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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Chlor-3-sulfamylbenzaniliden und ihren Alkali- metallsalzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Amide von 4-Chlor-3sulfamylbenzoesäure.
Erfindungsgemäss wird ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Chlor-3-sulfamylbenzanilids geschaffen, die in der Carbonsäureamidgruppierung (-CONH) der allgemeinen Formel
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substituiert sind, worin R Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl (mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen), R'Phenyl oder substituiertes Phenyl (z. B. o-, m- udn p-Tolyl; o-, m- und p-Chlor- oder -Bromphenyl; 2,3-,2,4-,
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5-m-oder p-Anisyl) bedeuten. Einige dieser neuen Verbindungen sind auf Grund ihrer diuretischen und natriuretischeri Eigenschaften von Wert.
Insbesondere zielt die Erfindung auf die Schaffung der folgenden 4-Chlor-3-sulfamylbenzanilide der allgemeinen Formel II und nichttoxischer Alkalimetallsalze derselben ab, die unerwartete und besondere diuretische und bzw. oder natriuretische Eigenschaften haben :
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Vertreter solcher Verbindungen sind : 1. 4-Chlor-2'-methyl-3-sulfamylbenzanilid (R = H, R" = CH3, R# =H);
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Pharmazeutische Präparate können aus den diuretisch aktiven Aniliden und ihren nichttoxischen Alkalimetallsalzen hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoylchlorid mit einem Äquivalent eines aromatischen Amins oder seines Hydrochlorids in einem Lösungsmittel bei dessen
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Siedepunkt oder in der Nähe von dessen Siedepunkt unter Bildung eines substituierten 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzanilides der allgemeinen Formel
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worin R und R'die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion bringt und dass man das entstehende substituierte 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzanilid mit Ammoniak bring oder einem chemischen Äquivalent desselben umsetzt und so das Sulfonsäurechlorid in das entsprechende
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Die zuletzt angegebene Reaktion wird vorzugsweise mit flüssigem Ammoniak oder mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung (vorzugsweise mit der Dichte von 0, 880) bewirkt. In zweckmässiger Weise kann die Umwandlung in das Sulfonamid unter Verwendung von gasförmigem Ammoniak in einer Vielzahl verschiedener organischer Lösungsmittel, z. B. Toluol, Chlorbenzol oder Chloroform, erreicht werden.
Chemische Äquivalente des Ammoniaks umfassen Ammoniumcarbonat und Natriumamid.
Das Lösungsmittel für die Umsetzung mit dem aromatischen Amin oder seinem Hydrochlorid kann Toluol, Xylol oder Chlorbenzol sein.
Alkalisalze der 4-Chlor-3-sulfamylbenzanilide der Formel II können dadurch hergestellt werden, dass man die Verbindung in wässeriger, wässerig/alkoholischer oder alkoholischer Lösung auflöst, ein Äquivalent eines geeigneten Alkalihydroxyds, das in einer geringen Menge Wasser oder wässerigem Alkohol gelöst ist, oder ein Äquivalent des in Alkohol gelösten Alkalimetalls zugibt und das Salz durch Abkühlen oder Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Übliche Alkalimetallsalze, wie solche, die sich von Natrium, Kalium oder Lithium ableiten, können in dieser Weise hergestellt werden.
Die 2'-substituierten 4-Chlor-3-sulfamylbenzanilide der Formel II sind hochaktive Diuretika sowohl nach oraler Verabreichung als auch nach Verabfolgung durch Injektion. Sie können in therapeutisch wirksamer Dosis in üblichen Trägern verabreicht werden, die für auf diesen Wegen wirksame Arzneimittel anwendbar sind. So können die Verbindungen beispielsweise in Form von Tabletten gegeben werden, wobei diese Verabreichungsform bevorzugt angewendet wird. Da die Verbindungen in verdünnten alkalischen Medien und auch in Polyäthylenglykollösung löslich sind, können solche injizierbare Lösungen durch Auflösen der Verbindung in dem jeweiligen Medium hergestellt werden, zu dem gewünschtenfalls Schutzstoffe zugesetzt werden können.
Diese aktiven 2'-substituierten 4-Chlor-3-sulfamylbenzanilide der Formel II sind als Hemmstoffe für das Enzym Carboanhydrase weniger wirksam als Acetazolamid, jedoch als diuretische und natriuretische Mittel sehr viel aktiver als diese Verbindung. Sie bewirken eine verbesserte Ausscheidung von Natrium- und Clorionen bei lediglich vernachlässigbaren Verlusten an Kalium und erbringen dadurch einen bedeutenden Fortschritt in der Therapie der Sulfonamiddiuretika.
Ferner besitzen sie eine niedrige Toxizität und sind gut verträglich.
Nachstehend wird das Verfahren gemäss der Erfindung an Hand von Beispielen erläutert.
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pie ! 1 : 4-Chlor-2'-methyl-3-sulfamylbenzanilid :mf gestossenes Eis gegossen, worauf die Feststoffe abgetrennt und mit eiskaltem Wasser gewaschen werden.
Die Feststoffe werden über Nacht in einem Luftstrom getrocknet und dann in einer minimalen Menge von varmem 1, 2-Dichloräthan aufgelöst. Die Lösung wird mit 140 ml Thionylchlorid behandelt, worauf . 0 m1 Dimethylformamid als Katalysator zugegeben werden und die Mischung bei Siedetemperatur unter tückflusskühlung am Wasserbad 2 h erhitzt wird. Überschüssiges Lösungsmittel wird dann abgedampft md die letzten Spuren des flüchtigen Materials durch Erhitzen am Wasserbad unter vermindertem Druck 20-30 mm Hg) innerhalb l h entfernt. Das Reaktionsprodukt ist genügend rein, um für die nächste stufe des Verfahrens eingesetzt zu werden.
Ein Teil davon wird bei 1, 5 mm Hg destilliert und zeigt einen
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Eine Lösung von 7, 5 g o-Toluidin in 20 ml Toluol wird unter Rühren zu einer Lösung von 19 g des orstehend angegebenen 4-Chlor- 3-chlorsulfonylbenzoylchlorids in 200 ml Toluol zugetropft. Das Zutropfen rfolgt bei Siedetemperatur unter Rückfluss. Das Rühren und Erhitzen wird, nachdem die Zugabe beendet st, 30 min fortgesetzt.
Das Reaktionsprodukt scheidet sich nach dem Abkühlen ab und zeigt nach weiterer Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 162-163 C.
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c) 4-Chlor-2'-methyl-3-sulfamylbenzanilid :
Das vorstehend angegebene Sulfonsäurechlorid wird in 110ml Chloroform gelöst und die Lösung wird langsam unter Rühren zu 110 ml Ammoniaklösung (Dichte 0, 880) zugegeben. Nach 2 h wird das Reaktionsprodukt abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen Fp. 237-2380 C.
Beispiel 2 : 4-Chlor-2'-methyl-3-sulfamylbenzanilid : a) 4-Chlor- 3-chlorsulfonyl-2'-methylbenzanilid : 7, 1 g o-Toluidinhydrochlorid werden zu einer Lösung von 13, 6 g 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoylchlorid in 200 ml Chlorbenzol gegeben und die Mischung wird bei Siedetemperatur unter Rückfluss 10 min erhitzt, worauf die Entwicklung von Chlorwasserstoff beendet ist. Das sich abscheidende Reaktionsprodukt zeigt einen Fp. 163-164 C, es erweist sich mit dem in Beispiel 1 b beschriebenen Produkt identisch. b) 4-Chlor-2'-methyl-3-sulfamylbenzanilid :
Das vorstehend genannte Sulfonsäurechlorid wird in Teilmengen unter Rühren zu etwa 100 ml flüssigem Ammoniak gegeben und das überschüssige Ammoniak wird abdampfen gelassen.
Der verbleibende Rückstand wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und liefert ein Reaktionsprodukt mit dem Fp. 237 bis 238 C, welches mit dem gemäss Beispiel 1 c hergestellten Produkt identisch ist.
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Siedetemperatur erhitzt ; innerhalb etwa 5 min wird eine Lösung von 6, 3 g o-Chloranilin in 100 ml Toluol in Teilmengen zugegeben. Es erfolgt augenblicklich eine Fällung von o-Chloranilinhydrochlorid, worauf sich das Salz glatt unter Entwicklung von Chlorwasserstoff zersetzt und eine klare Lösung ergibt. Das Reaktionsprodukt scheidet sich nach Abkühlung aus der Mischung ab.
Es zeigt nach Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 146-148 C. b) 2', 4-Dichlor-3-sulfamylbenzanilid :
Eine Lösung von 14 g des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids in 140 ml Chloroform wird unter Rühren zu einer Lösung von 140 ml Ammoniak (Dichte 0, 880) zugesetzt ; es wird noch l h nach Beendigung des Zusetzens weitergerührt. Das Reaktionsprodukt wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Eine
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a) 2'-Brom-4-chlor-3-chlorsulfonylbenzanilid wird durch Umsetzung von 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzanilid mit o-Bromanilin in Chlorbenzol erhalten, wie dies für das o-Chloranalogon in Beispiel 3a beschrieben worden ist.
Es zeigt nach Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 145-146 C. b) 2'-Brom-4-chlor-3-sulfamylbenzanilid wird durch Umsetzung einer Chloroformlösung des vor-
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Eine Lösung von 17, 5 g 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoylchlorid in 100 ml Chlorbenzol wird unter Rück- flusskühlung auf Siedetemperatur erhitzt und mit einer Lösung von 6, 0 g Anilin in 160 ml Chlorbenzol behandelt, wobei diese Lösung in Teilmengen innerhalb von 5 min zugegeben wird. Die Mischung wird noch 10 min nach Beendigung des Zusetzens bei Siedetemperatur gehalten ; das Reaktionsprodukt kristallisiert nach Abkühlen aus.
Es zeigt, aus Toluol umkristallisiert, einen Fp. 198 C. b) 4-Chlor-3-sulfamylbenzanilid :
Eine Lösung von 14 g des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids in 210 ml Chloroform wird unter Rühren bei Zimmertemperatur zu 210 ml Ammoniaklösung (Dichte 0, 880) zugegeben. Das Rühren wird
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C.benzoylchlorid mit Methylanilin in Chlorbenzol erhalten. Es zeigt nach Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 120-122 C. b) 4-Chlor-3-sulfamyl-N-methylbenzanilid wird in hoher Ausbeute durch Umsetzung einer Chloroformlösung des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids mit wässerigem Ammoniak (Dichte 0, 880) in der in den vorstehenden Beispielen angegebenen Weise erhalten.
Es zeigt nach Umkristallisation aus
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C.fonylbenzoylchlorid mit 2, 3-Dimethylanilin (o-3-Xylidin) in Chlorbenzollösung erhalten. Es zeigt nach
Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 173-174 C. b) 4-Chlor-2', 3'-dimethyl-3-sulfamylbenzanilid wird aus dem vorstehend genannten Sulfonsäurechlorid hergestellt und zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen Fp. 261-263 C.
Beispiel 9 : 4-Chlor-3-sulfamyl-3'-trifluormethylbenzanilid : a) 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-3'-trifluormethylbenzanilid wird durch Umsetzung von 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoylchlorid mit m- Trifluormethylanilin in Chlorbenzollösung gemäss Beispiel 5 a erhalten.
Es zeigt nach Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 144-146 C. b) 4-Chlor-3-sulfamyl-3'-trifluormethylbenzanilid wird durch Umsetzung des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids mit wässerigem Ammoniak/Chloroform in der in Beispiel 1 c beschriebenen Weise hergestellt. Es zeigt nach Umkritsallisation aus wässerigem Äthanol einen Fp. 195-197 C.
Beispiel 10 : 3', 4-Dichlor-3-sulfamylbenzanilid : a) 3', 4-Dichlor-3-chlorsulfonylbenzanilid wird durch Umsetzung von 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoylchlorid mit m-Chloranilin gemäss Beispiel 5 a erhalten. Es zeigt nach Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 194 C. b) 3', 4-Dichlor-3-sulfamylbenzanilid wird durch Umsetzung des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids mit Ammoniaklösung (Dichte 0, 880) erhalten und zeigt nach Umkristallisation aus Eisessig einen Fp. 221-222 C.
Beispiel 11 : 4, 4'-Dichlor-3-sulfamylbenzanilid : a) 4, 4'-Dichlor-3-chlorsulfonylbenzanilid wird durch Umsetzung von 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoyl- chlorid mit p-Chloranilin in Chlorbenzollösung gemäss der in Beispiel 5 a beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Es zeigt nach Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 177-178 C. b) 4, 4'-Dichlor-3-sulfamylbenzanilid wird in an sich bekannter Weise aus dem vorstehend genannten Sulfonsäurechlorid erhalten. Es zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen Fp.
235-236 C.
Beispiel 12 : Natriumsalz des 4-Chlor-2'-methyl-3-sulfamylbenzanilids : 3, 25 g 4-Chlor-2'-methyl-3-sulfamylbenzanilid werden unter Schütteln zu einer äthanolischen Lösung von Natriumäthylat gegeben, die durch Auflösen von 0, 23 g Natrium in 20 ml Äthanol erhalten worden war. Der Feststoff löst sich beim Erwärmen auf und das Reaktionsprodukt beginnt sich aus der warmen Lösung abzuscheiden.
Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf das Reaktionsprodukt abgetrennt und mit kaltem Äthanol gewaschen wird.
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aus Toluol einen Fp. 177-179 C. b) 2', 4, 4', 6'-Tetrachlor-3-sulfamylbenzanilid wird durch Umsetzung des vorstehend genannten
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einen Fp. 168-169 C. b) 4-Chlor-4'-methyl-3-sulfamylbenzanilid wird durch Umsetzung des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids mit Chloroform/wässerigem Ammoniak in der in Beispiel l c beschriebenen Weise erhalten.
Es zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen Fp. 234-236 C.
Beispiel 16 : 4-Chlor-3'-methyl-3-sulfamylbenzanilid : a) 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-3'-methylbenzanilid wird durch Umsetzung von 4-Chlor-3-chlorsulfonyl- benzoylchlorid mit m-Toluidin in Chlorbenzollösung gemäss Beispiel 5 a erhalten. Es zeigt nach Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 174-1760 C. b) 4-Chlor-3'-methyl-3-sulfamylbenzanilid wird durch Umsetzung des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids mit flüssigem Ammoniak hergestellt und zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Alkohol einen Fp. 204-205 C.
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chloridsmit flüssigem Ammoniak gemäss Beispiel 2 b erhalten.
Es zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen Fp. 202-204 C.
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Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 210 C. b) 2', 4, 6'- Trichlor-3-sulfamylbenzanilid wird durch Umsetzung des vorstehend genannten Sulfon-
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a) 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-2'-methoxybenzanilid wird durch Umsetzung von 4-Chlor-3-chlorsulfonyl- benzoylchlorid mit o-Anisidin in Chlorbenzollösung hergestellt.
Es zeigt nach Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 144-146 C. b) 4-Chlor-2'-methoxy-3-sulfamylbenzanilid wird durch Umsetzung des vorstehend genannten Sulfon-
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a) 4-Chlor-3-sulfonyl-2'-methoxycarbonylbenzanilid wird durch Umsetzung von 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoylchlorid mit Methylanthranilat in Chlorbenzollösung erhalten und zeigt nach Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 149-151 C. b) 4-Chlor-2'-methoxycarbonyl-3-sulfamylbenzanilid wird durch Umsetzung des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids mit Ammoniaklösung (Dichte 0, 880) erhalten und zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Methanol einen Fp. 226-227 C.
Beispiel 21 : 2'-Carboxy-4-chlor-3-sulfamylbenzanilid :
Eine Lösung von 3, 68 g 4-Chlor-2'-methoxycarbonyl-3-sulfamylbenzanilid in 20 ml n-Natronlauge wird am Wasserbad für 2 h erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit verdünnter Essigsäure neutralisiert, worauf sich das Reaktionsprodukt rasch abscheidet.
Es zeigt einen Fp. 313-314 C. Beim Reinigen des Produktes durch Auflösen in wässeriger Natriumcarbonatlösung, Filtrieren und erneutem Fällen mit verdünnter Essigsäure tritt keine Erhöhung des Schmelzpunktes ein.
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kristallisation aus Toluol einen Fp. 132-134 C. b) 2) 2', 3', 4-Trichlor-3-sulfamylbenzanilid wird durch Umsetzung des vorstehend genannten Sulfon-
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b) 2', 4, 5'- Trichlor-3-sulfamylbenzanilid wird durch Umsetzung des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids mit wässerigem Ammoniak/Chloroform gemäss Beispiel l c erhalten.
Es zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen Fp. 218 C.
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24 : 4-Chlor-2', 5'-dimethyl-3-sulfamylbenzanilid :sulfonylbenzoylchlorid mit 2, 6-Dimethylanilin (2, 6-Xylidin) in Chlorbenzollösung gemäss Beispiel 5 a erhalten. Es zeigt nach Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 185-186 C. b) 4-Chlor-2', 6'-dimethyl-3-sulfamylbenzanilid wird durch Umsetzung des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids mit flüssigem Ammoniak erhalten und zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen Fp. 245-247 C.
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Beispiel 26 : 4-Chlor-2'-fluor-3-sulfamylbenzanilid : a) 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-2'-fluorbenzanilid wird durch Umsetzung von 4-Chlor-3-chlorsulfonylben- zoylchlorid mit o-Fluoranilin in Chlorbenzollösung unter Rückflusskühlung bei Siedetemperatur gemäss Beispiel 5 a erhalten. Es zeigt nach Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 156-157 C. b) 4-Chlor-2'-fluor-3-sulfamylbenzanilid wird durch Umsetzung des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids mit wässerigem Ammoniak/Chloroform gemäss Beispiel 1 c erhalten. Es zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen Fp. 192-194 C.
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27 : 2', 6'-Dibrom-4-chlor-3-sulfamylbenzanilid :sulfonylbenzoylchlorid mit 2, 6-Dibromanilin in Chlorbenzollösung gemäss Beispiel 5 a erhalten.
Es zeigt nach Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 223-225 C. b) 2', 6'-Dibrom-4-chlor-3-sulfamylbenzanilid wird durch Umsetzung des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids mit flüssigem Ammoniak nach der in Beispiel 2 b beschriebenen Arbeitsweise erhalten.
Nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol zeigt es einen Fp. 246-248 C.
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28: 2',4,4',5'-Tetrachlor-3-sulfamylbenzanilid:Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 157-158 C. b) 2', 4, 4', 5'- Tetrachlor-3-sulfamylbenzanilid wird durch Umsetzung des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids mit wässerigem Ammoniak/Chloroform gemäss Beispiel l c erhalten. Es zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen Fp. 262-264 C.
Beispiel 29 : 4-Chlor-3-sulfamy1-N-äthylbenzanilid : a) 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-N-äthylbenzanilid wird durch Umsetzung von 4-Chlor-3-chlorsulfonyl- benzoyichlorid mit N-Äthylanilin in Chlorbenzollösung erhalten. Es zeigt nach Umkristallisation aus Toluol einen Fp. 126-128 C. b) 4-Chlor-3-sulfamyl-N-äthylbenzanilid wird in hoher Ausbeute durch Umsetzung einer Chloroformlösung des vorstehend genannten Sulfonsäurechlorids mit wässerigem Ammoniak (Dichte 0, 880) nach der in
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b) 4-Chlor-2'-methyl-3-sulfamyl-N-äthylbenzanilid :
Das vorstehend genannte ölige Sulfonsäurechlorid wird in 100 ml Chloroform gelöst und die Lösung wird unter Rühren bei Zimmertemperatur zu 150 ml wässerigen Ammoniak (Dichte 0, 880) gegeben.
Das Rühren wird lh'fortgesetzt, wobei man den Überschuss von Ammoniak und Chloroform absieden lässt.
Es werden 200 ml Wasser zugesetzt, worauf sich der klebrige Rückstand rasch verfestigt. Das Reaktions-
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in 50 ml Chlorbenzol wird unter Rückflusskühlung 15 min zum Sieden erhitzt, worauf die Entwicklung von Chlorwasserstoff beendet ist. Die entstehende Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, kräftig gerührt und rasch mit 150 ml wässerigem Ammoniak (Dichte 0, 880) behandelt. Das Rühren wird nach Beendigung des Zusatzes noch l h fortgesetzt. Das erhaltene Festprodukt wird abgetrennt und mit kaltem Wasser gewaschen ; es zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Methanol einen Fp. 173-175 C.
Beispiel 32 : 4-Chlor-3-sulfamyl-N-n-propylbenzanilid : a) 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-N-n-propylbenzanilid wird durch Umsetzung von 4-Chlor-3-chlorsulfonyl- benzoylchlorid mit n-Propylanilin in der Weise hergestellt, wie dies für das entsprechende N-Äthylanalogon in Beispiel 31 beschrieben ist. Die Lösung der Verbindung in Chlorbenzol wird unmittelbar für die nächste Reaktionsstufe eingesetzt. b) 4-Chlor-3-sulfamyl-N-n-propylbenzanilid :
Das vorstehende, in benzolischer Lösung vorliegende Sulfonsäurechlorid wird unter Rühren bei Zimmertemperatur zu einer wässerigen Ammoniaklösung (Dichte 0, 880) gegeben. Nach Beendigung des Zusetzens wird das Rühren noch weitere 30 min fortgesetzt.
Das Reaktionsprodukt scheidet sich ab, wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisation aus wässerigem Äthanol gereinigt.
Tabletten mit 25 mg Aktivstoffgehalt können aus 4-Chlor-2'-methyl-3-sulfamylbenzanilid beispielsweise wie folgt erhalten werden :
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Stärkepaste (10% ig)...................................... eine genügende Menge
Stärke (British Pharmacopoe)............................. eine ausreichende Menge, um
150 g herzustellen.
Das 4-Chlor-2'-methyl-3-sulfamylbenzanilid, die Lactose und zwei Drittel der Stärke werden miteinander abgemischt, mit einer geeigneten Menge Stärkepaste angefeuchtet und durch ein 20-Maschensieb granuliert. Das Granulat wird bei 50 C getrocknet, erneut durch ein 20-Maschensieb geführt, worauf das Magnesiumstearat sowie eine genügende Menge Stärke zugegeben werden, um das erforderliche Gewicht einzustellen. Das Granulat wird zu Tabletten von je 150 mg verpresst.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Chlor-3-sulfamylbenzaniliden der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R'einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest bedeuten, und ihren Alkalimetallsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoylchlorid mit einem Äquivalent eines aromatischen Amins oder seines Hydrochlorids in einem Lösungsmittel bei dessen Siedepunkt oder in der Nähe von dessen Siedepunkt unter Bildung eines substituierten 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzanilids der allgemeinen Formel
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vorin R und R'die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und letzteres mit Ammoniak oder einem chemischen Äquivalent desselben behandelt, um das Sulfonsäurechlorid in das entsprechende Sulfonamid umzuwandeln,
worauf man gewünschtenfalls das Sulfonamid mit einem Alkalihydroxyd zur Reaktion ) ringt.