils maximal 10 Kohlenstoffatomen,

oder aber und-R'gemeinsam mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls mit einem weiteren (im Falle von Stickstoff auch durch niedere Alkyl- oder Hydroxyal- kylgruppen von maximal 4 C-Atomen substituierten) Heteroatom auch einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten können, sowie gegebenenfalls von deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen bzw. quartären Ammoniumverbindungen.

Das Verfahren zur Herstellung der durch Formel I charakterisierten neuen, basisch substituierten 2- (Acylamino) -3-carbamoyl-4, 5, 6, 7 -tetrahydro -benzo[ b]thiophen - Derivate besteht in folgenden zwei Schritten :
1. Umsetzung des von K. Gewald, E. Schinke und H. Böttcher, Chem. Ber. 99 [1966], S. 94, beschriebenen 2-Amino-3-carbamoyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzo[ b] thiophens mit entsprechenden halogensubstituierten Carbonsäurehalogeniden, vorzugsweise Chlor acetylchlorid oder Brompropionylbromid, zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin-A-die gleiche Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel I und-X Halogen, vorzugsweise - Cl oder-Br, bedeutet.

2. Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Basen der allgemeinen Formel

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worin und-R'die obige Bedeutung haben.

Ohne damit den Umfang der Bedeutung von Formeln I und III einzuschränken, können als Beispiele für die Basen der allgemeinen Formel III Dimethylamin, Diäthylamin, Ammoniak, Äthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Methylpiperazin, N- (ss-Hydroxyäthyl)- - piperazin und Benzylamin genannt werden.

Diese Umsetzung erlaubt verschiedene Variationen der Reaktionsbedingungen : Es kann mit oder ohne Überschuss der entsprechenden Base der allgemeinen Formel Ill gearbeitet werden, wobei im ersteren Falle die nach der Reaktion noch unumgesetzteBase der allgemeinen Formel III (vorzugsweise durch Destillation) rückgewonnen werden kann.

Die Reaktionstemperatur kann in weiten Grenzen variiert werden, vorzugsweise werden Temperaturen zwischen 15 bis 1200C zur Anwendung kommen.

Ein Halogenwasserstoff-Akzeptor (z. B. Na CC, K COg usw.) kann vorteilhaft verwendet werden.

Die beiden Reaktionsschritte sind im nachstehenden Reaktionsschema zusammenfassend dargestellt :
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In diesem Reaktionsschema haben-A-,-X,-R,-R'bzw. die gesamte Gruppierung
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;mem Methanol ergab 124,5 g seidig schimmernde, schwach gelbliche Kristalle von 2-[ (Chlorace - tyl) -amino] -3-carbamoyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzo[b] thiophen, Smp. 239 bis 2410, nach Umkristallisieren aus Äthanol farblose, verfilzte Nadeln, Smp. 242 bis 2430.

B e i s p i e l 2: 2-[9ss-Brompropionyl)-amino]-3-carbamoyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzo[b] thio- phen.

10, 0 g 2-Amino-3-carbamoyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzoEb]thiophen und 12,0g ss-Brompropio- nylbromid wurden 4,5 h in 200 ml CHCl3 unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wurde abgesaugt, die Lösung eingeengt und abermals abgesaugt zusammen 15, 3 g 2- [ (ss-Brompropionyl)-amino] -3-carb-
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50 ml flüssigem NHg 48 h im Einschlussrohr bei Raumtemperatur stehengelassen.

Der nach Verdampfen des NHg verbleibende feste Rückstand wurde erschöpfend mit verdünnter HC1 extrahiert, wobei eine kleine Menge unlösliches, unumgesetztes Ausgangsmaterial zurückgewonnen wurde. A1kalischmachen der sauren Lösung mit konzentriertem NtL ergab ein farbloses Rohprodukt ; nach Umkristallisieren aus Äthanol 6, 1 g farblose Kristalle von 2-[9Aminoacetyl)-amino]-3-carbamoyl-4,5, 6,7-tetrahydro-benzo[b] thiophen, Smp. 186 bis 1880.

Pikrat : nach Umkristallisieren aus Äthanol gelbe Plättchen, Zersp. 234 bis 236 .

Hydrochlorid : nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther farblose, hygroskopische Kristalle, Smp.

183 bis 1850.
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EMI4.1

4. : Beispiel 8 : 2--j (N'-Methylpiperazinyl)-acetyl]-amino}-3-carbamoyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- - benzo[b] thiophen.

10,0 g 2-[ (Chloracetyl)-amino]-3-carbamoyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzo[b] thiophen wurden 2 h in 50 ml N-Methylpiperazin unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen N-Methylpiperazins unter vermindertem Druck wurde mit etwa 700 ml Wasser versetzt, der Rückstand abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen 10,3 g 2- {[ (N' -Methylpiperazinyl) -acetyl] -amino} - - 3-carbamoyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzo[b] thiophen, nach Umkristallisieren aus Äthanol farblose Kristalle, Smp. 217 bis 2190.

Hydrochlorid : nach Umkristallisieren aus Äthanol farblose Kristalle, Zersp. 215 bis 2170.

Beispiel 9 : 2-{[ss-(Diäthylamino)-propionyl]-amino}-3-carbamoyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-ben- zo[b] thiophen.

3,0 g 2-[(ss-Brompropionyl)-amino]-3-car bamoyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzo[b] thiophen wurden in 30 ml Diäthylamin eingetragen und das Reaktionsgemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 30 eingedampft, der Rückstand mit Wasser digeriert, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung wurde in verdünnter Hel gelöst, filtriert und mit konzentriertem NH, gefällt : 2, 1 g farblose Kristalle von
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Beispiel 10 : 2-[ss-Pyrrolidinyl-propionyl]-amino}-3-carbamoyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzo- bl thiophen.

3,7 g 2-[(ss-Brompropionyl)-amino]-3-car bamoyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzo[b] thiophen wurden in 30 ml Pyrrolidin eingetragen und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser digeriert, abgesaugt und mit Wasser gewaschen : farblose Kristalle, Smp. 175 bis 1800. Zur Reinigung wurde
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nachPikrat : nach Umkristallisieren aus Äthanol gelbe Kristalle, Zersp. 217 bis 2200.

Hydrochlorid : nach Umkristallisieren aus Äthanol unter Zusatz von Äther farblose Kristalle, Zersp.

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Claims

224 bis ze PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 2- (Acylamino) -3-carbamoyl- -4, 5,6, 7-tetrahydro-benzoCNthiophen-Derivaten der allgemeinen Formel EMI4.4 EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 mit halogensubstituierten Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel EMI5.2 worin-X und-Y unabhängig voneinander für Halogenatome stehen, während-A-obgenannte Bedeutung hat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.3 worin-X und-A-die obige Bedeutung haben, umgesetzt wird, und die so gewonnenen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Basen der allgemeinen Formel EMI5.4 worin und-R'die obige Bedeutung haben, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden,

welche gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze bzw. quartären Ammoniumverbindungen umgewandelt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Amino-3-carbamoyl- - 4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzo[bHhiophen mit entsprechenden Chloracylchloriden oder Bromacylbromiden (IV) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (H) umgesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) Verbindungen hergestellt und weiter verwendet werden, in denen-A-die Grup- pierung-CHj-oder-CH. CH - bedeutet. EMI5.5 meinen Formel (Il) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) ohne Lösungsmittel umgesetzt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Basen der allgemeinen Formel (HI) zur Umsetzung mit den Halogeniden der allgemeinen Formel (II) im Überschuss zur Anwendung kommen und der nicht verbrauchte Rest dieser Basen nach der Reaktion wieder zurückgewonnen wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Umsetzung der Basen der allgemeinen Formel (DI) mit den Halogeniden der allgemeinen Formel (II) ein Halogenwasserstoff-Akzeptor verwendet wird. EMI5.6 sen der allgemeinen Formel (III) mit den Halogeniden der allgemeinen Formel (II) bei Temperaturen zwischen 15 und 1200C gearbeitet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von quartären Ammoniumsalzen der Verbindungen (I), dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Alkyl- oder Aralkyl-halogeniden (-chloriden, -bromiden oder -jodiden) umgesetzt werden.