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Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Coffeino- (8) -alkylendiamine
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit der Herstellung neuer, noch nicht beschriebener Coffein- (8)-alkylendiamine folgender Konstitution :
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Hiebei können R H, CH, oder C2Hs, Rl und R2 H, Alkylgruppen mit 1-5 C-Atomen, welche mit dem N zusammen auch einen heterocyclischen Ring, z. B. einen Morpholin-, Piperidin-, oder Pyrrolidinring bilden können, Hydroxyalkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Aralkylgruppen oder gegebenenfalls substituierte aromatische Reste und n = 0 oder l bedeuten.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der obigen Körperklassen nach an sich bekannten Verfahrensmethoden der A1kylendiaminierung leicht zugänglich sind, so durch Umsatz von 8-Halogencoffeinen mit Alkylendiaminen der nachfolgenden Struktur :
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in welcher R, RD R2 und n die obige Bedeutung haben, in Gegenwart säurebindender Mittel. Als säurebindende Mittel können die bereits angeführten Alkylendiamine dienen. Als Halogencoffeine können
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äthylendiamin u. a.
Weiterhin sind Verbindungen des erfindungsgemässen Typs auch leicht durch Umsatz von N-[Coffeino- (8)]-ss-amino-äthyl- bzw. N-[Coffeino-(8)]-#-amino-propylhalogeniden der allgemeinen Formel :
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in welcher R und n die genannte Bedeutung haben, mit primären und sekundären Aminen, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Methyl-, Äthyl-, n-Butyl-, n-Dibutyl-, Benzyl-, Dibenzylamin usw., in Gegenwart säurebindender Mittel zugänglich.
Schliesslich können die erfindungsgemässen neuen Substanzen auch durch Umsatz von N-[Coffeino- (8) ]- alkylendiaminen mit der nachfolgenden Struktur
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in welcher R und n die bereits erwähnte Bedeutung besitzen, mit geeigneten Alkylhalogeniden, wie z. B. Äthylenchlorhydrin, Butylhalogeniden oder Arylalkylhalogeniden, wie z. B. Benzylbromid, in Gegenwart
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säurebindender Mittel erhalten werden. Als säurebindende Mittel können z. B. Alkalicarbonate, Tri- äthylamin oder zweckmässig ein molarer Überschuss der umzusetzenden Basen verwendet werden.
Bei der Umsetzung zwischen Halogencoffeinen und Alkylendiaminen erübrigt sich auch ein Überschuss der Basen, da bereits bei der Bildung der Coffeino- (8) -alkylendiamine die abgespaltenen Säuren durch die sich bildenden neuen Basen gebunden werden.
Die Umsetzung kann sowohl ohne Lösungsmittel, also durch Zusammenschmelzen der Komponenten, wie auch in Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen oder Benzolkohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cumol u. a. durchgeführt werden. Die neue erfindungsgemässe Körperklasse zeichnet sich neben vorzüglichen pharmakodynamischen Eigenschaften durch eine ausserordentlich leichte Wasserlöslichkeit aus.
So sind die Basen zu 60% in Wasser löslich. Sie bilden mit Mineralsäuren oder anorganischen Säuren Salze, welche mit neutraler Reaktion in Wasser spielend leicht löslich sind.
Die neue erfindungsgemässe Körperklasse zeichnet sich vor allem durch bemerkenswerte und ausser-
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stark ausgeprägte und langdauernde Blutdrucksenkung, Verminderung der Herzfrequenz, Verbesserung des Coronardurchflusses und Steigerung der Diurese. Diese vorzüglichen Eigenschaften, die praktisch eine nicht vorherzusehende Wirkungskombination darstellen, eignen sich ganz ausgezeichnet für eine therapeutische Verwendung bei verschiedenen Kreislauferkrankungen und zur Behandlung des Hochdruckes.
Es soll nun an Hand einiger Tabellen der Vorteil einer Vertretung der neuen erfindungsgemässen Klasse demonstriert werden :
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<tb>
<tb> < : <SEP> h,, <SEP> < . <SEP> Versuchs-DLgo <SEP> subeutan <SEP>
<tb> """" <SEP> bezeichnung <SEP> mg/kg <SEP> Maus
<tb> Coffein <SEP> 242
<tb> N,N-Diäthyl-N'-[Coffeino-(8)]-äthylendiamin <SEP> ................... <SEP> 38 <SEP> a <SEP> 653
<tb> N,N-Diäthyl-N'-[Coffeino-(8)]-propylendiamin <SEP> .................. <SEP> 37 <SEP> a <SEP> 1800
<tb> N, <SEP> N-Dimethyl-N'- <SEP> [Coifemo- <SEP> (8)]-propylendiamin............ <SEP> 631 <SEP> 600
<tb> N-Cyclohexyl-N'- <SEP> [Coffeino- <SEP> (8)]-propylendiamin <SEP> 630 <SEP> 749
<tb> ss-(N-Morpholino)-N'-[Coffeino-(8)]-mono-äthylamin <SEP> ............. <SEP> 624 <SEP> 980
<tb> Euphyllin <SEP> 200
<tb> Oxyäthyltheophyllin <SEP> ...........................................
<SEP> 400
<tb>
Aus dieser Tabelle ersieht man, dass die Toxizität der neuen erfindungsgemässen Körperklasse viel niedriger ist als bei Coffein ; bei 37 a ist die Toxizität sogar noch erheblich niedriger als bei dem kreislaufwirksamen Euphyllin und den 7-Oxyalkylentheophyllinen.
Bei einer Dosis von 25 mg/kg mit 37 a, mit 24 mg/kg für 38 a, zeigen sich die neuen Versuchskörper im Tierversuch diuretisch wirksamer als Euphyllin, wobei aber die Kochsalzausscheidung um rund 100% höher liegt, während die Urinmenge nicht so eindeutig gesteigert ist. Bei einer Dosis des Euphyllins von 50 mg/kg ist für Euphyllin unter den bekannten Theophyllinderivaten die Harnausscheidung am stärksten. Eine Steigerung der Dosis der neuen erfindungsgemässen Körperklasse über 50 mg/kg und sogar 100 mg/kg aber bewirkte keine weitere Steigerung der Diurese.
Diese Eigenschaft der neuen erfindungsgemässen Körperklasse, dass also die diuretische Wirkung bei einer bestimmten Dosis ansetzt und selbst bei einer Erhöhung der Dosis keine weitere Verstärkung der diuretischen Wirkung mehr zustandekommt, ist eine charakteristische Eigenschaft der neuen Coffeinderivate, welche bei bekannten Xanthinderivaten noch nicht beobachtet und beschrieben worden ist.
Bei den Blutdruckmessungen-durchgeführt an mit Chloralose-Urethan narkotisierten Katzenzeigten 37 a und 38 a-also die neue erfindungsgemässe Körperklasse-mit 5 mg/kg im Vergleich zu Coffein eine über mehrere Minuten anhaltende Drucksenkung um durchschnittlich 22%, während Coffein nur eine kurzfristige Blutdrucksenkung von 15/18% ergab. Bei diesen Versuchen senkten 37 a und 38 a ausnahmslos die Herzfrequenz, während bei Coffein die Herzfrequenz um 9-17% zunahm.
Es sind zwar schon Coffeinderivate mit blutdrucksenkender Wirksamkeit, wie die 1-Phenyl-l-coffeyl- (8)-3-dialkylamino-propane (Schweizer Patentschrift Nr. 332328) G. Ehrhardt, Dt. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges., 289,453 (1956), ebenda 290,18 (1957), sowie Coffein-(ss)-dialkylamino-alkyläther (USAPatentschrift Nr. 2, 688, 618) beschrieben worden. Einerseits sind Verbindungen der erstgenannten Art auf einem relativ umfangreichen Wege zugänglich, anderseits sind aber sämtliche Verbindungen toxischer als Vertreter der neuen erfindungsgemässen Körperklasse.
Diese bekannten Coffeinderivate zeichnen sich vor allem im Tierversuch durch eine Zunahme der Herzfrequenz (vgl. deutsche Auslegeschrift Nr. 1008300) sowie eine positive ionotrope Wirkung aus, während die neue erfindungsgemässe Körperklasse, wie schon dargelegt wurde, sich neben andern Eigenschaften durch eine Verminderung der Herzfrequenz und Verbesserung des Coronardurchflusses auszeichnet.
Auch das einfache Coffeinäthylendiamin ist bereits bekannt (DRP. Nr. 142896). Seine Toxizität ist aber höher als bei den Verbindungen der neuen erfindungsgemässen Körperklasse, die diuretische Wirkung
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geringer als diejenige des Euphyllins. Sonst zeigte dieses bekannte Coffein- (8) -äthylendiamin keine besonderen und erwähnenswerten Eigenschaften.
Gegenüber bereits bekannten Coffeinderivaten zeigt also die neue erfindungsgemässe Körperklasse ganz unerwartete, nicht vorherzusehende Eigenschaften. Damit scheint die schwache günstige Wirkung des Coffein auf die Herz- und Kreislaufapparate in der neuen, erfindungsgemässen Körperklasse bei starker Verminderung der Toxizität des Coffein optimal veredelt zu sein.
Substanzen der neuen erfindungsgemässen Körperklasse sollen als Heilmittel bzw. Zwischenkörper zur Herstellung neuer Heilmittel Verwendung finden.
Beispiel l : N, N-Diäthyl-N'- [Coffeino- (8)]-äthylendiamin.
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22 g 8-Chlorcoffein und 23 ml N, N-Di thyläthylendiamin werden untereinander verrieben. Daraufhin wird unter Rückfluss zuerst auf 140-142 C erhitzt. Die Masse wird dünnflüssig und alles 8-Chlorcoffein geht in Lösung. Nach 20 Minuten weiterem Erhitzen steigt die Temperatur auf 150-170 C. Nun wird darauf geachtet, dass die Temperatur nicht höher steigt und noch 30 Minuten weiter erhitzt. Es wird abkühlen gelassen und die nun festgewordene Reaktionsmasse wird mit Alkohol ausgekocht, erkalten gelassen und abgesaugt. Die Kristalle werden in Wasser gelöst, stark alkalisch gemacht und die ölartige Ausscheidung mit Benzol durchgeschüttelt, es wird gekühlt, wobei die Base kristallin erstarrt (Smp. : 1950 C) ; es wird abgesaugt.
Die Kristalle werden in Alkohol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure versetzt, sodann mit dem doppelten Volumen Äther versetzt. Das salzsaure Salz kristallisiert aus ; Smp. : 288/90 C, sintert aber schon bei 2500 C. Ausbeute zirka 80%. Sehr leicht löslich in Wasser, lässt sich aus wenig heissem Alkohol und Fällen mit Äther umkristallisieren. Methobromid : Durch Lösen in Alkohol und Zusatz von Methylbromid, farblose Kristalle, Smp. : 230 C.
Beispiel 2 : N, N-Diäthyl-N'- [Coneino- (8)]-propylendiamin.
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44 g 8-Chlorcoffein werden mit 42 ml N. N-Diäthylpropylendiamin übergossen. Die Masse tränkt sich durch und bleibt weiss. Daraufhin wird langsam im Öl-oder auf dem Sandbade unter Rühren auf 150 C erhitzt. Es löst sich alles mit gelber Farbe auf. Nach einigen weiteren Minuten steigt die Temperatur plötzlich unter Aufschäumen auf 160-170 C. Die Heizquelle wird abgestellt und nicht mehr weiter erhöht. Das Reaktionsprodukt erstarrt zu eine Kristallmasse. Die Aufarbeitung kann wie folgt weitergeführt werden : a) Die Kristallmasse wird mit der zweifachen Menge 96%igem Äthanol aufgekocht, heiss filtriert und das Filtrat wird mit zweifacher Menge Äther versetzt. Kristalle, die bis 160 C sintern und bei 220 C glatt schmelzen, und Hydrochlorid.
Umkristallisation aus wenig heissem Alkohol und Zusatz von Äther. b) Das Reaktionsgut wird in Wasser gelöst und mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Es scheidet sich ein Öl ab, welches mit Benzol ausgeschüttelt wird. Nach Trocknen und Verdampfen des Benzols erhält man eine Kristallmasse, die mit Petroläther verrieben wird ; schöne farblose Kristalle, die in Wasser sehr leicht löslich sind.
Umkristallisation : Lösen in heissem Benzol und Toluol und Zusatz von Petroläther. Smp. : 158/1600 C.
Hydrochlorid : Lösen in Alkohol, Zusatz von Äther und daraufhin bis zur Trübung alkoholische Salzsäure. Es scheidet sich zuerst ein Öl ab, welches kristallin erstarrt. Smp. : ab 140-1600 C Sinterung, wird bei 1630 C wieder fest und schmilzt bei 2200 C. Ausbeute : zirka 80%. Methobromid : Durch Lösen
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22 g 8-Chlorcoffein und 22 ml N, N-Dimethyl-propylendiamin werden im Ölbade langsam auf 150 C erhitzt. Nun wird nach 30 Minuten die Temperatur von 140 auf 160-163 C gesteigert. Daraufhin wird abkühlen gelassen.
Die zähe, gelbe Masse erstarrt glasig, wird in Wasser gelöst und mit Natronlauge stark alkalisch gemacht, daraufhin mit Benzol durchgeschüttelt. Es bilden sich drei Schichten : eine wässerig-alkalische, eine Ölschicht und eine Benzolschicht. Die wässerig-alkalische Schicht wird im
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Wird die Temperatur erreicht, dann setzt die Reaktion ein und die Temperatur steigt auf 180 C, wobei sich alles löst. Es wird nun 20 Minuten auf 170-185 C gehalten, wobei eine klare, gelbe Schmelze entsteht. Nun wird die Heizquelle abgestellt, und wenn das Reaktionsgut auf 100 C abgekühlt ist, wird es mit 200 ml 96%igem Alkohol versetzt und die Reaktionsmasse aufgekocht. Es wird heiss filtriert und über Nacht kristallisieren gelassen.
Nun wird abgesaugt und die etwas ölartigen und hygroskopischen Kristalle werden ohne Trocknen erneut in etwas heissem Alkohol gelöst ; nach Erkalten schöne, farblose Blättchen ; Smp. : 240-242 C. Monohydrochlorid : leicht löslich in Wasser mit neutraler Reaktion, pH 7-7, 2.
Werden diese Kristalle in Wasser gelöst und die wässerige Lösung stark alkalisch gemacht, so fällt die freie Base als Öl aus, welches in Benzol aufgenommen wird ; Benzol wird getrocknet und verdampft ; Rückstand :
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farblose Nadeln, Smp. : 136-138 C.
Diese Base bildet ein Dihydrochlorid und ein Monohydrochlorid. Das Dihydrochlorid wird erhalten durch Lösen der Base in wenig Alkohol, Zusatz der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure, wobei das Dihydrochlorid sofort in Blättchen kristallisiert ; Smp. : 2400 C ; es ist in heissem Alkohol sehr schwer löslich, in Wasser spielend leicht löslich ; pH 3-4.
Das Monohydrochlorid wird stets erhalten, wenn das Reaktionsprodukt mit Alkohol ausgekocht wird ; Roh-Smp. : 236-238 C, aus Alkohol in Äther ; Smp. : 240-2420 C ; es ist in Alkohol leichter löslich als das Dihydrochlorid.
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: N-Methyl-N- [Coneino- (8)]-N', N'-diäthyläthylendiamin.197 C, es lässt sich aus Alkohol umkristallisieren ; Smp. : 198-200'C. Ausbeute : über 75%. Hydrochlorid : Durch Lösen in Alkohol und Zusatz von alkoholischer Salzsäure und Fällen mit Äther schöne, farblose Kristalle. Dieses Hydrochlorid sintert bei 178-180 C, wird wieder fest, schmilzt zwischen 225-227 C, wird wieder fest und schmilzt bei 268 C unter Zersetzung.
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Analog dargestellt wurden : ss- (N-Morpholino)-N'- [Coffeino- (8)]-monoäthylamin.
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Freie Base : Smp. : 181-183 C, aus Alkohol. Hydrochlorid : farblose Nadeln ; Smp. : 220-222 C.
Dihydrochlorid : Durch Zusatz eines Überschusses von alkoholischer Salzsäure in die Lösung der freien Base in Alkohol ; Smp. : sintert bei 170 C, wird wieder fest und schmilzt bei 247-249 C.
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In 10 ml Thionylchlorid werden portionsweise 10 g ss- [Co : Seino- (8)-amino]-äthanol unter Rühren eingetragen. Es tritt unter Salzsäureentwicklung Lösung ein. Nachdem alles eingetragen ist, wird noch 20 bis 30 Minuten auf dem Wasserbade erhitzt, so dass alles zu einem Kristallbrei erstarrt. Hierauf wird die Masse mit Benzol verrührt und nochmals mit Benzol unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Absaugen des Benzols wird dieselbe getrocknet und aus heissem Methanol umkristallisiert. Schöne, farblose Nadeln ;
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4 g y-[Coffeino- (8) -amino ]-propylchlorid werden mit der berechneten Menge Piperidin (1, 6 g) in 30 ml abs. Äthanol 4 Stunden gekocht. Es löst sich alles auf. Nach weiteren 4 Stunden fällt Piperidinohydrochlorid aus, welches abgesaugt wird.
Die Mutterlauge wird bis auf 10 ml eingedampft und mit 50 ml Wasser verdünnt, hierauf wird mit 33%iger Natronlauge stark alkalisch gemacht, wobei sich ein Öl abscheidet, welches nach kurzem Stehen im Eisschrank zu Kristallen erstarrt ; Smp. : 165-168 C ; aus heissem Benzol und Zusatz von Petroläther farblose Kristalle ; Smp. : 173-175'C. Ausbeute : zirka 75%.
B e i s p i e l 7 : #-(N-Pyrrolidino)-N'-[Coffeino-(8)]-monopropylamin.
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5, 6 g y-[Coffeino- (8) -amino]-propylchlorid und 1, 5 g (= zirka 2 ml) Pyrrolidin werden in 25 ml abs. Alkohol 4-6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es löst sich langsam alles unter gelber Farbe auf.
Nach 2 Stunden langem Kochen ist klare Lösung eingetreten. Nach Beendigung der Kochzeit wird 24 Stunden stehengelassen, wobei kugelige farblose Kristalle ausfallen ; Smp. : 138-140'C. Diese werden abfiltriert, die Mutterlauge auf die Hälfte eingedampft und stark alkalisch gemacht. Es scheidet sich ein schwerbewegliches Öl ab, das bei Stehen in der Kälte erstarrt. Smp. : 173-175 C, aus heissem Benzol
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propanol mit Thionylchlorid erhalten werden.
50 g y-[Coffeino- (8) -amino]-propanol werden portionsweise unter Rühren in 100 ml Thionylchlorid eingetragen. Unter Salzsäureentwicklung und Erwärmung (es soll darauf geachtet werden, dass Temperatur nicht über 50 C steigt) spielt sich die Chlorierung ab. Nachdem alles eingetragen ist, wird noch kurze Zeit auf dem Wasserbade erhitzt. Es erstarrt alles zu einem dicken Kristallbrei. Dieser wird mit Benzol ausgekocht, filtriert und aus Alkohol umkristallisiert, farblose Nadeln ; Smp. : 210-212 C, unlöslich in Wasser, schwer in Alkohol ; Ausbeute : zirka 55 g.
B e i s p i e l 8 : N-Phenyl-N'-[Coffeino-(8)]-propylendiamin.
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28 g Y- [Con'eino- (8)-amino]-propylchlorid, 10 ml Anilin und 8 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 200 ml Alkohol 5-6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Von dem anorganischen Salzgemisch wird nach Beendigung der Kochzeit heiss filtriert. Aus dem Filtrat scheiden sich nach 10 Stunden Stehen schöne, farblose Kristalle ab, die aus Alkohol umkristallisiert werden können. Smp. : 159-161 C. Ausbeute : zirka 80%.
Analog : ss- (N-Morpholino)-N'- [Coffeino- (8)]-monopropylamin, Smp. : 165-167 C, als freie Base.
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carbonat werden in 250 ml 96%igem Alkohol 5-6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das weinrote Reaktionsgut wird heiss filtriert. Aus dem Filtrat scheiden sich farblose Kristalle aus. Ausbeute : 78%.
Analog wird erhalten : ss-(N'-pyrrolidino)-N-Methyl-N-[Coffeino-(8)]-monoäthylamin; Smp.: 70 bis 72 C, als freie Base.
Das N-Methyl-N- [Coneino- (8)]-ss-aminoäthylchlorid wird wie folgt erhalten : 40 g N-Methyl-N- [Coffeino- (8) ]-ss-aminoäthanol werden in 40 ml Thionylchlorid portionsweise eingetragen. Unter starker Salzsäure- und Schwefeldioxydentwicklung löst sich alles auf. Nach Beendigung der Eintragung wird noch 1-2 Stunden das Reaktionsgut sich selbst überlassen, dann vorsichtig in 500 ml Eiswasser eingetragen. Es löst sich alles auf ; durch Neutralisieren mit verdünntem Ammoniakwasser fällt N-Methyl-
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isopropylbromid bei Gegenwart von wasserfreier Soda erhalten werden.
B e i s p i e l 11 : N-[Coffeino-(8)]-N'-(ss-hydroxyäthyl)-propylendiamin.
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11 g 8-Chlorcoffein werden mit 8 ml N-(ss-Oxyäthyl)-propylendiamin auf 140-160 C erhitzt. Es geht alles in Lösung und die Temperatur steigt auf 180 C. Nach 30 Minuten Erhitzen wird das Reaktionsgut immer zähflüssiger. Nach weiteren 10 Minuten Erhitzen wird abkühlen gelassen, die Masse wird mit wenig Alkohol aufgenommen, mit doppeltem Volumen Wasser versetzt. Es entsteht eine klare Lösung, die stark alkalisch gemacht wird ; milchiger Ausfall, der nicht in Benzol geht und nach Kühlen zu farblosen
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hydrin durch Kochen in Alkohol bei Gegenwart der berechneten Menge Triäthylamin oder Kaliumcarbonat erhalten.
Beispiel12 :N-[Coffeino-(8)]-N'-[(ss)-hydroxyäthyl]-äthylendiamin.
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14 g N-[Coffeino-(8)]-ss-aminoäthylchlorid werden in 80 ml 96%igemÄthanol mit 8 ml ss-Aminoäthanol 6 Stunden gekocht. Es kristallisieren farblose Kristalle, die aus Alkohol umkristallisiert bei 195-1970 C schmelzen, leicht löslich in Wasser.
Beispiel13 :N-[Coffeino-(8)]-N',N'-bis-[(ss)-hydroxyäthyl]-äthylendiamin.
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14 g ss-N-[Coffeino-(8)]-ss-aminoäthylchlorid werden mit 11 ml Diäthylamin 1 Stunde auf 160#170 C erhitzt. Es entsteht eine wasserhelle Schmelze. Nach Beendigung der Erhitzung wurde mit 20 ml 96%igem Alkohol aufgenommen. Nach kurzem Stehen farblose Kristalle ; Smp. : 115-117 C, wird Substanz glasig und schmilzt bei 142#144 C klar. Sehr leicht löslich in Wasser.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Coffeino- (8)-alkylendiamine der allgemeinen Formel
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worin R H, CH3 oder CHg, R. i und R H, Alkylgruppen mit 1-5 C-Atomen, welche mit dem N zusammen auch einen heterocyclischen Ring, z.
B. einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden können, Hydroxyalkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Aralkylgruppen oder gegebenenfalls substituierte aromatische Reste und n = 0 oder l bedeuten, durch Umsetzung von 8-Halogencoffeinen mit Alkylendiaminen der allgemeinen Formel
EMI7.3
worin R, RD R2 und n die vorgenannte Bedeutung haben, in Gegenwart säurebindender Substanzen, wie Alkalicarbonate, Triäthylamin oder molaren Überschuss der umzusetzenden Basen oder von N-[Coffeino- (8)]-aminoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel
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in welcher R und n die vorgenannte Bedeutung haben und der Rest Hal ein Halogenatom bedeuten, mit entsprechenden primären oder sekundären Basen oder von N-[Coffeino-(8)]-alkylendiaminen der allgemeinen Formel
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worin R und n die vorgenannte Bedeutung haben,
mit Alkylhalogeniden, Alkylenchlorhydrinen oder Arylalkylhalogeniden.