CH409974A - Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Coffeino-(8)-alkylendiamine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Coffeino-(8)-alkylendiamineInfo
- Publication number
- CH409974A CH409974A CH330960A CH330960A CH409974A CH 409974 A CH409974 A CH 409974A CH 330960 A CH330960 A CH 330960A CH 330960 A CH330960 A CH 330960A CH 409974 A CH409974 A CH 409974A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- caffeino
- alkylenediamines
- benzene
- alcohol
- caffeine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- -1 alkylene chlorohydrins Chemical class 0.000 claims description 14
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 12
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HGKPGBJNNATDRR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=C(Cl)N2C HGKPGBJNNATDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDCAZTXEZQWTIJ-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-triethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCN(CC)CC HDCAZTXEZQWTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- CIQJWKNJDQKPPO-UHFFFAOYSA-N 1-chloropiperidine Chemical compound ClN1CCCCC1 CIQJWKNJDQKPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUODFYJTNEEGW-UHFFFAOYSA-N 1-n-cyclohexylpropane-1,2-diamine Chemical compound CC(N)CNC1CCCCC1 HSUODFYJTNEEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSJXBURLJOFD-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)(Br)C1=CC=CC=C1 WSFSJXBURLJOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=C1 IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWPRCRWQMGIBOT-UHFFFAOYSA-N 7-(2-hydroxyethyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CCO)C=N2 NWPRCRWQMGIBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRLRORFORQUTKS-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=C(Br)N2C YRLRORFORQUTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESDVQHOFOBKAI-UHFFFAOYSA-N C(CN)N.N1(C)C(=O)N(C)C=2N=CN(C)C2C1=O Chemical compound C(CN)N.N1(C)C(=O)N(C)C=2N=CN(C)C2C1=O HESDVQHOFOBKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- HCFPRFJJTHMING-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NCC[NH3+] HCFPRFJJTHMING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005387 etofylline Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- MKDYQLJYEBWUIG-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCNC MKDYQLJYEBWUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFAPFQNJTBXSNZ-UHFFFAOYSA-N n'-piperidin-1-ylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNN1CCCCC1 LFAPFQNJTBXSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Coffeino- (8)-alkylendiamine
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit der Herstellung neuer, noch nicht beschriebener Coffeino (8)-alkylendiiamine folgender Konstitution :
EMI1.1
Hierbei bedeuten R = H oder Alkylketten mit 1-2 C-Atomen, also CH3 oder-C2HÅa, R und R2 H, Alkyle mit 1-5 C-Atomen, welche mit dem N zusammen auch den Rest eines heterocyclischen Ringes bilden können, z. B. Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, oder Aryle, die unsubstituiert oder substi tuiert z. B.-C6H5, C6H4-OC2HD usw., oder hydriert sein können (z. B. Cyclohexyl), sowie Aralkyle, z. B.
-CH2-C6H6, CHg-CH-CHa-CeHg usw. Ri und R2 können weiterhin Hydroxyalkyle bedeuten, z. B.
-CH2-CH2OH, und n ist 0 oder 1.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der obigen Körperklasse nach Methoden der Alkylendiaminierung leicht zugänglich sind, so durch Umsatz von 8-Halogencoffeinen mit Alkylendiaminen der nachfolgenden Struktur :
EMI1.2
Als Halogencoffeine können in Betracht kommen z. B. 8-Chlor, 8-Brom oder 8-Jodcoffein, vor züglich aber das leicht zugängliche 8-Chlorcoffein.
AIs Alkylendiamine können verwendet werden :
N, N-Diäthyläthylendiamin,
N, N-Dimethylpropylendiamin,
N, N-Diäthylpropylendiamin, N-Piperidino-äthylendiamin,
N, N-DiÏthyl-N'-Ïthyl-Ïthylendiamin u. a.
Weiterhin sind derartige Verbindungen auch leicht zugänglich durch Umsatz von
N-ss-[Coffeino-(8)]-amino-äthyl-bzw.
N-γ[Coffeino-(8)]-amino-propylhalogeniden der Formel
EMI1.3
in welcher Hal =Cl, Br oder J bedeutet mit entspre- chenden primären oder sekundären Aminen, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Methyl-, Athyl-. n-Butyl-, n-Dibutyl-, Benzyl-, Dibenzylamin, usw., Schliesslich können die neuen Substanzen erfindungsgemäss auch durch Umsatz von N- [Coffein- (8)]-alkylendiaminen mit der nachfolgenden Struktur :
EMI2.1
mit entsprechenden Alkylhalogeniden, z. B. Butylhalogeniden u. a., entsprechenden Alkylenchlorhydrinen, z. B. Cl-CH2-CH2OH, oder Aralkylhalogeniden, z. B. Benzylbromid, erhalten werden. Es können säurebindende Mittel, z. B.
Alkylcarbonate, Triäthylamin u. a., oder zweckmässig ein molarer Uberschuss der umzusetzenden Basen verwendet werden. Bei der Umsetzung zwischen Halogencoffeinen und Alkylendiaminen erübrigt sich ein Überschuss der Basen, da bereits bei der Bildung der Coffeino (8)-alkylendiamine die abgespaltenen Säuren durch die sich bildenden neuen Basen gebunden werden.
Die Umsetzung kann sowohl ohne Lösungsmittel, also durch Zusammenschmelzen der Komponenten, wie auch in Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen oder Benzolkohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cumol u. a. durchgeführt werden. Die erfin dungsgemäss herstellbaren Verbindungen der neuen Körperklasse zeichnen sich neben vorzüglichen pharmakodynamischen Eigenschaften durch eine ausserordentlich leichte Wasserlöslichkeit aus. So sind die Basen zu 60% in Wasser löslich. Sie bilden mit Mineralsäuren oder anorganischen Säuren Salze, welche mit neutraler Reaktion in Wasser spielend leicht löslich sind.
Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeichnen sich vor allem durch bemerkenswerte und aussergewöhnlich pharmakodynamische Eigenschaften in Tierversuchen aus, so durch äusserst geringe Toxizität, stark ausgeprägte und langdauernde Blutdrucksenkung, Verminderung der Herzfrequenz, Verbesserung des Coronarduchflusses und Steigerung der Diurese. Diese vorzüglichen Eigenschaften, die praktisch eine nicht vorherzusehende Wirkungskombination darstellen, eignen sich ganz ausgezeichnet für eine therapeutische Verwendung bei verschiedenen Kreislauferkrankungen und zur Behandlung des Hochdruckes.
Es soll nun anhand einiger Tabellen der Vorteil einer Vertretung der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Stoffe demonstriert werden : DL50 subcutan
Substanz Versuchsbezeichnung mg/kg Maus
Coffein 242
N, N-Diäthyl-N'-[Coffemo-(8)]-äthylendiamin 38 a 653
N, N-Diäthyl-N'-[Coffeino-(8)]-propylendiamin 37 a 1800 N, N-Dimethyl-N'-[Co±feino-(8)]-propylendiamin 631 600
N-Cyclohexyl-N'- [Coffeino- (8)]-propylendiamin 630 749
N-Morpholino-N'-[Coffeino-(8)]-äthylendiamin 624 980 Euphyllin 200 Oxyäthyltheophyllin 400
Aus dieser Tabelle ersieht man, dass die Toxizi- tät der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen viel niedriger ist als bei Coffein ;
bei 37 a ist die Toxizität sogar noch erheblich niedriger als bei dem kreislaufwirksamen Euphyllin und den 7-Oxyalkylentheophyllinen.
Bei einer Dosis von 25 mg/kg mit 37 a, mit 24 mg/kg für 38 a, zeigen sich die neuen Versuchskörper im Tierversuch diuretisch wirksamer, als Euphyllin , wobei aber die Kochsalzausscheidung um rund 100% höher liegt, während die Urinmenge nicht so eindeutig gesteigert ist. Bei einer Dosis des Euphyllins von 50 mg/kg ist für Euphyllin unter den bekannten Theophyllinderivaten die Harnausscheidung am stärksten. Eine Steigerung der Dosis der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen über 50 mg/kg und sogar 100 mg/kg aber bewirkte keine weitere Steigerung der Diurese.
Diese Eigenschaft der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, dass also die diuretische Wirkung bei einer bestimmten Dosis ansetzt und selbst bei einer Erhöhung der Dosis keine weitere Verstärkung der diuretischen Wirkung mehr zustande kommt, ist eine charakteristische Eigenschaft der neuen Coffeinderivate, welche bei bekannten Xanthinderivaten noch nicht beobachtet und beschrieben worden ist.
Bei den Blutdruckmessungen-durchgeführt an mit Chloralose-Urethan narkotisierten Katzenzeigten 37 a und 38 a-also die neuen erfindungsr gemäss herstellbaren Verbindungen-mit 5 mg/kg im Vergleich zu Coffein eine über mehrere Minuten anhaltende Drucksenkung um durchschnittlich 22 %, während Coffein nur eine kurzfristige, Blutdrucksenkung von 15-18% ergab. Bei dliesen Versuchen senkten 37 a und 38 a ausnahmslos die Herzfrequenz, während bei Coffein die Herzfrequenz um 9-17% zunahm.
Es sind zwar schon Coffeinderivate mit blutdrucksenkender Wirksamkeit, wie die 1-Phenyl-l- coffeyl- (8)-3-dialkylamino-propane, G. Ehrhardt, Dt. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges., 289, 453 (1956), ebenda 290, 18 (1957), sowie Coffein- (ss) dialkylaminpo-alkyläther beschrieben worden. Einerseits sind Verbindungen der erstgenannten Art auf einem relativ umfangreichen Wege zugänglich, anderseits sind aber sämtliche Verbindungen toxischer als Vertreter der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen.
Diese bekannten Coffeinderivate zeichnen sich vor allem im Tierversuch durch eine Zunahme der Herzfrequenz (vergleiche deutsche Auslegeschrift Nr. 1 008 300) sowie eine positive ionotrope Wirkung aus, während die neuen erfindungsgemäss her stellbaren Verbindungen, wie schon dargelegt wurde, sich neben andern Eigenschaften durch eine Verminderung der Herzfrequenz und Verbesserung des Coronardurchflusses auszeichnet.
Auch das einfache Coffeinäthylendiamin ist bereits bekannt. Seine Toxizität ist aber höher als bei den neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, die diuretische Wirkung geringer als diejenige des Euphyllins . Sonst zeigte dieses bekannte Coffein- (8)-äthylendiamim keine besonderen und er wähnenswerten Eigenschaften.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Coffeino- (8)-alkylendiamine der Formel
EMI3.1
worin R = H,-CHg oder C2H5, Ri und R2 = H, Alkyle mit 1-5 C-Atomen, welche auch mit dem N zusammen den Rest eines heterocyclischen Ringes bilden können, bedeuten, weiterhin Aryle, die nichtsubstituiert, substituiert oder hydriert sein können, Aralkyle, sowie Hydroxyalkyle und n = 0 oder 1 ist, gekennzeichnet durch Umsetzung von a) 8-Halogencoffeinen mit Alkylendiaminen der Formel
EMI3.2
oder b) N- [Coffeino- (8)]-aminoalkylhalogeniden der Formel
EMI3.3
in welcher Hal = Chlor, Brom oder Jod bedeuten,
mit entsprechenden primären oder sekundären Aminen ; oder c) N-[Coffeino-(8)]-alkylendiaminen der Formel
EMI3.4
mit entsprechenden Alkylhalogeniden, Alkylenchlor hydrinen oder Aralkylhalogeniden.
Gegenüber bereits bekannten Coffeinderivaten zeigen die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ganz unerwartete, nicht vorherzusehende Eigenschaften. Damit scheint die schwache günstige Wirkung des Coffeins auf die Herz-und Kreislaufapparate in den neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bei starker Verminderung der Toxizität des Coffins optimal veredelt zu sein.
Substanzen der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sollen als Heilmittel bzw. Zwi schenkörper zur Herstellung neuer Heilmittel Verwendung finden.
Beispiel 1 N, N-DiäthylLN'- [coffeino- (8)]-äthylendiamin
EMI4.1
22 g 8-Chlorcoffein und 23 ml N, N-Diäthyl- äthylendiamin werden untereinander verrieben.
Daraufhin wird unter Rückfluss zuerst auf 140 bis 142 C erhitzt. Die Masse wird dünnflüssig und alles 8-Chlorcoffein geht in Lösung. Nach 20 Minuten weiterem Erhitzen steigt die Temperatur auf 150 bis 170 C. Nun wird darauf geachtet, dass die Temperatur nicht höher steigt und noch 30 Minuten weiter erhitzt. Es wird abkühlen gelassen, und die nun festgewordene Reaktionsmasse wird mit Alkohol ausgekocht, erkalten gelassen und abgesaugt. Die Kristalle werden in Wasser gelöst, stark alkalisch gemacht und die ölartige Ausscheidung mit Benzol durchgeschüttelt, es wird gekühlt, wobei die Base kristallin erstarrt (Smp. : 195 C) ; es wird abgesaugt.
Beispiel 2
N, N-Diäthyl-N'-[co±feino-(8)]-propylendiamin
EMI4.2
44 g 8-Chlorcoffein werden mit 42 ml N, N-Di äthylpropylendiamin übergossen. Die Masse tränkt sich durch und bleibt weiss. Daraufhin wird langsam im Öl-oder auf dem Sandbade unter Rühren auf 150 C erhitzt. Es löst sich alles mit gelber Farbe auf. Nach einigen weiteren Minuten steigt die Temperatur plötzlich unter Aufschäumen auf 160 : bis 170 C. Die Heizquelle wird abgestellt und nicht mehr weiter erhöht. Das Reaktionsprodukt erstarrt zu einer Kristallmasse.
Die Aufarbeitung kann wie folgt weitergeführt werden : a) Die Kristallmasse wird mit der zweifachen Menge 96% igem Äthanol aufgekocht, heiss filtriert, und das Filtrat wird mit zweifacher Menge Äther versetzt. Kristalle, die bis 160 C sintern und bei 220 C glatt schmelzen.
Umkristallisation aus wenig heissem Alkohol und Zusatz von Äther. b) Das Reaktionsgut wird in Wasser gelöst und mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Es scheidet sich ein Öl ab, welches mit Benzol ausgeschüttelt wird. Nach Trocknen und Verdampfen des Benzols. erhält man eine Kristallmasse, die mit Petroläther verrieben wird ; schöne farblose Kristalle, die in Wasser sehr leicht löslich sind.
Umkristallisation : Lösen in heissem Benzol und Toluol und Zusatz von Petroläther. Smp. : 158 bis 160 C.
Beispiel 3 N, N-Dimethyl-N'- [coffeino- (8)]-propylendiamin
EMI4.3
22 g 8-Chlorcoffein und 22 ml N, N-Dimethylpropylendiamin werden im ölbade langsam auf 150 C erhitzt. Nun wird nach 30 Minuten die Temperatur von 140 auf 160 bis 163 C gesteigert.
Daraufhin wird abkühlen gelassen. Die zähe, gelbe Masse erstarrt glasig, wird in Wasser gelöst und mit Natronlauge stark alkalisch gemacht, daraufhin mit Benzol durchgeschüttelt. Es bilden sich drei Schichten : eine wässrig-alkoholische, eine Ölschicht und eine Benzolschicht. Die wässrig-alkalische Schicht wird im Scheidetrichter entfernt, und die Ol und Benzolschicht wird auf 5-8 C abgekühlt und gerührt. Die Ölschicht erstarrt und wird vom Benzol abgesaugt und getrocknet.
Smp. : 166 bis 168 C, aus Benzol und Petrol äther farblose Kristalle. Smp. : 173 bis 175 C, sehr leicht löslich in Wasser.
Beispiel 4 N-Cyclohexyl-Nt-[coffeino-(8)]-propylendiamin
EMI5.1
22 g 8-Chlorcoffein und 20 ml N-Cyclohexyl- propylendiamin werden im Ölbade auf 150 C erhitzt. Wird die Temperatur erreicht, dann setzt die Reaktion ein und die Temperatur steigt auf 180 C, wobei sich alles löst. Es wird nun 2 Minuten auf 170 bis 185 C gehalten, wobei eine klare, gelbe Schmelze entsteht. Nun wird die Heizquelle abgestellt, und wenn das Reaktionsgut auf 160 C abgekühlt ist, wird es mit 200 ml 96% igem Alkohol versetzt und die Reaktionsmasse aufgekocht. Es wird heiss filtriert und über Nacht kristallisieren gelassen.
Nun wird abgesaugt, und die etwas ölarti- gen und hygroskopischen Kristalle werden ohne Trocknen erneut in etwas heissem Alkohol gelöst ; nach Erkalten schöne, farblose Blättchen ; Smp. : 240 bis 242 C. Es handelt sich um das Monohydro- chlorid : leicht löslich in Wasser mit neutraler Reaktion, pH 7 bis 7, 2.
Werden diese Kristalle in Wasser gelöst und die wässrige Lösung stark alkalisch gemacht, so fällt die freie Base als Öl aus, welches in Benzol aufgenommen wird ; Benzol wird getrocknet und verdampft ; Rückstand Kristalle, Roh-Smp. : 105 bis 107 C, die aus heissem Benzol unter Fällung mit Petroläther gereinigt werden, farblose Nadeln, Smp. : 136 bis 138 C.
Das Monohydrochlorid wird stets erhalten, wenn das Reaktionsprodukt mit Alkohol ausgekocht wird ; Roh-Smp. : 236 bis 238 C, aus Alkohol in Äther ; Smp. : 240 bis 242 C.
Analog : N-Methyl-N-[coffeino-(8)]-N', N'-diäthyl- äthylendiamin
EMI5.2
Aus 8-Bromcoffein und N-Methyl-N', N'-diäthyl- äthylendiamin, Smp. : 145 bis 147 C.
N-ÄthyI-N-[coffeino-(8)]-N', N'-diäthyläthylendi- amin : aus 8-Chlorcoffein und N-Äthyl-N, N'-diäthyl- äthylendiamin ; Smp. 138 bis 140 C, freie Base aus Benzol und Petroläther gereinigt.
Beispiel 5 N-Piperidino-N'- [coffeino- (8)]-äthylendiamin
EMI5.3
0, 1 Mol ss- [Coffeino- (8)]-aminoäthylchlor wurden mit 0, 2 Mol Piperidin in 40 ml Äthanol 8 Stun- den unter Rückfluss gekocht, sodann werden nach drei Stunden langem Stehen die Kristalle abgesaugt, in Wasser gelöst, mit Natronlauge stark alkalisch gemacht ; es fällt ein O1 aus, das bald kristallin wird ; Smp. : 195 bis 197 C, es lässt sich aus Alkohol umkristallisieren ; Smp. : 198 bis 200 C. Ausbeute über 75 %.
Analog dargestellt wurden : N-Morpholino-N'- [coffeino- (8)]-äthylendiamin
EMI5.4
Freie Base : Smp. : 181 bis 183 C, aus Alkohol.
Hydrochlorid : farblose Nadeln ; Smp. : 220-222 C.
Dihydrochlorid : Smp. : sintert bei 170 C, wird wieder fest und schmilzt bei 247 bis 249 C.
N-Benzyl-N'-[coffeino-(8)]-äthylendiamin Hydrochlorid : Smp. :-228 bis 230 C.
N-Dibenzyl-N'- [coffeino- (8)]-äthylendiamin
Hydrochlorid : Smp. : 195 bis 197 C.
N-Isoamyl-N'- [coffeino- (8)]-äthylendiamin
Hydrochlorid : Smp. : 223 bis 225 C.
Das für die Synthese benötigte ss- [Coffeino- (8)]- amino-äthylchlor kann zweckmässig aus ss-y-[Coffeino (8)]-amino-äthanol und Tlionylchlorid erhalten werden, und zwar :
In 10 ml Thionylchlorid werden portionen- weise 10 g ss-[Coffeino-(8)]-amino-äthanol unter Rühren eingetragen. Es tritt unter Salzsäureentwick- lung Lösung ein. Nachdem alles eingetragen ist, wird noch 20 bis 30 Minuten auf dem Wasserbade erhitzt, so dass alles zu einem Kristallbrei erstarrt.
Hierauf wird die Masse mit Benzol verrührt und nochmals mit Benzol unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Absaugen des Benzols wird dieselbe getrocknet und aus heissem Methanol umkristallisiert.
Schöne, farblose Nadeln ; Smp. : 225 bis 227 C ; Ausbeute etwa 11 g.
Beispiel 6 N-Piperidino-N'- [coffeino- (8)]-propylen-diamin
EMI6.1
4 g y-N- [Coffeino- (8)]-aminopropanchlor-(l) werden mit der berechneten Menge Piperidin (1, 6 g) in 30 ml abs. Äthanol vier Stunden gekocht. Es löst sich alles auf. Nach weiteren vier Stunden fällt Piperidinohydrochlorid aus, welches abgesaugt wird. Die Mutterlauge wird bis auf 10 ml eingedampft und mit 50 ml Wasser verdünnt, hierauf wird mit 33 % iger Natronlauge stark alkalisch gemacht, wobei sich ein Öl abscheidet, welches nach kurzem Stehen im Eisschrank zu Kristallen erstarrt ; Smp. : 165 bis 168 C ; aus. heissem Benzol und Zusatz von Petroläther farblose Kristalle ; Smp. : 173 bis 175 C. Ausbeute etwa 75 %.
Beispiel 7 N-Pyrrolidino-N- [coffeino- (8)]-propylendiamin
EMI6.2
5, 6 g N-y- [Coffeino- (8)]-amino-propanchlor- (1) und 1, 5 g (= etwa 2 ml) Pyrrolidin werden in : 25 ml abs. Alkohol 4 bis 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es löst sich langsam alles unter gelber Farbe auf. Nach zwei Stunden langem Kochen ist klare Lösung eingetreten. Nach Beendigung der Kochzeit wird 24 Stunden stehengelassen, wobei kugelige farblose Kristalle ausfallen ; Smp. : 138 bis 140 C. Diese werden abfiltriert, die Mutterlauge auf die Hälfte eingedampft und stark alkalisch gemacht. Es scheidet sich ein schwerbewegliches öl ab, das bei Stehen in der Kälte erstarrt.
Smp. : 173 bis 175 C, aus heissem Benzol und Petroläther farblose Nadeln ; Smp. : 184 bis 186 C.
Ausbeute etwa 80 %.
Das benötigte-N-[Coffeino-(8)]-amino-propan- chlor-(l) kann durch Behandlung von y-N- [Coffeino- (8)]-amino-propanol- (1) mit Thionylchlorid erhalten werden.
50 g y-N-[Coffeino-(8)]-amino-propanol-(1) werden portionenweise unter Rühren in 100 ml Thionyl- chlorid eingetragen. Unter Salzsäureentwicklung und Erwärmung (es soll darauf geachtet werden, dass Temperatur nicht über 50 C steigt) spielt sich die Chlorierung ab. Nachdem alles eingetragen ist, wird noch kurze Zeit auf dem Wasserbade erhitzt. Es erstarrt alles zu einem dicken Kristallbrei. Dieser wird mit Benzol ausgekocht, filtriert und aus Alkohol umkristallisiert, farblose Nadeln ; Smp. : 210 bis 212 C, unlöslich in Wasser, schwer in Alkohol ; Ausbeute etwa 55 g.
Beispiel 8 N-Phenyl-N'- [coffeino- (8)]-propylendiamin
EMI6.3
28 g y-N- [Coffeino- (8)]-propanchlor- (1), 10 ml Anilin und 8 g wasserfreies Kalicarbonat werden in 200 ml Alkohol 5 bis 6 Stunden unter Rückfluss. gekocht. Von dem anorganischen Salzgemisch wird nach Beendigung der Kochzeit heiss filtriert. Aus dem Filtrat scheiden sich nach 10 Stunden Stehen schöne, farblose Kristalle ab, die aus Alkohol umkristallisiert werden können. Smp. : 159 bis 161 C.
Ausbeute etwa 80%.
Analog : N-Morpholino-N'- [coffeino- (8)]-propy- lendamin, Smp. : 165 bis 167 C, als freie Base.
Beispiel 9 N-Methyl-N-[coffeino-(8)]-N'-(p-äthoxyphenyl)-äthylendiamin
EMI7.1
28 g N-Methyl-N- [coffeino- (8)]-aminoäthylchlor, 14 ml Phenetidin und 8 g wasserfreies Kalicarbonat werden in 250 ml 96% iigem Alkohol 5 bis 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das weinrote Reak tionsgut wird heiss filtriert. Aus dem Filtrat scheiden sich farblose Kristalle aus. Ausbeute : 78 %.
Analog wird erhalten : N-Methyl-N- [coffeino- (8)]- N'-pyrrolidino-äthylendiamin ; Smp. : 70 bis 72 C, als freie Base.
Das N-Methyl- [coffeino- (8)]-aminoäthylchlor wird wie folgt erhalten : 40 g N-Methyl-N- [coffeino- (8)]-aminoäthanol werden in 40 ml Thionylchlorid portionenweise eingetragen. Unter starker Salzsäure- und Schwefelsäuredioxyentwicklung löst sich alles auf. Nach Beendigung der Eintragung wird noch ein bis zwei Stunden das Reaktionsgut sich selbst überlassen, dann vorsichtig in 500 ml Eiswasser eingetragen. Es löst sich alles auf. Durch Neutralisieren mit verdünntem Ammoniakwasser fällt N-Methyl-N [coffeino- (8)]-aminoäthylchlor in schneeweissen Kristallen aus, die aus Alkohol umkristallisiert werden können. Smp. : 167 bis 169 C, Ausbeute etwa 42 g.
Beispiel 10 N- [Coffeino- (8)]-N'- [phenyl-l-isopropyl- (2)]-propylendiamin
EMI7.2
14 g des N- [Coffeino- (8)]-aminopropanchlor- (1) werden mit 13 ml von d, l-Phenylisopropylamino in 100 ml 96% igem Alkohol gekocht. Es entsteht eine klare Lösung. Nach fünf Stunden langem Kochen wird von geringen Verunreinigungen heiss filtriert.
Das Filtrat wird weitere zehn Stunden stehengelas- sen, wobei schöne, farblose Kristalle ausfallen. Diese werden abgesaugt, mit wenig Wasser verrieben, wieder abgesaugt, getrocknet und aus Alkohol umkri- stallisiert. Smp. : 163 bis 165 C ; Ausbeute etwa 13 g.
Dieselbe Verbindung kann auch durch Kochen von N- [Coffeino- (8)]-propylendiamin mit Phenyl isopropylbromid bei Gegenwart von wasserfreier Soda erhalten werden.
Beispiel 11 N-[Coffeino- (8)]-N'- (1-hydroxyäthyl) propylendiamin
EMI7.3
11 g 8-Chlorcoffe'vn werden mit 8 ml N-Oxy- äthyl-propylendiamin auf 140 bis 160 C erhitzt.
Es geht alles in Lösung, und die Temperatur steigt auf 180 C. Nach 30 Minuten Erhitzen wird das Reaktionsgut immer zähflüssiger. Nach weiteren 10 Minuten Erhitzen wird abkühlen gelassen, die Masse wird mit wenig Alkohol aufgenommen, mit doppeltem Volumen Wasser versetzt. Es entsteht eine klare Lösung, die stark alkalisch gemacht wird ; milchiger Ausfall, der nicht in Benzol geht und nach Kühlen zu farblosen Kristallen erstarrt ; Smp. : 175 bis 177 C ; Ausbeute etwa 8 g nach Umkristallisieren und wenig Wasser. Dieselbe Verbindung lässt sich mit schlechterer Ausbeute aus N- [Coffeino- (8)]propylendiamin und Äthylenchlorhydrin durch Kochen in Alkohol bei Gegenwart der berechneten Menge Triäthylamin oder Kalicarbonat erhalten.
Beispiel 12 N-[Coffeino-(8)]-N'-[(l)-hydroxyäthyl]-äthylendiamin
EMI8.1
14 g N- [Coffeino- (8)]-aminoäthylchlor werden in 80 ml 96 % igem Äthanol mit 8 ml ss-Aminoäthanol 6 Stunden gekocht. Es kristallisieren farblose Kristalle, die aus Alkohol umkristallisiert bei 195 bis 197 C schmelzen, leicht löslich in Wasser.
Beispiel 13 N-[Coffeino-(8)]-N', N'-bis-t (l)-hydroxyäthyl]-äthylendiamin
EMI8.2
14 g ss-B-[Coffeino-(8)]-aminoäthylchlor werden mit 11 ml Diäthanolamin eine Stunde auf 160 bis 170 C erhitzt. Es entsteht eine wasserhelle Schmelze. Nach Beendigung der Erhitzung wurde mit 20 ml 96% igem Alkohol aufgenommen. Nach kurzem Stehen farblose Kristalle ; Smp. : 115 bis 117 C, wird Substanz glasig und schmilzt bei 142 bis 144 C klar. Sehr leicht löslich in Wasser.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Coffeino- (8)-alkylendiamine der Formel EMI8.3 worin R = H,-CH3 oder Caha, Ri und R2 = H, Alkyle mit 1-5 C-Atomen, welche auch mit dem N zusammen den Rest eines heterocyclischen Ringes bilden können, bedeuten, weiterhin Aryle, die nichtsubstituiert, substituiert oder hydriert sein können, Aralkyle, sowie Hydroxyalkyle und n = 0 oder 1 ist, gekennzeichnet durch Umsetzung von a) 8-Halogencoffeinen mit Alkylendiaminen der Formel EMI8.4 b) N- [Coffeino- (8)]-aminoalkylhalogeniden der Formel EMI8.5 in welcher Hal = Chlor, Brom oder Jod bedeuten, mit entsprechenden primären oder sekundären Aminen ;oder c) N-[Coffeino- (8)]-alkylendiaminen der Formel EMI9.1 mit entsprechenden Alkylhalogeniden, Alkylenchlorhydrinen oder Aralkylhalogeniden.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH114665A CH470407A (de) | 1959-03-25 | 1960-03-24 | Verfahren zur Herstellung von halogenwasserstoffsauren Salzen von Coffeino-(8)-alkylendiaminen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEK0037317 | 1959-03-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH409974A true CH409974A (de) | 1966-03-31 |
Family
ID=7220979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH330960A CH409974A (de) | 1959-03-25 | 1960-03-24 | Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Coffeino-(8)-alkylendiamine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH409974A (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3511835A (en) * | 1967-11-13 | 1970-05-12 | Juan Miquel Quintilla | Caffeine-,methyl- and phenylisopropylsubstituted ethylenediamine |
| FR2531085A1 (fr) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
1960
- 1960-03-24 CH CH330960A patent/CH409974A/de unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3511835A (en) * | 1967-11-13 | 1970-05-12 | Juan Miquel Quintilla | Caffeine-,methyl- and phenylisopropylsubstituted ethylenediamine |
| FR2531085A1 (fr) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| EP0103497A1 (de) * | 1982-07-28 | 1984-03-21 | Adir | Xanthinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1595915B2 (de) | Pyrrolidinderivate | |
| DE1214674B (de) | Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten | |
| EP0018360B1 (de) | N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| CH409974A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Coffeino-(8)-alkylendiamine | |
| AT216525B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Coffeino-(8)-alkylendiamine | |
| DE1670143C3 (de) | ||
| AT235279B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrofurfuryliden-hydrazine | |
| DE2050092C3 (de) | Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| AT356665B (de) | Verfahren zum herstellen neuer chinuclidin- derivate, ihren stereoisomeren, optischen isomeren und salzen | |
| AT266075B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonaniliden und deren Säureadditions- und Metallsalzen | |
| AT256826B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Benzamidoverbindungen und ihren Salzen | |
| AT251584B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 4(3H)-Chinazolinon-Derivaten | |
| AT219585B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzol-disulfonamiden | |
| AT239236B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und von deren Salzen | |
| AT276384B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 2-(Acylamino)-3-carbomoyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b] thiophen-Deivaten und ihren Salzen | |
| AT228798B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen | |
| AT252258B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aryl-alkyl-1-piperazine | |
| AT278808B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 4-Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinonderivate | |
| AT248452B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylcyclohexylharnstoffen | |
| AT319915B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminomethyl-4,6-dihalogenphenolderivaten sowie deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen | |
| AT328437B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phenylimidazolidinonderivaten und ihren salzen | |
| AT256834B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten 5-gliedrigen Heterocyclen und ihren Salzen | |
| AT295526B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,5-Thiadiazolderivaten und ihren Salzen | |
| DE1168434B (de) | Verfahren zur Herstellung von 10-(3'-Piperazinopropyl)-phenthiazinverbindungen | |
| AT256835B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten 5-gliedrigen Heterocyclen und ihren Salzen |