Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Coffeino- (8)-alkylendiamine
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit der Herstellung neuer, noch nicht beschriebener Coffeino (8)-alkylendiiamine folgender Konstitution :
EMI1.1
Hierbei bedeuten R = H oder Alkylketten mit 1-2 C-Atomen, also CH3 oder-C2HÅa, R und R2 H, Alkyle mit 1-5 C-Atomen, welche mit dem N zusammen auch den Rest eines heterocyclischen Ringes bilden können, z. B. Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, oder Aryle, die unsubstituiert oder substi tuiert z. B.-C6H5, C6H4-OC2HD usw., oder hydriert sein können (z. B. Cyclohexyl), sowie Aralkyle, z. B.
-CH2-C6H6, CHg-CH-CHa-CeHg usw. Ri und R2 können weiterhin Hydroxyalkyle bedeuten, z. B.
-CH2-CH2OH, und n ist 0 oder 1.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der obigen Körperklasse nach Methoden der Alkylendiaminierung leicht zugänglich sind, so durch Umsatz von 8-Halogencoffeinen mit Alkylendiaminen der nachfolgenden Struktur :
EMI1.2
Als Halogencoffeine können in Betracht kommen z. B. 8-Chlor, 8-Brom oder 8-Jodcoffein, vor züglich aber das leicht zugängliche 8-Chlorcoffein.
AIs Alkylendiamine können verwendet werden :
N, N-Diäthyläthylendiamin,
N, N-Dimethylpropylendiamin,
N, N-Diäthylpropylendiamin, N-Piperidino-äthylendiamin,
N, N-DiÏthyl-N'-Ïthyl-Ïthylendiamin u. a.
Weiterhin sind derartige Verbindungen auch leicht zugänglich durch Umsatz von
N-ss-[Coffeino-(8)]-amino-äthyl-bzw.
N-γ[Coffeino-(8)]-amino-propylhalogeniden der Formel
EMI1.3
in welcher Hal =Cl, Br oder J bedeutet mit entspre- chenden primären oder sekundären Aminen, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Methyl-, Athyl-. n-Butyl-, n-Dibutyl-, Benzyl-, Dibenzylamin, usw., Schliesslich können die neuen Substanzen erfindungsgemäss auch durch Umsatz von N- [Coffein- (8)]-alkylendiaminen mit der nachfolgenden Struktur :
EMI2.1
mit entsprechenden Alkylhalogeniden, z. B. Butylhalogeniden u. a., entsprechenden Alkylenchlorhydrinen, z. B. Cl-CH2-CH2OH, oder Aralkylhalogeniden, z. B. Benzylbromid, erhalten werden. Es können säurebindende Mittel, z. B.
Alkylcarbonate, Triäthylamin u. a., oder zweckmässig ein molarer Uberschuss der umzusetzenden Basen verwendet werden. Bei der Umsetzung zwischen Halogencoffeinen und Alkylendiaminen erübrigt sich ein Überschuss der Basen, da bereits bei der Bildung der Coffeino (8)-alkylendiamine die abgespaltenen Säuren durch die sich bildenden neuen Basen gebunden werden.
Die Umsetzung kann sowohl ohne Lösungsmittel, also durch Zusammenschmelzen der Komponenten, wie auch in Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen oder Benzolkohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cumol u. a. durchgeführt werden. Die erfin dungsgemäss herstellbaren Verbindungen der neuen Körperklasse zeichnen sich neben vorzüglichen pharmakodynamischen Eigenschaften durch eine ausserordentlich leichte Wasserlöslichkeit aus. So sind die Basen zu 60% in Wasser löslich. Sie bilden mit Mineralsäuren oder anorganischen Säuren Salze, welche mit neutraler Reaktion in Wasser spielend leicht löslich sind.
Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeichnen sich vor allem durch bemerkenswerte und aussergewöhnlich pharmakodynamische Eigenschaften in Tierversuchen aus, so durch äusserst geringe Toxizität, stark ausgeprägte und langdauernde Blutdrucksenkung, Verminderung der Herzfrequenz, Verbesserung des Coronarduchflusses und Steigerung der Diurese. Diese vorzüglichen Eigenschaften, die praktisch eine nicht vorherzusehende Wirkungskombination darstellen, eignen sich ganz ausgezeichnet für eine therapeutische Verwendung bei verschiedenen Kreislauferkrankungen und zur Behandlung des Hochdruckes.
Es soll nun anhand einiger Tabellen der Vorteil einer Vertretung der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Stoffe demonstriert werden : DL50 subcutan
Substanz Versuchsbezeichnung mg/kg Maus
Coffein 242
N, N-Diäthyl-N'-[Coffemo-(8)]-äthylendiamin 38 a 653
N, N-Diäthyl-N'-[Coffeino-(8)]-propylendiamin 37 a 1800 N, N-Dimethyl-N'-[Co±feino-(8)]-propylendiamin 631 600
N-Cyclohexyl-N'- [Coffeino- (8)]-propylendiamin 630 749
N-Morpholino-N'-[Coffeino-(8)]-äthylendiamin 624 980 Euphyllin 200 Oxyäthyltheophyllin 400
Aus dieser Tabelle ersieht man, dass die Toxizi- tät der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen viel niedriger ist als bei Coffein ;
bei 37 a ist die Toxizität sogar noch erheblich niedriger als bei dem kreislaufwirksamen Euphyllin und den 7-Oxyalkylentheophyllinen.
Bei einer Dosis von 25 mg/kg mit 37 a, mit 24 mg/kg für 38 a, zeigen sich die neuen Versuchskörper im Tierversuch diuretisch wirksamer, als Euphyllin , wobei aber die Kochsalzausscheidung um rund 100% höher liegt, während die Urinmenge nicht so eindeutig gesteigert ist. Bei einer Dosis des Euphyllins von 50 mg/kg ist für Euphyllin unter den bekannten Theophyllinderivaten die Harnausscheidung am stärksten. Eine Steigerung der Dosis der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen über 50 mg/kg und sogar 100 mg/kg aber bewirkte keine weitere Steigerung der Diurese.
Diese Eigenschaft der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, dass also die diuretische Wirkung bei einer bestimmten Dosis ansetzt und selbst bei einer Erhöhung der Dosis keine weitere Verstärkung der diuretischen Wirkung mehr zustande kommt, ist eine charakteristische Eigenschaft der neuen Coffeinderivate, welche bei bekannten Xanthinderivaten noch nicht beobachtet und beschrieben worden ist.
Bei den Blutdruckmessungen-durchgeführt an mit Chloralose-Urethan narkotisierten Katzenzeigten 37 a und 38 a-also die neuen erfindungsr gemäss herstellbaren Verbindungen-mit 5 mg/kg im Vergleich zu Coffein eine über mehrere Minuten anhaltende Drucksenkung um durchschnittlich 22 %, während Coffein nur eine kurzfristige, Blutdrucksenkung von 15-18% ergab. Bei dliesen Versuchen senkten 37 a und 38 a ausnahmslos die Herzfrequenz, während bei Coffein die Herzfrequenz um 9-17% zunahm.
Es sind zwar schon Coffeinderivate mit blutdrucksenkender Wirksamkeit, wie die 1-Phenyl-l- coffeyl- (8)-3-dialkylamino-propane, G. Ehrhardt, Dt. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges., 289, 453 (1956), ebenda 290, 18 (1957), sowie Coffein- (ss) dialkylaminpo-alkyläther beschrieben worden. Einerseits sind Verbindungen der erstgenannten Art auf einem relativ umfangreichen Wege zugänglich, anderseits sind aber sämtliche Verbindungen toxischer als Vertreter der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen.
Diese bekannten Coffeinderivate zeichnen sich vor allem im Tierversuch durch eine Zunahme der Herzfrequenz (vergleiche deutsche Auslegeschrift Nr. 1 008 300) sowie eine positive ionotrope Wirkung aus, während die neuen erfindungsgemäss her stellbaren Verbindungen, wie schon dargelegt wurde, sich neben andern Eigenschaften durch eine Verminderung der Herzfrequenz und Verbesserung des Coronardurchflusses auszeichnet.
Auch das einfache Coffeinäthylendiamin ist bereits bekannt. Seine Toxizität ist aber höher als bei den neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, die diuretische Wirkung geringer als diejenige des Euphyllins . Sonst zeigte dieses bekannte Coffein- (8)-äthylendiamim keine besonderen und er wähnenswerten Eigenschaften.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Coffeino- (8)-alkylendiamine der Formel
EMI3.1
worin R = H,-CHg oder C2H5, Ri und R2 = H, Alkyle mit 1-5 C-Atomen, welche auch mit dem N zusammen den Rest eines heterocyclischen Ringes bilden können, bedeuten, weiterhin Aryle, die nichtsubstituiert, substituiert oder hydriert sein können, Aralkyle, sowie Hydroxyalkyle und n = 0 oder 1 ist, gekennzeichnet durch Umsetzung von a) 8-Halogencoffeinen mit Alkylendiaminen der Formel
EMI3.2
oder b) N- [Coffeino- (8)]-aminoalkylhalogeniden der Formel
EMI3.3
in welcher Hal = Chlor, Brom oder Jod bedeuten,
mit entsprechenden primären oder sekundären Aminen ; oder c) N-[Coffeino-(8)]-alkylendiaminen der Formel
EMI3.4
mit entsprechenden Alkylhalogeniden, Alkylenchlor hydrinen oder Aralkylhalogeniden.
Gegenüber bereits bekannten Coffeinderivaten zeigen die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ganz unerwartete, nicht vorherzusehende Eigenschaften. Damit scheint die schwache günstige Wirkung des Coffeins auf die Herz-und Kreislaufapparate in den neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bei starker Verminderung der Toxizität des Coffins optimal veredelt zu sein.
Substanzen der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sollen als Heilmittel bzw. Zwi schenkörper zur Herstellung neuer Heilmittel Verwendung finden.
Beispiel 1 N, N-DiäthylLN'- [coffeino- (8)]-äthylendiamin
EMI4.1
22 g 8-Chlorcoffein und 23 ml N, N-Diäthyl- äthylendiamin werden untereinander verrieben.
Daraufhin wird unter Rückfluss zuerst auf 140 bis 142 C erhitzt. Die Masse wird dünnflüssig und alles 8-Chlorcoffein geht in Lösung. Nach 20 Minuten weiterem Erhitzen steigt die Temperatur auf 150 bis 170 C. Nun wird darauf geachtet, dass die Temperatur nicht höher steigt und noch 30 Minuten weiter erhitzt. Es wird abkühlen gelassen, und die nun festgewordene Reaktionsmasse wird mit Alkohol ausgekocht, erkalten gelassen und abgesaugt. Die Kristalle werden in Wasser gelöst, stark alkalisch gemacht und die ölartige Ausscheidung mit Benzol durchgeschüttelt, es wird gekühlt, wobei die Base kristallin erstarrt (Smp. : 195 C) ; es wird abgesaugt.
Beispiel 2
N, N-Diäthyl-N'-[co±feino-(8)]-propylendiamin
EMI4.2
44 g 8-Chlorcoffein werden mit 42 ml N, N-Di äthylpropylendiamin übergossen. Die Masse tränkt sich durch und bleibt weiss. Daraufhin wird langsam im Öl-oder auf dem Sandbade unter Rühren auf 150 C erhitzt. Es löst sich alles mit gelber Farbe auf. Nach einigen weiteren Minuten steigt die Temperatur plötzlich unter Aufschäumen auf 160 : bis 170 C. Die Heizquelle wird abgestellt und nicht mehr weiter erhöht. Das Reaktionsprodukt erstarrt zu einer Kristallmasse.
Die Aufarbeitung kann wie folgt weitergeführt werden : a) Die Kristallmasse wird mit der zweifachen Menge 96% igem Äthanol aufgekocht, heiss filtriert, und das Filtrat wird mit zweifacher Menge Äther versetzt. Kristalle, die bis 160 C sintern und bei 220 C glatt schmelzen.
Umkristallisation aus wenig heissem Alkohol und Zusatz von Äther. b) Das Reaktionsgut wird in Wasser gelöst und mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Es scheidet sich ein Öl ab, welches mit Benzol ausgeschüttelt wird. Nach Trocknen und Verdampfen des Benzols. erhält man eine Kristallmasse, die mit Petroläther verrieben wird ; schöne farblose Kristalle, die in Wasser sehr leicht löslich sind.
Umkristallisation : Lösen in heissem Benzol und Toluol und Zusatz von Petroläther. Smp. : 158 bis 160 C.
Beispiel 3 N, N-Dimethyl-N'- [coffeino- (8)]-propylendiamin
EMI4.3
22 g 8-Chlorcoffein und 22 ml N, N-Dimethylpropylendiamin werden im ölbade langsam auf 150 C erhitzt. Nun wird nach 30 Minuten die Temperatur von 140 auf 160 bis 163 C gesteigert.
Daraufhin wird abkühlen gelassen. Die zähe, gelbe Masse erstarrt glasig, wird in Wasser gelöst und mit Natronlauge stark alkalisch gemacht, daraufhin mit Benzol durchgeschüttelt. Es bilden sich drei Schichten : eine wässrig-alkoholische, eine Ölschicht und eine Benzolschicht. Die wässrig-alkalische Schicht wird im Scheidetrichter entfernt, und die Ol und Benzolschicht wird auf 5-8 C abgekühlt und gerührt. Die Ölschicht erstarrt und wird vom Benzol abgesaugt und getrocknet.
Smp. : 166 bis 168 C, aus Benzol und Petrol äther farblose Kristalle. Smp. : 173 bis 175 C, sehr leicht löslich in Wasser.
Beispiel 4 N-Cyclohexyl-Nt-[coffeino-(8)]-propylendiamin
EMI5.1
22 g 8-Chlorcoffein und 20 ml N-Cyclohexyl- propylendiamin werden im Ölbade auf 150 C erhitzt. Wird die Temperatur erreicht, dann setzt die Reaktion ein und die Temperatur steigt auf 180 C, wobei sich alles löst. Es wird nun 2 Minuten auf 170 bis 185 C gehalten, wobei eine klare, gelbe Schmelze entsteht. Nun wird die Heizquelle abgestellt, und wenn das Reaktionsgut auf 160 C abgekühlt ist, wird es mit 200 ml 96% igem Alkohol versetzt und die Reaktionsmasse aufgekocht. Es wird heiss filtriert und über Nacht kristallisieren gelassen.
Nun wird abgesaugt, und die etwas ölarti- gen und hygroskopischen Kristalle werden ohne Trocknen erneut in etwas heissem Alkohol gelöst ; nach Erkalten schöne, farblose Blättchen ; Smp. : 240 bis 242 C. Es handelt sich um das Monohydro- chlorid : leicht löslich in Wasser mit neutraler Reaktion, pH 7 bis 7, 2.
Werden diese Kristalle in Wasser gelöst und die wässrige Lösung stark alkalisch gemacht, so fällt die freie Base als Öl aus, welches in Benzol aufgenommen wird ; Benzol wird getrocknet und verdampft ; Rückstand Kristalle, Roh-Smp. : 105 bis 107 C, die aus heissem Benzol unter Fällung mit Petroläther gereinigt werden, farblose Nadeln, Smp. : 136 bis 138 C.
Das Monohydrochlorid wird stets erhalten, wenn das Reaktionsprodukt mit Alkohol ausgekocht wird ; Roh-Smp. : 236 bis 238 C, aus Alkohol in Äther ; Smp. : 240 bis 242 C.
Analog : N-Methyl-N-[coffeino-(8)]-N', N'-diäthyl- äthylendiamin
EMI5.2
Aus 8-Bromcoffein und N-Methyl-N', N'-diäthyl- äthylendiamin, Smp. : 145 bis 147 C.
N-ÄthyI-N-[coffeino-(8)]-N', N'-diäthyläthylendi- amin : aus 8-Chlorcoffein und N-Äthyl-N, N'-diäthyl- äthylendiamin ; Smp. 138 bis 140 C, freie Base aus Benzol und Petroläther gereinigt.
Beispiel 5 N-Piperidino-N'- [coffeino- (8)]-äthylendiamin
EMI5.3
0, 1 Mol ss- [Coffeino- (8)]-aminoäthylchlor wurden mit 0, 2 Mol Piperidin in 40 ml Äthanol 8 Stun- den unter Rückfluss gekocht, sodann werden nach drei Stunden langem Stehen die Kristalle abgesaugt, in Wasser gelöst, mit Natronlauge stark alkalisch gemacht ; es fällt ein O1 aus, das bald kristallin wird ; Smp. : 195 bis 197 C, es lässt sich aus Alkohol umkristallisieren ; Smp. : 198 bis 200 C. Ausbeute über 75 %.
Analog dargestellt wurden : N-Morpholino-N'- [coffeino- (8)]-äthylendiamin
EMI5.4
Freie Base : Smp. : 181 bis 183 C, aus Alkohol.
Hydrochlorid : farblose Nadeln ; Smp. : 220-222 C.
Dihydrochlorid : Smp. : sintert bei 170 C, wird wieder fest und schmilzt bei 247 bis 249 C.
N-Benzyl-N'-[coffeino-(8)]-äthylendiamin Hydrochlorid : Smp. :-228 bis 230 C.
N-Dibenzyl-N'- [coffeino- (8)]-äthylendiamin
Hydrochlorid : Smp. : 195 bis 197 C.
N-Isoamyl-N'- [coffeino- (8)]-äthylendiamin
Hydrochlorid : Smp. : 223 bis 225 C.
Das für die Synthese benötigte ss- [Coffeino- (8)]- amino-äthylchlor kann zweckmässig aus ss-y-[Coffeino (8)]-amino-äthanol und Tlionylchlorid erhalten werden, und zwar :
In 10 ml Thionylchlorid werden portionen- weise 10 g ss-[Coffeino-(8)]-amino-äthanol unter Rühren eingetragen. Es tritt unter Salzsäureentwick- lung Lösung ein. Nachdem alles eingetragen ist, wird noch 20 bis 30 Minuten auf dem Wasserbade erhitzt, so dass alles zu einem Kristallbrei erstarrt.
Hierauf wird die Masse mit Benzol verrührt und nochmals mit Benzol unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Absaugen des Benzols wird dieselbe getrocknet und aus heissem Methanol umkristallisiert.
Schöne, farblose Nadeln ; Smp. : 225 bis 227 C ; Ausbeute etwa 11 g.
Beispiel 6 N-Piperidino-N'- [coffeino- (8)]-propylen-diamin
EMI6.1
4 g y-N- [Coffeino- (8)]-aminopropanchlor-(l) werden mit der berechneten Menge Piperidin (1, 6 g) in 30 ml abs. Äthanol vier Stunden gekocht. Es löst sich alles auf. Nach weiteren vier Stunden fällt Piperidinohydrochlorid aus, welches abgesaugt wird. Die Mutterlauge wird bis auf 10 ml eingedampft und mit 50 ml Wasser verdünnt, hierauf wird mit 33 % iger Natronlauge stark alkalisch gemacht, wobei sich ein Öl abscheidet, welches nach kurzem Stehen im Eisschrank zu Kristallen erstarrt ; Smp. : 165 bis 168 C ; aus. heissem Benzol und Zusatz von Petroläther farblose Kristalle ; Smp. : 173 bis 175 C. Ausbeute etwa 75 %.
Beispiel 7 N-Pyrrolidino-N- [coffeino- (8)]-propylendiamin
EMI6.2
5, 6 g N-y- [Coffeino- (8)]-amino-propanchlor- (1) und 1, 5 g (= etwa 2 ml) Pyrrolidin werden in : 25 ml abs. Alkohol 4 bis 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es löst sich langsam alles unter gelber Farbe auf. Nach zwei Stunden langem Kochen ist klare Lösung eingetreten. Nach Beendigung der Kochzeit wird 24 Stunden stehengelassen, wobei kugelige farblose Kristalle ausfallen ; Smp. : 138 bis 140 C. Diese werden abfiltriert, die Mutterlauge auf die Hälfte eingedampft und stark alkalisch gemacht. Es scheidet sich ein schwerbewegliches öl ab, das bei Stehen in der Kälte erstarrt.
Smp. : 173 bis 175 C, aus heissem Benzol und Petroläther farblose Nadeln ; Smp. : 184 bis 186 C.
Ausbeute etwa 80 %.
Das benötigte-N-[Coffeino-(8)]-amino-propan- chlor-(l) kann durch Behandlung von y-N- [Coffeino- (8)]-amino-propanol- (1) mit Thionylchlorid erhalten werden.
50 g y-N-[Coffeino-(8)]-amino-propanol-(1) werden portionenweise unter Rühren in 100 ml Thionyl- chlorid eingetragen. Unter Salzsäureentwicklung und Erwärmung (es soll darauf geachtet werden, dass Temperatur nicht über 50 C steigt) spielt sich die Chlorierung ab. Nachdem alles eingetragen ist, wird noch kurze Zeit auf dem Wasserbade erhitzt. Es erstarrt alles zu einem dicken Kristallbrei. Dieser wird mit Benzol ausgekocht, filtriert und aus Alkohol umkristallisiert, farblose Nadeln ; Smp. : 210 bis 212 C, unlöslich in Wasser, schwer in Alkohol ; Ausbeute etwa 55 g.
Beispiel 8 N-Phenyl-N'- [coffeino- (8)]-propylendiamin
EMI6.3
28 g y-N- [Coffeino- (8)]-propanchlor- (1), 10 ml Anilin und 8 g wasserfreies Kalicarbonat werden in 200 ml Alkohol 5 bis 6 Stunden unter Rückfluss. gekocht. Von dem anorganischen Salzgemisch wird nach Beendigung der Kochzeit heiss filtriert. Aus dem Filtrat scheiden sich nach 10 Stunden Stehen schöne, farblose Kristalle ab, die aus Alkohol umkristallisiert werden können. Smp. : 159 bis 161 C.
Ausbeute etwa 80%.
Analog : N-Morpholino-N'- [coffeino- (8)]-propy- lendamin, Smp. : 165 bis 167 C, als freie Base.
Beispiel 9 N-Methyl-N-[coffeino-(8)]-N'-(p-äthoxyphenyl)-äthylendiamin
EMI7.1
28 g N-Methyl-N- [coffeino- (8)]-aminoäthylchlor, 14 ml Phenetidin und 8 g wasserfreies Kalicarbonat werden in 250 ml 96% iigem Alkohol 5 bis 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das weinrote Reak tionsgut wird heiss filtriert. Aus dem Filtrat scheiden sich farblose Kristalle aus. Ausbeute : 78 %.
Analog wird erhalten : N-Methyl-N- [coffeino- (8)]- N'-pyrrolidino-äthylendiamin ; Smp. : 70 bis 72 C, als freie Base.
Das N-Methyl- [coffeino- (8)]-aminoäthylchlor wird wie folgt erhalten : 40 g N-Methyl-N- [coffeino- (8)]-aminoäthanol werden in 40 ml Thionylchlorid portionenweise eingetragen. Unter starker Salzsäure- und Schwefelsäuredioxyentwicklung löst sich alles auf. Nach Beendigung der Eintragung wird noch ein bis zwei Stunden das Reaktionsgut sich selbst überlassen, dann vorsichtig in 500 ml Eiswasser eingetragen. Es löst sich alles auf. Durch Neutralisieren mit verdünntem Ammoniakwasser fällt N-Methyl-N [coffeino- (8)]-aminoäthylchlor in schneeweissen Kristallen aus, die aus Alkohol umkristallisiert werden können. Smp. : 167 bis 169 C, Ausbeute etwa 42 g.
Beispiel 10 N- [Coffeino- (8)]-N'- [phenyl-l-isopropyl- (2)]-propylendiamin
EMI7.2
14 g des N- [Coffeino- (8)]-aminopropanchlor- (1) werden mit 13 ml von d, l-Phenylisopropylamino in 100 ml 96% igem Alkohol gekocht. Es entsteht eine klare Lösung. Nach fünf Stunden langem Kochen wird von geringen Verunreinigungen heiss filtriert.
Das Filtrat wird weitere zehn Stunden stehengelas- sen, wobei schöne, farblose Kristalle ausfallen. Diese werden abgesaugt, mit wenig Wasser verrieben, wieder abgesaugt, getrocknet und aus Alkohol umkri- stallisiert. Smp. : 163 bis 165 C ; Ausbeute etwa 13 g.
Dieselbe Verbindung kann auch durch Kochen von N- [Coffeino- (8)]-propylendiamin mit Phenyl isopropylbromid bei Gegenwart von wasserfreier Soda erhalten werden.
Beispiel 11 N-[Coffeino- (8)]-N'- (1-hydroxyäthyl) propylendiamin
EMI7.3
11 g 8-Chlorcoffe'vn werden mit 8 ml N-Oxy- äthyl-propylendiamin auf 140 bis 160 C erhitzt.
Es geht alles in Lösung, und die Temperatur steigt auf 180 C. Nach 30 Minuten Erhitzen wird das Reaktionsgut immer zähflüssiger. Nach weiteren 10 Minuten Erhitzen wird abkühlen gelassen, die Masse wird mit wenig Alkohol aufgenommen, mit doppeltem Volumen Wasser versetzt. Es entsteht eine klare Lösung, die stark alkalisch gemacht wird ; milchiger Ausfall, der nicht in Benzol geht und nach Kühlen zu farblosen Kristallen erstarrt ; Smp. : 175 bis 177 C ; Ausbeute etwa 8 g nach Umkristallisieren und wenig Wasser. Dieselbe Verbindung lässt sich mit schlechterer Ausbeute aus N- [Coffeino- (8)]propylendiamin und Äthylenchlorhydrin durch Kochen in Alkohol bei Gegenwart der berechneten Menge Triäthylamin oder Kalicarbonat erhalten.
Beispiel 12 N-[Coffeino-(8)]-N'-[(l)-hydroxyäthyl]-äthylendiamin
EMI8.1
14 g N- [Coffeino- (8)]-aminoäthylchlor werden in 80 ml 96 % igem Äthanol mit 8 ml ss-Aminoäthanol 6 Stunden gekocht. Es kristallisieren farblose Kristalle, die aus Alkohol umkristallisiert bei 195 bis 197 C schmelzen, leicht löslich in Wasser.
Beispiel 13 N-[Coffeino-(8)]-N', N'-bis-t (l)-hydroxyäthyl]-äthylendiamin
EMI8.2
14 g ss-B-[Coffeino-(8)]-aminoäthylchlor werden mit 11 ml Diäthanolamin eine Stunde auf 160 bis 170 C erhitzt. Es entsteht eine wasserhelle Schmelze. Nach Beendigung der Erhitzung wurde mit 20 ml 96% igem Alkohol aufgenommen. Nach kurzem Stehen farblose Kristalle ; Smp. : 115 bis 117 C, wird Substanz glasig und schmilzt bei 142 bis 144 C klar. Sehr leicht löslich in Wasser.
Process for the production of new therapeutically active caffeino- (8) -alkylenediamines
The present invention is concerned with the production of new, not yet described caffeino (8) -alkylenediamines of the following constitution:
EMI1.1
Here R = H or alkyl chains with 1-2 C atoms, ie CH3 or -C2HÅa, R and R2 H, alkyls with 1-5 C atoms, which together with the N can also form the remainder of a heterocyclic ring, e.g. . B. morpholine, piperidine, pyrrolidine, or aryls that are unsubstituted or substituted z. B. -C6H5, C6H4-OC2HD etc., or can be hydrogenated (e.g. cyclohexyl), as well as aralkyls, e.g. B.
-CH2-C6H6, CHg-CH-CHa-CeHg etc. Ri and R2 can furthermore mean hydroxyalkyls, e.g. B.
-CH2-CH2OH, and n is 0 or 1.
It has been found that compounds of the above body class are easily accessible by methods of alkylenediamination, for example by reacting 8-halocaffeine with alkylenediamines of the following structure:
EMI1.2
As halogen caffeine can be used, for. B. 8-chlorine, 8-bromine or 8-iodine caffeine, but before the easily accessible 8-chloro caffeine.
The following can be used as alkylenediamines:
N, N-diethylethylenediamine,
N, N-dimethylpropylenediamine,
N, N-diethylpropylenediamine, N-piperidino-ethylenediamine,
N, N-diethyl-N'-ethyl-ethylenediamine u. a.
Furthermore, such compounds are easily accessible by converting
N-ss- [caffeineo- (8)] - amino-ethyl or.
N-γ [caffeineo- (8)] amino-propyl halides of the formula
EMI1.3
in which Hal = Cl, Br or J denotes with corresponding primary or secondary amines, such as piperidine, morpholine, pyrrolidine, methyl-, ethyl-. n-butyl-, n-dibutyl-, benzyl-, dibenzylamine, etc., Finally, according to the invention, the new substances can also be obtained by reacting N- [caffeine- (8)] alkylenediamines with the following structure:
EMI2.1
with corresponding alkyl halides, e.g. B. butyl halides u. a., corresponding alkylene chlorohydrins, e.g. B. Cl-CH2-CH2OH, or aralkyl halides, e.g. B. benzyl bromide can be obtained. Acid binding agents, e.g. B.
Alkyl carbonates, triethylamine u. a., or it is advisable to use a molar excess of the bases to be converted. In the reaction between halocaffeine and alkylenediamines, there is no need for an excess of bases, since the acids that are split off are bound by the new bases that are formed during the formation of the caffeino (8) alkylenediamines.
The reaction can be carried out either without a solvent, that is by melting the components together, as well as in solvents, e.g. B. alcohols or benzene hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cumene and the like. a. be performed. The compounds of the new body class that can be prepared according to the invention are not only distinguished by excellent pharmacodynamic properties but also by extremely easy solubility in water. The bases are 60% soluble in water. They form salts with mineral or inorganic acids, which are easily soluble in water with a neutral reaction.
The new compounds which can be prepared according to the invention are distinguished above all by remarkable and extraordinary pharmacodynamic properties in animal experiments, for example by extremely low toxicity, pronounced and long-lasting lowering of blood pressure, reduction in heart rate, improvement in coronary flow and increase in diuresis. These excellent properties, which practically represent an unpredictable combination of effects, are ideally suited for therapeutic use in various circulatory diseases and for the treatment of hypertension.
The advantage of representing the new substances which can be prepared according to the invention will now be demonstrated using a few tables: DL50 subcutaneous
Substance Test name mg / kg mouse
Caffeine 242
N, N-diethyl-N '- [Coffemo- (8)] - ethylenediamine 38 a 653
N, N-diethyl-N '- [caffeineo- (8)] - propylenediamine 37 a 1800 N, N-dimethyl-N' - [Co ± fineo- (8)] - propylenediamine 631 600
N-Cyclohexyl-N'- [Caffeino- (8)] -propylenediamine 630 749
N-Morpholino-N '- [Caffeino- (8)] - ethylenediamine 624 980 Euphylline 200 Oxyethyltheophylline 400
This table shows that the toxicity of the new compounds which can be prepared according to the invention is much lower than that of caffeine;
with 37 a, the toxicity is even considerably lower than with the circulatory euphylline and the 7-oxyalkylene theophylline.
At a dose of 25 mg / kg for 37 a, with 24 mg / kg for 38 a, the new test bodies in animal experiments are more diuretic than euphylline, although the saline excretion is around 100% higher, while the amount of urine is not so is clearly increased. At a dose of euphylline of 50 mg / kg, urine excretion is greatest for euphylline among the known theophylline derivatives. An increase in the dose of the new compounds which can be prepared according to the invention above 50 mg / kg and even 100 mg / kg, however, did not cause any further increase in the diuresis.
This property of the new compounds that can be prepared according to the invention, that the diuretic effect begins at a certain dose and no further amplification of the diuretic effect occurs even when the dose is increased, is a characteristic property of the new caffeine derivatives, which has not yet been observed with known xanthine derivatives and has been described.
In the blood pressure measurements - carried out on cats anesthetized with chloralose urethane, 37 a and 38 a - i.e. the new compounds that can be prepared according to the invention - showed a pressure reduction of an average of 22% over several minutes at 5 mg / kg compared to caffeine, while caffeine only one Short-term, blood pressure reductions of 15-18% were found. In these experiments, 37 a and 38 a reduced the heart rate without exception, while with caffeine the heart rate increased by 9-17%.
There are already caffeine derivatives with antihypertensive activity, such as 1-phenyl-l-coffeyl- (8) -3-dialkylamino-propane, G. Ehrhardt, Dt. Pharmacy. Ber. German pharmacy Ges., 289, 453 (1956), ibid. 290, 18 (1957), and caffeine (ss) dialkylamine po-alkyl ethers have been described. On the one hand, compounds of the first-mentioned type are accessible in a relatively extensive way, on the other hand, all compounds are more toxic than representatives of the new compounds which can be prepared according to the invention.
These known caffeine derivatives are characterized, especially in animal experiments, by an increase in heart rate (see German Auslegeschrift No. 1 008 300) and a positive ionotropic effect, while the new compounds that can be produced according to the invention, as has already been explained, have, in addition to other properties, a Reduced heart rate and improved coronary flow.
The simple caffeine ethylenediamine is already known. However, its toxicity is higher than that of the new compounds which can be prepared according to the invention, and the diuretic effect is lower than that of euphyllin. Otherwise this well-known caffeine (8) ethylenediamine showed no special properties worth mentioning.
The present invention therefore relates to a process for the preparation of therapeutically active caffeino- (8) -alkylenediamines of the formula
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where R = H, -CHg or C2H5, Ri and R2 = H, alkyls having 1-5 C atoms, which can also form the radical of a heterocyclic ring together with the N, furthermore aryls which are unsubstituted, substituted or hydrogenated can be aralkyls, as well as hydroxyalkyls and n = 0 or 1, characterized by the reaction of a) 8-halocaffeine with alkylenediamines of the formula
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or b) N- [caffeineo- (8)] -aminoalkyl halides of the formula
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in which Hal = chlorine, bromine or iodine,
with corresponding primary or secondary amines; or c) N- [caffeineo- (8)] alkylenediamines of the formula
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with corresponding alkyl halides, alkylene chlorohydrines or aralkyl halides.
Compared to already known caffeine derivatives, the new compounds which can be prepared according to the invention show completely unexpected, unforeseeable properties. The weak, beneficial effect of caffeine on the cardiovascular system thus appears to have been optimally refined in the new compounds which can be prepared according to the invention, with a strong reduction in the toxicity of the caffeine.
Substances of the new compounds that can be prepared according to the invention are to be used as medicaments or inter mediate bodies for the production of new medicaments.
Example 1 N, N-diethylLN'- [caffeineo- (8)] - ethylenediamine
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22 g of 8-chlorocaffeine and 23 ml of N, N-diethyl ethylenediamine are rubbed together.
This is followed by heating to 140 to 142 ° C. under reflux. The mass becomes thin and all 8-chlorocaffeine dissolves. After 20 minutes of further heating, the temperature rises to 150 to 170 C. Now it is ensured that the temperature does not rise higher and that heating continues for 30 minutes. It is allowed to cool, and the now solidified reaction mass is boiled with alcohol, allowed to cool and filtered off with suction. The crystals are dissolved in water, made strongly alkaline and the oily precipitate is shaken through with benzene, it is cooled, the base solidifying in crystalline form (melting point: 195 ° C.); it is sucked off.
Example 2
N, N-diethyl-N '- [co ± feino- (8)] - propylenediamine
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44 g of 8-chlorocaffeine are poured over 42 ml of N, N-diethylpropylenediamine. The mass is saturated and stays white. The mixture is then slowly heated to 150 ° C. with stirring in an oil bath or on a sand bath. It all dissolves with yellow color. After a few more minutes, the temperature suddenly rises to 160: to 170 C. The heat source is switched off and no longer increased. The reaction product solidifies to a crystal mass.
The work-up can be continued as follows: a) The crystal mass is boiled with twice the amount of 96% ethanol, filtered hot, and twice the amount of ether is added to the filtrate. Crystals that sinter up to 160 C and melt smoothly at 220 C.
Recrystallization from a little hot alcohol and addition of ether. b) The reaction mixture is dissolved in water and made strongly alkaline with sodium hydroxide solution. An oil separates out, which is shaken out with benzene. After drying and evaporation of the benzene. a crystal mass is obtained which is triturated with petroleum ether; beautiful colorless crystals that are very easily soluble in water.
Recrystallization: Dissolve in hot benzene and toluene and add petroleum ether. M.p .: 158 to 160 C.
Example 3 N, N-Dimethyl-N'- [caffeino- (8)] -propylenediamine
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22 g of 8-chlorocaffeine and 22 ml of N, N-dimethylpropylenediamine are slowly heated to 150 ° C. in an oil bath. Now, after 30 minutes, the temperature is increased from 140 to 160 to 163 C.
It is then allowed to cool. The viscous, yellow mass solidifies glassy, is dissolved in water and made strongly alkaline with sodium hydroxide solution, then shaken with benzene. Three layers are formed: an aqueous-alcoholic layer, an oil layer and a benzene layer. The aqueous-alkaline layer is removed in a separatory funnel, and the oil and benzene layer is cooled to 5-8 ° C. and stirred. The oil layer solidifies and is sucked off by the benzene and dried.
Melting point: 166 to 168 ° C., from benzene and petroleum ether colorless crystals. Melting point: 173 to 175 ° C., very easily soluble in water.
Example 4 N-Cyclohexyl-Nt- [caffeino- (8)] -propylenediamine
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22 g of 8-chlorocaffeine and 20 ml of N-cyclohexyl propylenediamine are heated to 150 ° C. in an oil bath. When the temperature is reached, the reaction begins and the temperature rises to 180 C, whereby everything dissolves. It is now held at 170 to 185 ° C. for 2 minutes, a clear, yellow melt forming. The heat source is then switched off and when the reaction mixture has cooled to 160 ° C., 200 ml of 96% alcohol are added and the reaction mixture is boiled. It is filtered hot and left to crystallize overnight.
Now it is suctioned off and the somewhat oily and hygroscopic crystals are redissolved in a little hot alcohol without drying; beautiful, colorless leaves after cooling; Melting point: 240 to 242 ° C. It is the monohydrochloride: easily soluble in water with a neutral reaction, pH 7 to 7.2.
If these crystals are dissolved in water and the aqueous solution made strongly alkaline, the free base precipitates as an oil, which is taken up in benzene; Benzene is dried and evaporated; Residue crystals, crude melting point : 105 to 107 C, which are purified from hot benzene by precipitation with petroleum ether, colorless needles, m.p .: 136 to 138 C.
The monohydrochloride is always obtained when the reaction product is boiled with alcohol; Raw m.p. : 236 to 238 C, from alcohol in ether; M.p .: 240 to 242 C.
Analog: N-methyl-N- [caffeino- (8)] - N ', N'-diethyl-ethylenediamine
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From 8-bromocaffeine and N-methyl-N ', N'-diethyl-ethylenediamine, m.p .: 145 to 147 C.
N-EthyI-N- [caffeino- (8)] - N ', N'-diethylethylenediamine: from 8-chlorocaffeine and N-ethyl-N, N'-diethylethylenediamine; M.p. 138 to 140 ° C., purified free base from benzene and petroleum ether.
Example 5 N-piperidino-N'- [caffeino- (8)] ethylenediamine
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0.1 mol of ss- [Caffeino- (8)] - aminoethylchloride were refluxed for 8 hours with 0.2 mol of piperidine in 40 ml of ethanol, then after three hours of standing the crystals are suctioned off, dissolved in water, with Caustic soda made strongly alkaline; an O1 precipitates which soon becomes crystalline; M.p .: 195 to 197 ° C., it can be recrystallized from alcohol; M.p .: 198 to 200 C. Yield over 75%.
The following were represented analogously: N-morpholino-N'- [caffeino- (8)] - ethylenediamine
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Free base: m.p .: 181 to 183 C, from alcohol.
Hydrochloride: colorless needles; M.p .: 220-222 C.
Dihydrochloride: m.p .: sinters at 170 C, solidifies again and melts at 247 to 249 C.
N-Benzyl-N '- [caffeino- (8)] - ethylenediamine hydrochloride: m.p .: -228 to 230 C.
N-dibenzyl-N'- [caffeino- (8)] ethylenediamine
Hydrochloride: m.p .: 195 to 197 C.
N-Isoamyl-N'- [caffeino- (8)] -ethylenediamine
Hydrochloride: m.p .: 223 to 225 C.
The ss- [caffeino- (8)] - amino-ethylchloride required for the synthesis can conveniently be obtained from ss-y- [caffeino (8)] - amino-ethanol and tlionyl chloride, namely:
10 g of ss- [caffeino- (8)] -amino-ethanol are introduced in portions into 10 ml of thionyl chloride with stirring. Solution occurs with the development of hydrochloric acid. After everything has been entered, it is heated on the water bath for another 20 to 30 minutes, so that everything solidifies to a crystal paste.
The mass is then stirred with benzene and refluxed again with benzene. After cooling and filtering off the benzene, the same is dried and recrystallized from hot methanol.
Beautiful, colorless needles; M.p .: 225 to 227 C; Yield about 11 g.
Example 6 N-piperidino-N'- [caffeino- (8)] -propylenediamine
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4 g of y-N- [Caffeino- (8)] - aminopropanchlor- (l) are combined with the calculated amount of piperidine (1.6 g) in 30 ml of abs. Ethanol boiled for four hours. It all dissolves. After a further four hours, piperidino hydrochloride precipitates and is filtered off with suction. The mother liquor is evaporated to 10 ml and diluted with 50 ml of water, then made strongly alkaline with 33% sodium hydroxide solution, an oil separating out, which solidifies to crystals after standing in the refrigerator for a short time; M.p .: 165 to 168 C; out. hot benzene and the addition of petroleum ether colorless crystals; Mp: 173 to 175 C. Yield about 75%.
Example 7 N-pyrrolidino-N- [caffeino- (8)] propylenediamine
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5.6 g of N-y- [caffeino- (8)] -amino-propanechloro- (1) and 1.5 g (= about 2 ml) of pyrrolidine are in: 25 ml of abs. Alcohol refluxed for 4 to 6 hours. Everything slowly dissolves under the yellow color. After boiling for two hours, a clear solution appeared. After the boiling time has ended, the mixture is left to stand for 24 hours, during which time spherical, colorless crystals precipitate; Melting point: 138 to 140 ° C. These are filtered off, the mother liquor is evaporated to half and made strongly alkaline. A hard-to-move oil separates out, which solidifies when standing in the cold.
M.p .: 173 to 175 C, from hot benzene and petroleum ether, colorless needles; M.p .: 184 to 186 C.
Yield about 80%.
The required -N- [caffeino- (8)] -amino-propane-chloro- (l) can be obtained by treating γ-N- [caffeino- (8)] -amino-propanol- (1) with thionyl chloride.
50 g of y-N- [caffeino- (8)] -amino-propanol- (1) are introduced in portions into 100 ml of thionyl chloride with stirring. The chlorination takes place with the development of hydrochloric acid and warming (it should be ensured that the temperature does not rise above 50 C). After everything has been entered, the water bath is heated for a short time. Everything solidifies into a thick crystal paste. This is boiled with benzene, filtered and recrystallized from alcohol, colorless needles; M.p .: 210 to 212 ° C., insoluble in water, difficult in alcohol; Yield about 55 g.
Example 8 N-Phenyl-N'- [caffeino- (8)] -propylenediamine
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28 g of y-N- [caffeino- (8)] -propane chloro- (1), 10 ml of aniline and 8 g of anhydrous potassium carbonate are refluxed in 200 ml of alcohol for 5 to 6 hours. cooked. After the end of the cooking time, the inorganic salt mixture is filtered hot. After standing for 10 hours, the filtrate separates out beautiful, colorless crystals which can be recrystallized from alcohol. M.p .: 159 to 161 C.
Yield about 80%.
Analog: N-morpholino-N'- [caffeino- (8)] - propylene amine, melting point: 165 to 167 ° C., as free base.
Example 9 N-methyl-N- [caffeineo- (8)] - N '- (p-ethoxyphenyl) -ethylenediamine
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28 g of N-methyl-N- [caffeino- (8)] - aminoethylchloride, 14 ml of phenetidine and 8 g of anhydrous potassium carbonate are refluxed in 250 ml of 96% alcohol for 5 to 6 hours. The wine-red reac tion material is filtered hot. Colorless crystals separate from the filtrate. Yield: 78%.
The following is obtained analogously: N-methyl-N- [caffeino- (8)] - N'-pyrrolidino-ethylenediamine; M.p .: 70 to 72 ° C as the free base.
The N-methyl- [caffeino- (8)] -aminoethylchlor is obtained as follows: 40 g of N-methyl-N- [caffeino- (8)] -aminoethanol are introduced in portions into 40 ml of thionyl chloride. Everything dissolves with strong development of hydrochloric acid and sulfuric acid dioxide. After the entry is complete, the reaction mixture is left to stand for one to two hours, then carefully added to 500 ml of ice water. It all dissolves. By neutralizing with dilute ammonia water, N-methyl-N [caffeino- (8)] -aminoethylchlor is precipitated in snow-white crystals which can be recrystallized from alcohol. M.p .: 167-169 ° C, yield about 42 g.
Example 10 N- [Caffeineo- (8)] - N'- [phenyl-1-isopropyl- (2)] - propylenediamine
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14 g of the N- [Caffeino- (8)] - aminopropanchlor- (1) are boiled with 13 ml of d, l-phenylisopropylamino in 100 ml of 96% alcohol. A clear solution is created. After five hours of boiling, small impurities are filtered while hot.
The filtrate is left to stand for a further ten hours, during which time beautiful, colorless crystals precipitate. These are sucked off, rubbed with a little water, sucked off again, dried and recrystallized from alcohol. M.p .: 163 to 165 C; Yield about 13 g.
The same compound can also be obtained by boiling N- [caffeineo- (8)] propylenediamine with phenyl isopropyl bromide in the presence of anhydrous soda.
Example 11 N- [Caffeineo- (8)] - N'- (1-hydroxyethyl) propylenediamine
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11 g of 8-Chlorcoffe'vn are heated to 140 to 160 ° C. with 8 ml of N-oxyethyl-propylenediamine.
Everything goes into solution and the temperature rises to 180 C. After 30 minutes of heating, the reaction mixture becomes more and more viscous. After a further 10 minutes of heating, the mixture is allowed to cool, the mass is taken up with a little alcohol, and twice the volume of water is added. The result is a clear solution which is made strongly alkaline; milky precipitate that does not go into benzene and solidifies to colorless crystals after cooling; M.p .: 175 to 177 C; Yield about 8 g after recrystallization and a little water. The same compound can be obtained with poorer yield from N- [caffeine- (8)] propylenediamine and ethylene chlorohydrin by boiling in alcohol in the presence of the calculated amount of triethylamine or potassium carbonate.
Example 12 N- [Caffeino- (8)] - N '- [(1) -hydroxyethyl] -ethylenediamine
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14 g of N- [Caffeino- (8)] - aminoäthylchlor are boiled in 80 ml of 96% ethanol with 8 ml of β-aminoethanol for 6 hours. Colorless crystals crystallize and, recrystallized from alcohol, melt at 195 to 197 ° C., easily soluble in water.
Example 13 N- [Caffeino- (8)] - N ', N'-bis-t (1) -hydroxyethyl] -ethylenediamine
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14 g of SS-B- [Caffeino- (8)] - aminoethylchloride are heated to 160-170 ° C. for one hour with 11 ml of diethanolamine. A water-white melt is created. After the end of the heating, 20 ml of 96% alcohol were added. Colorless crystals after standing for a short time; Melting point: 115 to 117 ° C, the substance becomes glassy and melts clear at 142 to 144 ° C. Very easily soluble in water.