AT222110B

AT222110B - Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-3-sulfamylbenzamiden

Info

Publication number: AT222110B
Application number: AT336861A
Authority: AT
Original assignee: British Drug Houses Ltd
Priority date: 1960-05-11
Filing date: 1961-04-28
Publication date: 1962-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-3-sulfamylbenzamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Amiden der 4-Chlor-3-sulfamylbenzoesäure.

Die Erfindung zielt auf die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von Derivaten des 4Chlor-3-sulfamylbenzamids der allgemeinen Formel
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ab, die in der Carbonsäureamidgruppierung (-CONH) substituiert sind, worin R Wasserstoff oder einen bis zu 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und R'einen bis zu 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, Phenyl oder substituiertes Phenyl (z. B. o-, m- und p- Tolyl ; 0-, m- und p-Chlorphenyl ; o-, m-und p-Bromphenyl ; 2, 3-, 2, 4-, 2, 5- und 2, 6-Xylyl ; 2, 3-, 2, 4-, 2, 5- und 2, 6-Dichlorphenyl ; 2, 4, 6- Trichlorphenyl ; 0-, m- und p-Anisyl ; o-Carboxyphenyl und o-Alkoxycarbonylphenyl) und Aralkylgruppen, wie Benzyl und ss-Phenyläthyl, bedeuten.

Ferner kann die Gruppe-NRR'auch einen heterocyclischen Kern, wie Pyrrolidyl, Piperidyl oder Morpholinyl symbolisieren.

Durch die Erfindung werden auch neue 4-Chlor-3-sulfamylbenzamide der Formel I geschaffen, worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R'eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die oben angegebenen Verbindungen, in welchen R Wasserstoff bedeutet, sind auf Grund ihrer diuretischen und bzw. oder natriuretischen Eigenschaften von Wert.

Ferner sind Verbindungen, in welchen R und R'Alkylreste sind, auf Grund ihrer krampflösenden Eigenschaften bedeutungsvoll.

Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von 4-Chlor-3-sulfamylbenzamiden der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man 4-Chlor-3-nitrobenzoylchlorid der Formel
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mit einem geeigneten Amin der Formel RR'NH, worin R und R'die oben angegebene Bedeutung haben, zu einem substituierten 4-Chlor-3-nitrobenzamid der allgemeinen Formel
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worin R und R'die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert, das 4-Chlor-3-aminobenzamid diazotiert, die entstehende Diazoverbindung mit einer ein Kupfersalz enthaltenden konzentrierten Lösung von Schwefeldioxyd in Essigsäure behandelt, wobei das entsprechende 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzamid der allgemeinen Formel
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worin R und R'die oben angegebene Bedeutung haben, entsteht,

und das Sulfonylbenzamid mit Ammoniak zur Umsetzung bringt.

Die Reduktion des substituierten 4-Chlor-3-nitrobenzamids der allgemeinen Formel III kann durch Hydrierung unter Verwendung von Platin-, Palladium- oder Raneynickelkatalysator oder mit Eisenpulver in angesäuertem Wasser oder angesäuertem wässerigem Äthanol bewirkt werden, wobei man das sub- stituierte 4-Chlor-3-aminobenzamid der allgemeinen Formel IV in hoher Ausbeute erhält. Reduktion mit Eisenpulver in beispielsweise 1% figer Essigsäure wird bevorzugt angewendet. Die Diazotierung der Aminoverbindung der allgemeinen Formel IV in Salzsäure und anschliessende Umsetzung der Diazoniumsalzlösung mit einer gesättigten Lösung von Schwefeldioxyd in Essigsäure in Gegenwart von Kupfersalzen führt zum Chlorsulfonylbenzamid der allgemeinen Formel V.

Die Umsetzung des Chlorsulfonylbenzamids der allgemeinen Formel V mit Ammoniak zur Bildung des gewünschten Sulfonamids der allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise mit flüssigem Ammoniak oder mit konzentrierter Ammoniaklösung, vorzugsweise mit der Dichte 0, 880. Weniger zweckmässig kann die Umwandlung zum Sulfonamid der allgemeinen Formel I unter Verwendung von gasförmigem Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, Dioxan oder Chloroform, bewirkt werden.

Es können auch chemische Äquivalente des Ammoniaks einschliesslich Ammoniumcarbonat und Natriumamid angewendet werden. In gewissen Fällen werden erhöhte Ausbeuten des Sulfonamids der Formel I erhalten, wenn eine Lösung oder Suspension des Chlorsulfonylbenzamids der allgemeinen Formel V in beispielsweise Chloroform oder Toluol langsam und unter Rühren einer wässerigen Lösung von Ammoniak (Dichte 0, 880) zugesetzt wird.

Die als diuretisch/natriuretische Mittel wirksamen monosubstituierten 4-Chlor-3-sulfamylbenzamide der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff und R'eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Sie können in therapeutisch wirksamen Dosen in üblichen Trägermedien, die für auf diesen Wegen verabreichbare Heilmittel üblich sind, angewendet werden. So können die Verbindungen beispielsweise in Form von Tabletten verabfolgt werden, welche Darreichungsform bevorzugt ist. Da die Verbindungen in verdünnten alkalischen Medien und in Polyäthylenglykollösungen löslich sind, können injizierbare Lösungen durch Auflösen der Verbindung in einem solchen Medium, welchem gewünschtenfalls Schutzstoffe zugesetzt werden können, bereitet werden.

Die Wirkstoffe sind im allgemeinen als Hemmstoffe für das Enzym Carboanhydrase weniger aktiv als Acetazolamid und sie bewirken, eine nützliche Ausscheidung der Natrium- und Chlorionen. Das Kaliumgleichgewicht wird nicht merklich beeinflusst.

Die disubstituierten 4-Chlor-3-sulfamylbenzamide der allgemeinen Formel I, worin R und R'bis zu 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen sind, werden vorzugsweise auf oralem Wege in therapeutischer Dosierungsform, wie Tabletten, verabreicht.
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In eine Suspension von 16, 5 g 4-Chlor-3-nitro-N-methylbenzamid in 120 ml Wasser, die 1, 2 ml Eisessig und 1 ml n-Octanol enthält, werden portionenweise unter Rückfluss und Rühren 15, 5 g Eisenpulver

innerhalb 1 Stunde eingetragen. Nach 2stündigem Erhitzen wird genügend Äthanol zugegeben, um das zurückbleibende Öl aufzulösen und das Erhitzen wird insgesamt 5 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird filtriert und der Rückstand mit heissem Äthanol extrahiert, worauf das Filtrat und die Extrakte vereinigt und bis zur Abscheidung von Kristallen eingeengt werden.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt abfiltriert ; es zeigt nach Umkristallisation aus Wasser einen Fp. 148-149 C. b) 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-N-methylbenzamid :
Eine Lösung von 14, 8 g des vorstehend genannten Amins in 96 mu 24% piger Salzsäure wird bei 0-5 C unter tropfenweisem Zusatz einer Lösung von 6, 1 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser diazotiert. Die Reaktionsmischung wird weitere 20 Minuten nach Beendigung des Zusatzes der Natriumnitritlösung weitergerührt und dann langsam unter Rühren zu 130 ml einer gesättigten Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig, die 5, 6 g Cuprichlorid-dihydrat enthält, zugesetzt. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt und mit Wasser verdünnt, worauf das Sulfonsäurechlorid mit 1, 2-Dichloräthan extrahiert wird.

Der Extrakt wird mit Eiswasser gewaschen, eingeengt, und mit Petroläther (Siedebereich 60-800 C) verdünnt, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Es zeigt nach Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 114-116 C. c) 4-Chlor-3-sulfamyl-N-methylbenzamid : 12, 5 g des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids werden in Teilmengen unter Rühren bei Zimmertemperatur zu einer Mischung aus 60 ml Chloroform und 120 ml wässerigem Ammoniak (Dichte 0, 880) gegeben und das Rühren wird nach Beendigung des Zusatzes l Stunde fortgesetzt. Der Überschuss an Chloroform und Ammoniak wird abgedampft, worauf der wässerige Rückstand abgekühlt und durch Zugabe von Salzsäure eben angesäuert wird.

Das sich abscheidende Reaktionsprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert ; es zeigt einen Fp. 230-232 C.
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b) 3-Amino-4-chlor-N-äthylbenzamid wird durch Umsetzung der vorstehend genannten Nitroverbindung mit Eisenpulver in 1% figer Essigsäure gemäss Beispiel 1 a) erhalten. Es zeigt nach Umkristalli-
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Das vorstehend genannte Amin wird in 24%iger Salzsäure diazotiert und gemäss Beispiel 1 b) in das Sulfonsäurechlorid umgewandelt.

Die Umsetzung einer Chloroformlösung des Sulfonsäurechlorids mit Ammoniaklösung (Dichte 0, 880) ergibt nach Umkristallisation aus Wasser ein Reaktionsprodukt mit dem Fp. 204-206 C.
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Eine Mischung aus 34, 9 g 4-Chlor-3-nitro-N-dimethylbenzamid, 35 g Eisenpulver, 300 ml 20% igem Äthanol und 3 ml Eisessig wird unter Rückfluss und Rühren 5 Stunden erhitzt.

Die Mischung wird heiss filtriert und das ölige Produkt aus Chloroform isoliert. Kp./l mm Hg = 1740 C ; Fp. = 73-75 C (nach Umkristallisation aus Benzol). b) 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-N-dimethylbenzamid :
Eine Lösung von 17 g des vorstehend genannten Amins in 200 ml 24%iger Salzsäure wird bei 0-5 C diazotiert, indem eine Lösung von 7 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser zugegeben wird. Die Diazoniumsalzlösung wird unter Rühren bei Zimmertemperatur zu 160 ml einer gesättigten Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig gegeben, die 8, 5 g Cuprichlorid-dihydrat enthält. Nach Beendigung des Zusatzes wird 15 Minuten weitergerührt, worauf die Mischung mit Eiswasser verdünnt wird.

Das Reaktionsprodukt wird abgetrennt und mit Eiswasser gewaschen ; es zeigt nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther
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Das wie vorstehend angegeben hergestellte Sulfonsäurechlorid wird in 100 ml Chloroform gelöst und die Lösung wird langsam unter Rühren bei Zimmtemperatur zu 170 ml einer Ammoniaklösung (Dichte 0, 880) gegeben. Nach Beendigung des Zusatzes wird 30 Minuten weitergerührt, worauf man den Überschuss an Ammoniak und Chloroform abdampfen lässt und den wässerigen Rückstand abkühlt und mit Salzsäure ansäuert. Das sich abscheidende Reaktionsprodukt zeigt nach Umkristallisation aus Wasser einen Fp. 143-145 C.

Beispiel 4 : N- (4-Chlor-3-sulfamylbenzoyl)-piperidin : a) N- (4-Chlor-3-nitrobenzoyl)-piperidin :
Eine Lösung von 22, 8 g 4-Chlor-3-nitrobenzoylchlorid in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren mit 35 ml Piperidin behandelt, das in Teilmengen unter schwacher Kühlung zugesetzt wird, um die Temperatur unterhalb von 25 C zu halten.

Die Mischung wird zur Entfernung des Piperidinhydrochlorids filtriert und der Tetrachlorkohlenstoff wird mit Wasser gewaschen, auf das halbe Volumen eingeengt und mit Petroläther (Siedebereich 60-800 C) verdünnt. Das sich abscheidende Reaktionsprodukt zeigt nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther (Siedebereich 60-80 C) einen Fp. 79 bis 81 C.

b) N- (3-Amino-4-chlorbenzoyl)-piperidin :
Eine Mischung aus 28, 0 g der vorstehend genannten Verbindung, 26, 5 g Eisenpulver, 190 ml Wasser, 2 ml Eisessig und l Tropfen n-Octanol wird unter Rühren 5 Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt. Dann werden 200 ml Äthanol und anschliessend eine geringe Menge Entfärbungskohle zugesetzt, worauf die Mischung zum Sieden erhitzt und filtriert wird.

Das Filtrat wird zur Entfernung der Hauptmenge des Äthanols eingeengt, worauf man das Reaktionsprodukt durch Kühlen abscheidet. Es zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen Fp. 141-143 C. c) N- (4-Chlor- 3-chlorsulfonylbenzoyl) -piperidin :
Eine Lösung aus 20 g des vorstehend genannten Amins in 174 ml 24%iger Salzsäure wird bei 0-5 C unter portionenweisen Zusatz einer Lösung von 5, 5 g Natriumnitrit in 13 ml Wasser diazotiert. Eie Diazoniumsalzlösung wird bei30 C unter Rühren zu 220 ml einer gesättigten Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig gegeben, die 5, 25 g Cuprichlorid-dihydrat enthält. Sobald die Stickstoffentwicklung beendet ist, wird die Mischung mit Eiswasser verdünnt und das Reaktionsprodukt abgetrennt und mit Eiswasser gewaschen.

Ein kleiner Anteil desselben zeigte nach Umkristallisation aus 1, 2-Dichloräthan/Petroläther
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lösung (Dichte 0, 880) gegeben. Das Rühren wird 1 Stunde nach Beendigung der Zugabe fortgesetzt, und das überschüssige Ammoniak und Chloroform werden abgedampft. Die verbleibende wässerige Lösung wird abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Reaktionsprodukt zeigt nach Umkristallisation aus Wasser einen Fp. 178-180 C.

Beispiel 5 : 4-Chlor-3-sulfamyl-N-benzylbenzamid : a) 4-Chlor-3-nitro-N-benzylbenzamid wird durch Umsetzung von 4-Chlor-3-nitrobenzoylchlorid mit Benzylamin in Chloroformlösung hergestellt. Es zeigt nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther
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Es zeigt nach Umkristallisation aus 1, 2-Dichloräthan einen Fp. 152-154 C. d) 4-Chlor-3-sulfamyl-N-benzylbenzamid wird durch Umsetzung einer Chloroformlösung des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids mit Ammoniaklösung (Dichte 0, 880) bei Zimmertemperatur hergestellt und zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen Fp. 181-1830 C.

Beispiel 6 : 4-Chlor-3-sulfamyl-N- (ss-phenyläthyl) -benzamid : a) 4-Chlor-3-nitro-N-(ss-phenyläthyl)-benzamid wird durch Umsetzung von 4-Chlor-3-nitrobenzoyl",, -- chlorid mit ss-Phenyläthylamin in Tetrachlorkohlenstoff gemäss Beispiel 4 b) erhalten.

Es zeigt nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther (Siedebereich 60-80 C) einen Fp. 95-97 C. b) 3-Amino-4-chlor-N-(ss-phenyläthyl)-benzamid wird durch Reduktion der vorstehend genannten Nitroverbindung mit Eisenpulver in 50%igem Äthanol, das 1% Essigsäure enthält, erhalten und zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen Fp. 134-136 C. c) 4-Chlor-3-sulfamyl-N-(ss-phenyläthyl)-benzamid:
Das vorstehend genannte Amin wird, wie in Beispiel l b) beschrieben, in das Sulfonsäurechlorid umgewandelt. Das letztere wird in Chloroform aufgelöst und mit Ammoniaklösung (Dichte 0, 880), wie in Beispiel 1 c) beschrieben, umgesetzt.

Das Reaktionsprodukt zeigt nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther (Siedebereich 60-80 C) einen Fp. 172-174 C.

Beispiel7 :4-Chlor-2'-methyl-3-sulfamylbenzanilid: a) 4-Chlor-2'-methyl-3-nitrobenzanilid wird durch Umsetzung von 4-Chlor-3-nitrobenzoylchlorid mit o-Toluidin in Chloroformlösung bei Temperaturen unter 15 C erhalten und zeigt nach Umkristallisation aus Benzol einen Fp. 151-153 C. b) 3-Amino-4-chlor-2'-methylbenzanilid wird durch Reduktion der vorstehend genannten Nitroverbindung mit Eisenpulver in 20%igem Äthanol, das 1% Essigsäure enthält, erhalten.

Es zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen Fp. 160-162 C. c) 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-2'-methylbenzanilid wird aus dem vorstehend genannten Amin unter Anwendung der in Beispiel l b) verwendeten Reaktion erhalten und zeigt nach Umkristallisation aus Chlorofbrm/Petroläther (Siedebereich 60-80 C) einen Fp. 160-162 C. d) 4-Chlor-2'-methyl-3-sulfamylbenzanilid wird in hoher Ausbeute erhalten, wenn eine Chloroformlösung des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids mit Ammoniaklösung (Dichte 0, 880) bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Es zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen Fp. 238-bis 240 C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-3-sulfamylbenzamiden der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R'eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeuten und worin EMI5.2 dass man 4-Chlor-3-nitrobenzoylchlorid der Formel EMI5.3 mit einem entsprechenden Amin RR'NH, worin R und R'die oben angegebene Bedeutung haben, unter Bildung eines substituierten 4-Chlor-3-nitrobenzamids der allgemeinen Formel EMI5.4 worin R und R'die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, das 4-Chlor-3-nitrobenzamid zu einem ;

substituierten 4-Chlor-3-aminobenzamid der allgemeinen Formel EMI5.5 vorin R und R'die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert, das 4-Chlor-3-aminobenzamid diazotiert, lie entstehende Diazoverbindung mit einer konzentrierten Lösung von Schwefeldioxyd in Essigsäure, lie ein Kupfersalz enthält, unter Bildung des entsprechenden 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzamids der allgemeinen Formel EMI5.6 <Desc/Clms Page number 6> worin R und R'die oben angegebene Bedeutung haben, behandelt, und das Sulfonylbenzamid mit Ammoniak zur Reaktion bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion des substituierten 4-Chlor-3-nitrobenzamids durch Hydrieren unter Verwendung eines Platin-, Palladium- oder Raneynickelkatalysators durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion des substituierten 4-Chlor-3-nitrobenzamids mit Eisenpulver in angesäuertem Wasser oder angesäuertem wässerigem Äthanol durchführt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Sulfonylbenzamid mit flüssigem Ammoniak oder konzentrierter Ammoniaklösung zur Umsetzung bringt.