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Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel
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Aminoalkyl-, Carbamoyl-, Allophanoyl-, Sulfamoyl-, Alkyl-sulfonyl-, Nitro-, (2-Methylhydrazino)- methyl-, Acyl- oder Phenyl-Substituenten tragenden Phenylrest bedeutet, der zusätzlich auch Alkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxyl- oder gegebenenfalls ver- ätherte Mercapto-substituenten tragen kann, sowie von Salzen dieser Verbindungen. Beispielsweise können die Substituenten des Phenylrings in der obigen Formel I folgende Bedeutung aufweisen :
Primäre, sekundäre und tertiäre Aminogruppen, wie z. B.
Amino, Methylamin, Dimethylamino, Di- äthylamino ;
Acylaminogruppen, deren Acylrest von aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Säuren gebildet wird und deren Aminogruppe primär oder sekundär ist, wie z. B. Acetylamino, Acetylmethylamino, Pivaloylamino, Alanylamino, Succinimido, Benzoylamino, Phthalimido, Nicotinoylamino, Isonicotinoylamino, (Methylisoxazolylcarbonyl)-amino, (Methyloxazolylcarbonyl)-amino ; Ureidogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B. Methylureido, Isopropylureido ; Alkylsulfonylaminogruppen, wie z. B.
Methylsulfonylamino ;
Guanidinogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B. Methylguanidino, Isopropylguanidino, (Hydroxyäthyl)-guanidino ;
Amidinogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B.
Methylamidino, Diisopropylamidino, Cyclopropylamidino, Phenylamidino, Benzylamidino, Isoxazolylamidino, (Hydro- xyäthyl)-amidino,
Primäre, sekundäre und tertiäre niedere Aminoalkylgruppen, wie Aminomethyl, Aminoäthyl, Aminopropyl, Methylaminomethyl, Äthylaminoäthyl, Methylaminopropyl, Dimethylaminomethyl, Diäthylaminoäthyl, Dimethylaminopropyl ;
Carbamoylgruppen, deren Wasserstoffatome durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische oder cycloaliphatische Reste, die ihrerseits wieder funktionelle Gruppen oder aromatische oder heterocyclische Reste tragen können, substituiert sein können, z. B. N-Methylcarbamoyl, N, N-Dimethylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Isobutylcarbamoyl, N-tert. Butylcarbamoyl, N, N-Diisopropylcarbamoyl, N-tert. Amylcarbamoyl, N-tert.
Octylcarbamoyl, sowie N- (Hydroxyalkyl) -carbamoyl, wie z. B. (Hydroxyäthyl)carbamoyl, N- (Alkylthioalkyl) -carbamoyl, wie z. B. (Methylthioäthyl)-carbamoyl, N-(Carbamoylalkyl)-
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N- (Alkylsulfonylalkyl)-carbamoyl,(2, 2, 2-Trinuoräthyl)-carbamoyl, N-AIkenylcarbamoyl, wie z. B. N-Allylcarbamoyl, N-Aralkylzarbamoyl, wie z. B. Benzylcarbamoyl, Furfurylcarbamoyl, N-C ycloalky1carbamoyl, wie z. B. N-Cyclopropylcarbamoyl,
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carbamoyl oder N,N-Pentamethylencarbamoyl; Allophanoylgruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollsändig durch gestättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B.
Allophanoyl, 4-Methylallophanoyl, 2-Isopropylallophanoyl ; Sulfamoylgruppen,
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deren Wassertsoffatome durch Alkylgruppen substituiert sein können, wie z. B. Dimentylsulfamoyl ; Alkylsulfonylgruppen, wie z. B. Methylsulfonyl ;
Acylreste von niederen Alkansäuren, wie z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, und von aromatischen Carbonsäuren, wie z. B. Benzoyl ;
Phenylreste, die einen der vorstehend genannten Substituenten tragen können, wie z. B. Methylhydrazinomethylphenyl, Carbamoylphenyl, Acylaminophenyl, wie z. B. 5-Methylisoxazolyl- (3) -carbonylamino- phenyl, Ureidophenyl ; niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl ;
Halogenatome, wie Fluor, Chlor ; mit niederen Alkancarbonsäuren, z. B.
Essigsäure oder mit Benzoesäure verestertes Hydroxyl ; mit niederen Alkyl-, Alkenyl-oder Aralkylgruppen veräthertes Hydroxyl, wie Methoxy, Allyloxy, Benzyloxy ; niederes Alkylthio, wie Methylthio, Butylthio.
Diese Verbindungen können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man Methylhydrazin, in welchem die Wasserstoffatome der Hydrazingruppe teilweise durch Schutzgruppen, wie z. B. Acyl, Carbalkoxy, Carbobenzoxy oder Benzyl, ersetzt sein können, mit einer den Rest X'-CH2 abgebenden Verbindung, in welcher X'dieselbe Bedeutung wie X aufweist, oder eine in den Rest X überführbare Gruppierung darstellt, aralkyliert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel X-CH.-NH-NH,, (II) worin X'dieselbe Bedeutung wie oben besitzt und die Wasserstoffatome der Hydrazingruppe teilweise durch Schutzgruppen, wie Acyl, Carbalkoxy, Carbobenzoxy oder Benzyl, ersetzt sein können, methyliert, nötigenfalls den Rest X in X umwandelt,
gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird Methylhydrazin bzw. ein an der Hydrazingruppe teilweise durch Schutzgruppen substituiertes Methylhydrazin mit einem den Rest X'-CHg-abgebenden Mittel aralkyliert. Diese Aralkylierung kann beispielsweise mittels der nachstehend angegebenen Aralkylierungsmittel erfolgen :
4-Carbamoylbenzylbromid, 4-Cyanbenzylbromid, 4-Carbalkoxybenzylbromid, 2-Cyanbenzylbromid, 4-Nitrobenzylbromid, 3-Nitrobenzylbromid, 4-Carbamoyl-2-chlorbenzylbromid, 4-Acylaminobenzylbromid, 1, 2-Bis- (brommethyl) -benzol, 4, 4' -Bis- (chlormethyl) -diphenyl, 4-Benzoylbenzylbromid, 4-Acetylbenzylbromid usw. Bei Verwendung von Dihalogenverbindungen kann die Umsetzung mit der zweimolaren Menge Methylhydrazin erfolgen, wobei durch zwei Methylhydrazinogruppen substituierte Verbindungen gewonnen werden.
Vor der Aralkylierung wird die Hydrazinverbindung zweckmässig in ein Salz übergeführt, vorzugsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallalkoholat in alkoholischer Lösung. Nach Entfernung des Alkohols wird das gebildete Salz vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B.
Dimethylformamid, gelöstundmit dem Aralkylierungsmittel, mit Vorteil bei erhöhter Temperatur, behandelt.
Das Reaktionsprodukt kann in üblicher Weise, z. B. durch Extraktion, Kristallisation oder Destillation, gereinigt werden. Die Einführung des Aralkylrestes kann auch durch Umsetzen von Methylhydrazin oder partiell mit Schutzgruppen besetztem Methylhydrazin, z. B. 1-Methyl-l-acetyl-hydrazin, mit einer Carbonylverbindung und Reduktion des gebildeten Hydrazons erfolgen. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässig durch kurzes Erwärmen der Reaktionskomponenten, vorzugsweise in ungefähr molaren Mengen, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol, und Reduktion der anfallenden Hydrazone in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators.
Nach einer besonderen Ausführungsform dieser Verfahrensvariante wird das durch Methylieren einer Verbindung der Formel
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oder der Formel
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worin R einen Alkylrest darstellt, gewonnene Produkt mit einem den Rest X'-CH2- abgebenden Mittel aralkyliert, worauf die vorhandenen Carbalkoxysubstituenten abgespalten werden. Die Aralkylierung kann in derselben Art vorgenommen werden wie vorstehend erläutert.
Eine andere Ausführungsart der Erfindung besteht darin, dass man eine Hydrazinverbindung der Formel Nr. II methyliert. Diese Methylierung wird beispielsweise unter Verwendung eines Methylierungsmittels, wie Methyliodid oder Dimethylsulfat, nach den für die Ara1kylierung gegebenen Bedingungen durchgeführt.
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Die Einführung der Methylgruppe kann auch durch Kondensation mit Formaldehyd und Hydrierung des gebildeten Hydrazons, vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin oder Palladium, erfolgen. Man kann auch ein durch Aralkylierung einer Verbindung der Formel III oder IV erhaltenes Produkt durch Methylirung und Abspaltung der Carbalkoxyreste in die Verfahrensprodukte der Formel I überführen.
Erhaltene Verfahrensprodukte, deren Hydrazingruppe noch mit Schutzgruppen versehen ist, können in an sich bekannter Weise von diesen befreit werden.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte können erwünschtenfalls nachträglich in den Ringen weiter substituiert werden. So können z. B. Verbindungen der Formel I, deren Hyrazingruppe mit den vorstehend angeführten Schutzgruppen versehen ist, nitriert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Kaliumnitrat in konz. Schwefelsäure bei Temperaturen von 0 bis 70 C. Durch Umsetzen mit Chlor oder Brom in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, z. B. von Ferrichlorid, bei leicht erhöhten Temperaturen können Halogenatome als Substituenten des Benzolkerns eingeführt werden.
In den Reaktionsprodukten können nötigenfalls Umwandlungen der Reste X'in X zu beliebigen Zeitpunkten erfolgen. So stellt man z. B. substituierte Carbamoylverbindungen vorteilhafterweise her, indem man 4- [ (2-Methyl-l, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoesäure-welche durch Verseifung des entsprechenden Methylester oder Äthylesters leicht gewonnen werden kann-mit Aminen in an sich bekannter Weise amidiert. Man kann zu diesem Zweck die Säure in ein reaktionsfähiges Derivat umwandeln, z. B. in das Säurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid (z. B. mit Kohlensäure-monoestern), oder einen aktivierten Ester (z. B. den Cyanmethylester). Man kann auch die Säure direkt unter Zusatz eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, amidieren.
Die oben erwähnten Amide können in Gegenwart von starken Säuren auch aus dem [ (2-Methyl-I, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl]-benzonitril durch Umsetzen mit Olefinen, z. B. Isobutylen, oder sekundären und tertiären Alkoholen erhalten werden. Durch Verseifen des Nitrils, z. B. mit starken Säuren oder mit Wasserstoffsuperoxyd und Alkalien, gelangt man in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden unsubstituierten Benzamiden. Aus den nach diesen Methoden erhaltenen Carbamoylverbindungen werden eventuell vorhandene Schutzgruppen, wie Carbobenzoxygruppen, durch Hydrogenolyse oder Spaltung mit Bromwasserstoff/Eisessig entfernt. Die dabei anfallenden Hydrobromide werden gewünschtenfalls in die freien Basen und/oder andere in Salze umgewandelt.
Durch Acylaminoreste substituierte Verbindungen werden vorzugsweise dadurch hergestellt, dass man I-Methyl-I, 2-dicarbobenzoxy-2- (aminobenzyl) -hydrazin, weIches z. B. durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung oder einer Azoverbindung zugänglich ist, acyliert. Die Acylierung erfolgt z. B. mit reaktionsfähigen Derivaten der gewünschten Carbonsäuren oder Sulfosäuren oder mit den freien Säuren selbst unter Verwendung eines Kondensatonsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die anschliessende Entfernung von Schutzgruppen gelingt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse mit Bromwasserstoff in Eisessig. Aus denselben Zwischenprodukten sind auch Ureidoverbindungen durch Umsatz mit Cyanaten sowie Guanidinoverbindungen durch Umsatz mit Cyanamid und dessen Derivaten (z.
B. Methylisothioharnstoff-sulfat) zugänglich.
Durch Amidingruppen substituierte Derivate werden vorteilhafterweise, ausgehend von Methylhydrazinomethyl-benzonitrilen, deren Hydrazingruppe durch Schutzgruppen blockiert ist, über die entsprechenden Imidoäther, welche man ihrerseits durch Umsetzen der Nitrile mit Alkoholen und Mineralsäuren gewinnt, synthetisiert. Durch Umsetzen der Imidoäther mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen werden die Amidine gewonnen. Man kann auch geeignete geschützte Methylhydrazinomethylbenzonitrile direkt mit Salzen von Aminen, z. B. Isopropylaminhydrochlorid oder Isopropylamin-tosylat, bei erhöhter Temperatur zur Umsetzung bringen und anschliessend die Schutzgruppen entfernen. Eine weitere Methode besteht darin, dass man monosubstituierte Methylhydrazinomethyl-benzamide, deren Hydrazingruppe durch Schutzgruppen blockiert ist, z.
B. 4- [ (2-Methyl-l, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino)- methyl]-benzoesäure-isopropylamid, mit Phosphorhalogeniden, z. B. Phosphorpentachlorid, in die entsprechenden Imidchloride überführt, letztere mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen umsetzt, wobei mono- oder disubstituierte Amidine entstehen, und die Schutzgruppen entfernt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen aromatischen Hydrazinverbindungen bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Äthansulfosäure, Toluolsulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen sind cancerostatisch wirksam.
Sie hemmen das Wachstum von transplantablen Tumoren bei Mäusen und Ratten. So haben sie sich z. B. bei den Walker-Tumoren der Ratte, Ehrlich-Carcinom der Maus, Ehrlich-Ascites-Carcinom der Maus als wirksam erwiesen. Ausserdem bewirken diese Verbindungen einen Abbau von makromolekularer Desoxyribonukleinsäure in Lösung. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale
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oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Oleinalkoholen, Vaseline, enthalten. Die pharmazeugischen Präparate können in fester Form, z.
B. als Tapletten, Dragees, Suppositionen, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 4, 8 g Natriumhydrid in 200 ml Dimethylformamid gibt man im
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unter Rührenzino) -methyl]-benzo1 in 150 ml Dimethylformamid. Man rührt weitere 3 h und fügt der trüben Lösung 30 g Methyljodid auf einmal zu. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch 4 h auf 100 C. Nach Abkühlen destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand in 300 ml Chloroform auf, schüttelt diese Lösung zweimal mit je 200 ml Wasser, trocknet die Chloroformphase über Natriumsulfat, filtriert und isoliert das Methylierungsprodukt durch Abdampfen des Lösungsmittels.
Das 1, 4-Bis- [ (2'-methyl-l', 2'-dicarbäthoxy-hydrazino)-methyl]-benzol schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 102 C.
Man erwärmt das erhaltene Produkt unter Stickstoffbegasung 7 h auf dem Dampfbad mit 300 ml wässeriger konz. Salzsäure. Nach Konzentrieren der klaren Lösung kristallisiert man den Rückstand zweimal aus Methylalkohol um. Man erhält 1, 4-Bis- [ (2'-methyl-hydrazino)-methyl]-benzol-dihydrochlorid vom Fp. 212-214 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Man erhitzt 10, 6 g p-Xylol und 8, 7 g Azodicarbonsäureäthylester unter Stickstoffbegasung 72 h auf 140-150 C. Während dieser Zeit gibt man dreimal je 8, 7 g Azodicarbonsäureäthylester in Abständen von 12 h zu. Man destilliert anschliessend das nicht umgesetzte Ausgangsmatrial unter vermindertem Druck ab, digeriert den gleichfalls überdestillierten Rückstand mit heissem Petroläther und kristallisiert die sich
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mittel unter vermindertem Druck, verteilt den Rückstand zwischen 75 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid, separiert die wässerige Phase und extrahiert diese erneut mit 100 ml Methylenchlorid.
Darauf wäscht man die vereinigten Methylenchloridauszüge mit 100 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, dampft sie unter vermindertem Druck ein und isoliert das Reaktionsprodukt durch Destillieren. Das Tetraacetylderivat des 1, 2-Bis-[ (2'-methyl-hydrazino) -methyl]-benzols geht bei 246 C/0, 08 mm Hg als nahezu farbloses, zähes Öl über, das in der Kälte glasig erstarrt. Man übergiesst 30 g des erhaltenen Produktes mit 150 ml wässeriger konz. Salzsäure und erhitzt das Gemisch unter Stickstoffbegasung 75 min auf dem Dampfbad. Dabei schüttelt man von Zeit zu Zeit um. Darauf konzentriert man die klare, braune Lösung unter vermindertem Druck und kristallisiert den sich ausscheidenden kristallinen Rückstand unter Verwendung von Tierkohle dreimal aus Äthylalkohol um.
Das 1, 2-Bis-[2'-methyl-hydrazino) -methyl) - benzol-dihydrochlorid schmilzt bei 117-120 C. Die aus dem Dihydrochlorid in üblicher Weise freigesetzte Base geht bei der Destillation als hellbraunes Öl vom Kp. 125 C/0, 08 mm Hg über.
In analoger Weise kann man herstellen : 1, 4-Bis- [ (2'-methyl-hydrazino)-methyl]-benzol-dihydrochlorid vom Fp. 212-214 C unter Zersetzung ; 1, 3-Bis-[ (2'-methyl-hydrazino) -methyl]-benzol vom Kp. 128 /0, 1 mm Hg ;
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4'-Biformamidzugetropft. Dannkochtmannoch1hweiter,kühltauf0 C,fltriertdenausgeschiedenenNiederschlag ab und wäscht ihn zweimal mit je 100 ml Alkohol. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser (200 ml) und Methylenchlorid (300 ml) verteilt. Die wässerige Phase
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wird abgetrennt und noch einmal mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridauszüge werden mit 200 ml 2 n-Natronlauge und 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird aus Chloroform/Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält 22, 7 g (40%) 1-Methyl-2- (4'-nitro-benzyl)-1, 2-diacetyl-hydrazin, Fp. 141-142 C.
10 g dieses Produktes werden in 50 ml konz. Salzsäure gelöst, mit 40 ml Wasser verdünnt und in einer Stickstoffatmosphäre während 1 h auf dem Wasserbad erwärmt. Anschliessend engt man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Man erhält 7, 1 g l-Methyl-2- (4'-nitro-benzyl)- hydrazin-hydrochlorid, Fp. 168-170 C.
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 4, 38 g Natrium in 150 ml absolutem Äthylalkohol werden 24, 7 g l-Methyl-l, 2-diacetyl-hydrazin und anschliessend 27, 5 g 2-Cyan-benzylchlorid gegeben. Diese Mischung wird 4 h unter Rückfluss gekocht, darauf wird das ausgefallene Salz abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit etwas Wasser versetzt und mit einem Gemisch von Äther und Menthylenchlorid (2 : 1) während 15 h extrahiert. Aus dem Extrakt erhält man beim Einengen 41 g Rückstand, der mit einer Mischung von 85 ml konz. Salzsäure und 67 ml Wasser 2 h in Stickstoffatmosphäre gekocht wird.
Nach dem Einengen der Reaktionslösung stellt man durch Zugabe von Natronlauge alkalisch, wobei
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Beispiel 5 : Zu einer Suspension von 2, 4 g Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid tropft man unter Rühren und schwachem Kühlen bei 20-30 C eine Lösung von 25, 4 g 1-Methyl-1, 2-dibenzoyl- hydrazin in 50 ml Dimethylformamid. Dann gibt man 17, 2 g 3-Nitro-benzylchlorid zu und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man treibt anschliessend den grössten Teil des Dimethylformamids unter vermindertem Druck ab, giesst den Rückstand in n-Natronlauge, extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit n-Natronlauge und mit Wasser und dampft die über Natriumsulfat getrocknete Ätherphase ein. Den Rückstand kocht man zweimal mit je t 1 niedrigsiedendem Petroläther aus.
Der petrolätherunlösliche Anteil, ein dickflüssiges, gelbes Öl, besteht aus rohem l-Methyl-2- (3'-nitro-benzyl) : l, 2-dibenzoyl-hydrazin.
Man löst dieses ohne weitere Reinigung in 200 ml Essigsäure und kocht die Lösung nach Zugabe von 200 ml konz. Salzsäure 2 h unter Stickstoffbegasung. Das durch Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Konzentrat verteilt man zwischen Wasser und Äther. Man isoliert die wässerige Phase, dampft sie unter vermindertem Druck ein, trocknet das sich ausscheidende Kristallisat im Vakuum über Kaliumhydroxyd und kristallisiert das Produkt aus Äthylalkohol/Äther um. Man erhält l-Methyl-2- (3'-nitro-benzyl)hydrazin-hydrochlorid vom Fp. 153-155 C.
Beispiel 6 : Man löst nacheinander 2, 05 g Natrium und 28 g 1-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin in 150 ml absolutem Äthylalkohol und dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren auf einmal 20, 5 g 4- (Brommethyl)-benzamid. Die Reaktionslösung erwärmt sich auf etwa 60 C. Es wird 2 h gerührt, dann giesst man die Lösung in 500 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Äther-Methylenchlorid
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Bromwasserstoff enthält, gelöst und die Lösung 4 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Eisessig und Äther gewaschen und aus Äthylalkohol umkristallisiert.
Das 4- [ (2'-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzamid-hydrobromid schmilzt bei 173-175 C.
In analoger Weise gewinnt man :
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[ (2'-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzamid-hydrobromid,4- [ (2'-Methyl-hydrazino)-methyl]-3-chlor-benzamid-hydrobromid, Fp. 197-199 C.
Beispiel 7 : 2, 3 g Natrium werden in 150 ml absolutem Äthylalkohol gelöst und nacheinander mit 31, 4 g I-Methyl-I, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin und einer Lösung von 18, 3 g 3-Acetamido-benzylchlorid in
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;werden. Man erhält 8, 5 g I-Methyl-2- (3'-acetamido-benzyl) -hydrazin-oxalat, Fp. 175 C unter Zersetzung.
In gleicher Weise kann man 1-Methyl-2-(2'-acetamido-benzyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Fp. 162 C gewinnen.
Beispiel 8 : Man erhitzt ein Gemisch aus 12 g Methylhydrazin, 37, 3 g 4- (Dimethylamino) -benz- aldehyd, 200 ml Äthylaklohol und 0, 5 ml Essigsäure unter Stickstoffbegasung 5 min zum Sieden. Nach Abkühlen auf 20 C hydriert man, ohne das Hydrazon zu isolieren, das Reaktionsgemisch unter Normalbe- dingungen in Gegenwart von 2 g Platin in Form von Platinoxyd (Adams-Katalysator). Nach Aufnahme von 6, 5 1 Wasserstoff unterbricht man die Hydrierung, filtriert den Katalysator ab, wäscht ihn mit 20 ml
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Äthylalkohol aus und konzentriert das mit dem Waschalkohol vereinigte Filtrat bei 40 C (Bad)/12 mm Hg.
Den öligen, braungefärbten Rückstand reinigt man durch fraktionierte Destillation unter Stickstoffbega- sung.
Das l-Methyl-2- [4'- (dimethyl-amino)-benzyl]-hydrazin geht bei 1310 CjO, 3 mm Hg als farbloses, an der Luft unbeständiges Öl über.
In analoger Weise kann man erhalten : l-Methyl-2- (4'-amino-benzyl)-hydrazin vom Kp. 123-124 C/0, 4 mm Hg.
Beispiel 9 : Man erhitzt ein Gemisch aus 37, 6 g 3-Nitro-benzaldehyd, 100 ml Methylalkohol, 50 ml wässeriger Methylhydrazinlösung (enthaltend 26 g Methylhydrazin) und 1 ml Essigsäure 10 min zum
Sieden. Die tiefrot gefärbte Lösung kühlt man auf 40 C und lässt über Nacht stehen. Die sich abscheiden- den Kristalle filtriert man ab, wäscht sie mit 90%igem wässerigem Äthylalkohol und trocknet sie im Vakuum.
Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat engt man unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte ein. Beim Abkühlen kristallisiert weitere Substanz aus. Das rohe trockene 1-Methyl-2- (3'-nitro-benzy- liden)-hydrazin schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther bei 660 C.
Man hydriert 17, 6 g dieses Produktes in 100 ml Essigsäureäthylester in Gegenwart von 2 g Palladium- kohle (10%zig) unter Normalbedingungen. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff unter- bricht man die Hydrierung, filtriert den Katalysator ab und konzentriert das Filtrat bei 400 C (Bad) j-
12 mm Hg. Den öligen Rückstand reinigt man durch Destillation unter Stickstoffbegasung. Das 1-Methyl- 2- (3'-amino-benzyl) -hydrazin geht bei 113-115 C/0, 05 mm Hg praktisch rückstandlos als farbloses, zähes Öl über.
In analoger Weise kann man erhalten : 1-Methyl-2- (2'-amino-benzyl) -hydrazin vom Kp. 930 CjO, 02 mm Hg ; 1-Methyl-2- (4'-amino-benzyl) -hydrazin vom Kp. 123-124 C/0, 4 mm Hg.
Beispiel 10 : Zu einer wässerigen, essigsauren Lösung von 1-Methyl-l-acetyl-hydrazin gibt man
14, 92 g 4- (Dimethylamino)-benzaldehyd in 100 ml Äthylalkohol. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 5 min' zum Sieden, kühlt die klare rote Lösung ab und filtert die sich ausscheidenden Kristalle von l-Methyl-2- [4'- (dimethylamino) -benzyliden]-I-acety1-hydrazin ab. Das Zwischenprodukt schmilzt nach zweimaligem
Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 127-129 C.
10, 9 g von diesem Hydrazon löst man in 250 ml Äthylalkohol und hydriert diese in Gegenwart von 0, 5 g
Platinkatalysator unter Normalbedingungen. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme der berechneten
Menge Wasserstoff zum Stillstand. Man filtriert den Katalysator ab, dampft das Filtrat unter vermindertem
Druck ein und kristallisiert den beim Abkühlen aus. dem Konzentrat erstarrenden Rückstand zweimal aus Äther/Petroläther um. Das 1-Methyl-2-[4'-(dimethylamino)-benzyl]-1-acetyl-hydrazin schmilzt bei
73-740 C.
39 g dieser Acetyl-Verbindung gibt man zu einer Lösung von 40 g Kaliumhydroxyd in 400 ml ab- solutem Äthylalkohol und erhitzt das Gemisch 16 h unter Stickstoffbegasung zum Sieden. Danach kon- zentriert man das Reaktionsgemisch auf etwa 100 ml, versetzt mit der gleichen Menge Wasser, sättigt das
Gemisch mit Kaliumcarbonat und extrahiert es dreimal mit je 500 ml Äther. Die vereinigten Ätherauszüge dampft man nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den
Rückstand nimmt man in 500 ml Benzol auf, trocknet die Lösung 2 h unter Zusatz von Tierkohle über Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein.
Das so erhaltene 1-Methyl-2- [4'- (dimethylamino)-benzyl]-hydrazin ist ein schwach gelb gefärbtes Öl vom Kp. 1310 CjO, 3 Hg ; n2D2= 1,5704.
Beispiel 11 : Man löst nacheinander 0, 62 g Natrium und 8, 8 g I-Methyl-I, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin in 50 ml absolutem Äthylalkohol und dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Der Rückstand wird in 50 ml Dimethylformamid gelöst und mit einer Lösung von 9, 8 g N- (N'-carbobenz- oxy-DL-oc-alanyl)-4- (chlormethyl)'Anilin in 20 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 10 min reagiert das Reaktionsgemisch neutral. Man giesst in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn mit Natriumsulfat. Das Methylenchlorid wird im Vakuum abdestilliert, das zurückbleibende Öl (17 g) in 300 ml Methylalkohol gelöst und in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert, bis die Carbobenzoxygruppen abgespalten sind. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure auf PH 5 gebracht, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Essigsäureäthylester versetzt.
Das ausgefallene Hydrochlorid des l-Methyl-2- [4'- (DL-oc-alanyl-amino)benzyl]-hydrazins ist ein amorphes hygroskopisches Pulver, das sich bei 95-1000 C zersetzt.
Das in analoger Weise erhältliche 1-Methyl-2- [4'- (L-oc-alanyl-amino)-benzyl]-hydrazin-hydrochlorid zersetzt sich zwischen 100 und 1100 C, [oc] D = +24, 5 (c = l in Wasser).
Beispiel 12 : Zu einer Suspension von 2, 4 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid werden bei 25-30 C 31, 4 g I-Methy1-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin portionenweise unter Rühren zugegeben. Dann wird weitergerührt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet und alles in Lösung gegangen ist. Man tropft nun unter Rühren eine Lösung von 23 g 4- (Phenylazo)-benzylchlorid in 100 ml Dimethylformamid im Verlauf von 30 min zu. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 h bei 800 C gerührt, dann abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum so weit als möglich abgedampft. Der tiefrote ölige Rückstand wird zwischen Wasser (300 ml) und Methylenchlorid (400 ml) verteilt. Die Methylenchloridlösung wird einmal mit 200 ml Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in 100 ml Essigester aufgenommen, noch einmal im Vakuum eingedampft, wieder in 300 ml Essigester
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gelöst und mit 5 g Raney-Nickel unter Normalbedingungen hydriert. Nach Aufnahme von 4, 9 1 Wasser- stoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und das farblose Filtrat im
Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird so lange mit siedendem Petroläther (Kp. 40-45 C) extrahiert, bis kein Anilin mehr nachzuweisen ist. Der petrolätherunlösliche Teil wird nun in Äther gelöst und mit 100 ml 3 n-Salzsäure geschüttelt. Dabei scheidet sich ein schweres, wasser- und ätherunlösliches Öl ab, das abgetrennt und mit 3 n-Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion verrührt wird.
Man extrahiert das Gemisch mit Äther, wäscht den Äther mit Wasser neutral und trocknet ihn mit Natriumsulfat.
Durch Abdestillicren erhält man das 1-Methyl-2- (4'-amino-benzy1) -1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin als gel- bes, dickflüssiges Öl, das für die weiteren Umsetzungen rein genug ist. Es wird in 100 ml Eisessig, der I 33% Bromwasserstoff enthält, gelöst und 4 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert, mit Eisessig und Äther gewaschen und aus Äthylalkohol/Acetonitril/Äther umkristallisiert. Man erhält so das 1-Methyl-2- (4'-amino-benzyl) -hydrazin-hydrobromid vom Fp. 130 bis 134 C (Zers. ).
Beispiel 13 : Zu einer Lösung von 20 g I-Methyl-2- (4'-amino-benzyl) -1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin (Beispiel 12) in 30 ml absolutem Pyridin wird unter Rühren eine Lösung von 8, 9 g 5-Methyl-3-isoxazol- carbonsäurechlorid in 30 ml absolutem Benzol so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 40 C ansteigt.
Nach der Zugabe wird 16 h bei Zimmertemperatur weitergerührt, worauf das Gemisch mit 200 ml Wasser versetzt wird. Die wässerige Phase wird zweimal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Die Benzolauszüge werden dreimal mit insgesamt 400 ml 2 n-HCI, dann mit 200 ml Wasser und anschliessend zweimal mit insgesamt 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit Äther. Durch Umkristalli- sieren aus absolutem Äthylalkohol erhält man 17 g (68%) I-Methyl-2- (4'-[ (5"-methyl-3"-isoxazolyl- carbonyl) -amino]-benzyl) -1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin vom Fp. 128-130 C.
12 g dieses Produktes werden mit 100 ml einer 33% igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig über- gossen und unter gelegentlichem Umschütteln 5 h bei Zimmertemperatur gehalten. Die ausgeschiedenen
Kristalle werden dann abfiltriert, mit Eisessig und Äther gewaschen und dreimal aus absolutem Äthylalko- hol umkristallisiert. Das so erhaltene 1-Methyl-2- (4' -[ (5" -methyl-3" -isoxazolyl-carbonyl) -amino]-benzyl) - hydrazin-hydrobromid schmilzt bei 211 C (Zers. ).
In analoger Weise hergestellt : I-Methyl-2-[4'- (isonicotinoylamino) -benzyl]-hydrazin-dihydrobromid, Fp. 231-232 C (Zers. ) (aus Wasser/Äthylalkohol) ; l-Methyl-2- [4'- (nicotinoylamino)-benzyl]-hydrazin-dihydrobromid, Fp. 210-211 C (Zers. ) (aus
Wasser/Äthylalkohol) ; l-Methyl-2- (4'-benzamido-benzyl)-hydrazin-hydrobromid, Fp. 184-186 C (aus Äthylalkohol) ; l-Methyl-2- (4'-acetamido-benzyl)-hydrazin-hydrobromid, Fp. 180 C (aus Äthylalkohol/Äther).
Beispiel 14 : 15 g 4-[ (2-Methyl-I, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl]-benzoesäure werden mit überschüssigem Thionylchlorid 1 h unter Rückfluss gekocht. Das nicht umgesetzte Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird noch zweimal mit je 75 ml absolutem Benzol im Vakuum eingeengt. Das erhaltene 4-[(2'-Methyl-1',2'-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid, ein zähes, hellgelbes Öl, wird in 50 ml absolutem Benzol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 4, 45 g
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gehalten. Nachdem das Reaktionsgemisch zuerst während 3 h bei Raumtemperatur, dann eine halbe Stunde bei 400 C gehalten worden ist, wird abgekühlt und auf etwa 100 ml Eiswasser gegossen.
Nach Zugabe eines Gemisches von Methylenchlorid und Äther (40 ml + 200 ml) wird die organische Phase abgetrennt, dann mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen.
Aus der organischen Phase erhält man beim Abdampfen der Lösungsmittel 19, 1 g 4- [ (2'-Methyl-l', 2'- dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoesäure-isopropylamid als gelbes Öl, das beim Verreiben mit Äther kristallisiert, Fp. 90-92 C. Dieses Produkt wird mit 70 ml einer 33% eigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig übergossen und während 2 h unter gelegentlichem Umschwenken stehengelassen, wobei ein dicker Kristallbrei entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 20 ml Eisessig und anschliessend mit Äther gewaschen.
Man erhält 14, 8 g Kristalle des 4- [ (2'-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäureisopropyl- amid-hydrobromids, die nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 216-2170 C unter Zersetzung schmelzen.
Die als Ausgangsmaterial benötigte Säure wird auf folgende Weise hergestellt : 544 g 4-Methyl-benzoesäure werden mit 550 ml Thionylchlorid gekocht, bis eine klare Lösung entstanden ist. Nach dem Ab-
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Nachdem die exotherme Reaktion vorbei ist, erwärmt man noch während 20 h zum Sieden, engt dann im Vakuum ein und isoliert den 4-Methylbenzossäure-methylester in gewohnter Weise. Er kann durch Destillation gereinigt werden, Kp. 91 C/9 mm Hg, Fp. 32 C.
574 g dieses Esters werden in 1200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter Kochen und Belichten mit einer UV-Lampe mit einer Lösung von 109 ml Brom in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise
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versetzt. Nachdem alles Brom zugetropft ist, erwärmt man noch während einer Stunde weiter, engt dann im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus niedrigsiedendem Petroläther um, wobei 398 g des farblosen, schön kristallisierten 4- (Brommethyl)-benzoesäure-methylesters, Fp. 52 C, erhalten werden.
- Für die Umsetzung dieses Esters mit 1-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin verfährt man folgendermassen :
309 g einer 27% igen Suspension von Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel werden mit 300 ml
Dimethylformamid versetzt, und dazu wird eine Lösung von 1095 g 1-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxyhydra- zin in Dimethylformamid getropft. Wenn alles eingetragen und die Wasserstoffentwicklung fast zum Still- stand gekommen ist, erwärmt man noch während einer Stunde auf 80 C, um die Bildung des Natriumsalzes zu vervollständigen. Dann lässt man eine Mischung von 759 g 4- (Brommethyl)-benzoesäuremethylester und 700 ml Dimethylformamid zutropfen und erwärmt anschliessend das Reaktionsgemisch noch während l h auf 80 C.
Nach dem Abkühlen giesst man das Gemisch auf 10 1 Eiswasser und nimmt das Kondensa-
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weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet. Zu diesem Zweck löst man ihn in zirka 2200 ml Dioxan, versetzt mit einer Lösung von 133 g Natriumhydroxyd in 870 ml Wasser und rührt das Gemisch während zirka 24 h bei Raumtemperatur. Dann giesst man auf zirka 10 1 Eiswasser und extrahiert mit Äther Neutral- , toffe. Nun wird die wässerige Phase mit konz. Salzsäure schwach kongosauer gestellt, und die ausgeschiedene Säure wird in Äther aufgenommen. Die in gewohnter Weise isolierte Rohsäure wird aus Dibutyl- äther umkristallisiert und in farblosen Kristallen, Fp. 112 C, erhalten. Die Ausbeute an 4- [ (2'-Methyl- - I', 2'-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl]-benzoesäure beträgt 1040 g.
Die einmal umkristallisierte Säure ist für die weiteren Umsetzungen rein genug.
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bis 128 C.
Beispiel 15 : 16, 5 g4- (2'-Methyl-l', 2'-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid (wie in Beispiel 14 hergestellt) werden in 100 ml absolutem Benzolvorgelegt und mit 3, 1 g Cyclopropylaminhydrochlorid versetzt. Bei 20-30 C wird unter Rühren eine Mischung von 7, 5 g Triäthylamin und 50 ml Benzol zugetropft. Bei gleicher Aufarbeitung wie in Beispiel 14 erhält man 19, 5 g 4- [ (2'-Methyl-l', 2'dicarbobenzoxy-hydrazino-methyl]-benzoesäure-cyclopropylamid, dessen Carbobenzoxygruppen durch Behandeln mit Bromwasserstoff-Eisessig entfernt werden. Man erhält auf diese Weise 4- [ (2'-Methyl- hydrazino)-methyl]-benzoesäure-cyclopropylamid-hydrobromid, Fp. 180-1820 C.
In gleicher Weise, aber unter Verwendung von Neopentylamin-hydrochlorid, erhält man 4- [ (2'-Methylhydrazino)-methyl]-benzoesäure-neopentylamid-dihydrobromid, Fp. 150-152 C.
Beispiel 16 : Durch Umsetzen von 16, 5 g 4- [ (2'-Methyl-l', 2'-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]- benzoylchlorid mit Morpholin in der im Beispiel 14 angegebenen Weise, erhält man 20, 6 g des Kondensationsproduktes als zähes, gelbes Öl. Die Abspaltung der Carbobenzoxygruppen kann durch Hydrogenolyse in folgender Weise durchgeführt werden : Man löst das 4-[(2'Methyl-1',2'-dicarbobenzoxhydrazino)- methyl]-benzoesäure-morpholid in 210 ml Methanol und hydriert nach Zugabe von 2, 1 g 5%iger Palladium- kohle bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck. Nachdem die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand gekommen ist, wird der Katalysator abfiltriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand (11, 2 g) wird in 25 ml Methanol aufgenommen, mit einer Lösung von 4, 45 g Oxalsäure in 20 ml Methanol versetzt und bis zur Trübung Äther zugegeben. Beim Kühlen kristallisiert 4- [ (2'-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure-morpholid-oxalat aus, welches nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei. 142-144 C schmilzt.
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Beispiel 17 : 14, 1 g 4- [ (2'-Methyl-l', 2'-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid in 20 ml Benzol werden zu einem Gemisch von 13, 2 g Glycin-benzylester-tosylat und 100 ml absolutem Pyridin gegeben. Nach l h bei Raumtemperatur wird in üblicher Weise aufgearbeitet und das rohe Kondensationsprodukt in Methanol mit Palladiumkohle als Katalysator hydrogenolysiert.
Das gebildete N- (4- [ (2'- - Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoyl)-glycin schmilzt nach Umkristallisation aus Wasser-Alkohol bei 209-210 C unter Zersetzung.
Dasselbe Produkt erhält man durch Umsetzen von 4- [ (2'-Methyl-l', 2'-dicarbobenzoxy-hydrazino)- methyl]-benzoesäure und Glycin-benzylester-tosylat in Methylenchlorid in Gegenwart von Triäthylamin und Dicyclohexylcarbodiimid. Nach Absaugen des gebildeten Dicyc1ohexylharnstoffs wird die Methylenchloridlösung mit verdünnter Salzsäure und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann eingedampft.
Der Rückstand wird, wie oben beschrieben, hydrogenolysiert.
Beispiel 18 : 17 g L-Glutamin- (4-nitro-benzyl) -ester-hydrobromid werden in 120 ml absolutem Pyridin mit einer Lösung von 22 g 4-[ (2'-Methyl-l', 2'-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl]-benzoylchlorid in 50 ml Benzol versetzt und dann wie in Beispiel 17 aufgearbeitet. Bei der Hydrogenolyse werden sowohl die Carbobenzoxygruppen als auch die 4-Nitrobenzylgruppe abgespalten und man erhält N- (4- [ (2'-Methyl- hydrazino)-methyl]-benzoyl)-L-glutamin, Fp. 209-2100 C nach Umkristallisation aus wässerigem Alkohol ; Mo = +15, 8 (c = l in Wasser).
In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung von Glycinamid bzw. Serinamid erhält man die folgenden Verbindungen :
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46 g 4- (Chlormethyl)-thioanisol, wobei die Temperatur der Reaktionslösung auf 600 C steigt. Es wird 2 h bei Zimmertemperatur weitergerührt, dann auf 1, 5 I Wasser gegossen und mit Methylenchlorid-Äther extrahiert. Die Extraktionslösungen werden mehrmals mit Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 400 ml Eisessig gelöst und die Lösung nach Zugabe von 80 ml 30% igem Wasserstonsuperoxyd 2 h auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand in 500 ml Eisessig, der 33% Bromwasserstoff enthält, gelöst.
Nach kurzer Zeit kristallisiert daraus 1-Methyl-2- (4'-methylsulfonyl- benzyl)-hydrazin-hydrobromid, Fp. 173-1750 C (Zers. ) aus.
Beispiel 20 : 10 g 4- [ (2'-Methyl-l', 2'-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid werden in einer Mischung von 50 ml Benzol und 10 mlPyridin gelöst. Unter Rühren versetzt man diese Lösung mit 8 g I-Methyl-2- (4'-amino-benzyl) -1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin in 30 ml Benzol. Nach 1 h bei Raumtemperatur giesst man auf Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Das zurückbleibende zähe Öl wird durch Behandeln mit 70 ml 33%igem Bromwasserstoff-Eisessig decarbo-
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Beispiel 21 : Durch Umsetzen von 23, 4 g 4- [ (2'-Methyl-l', 2'-dicarbobenzoxyhydrazino)-methyl]- benzoylchlorid mit 4, 85 g Furfurylamin in einer Mischung von 8 ml Pyridin und 50 ml Benzol, in gleicher
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Bei Verwendung von ss-Phenäthylamin in der Kondensationsstufe und Abspaltung der Carbobenzoxygruppen mit Bromwasserstoff-Eisessig erhält man 4-[(2'-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure-phen- äthylamid-hydrobromid, welches nach Umkristallisation aus Alkohol-Äther bei 180-1830 C schmilzt.
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung der entsprechenden Amine :
4-[(2' Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure(3"-pyridylmethyl)-amid-dihydrobromid, Fp. 136 bis 139 C ;
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wird mit Wasser neutralgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (26 g gelbes Öl) wird in 75 ml Bromwasserstoffsäure in Eisessig (33%) gelöst und 3 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Beim Versetzen mit Äther scheidet sich ein hygroskopisches Salz aus. Dieses wird abgetrennt und in möglichst wenig Wasser gelöst. Nach Sättigen mit Kaliumcarbonat wird mit Methylen-
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chlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit einer methanolischen Lösung von 2-Äquivalenten Pikrinsäure
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[ (2'-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäui'e- (diäthylaminoäthyl)-133 C.
Beispiel 23 : 9 g Äthanolamin werden in einer Lösung von 18, 2 g Natriumcarbonat in 200 ml Wasser gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 0-50 C eine Lösung von 65 g 4-[ (2'-Methyl-1', 2'-dicarbobenzoxy- hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid in 150 ml Äther innerhalb 2 h zugetropft. Hierauf wird über Nacht bei 0-5 C weitergerührt. Dann wird mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser, n-Salzsäure, Kaliumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
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rische Pikrinsäurelösung, worauf das Pikrat des 4-[ (2'-Methyl-hydrazino) -methyl]-benzoesäure- (2"- acetoxy-äthy1) -amids auskristallisiert, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 143-145 C schmilzt.
Beispiel 24 : 13, 5 g Diäthanolamin werden in einer Lösung von 14, 5 g Natriumcarbonat in 160 ml Wasser gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 0-5 C eine Lösung von 52 g 4-[ (2'-Methyl-1', 2'-dicarbo- benzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid in 150 ml Äther innerhalb 2 h zugetropft. Hierauf wird über Nacht bei 0-5 C weitergerührt. Dann wird mit Essigester extrahiert und die Essigesterlösung mit Kaliumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand (55 g zähes, gelbes Öl) wird in 500 ml Methanol gelöst und mit Palladiumkohle in einer Wasserstoff atmosphäre geschüttelt, bis die Carbobenzoxygruppen abhydriert sind. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylalkohol gelöst und mit einem Äquivalent Oxalsäure versetzt. Beim Stehen kristallisiert des Oxalat des 4-[(2'-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure- [bis- (2"-hydroxyäthyl)-amids], Fp. 145-1460 C, aus.
Beispiel 25 : 20 g 1-Methyl-2- (4-amino-benzyl)-1, 2-dicarbobenzoxyhydrazin werden in 25 ml Pyridin gelöst, und unter Rühren und Kühlen werden 6, 4 g Pivaloylchlorid in 10 ml Benzol zugetropft.
Man lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, giesst dann in 400 ml Wasser, nimmt in Äther auf und wäscht den Äther mit Wasser, 3 n-Salzsäure, Kaliumbicarbonatlösung und Wasser. Der Äther wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 23 g gelbes Öl. Dieses wird in 70 ml Bromwasserstoffsäure in Eisessig (33%) gelöst und 3 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Essigsäure/Äther (4 : 1) und mit Äther gewaschen und aus Äthylalkohol/ Äther umkristallisiert. Man erhält das 1-Methyl-2-[4'-(pivaloylamino)-benzyl]-hydrazin-hydrobromid, Fp. 181-182 C (Zers. ).
Beispiel 26 : 20 g 1-Methyl-2-(4'amino-bnzyl)-1,2-dicarbobenzoxyhydrazin werden in 100 ml 85%iger Essigsäure gelöst. Bei 30-35 C wird unter Rühren eine Lösung von 6 g Natriumcyanat in 45 ml Wasser zugetropft. Man rührt noch 1t h bei 50 C, giesst auf 850 ml Wasser, nimmt in Äther auf und
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bromid des 1-Methyl-2- (4'-ureido-benzyl) -hydrazins, Fp. 140-142 C.
Beispiel 27 : 18, 9 g 1-Methyl-2-(4'amino-benzyl)-1,2-dicarbobenzoxyhydrazin werden in 50 ml Alkohol gelöst, mit 1 Äquivalent alkoholischer Salzsäure und 2, 7 g Cyanamid versetzt und 18 h unter Rücknuss gekocht. Hierauf wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wassre gelöst, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit einem Äther/Methylenchlorid-Gemisch extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (18 g gelbes Öl) wird über Nacht bei Zimmertemperatur mit 60 ml Bromwasserstoffsäure in Eisessig (33%) geschüttelt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit Essigsäure und Äther gewaschen. Man erhält das Dihydrobromid des
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beschrieben, mit 9 g Methansulfochlorid umgesetzt.
Nach dem Eingiessen in Wasser wird mit einem Gemisch von Äther und Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen mit Wasser, 3 n-Salzsäure, Kaliumbicarbonatlösung und Wasser trocknet man mit Natriumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand (35 g gelbes Öl) wird in 105 ml Bromwasserstoffsäure in Eisessig (33%) gelöst und 3 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden, wie vorstehend beschrieben, isoliert und gereinigt.
Man erhält das 1-Methyl-2-[4'-methylsulfonylamino)-benzyl]-hydrazin-hydrobromid vom Fp. 177-178 C.
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und versetzt dann mit 60 ml Wasser und 25, 5 ml 3 n-Natronlauge. Nach weiteren li h giesst man auf viel
Wasser, säuert mit Salzsäure an und nimmt den rohen Aldehyd in Äther auf. Die Ätherlösung wird dreimal mit 3 n-Salzsäure, zweimal mit Wasser, viermal mit Sodalösung und wieder dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 86, 1 g rohen 4- [ (2'-Methyl-l', 2'-dicarbobenzoxy- hydrazino)-methyl]-benzaldehyd erhält. Zur Abspaltung der Carbobenzoxygruppen löst man obiges Pro- dukt in etwa 40 ml Eisessig, gibt 280 ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig zu und lässt 3 h bei Raumtemperatur stehen.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, zuerst mit Eis- essig, dann mit einem Gemisch von Eisessig und absolutem Äther gewaschen und im Exsiccator über Kalium- hydroxyd getrocknet. Man erhält etwa 42 g 4- [ (2'-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzaldehyd-hydrobromid,
Fp. 127-132 C.
Beispiel 30 : 52 g des nach Beispiel 21 bereiteten Kondensationsproduktes aus 4-[ (2'-Methyl-l', 2'- dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid und Furfurylamin werden in 300 ml Äthylalkohol in Gegenwart von 6 g Essigsäure und 1 g Platin hydriert, bis 2 Äquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Die vom Katalysator befreite Lösung wird eingedampft und der Rückstand in 150 ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und 3 h stehengelassen. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Eisessig und Äther gewaschen und aus MethylalkohoI/Acetonitril/Äther umkristallisiert. Das so erhaltene 4-[ (2'-Methyl-hydrazino) -methyl]-benzoesäure-tetrahydrofurfurylamid-dihydro- bromid schmilzt bei 124-125 C.
Beispiel 31 : 23, 8 g des nach Beispiel 23 hergestellten 4-[ (2'-Methyl-I', 2'-dicarbobenzoxy-hydrazino) - methyl]-benzoesäure- (2"-hydroxyäthyl)-amids werden in 240 ml Methylalkohol gelöst und mit 5 g Palladiumkohle in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Carbobenzoxygruppen abhydriert sind.
Dann wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand (10, 7 g fast farbloses Öl) wird in 20 ml Alkohol gelöst und mit l Äquivalent 25%iger alkoholischer Salzsäure versetzt. Beim Verdünnen mit Acetonitril kristallisiert das Hydrochlorid des 4- [ (2'-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure- (2"-hydroxy- äthyl)-amids aus, das nach Umkristallisieren aus Alkohol/Acetonitril bei 150-1520 C schmilzt.
Beispiel 32 : 87, 5 g 4- [ (2'-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure-isopropylamid-hydrobromid (erhalten gemäss Beispiel 14) werden in 550 ml Wasser gelöst und mit 1000 ml Methylenchlorid versetzt.
Unter Eiskühlung werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre portionenweise 1200 g Kaliumcarbonat eingetragen. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und der wässerige Brei noch dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid in Stickstoffatmosphäre extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden im Vakuum eingedampft, wobei man 64 g freie Base erhält. Diese wird unter Stickstoff in 100 ml Methylalkohol gelöst und unter Eiskühlung mit 40 ml 45%iger methylalkoholischer Salzsäure versetzt, wobei sofort Kristallisation einsetzt. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Methylalkohol umkristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid des 4- [ (2'-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure-isopropylamids schmilzt bei 223-226 C.
Beispiel 33 : Eine Lösung von 15, 5 g 4- [ (2'-Methyl-l', 2'-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoyl- chlorid in 50 ml Methylenchlorid wird unter Rühren zu einer Lösung von 2- (N-Carbobenzoxy-methyl- amino)-äthylamin in 50 ml Methylenchlorid und 3, 5 g Triäthylamin gegeben. Man rührt 3 h bei Zimmertemperatur und h bei 40 C, giesst dann auf Wasser, trennt die Methylenchloridschicht ab und wäscht diese mit n-Salzsäure und mit Wasser. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird in 75 ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und 3 h stehengelassen.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Eisessig und Äther gewaschen und aus Alko-
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20 g 2- (Methylamino)-äthylamin werden in 100 ml absolutem Benzol unter Rühren mit 28, 7 g Benzaldehyd versetzt. Das Gemisch erwärmt sich etwas und wird gelb. Das Benzol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus einem Hickmann-Kolben bei vermindertem Druck destilliert. Nach einem kleinen Vorlauf siedet die gewünschte Fraktion bei 106-107 C/13 mm. Es werden 29, 8 g N-Benzyliden-N'-
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245 mlL. 25 g davon werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst, mit 16, 5 g Triäthylamin und dann unter Rühren und Kühlung im Eisbad mit 26, 7 g Chlorameisensäurebenzylester in 100 ml Methylenchlorid versetzt, so dass die Temperatur 200 C nicht übersteigt.
Das Gemisch wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 100 ml Wasser geschüttelt. Die Methylenchloridschicht wird dreimal mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum eingedampft. Man erhält 43, 8 g eines gelben Öls, das mit 100 ml Äther und 100 ml 6 n-Schwefelsäure 5 h bei Zimmertemperatur gut gerührt wird. Die Phasen werden getrennt, die wässerige Phase wird noch fünfmal mit je 30 ml Äther extrahiert und dann unter Kühlung im Eisbad mit 50 g festem Kaliumhydroxyd versetzt, wobei ein Öl ausfällt. Dieses wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert.
Die gewünschte
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Fraktion siedet nach einem kleinen Vorlauf bei 105-112 C/0, 04 mm ; farbloses Öl, n = 1, 5355, Ausbeute 13, 2 g.
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den Extrakt mit Wasser, n-Salzsäure und Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Methylalkohol. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet.
Das so erhaltene 1-Methyl-2- [4'- (4"-methyl-allophanoyl)-benzyl]-1, 2-dicarbo- benzoxy-hydrazin schmilzt bei 141-143 C. 25 g davon werden in 50 ml Eisessig gelöst und mit 100 ml
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igen183, 50 C.
In analoger Weise erhält man :
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(4'-allophanoyl-benzyl)-hydrazin-hydrobromid,Beispiel 35 : Eine Suspension von 21, 5 g Natriumhydrid in 80 ml Dimethylformamid wird unter
Rühren langsam mit einer Lösung von 281 g 1-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin in 300 ml Dimethyl- formamid versetzt. Wenn die Wasserstoffentwicklung beendet ist, gibt man eine Lösung von 167 g 4- (Brommethyl)-benzonitril in 200 ml Dimethylformamid zu und heizt anschliessend 1 h auf 80 C. Das
Lösungsmittel wird nun im Vakuum weitgehend abdestilliert, der Rückstand wird mit Wasser verrieben und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Durch Umkristallisieren aus Dibutyläther erhält man das 4- [ (2'-Methyl-l', 2'-dicarbobenzoxy-hydrazino)- methyl]-benzonitril vom Fp. 68 C.
43 g davon werden mit 50 ml Eisessig und 7, 5 g tert. Butylalkohol vermischt. Unter Rühren und Eiskühlung werden bei 0-5 C, 5, 6 ml konz. Schwefelsäure zugetropft. Dann wird das Eisbad entfernt und gerührt, bis eine homogene Lösung entstanden ist. Man lässt noch 15 h bei Zimmertemperatur stehen, giesst dann auf Eis, äthert aus und wäscht den Äther mit Wasser und 5%iger Sodalösung neutral. Nach
Trocknen mit Natriumsulfat wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand (48 g) ist ein gelbes, dickflüssiges Öl und besteht aus 4- [ (2'-Methyl-r, 2'-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoesäure-tert. butylamid.
Er wird in 150 ml einer 33% igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und 2 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dabei kristallisiert ein Salz aus, das abfiltriert und mit Eisessigl. Äther (4 : 1) und mit Äther gewaschen wird. Durch Umkristallisieren aus Methylalkohol/Acetonitril/Ather erhält man das
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gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene 4- [ (2'-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzamid- hydrobromid schmilzt bei 173-175 C.
Beispiel 37: 15,8 g 4-[(2'methyl-1',2'-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 6, 2 g 2-Amino-l-butanol in 50 ml Methylenchlorid getropft. Man rührt noch 2 h bei Zimmertemperatur und anschliessend 30 min bei 40 C weiter und gibt dann 50 ml Wasser zu. Danach wird, wie im Beispiel 14 beschrieben, aufgearbeitet, wobei man ein schwach gelbes Glas erhält. Dieses wird in 200 ml Methylalkohol gelöst, mit 2 g 5%iger Palladium- kohle in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, wobei in etwa 6 h zig der berechneten Menge Wasserstoff aufgenommen werden. Man filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der farblose Rückstand wird
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2methyl-l-propanol und 3, 6 g wasserfreier Soda in 50 ml Wasser getropft.
Man rührt über Nacht bei 0 C, verdünnt das Gemisch mit 100 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wird in 200 ml Methylalkohol gelöst und nach Zusatz von 2 g 5% iger Palladium-Kohle hydriert. Man erhält ein farbloses Glas, das, wie in Beispiel 37 beschrieben, ins Oxalsäuresalz übergeführt wird. Das kristalline Rohprodukt wird aus Methylalkohol/Acetonitril umkristallisiert und liefert 4- [ (2'-Methyl-hydrazino)- methyl]-benzoesäure- (l", l"-dimethyl-2"-hydroxy-äthyl)-amid-oxalat als farblose Blättchen vom Fp. 160 bis 1620 C (Zers.).
Beispiel 39 : Das wie im vorangehenden Beispiel aus 4- [ (2'-Methyl-l', 2'-dicarbobenzoxy-hydrazino)- methyl]-benzoylchlorid und 2-Amino-2-methyl-1-propanol erhaltene Kondensationsprodukt ergibt bei
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der Spaltung mit Bromwasserstoff in Eisessig und anschliessender Fällung mit Äther ein amorphes Produkt.
Dieses wird in 50 ml Wasser gelöst, mit 300 ml Methylenchlorid versetzt und unter Kühlung im Eisbad in einer Stickstoffatmosphäre mit 150 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Nach gutem Umrühren wird die organische Phase abdekantiert und die wässerige Phase noch dreimal mit je 300 ml Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Den Rückstand löst man in 20 ml Äthylalkohol und versetzt sofort mit einer Lösung von 5 g wasserfreier Oxalsäure in 20 ml Äthylalkohol. Unter Zugabe von wenig Äther kristallisiert das Produkt aus, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanolalkohol farblose Kristalle vom Fp.
116-126 C (Zers. ) liefert. Es handelt sich um das Oxalat des 4- [ (2'-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoe-
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s äure- (l", l''-dimethyl-2"-acetoxy-äthyl)-amids.spiel 14 beschrieben, aufgearbeitet und mit Bromwasserstoff in Eisessig gespalten. Man erhält ein kristalli- nes Rohprodukt, das aus Äthylalkohol/Acetonitril/Äther umkristallisiert wird. Das so erhaltene 4- [ (2'- Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure- (2"-hydroxy-3", 3", 3"-trichlorpropyl)-amid-hydrobromid schmilzt bei 187-189 C (Zers. ).
Beispiel 41 : 6, 4 g Phosphorpentachlorid werden in 100 ml trockenem Benzol suspendiert. Dazu gibt man unter Rühren eine Lösung von 4- [ (2'-Methyl-l', 2'-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoesäure- isopropylamid in 50 ml trockenem Benzol. Nach 30 min ist eine gelbe Lösung entstanden, die im Vakuum bei 60 C eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 1, 8 g Isopropylamin in 50 ml trockenem Benzol versetzt und das Gemisch 2 h auf 60 C erwärmt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein gelbes Glas, das mit 80 ml einer 33% igen Bromwasserstofflösung in Eisessig versetzt wird. Das Pro- dukt löst sich nach kurzem Umrühren, und nach etwa 30 min tritt Kristallisation ein. Nach l h Stehen bei
Zimmertemperatur wird das feste Material abfiltriert und aus Eisessig umkristallisiert.
Man erhält das I-Methyl-2-[ 4'- (N, N' -diisopropyl-amidino) -benzyl]-hydrazin-dihydrobromid als leicht hygroskopische, farblose Prismen vom Fp. 128-1330 C (Zers. ).
Beispiel 42 : 55, 5 g 1-Methyl-2- (4'-amino-benzyl) -1, 2-dicarbobenzoxyhydrazin werden in 250 ml absolutem Benzol gelöst und unter Rühren mit 14, 5 g n-Butylisocyanat versetzt. Nun wird 5 h auf 55 C erhitzt und dann im Vakuum das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Ätherlösung wird mit 3 n-Salzsäure und mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand (67 g dickflüssiges Öl) wird in 200 ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst, worauf bald Kristallisation einsetzt. Man lässt 2 h stehen, filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit
Eisessig/Äther (4 : I) und mit Äther und kristallisiert sie aus Isopropylalkohol um.
Das so erhaltene 1- Methyl-2- [4'- (3"-n-butyl-ureido)-benzyl]-hydrazin-hydrobromid schmilzt bei 168-169 C.
In gleicher Weise, aber unter Verwendung von Isopropylisocyanat erhält man :
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gelöst, nacheinander mit 3 n-Salzsäure, gesättigter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wird in 300 ml Methylalkohol gelöst und mit Palladiumkohle in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Carbobenzoxygruppen abgespalten sind. Nun gibt man 1 Äquivalent alkoholische Salzsäure zu und dampft auf ein kleines Volumen ein. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid des l-Methyl-2- (4'- [3"- (2''-hydroxy- äthyl)-ureido]-benzyl]-hydrazins aus, Fp. 160-162'C.
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