DE1695220A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyrolinverbindungen - Google Patents

Description

BM

F. Hoifmaün-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel

R'

r:

HNr

(D

ι *⁸

wobei R einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest,

Grn/^2.12.67

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R einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkioxy- oder halogensubstituierten_;Phenylrest, einen niederen

Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, R , R , R^ und R°

Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest,R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen niederen Carbalkoxyniederalkylrest einen Di-niederalkylamino-niedrralkylrest, einen nieder-Alkoxyphenylrest.oder einen Nieder-

alkoxy-niederalkylrestj R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest,und X Sauerstoff oder Schwefel oder eine NH-Gruppe bedeutet,

bzw. deren H-Tautomeren sowie den entsprechenden Säureadditionssalzen.

Die H-Tautomeren der Yerbindungen der Formel I können durch folgende Formeln dargestellt werden:

R^£

Λ5

¹C XH

(Ia)

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Niedere Alky!gruppen, im Sinne der vorstehenden Definitionen sind insbesondere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl. Niedere Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylgruppen enthalten-vorziagsweise 5 oder 6 C-Atome, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl. Eine Niederalkoxyniederalkylgruppe ist z.B. eine durch eine Methoxy-, Aethoxy- oder Propoxygruppe, substituierte Methyl-, Aethy1- oder Propyl- ^ gruppe, wie die Methoxymethyl- oder Methoxyäthylgruppe. Als HaIogensubstituenten kommen alle vier Halogen. (Fluor, Chlor, Brom und Jod in Betracht.

Beispiele für niedere Carbalkoxy-niederalkylreste sind Carfcäthoxymethyl, Carbäthoxyäthyl und Cartäthoxypropyl. Beispiele für Di-niederalkylamino-niederalkylreste sind Dimethylamino- und Diäthylamino-ätnyl, -propyl.und -butyl. Beispiele für substituierte Phenylreste sind Toluyl, Methoxyphenyl, Aethoxyphenyl, Chlorphenyl und Bromphenyl. ^

Bevorzugte Verbindungen der Formel I (bzw. Ia oder Ib)

12
sind diejenigen, in denen R und R je einen Phenylrest und R , R , R , R , R und R Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl oder Aethyl, bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I (bzw. deren H-Tautomeren) sowie von entsprechenden Säureadditionssalzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der allgemeinen Formel

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SAD ORlQJNAU

1895220

(M)

1 2 bzw. in das H-Tautoinere einer solenen Verbindung, wobei R", R ~, R , Ir uncl R die obige Bedeutung besitzen, eine -

.R7

Gruppe,

7 ο Λ Λθ,

worin X, R' und R dasselbe wie oben bedeuten, einführt und f gebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadäitionssalz umwandelt,

Als H^automeres zur 2*Amino* d -pyrrolinyerbindung der ?ormel, Xt kann die folgende 2*Iminopyrroli<linverbindung werden;

Die Einführung der Amidinogruppe (X » NH) bzw* der Carbdmoylgruppe (X * 0) in die 2~Amino« (bzw. 2-Iminogruppe·) der Ausgangsverbindung der Formel Ii- (bzw. Ua) kann nach an sieh bekannter Methoden der Amidinierung bzw» Carbamoylierung vorge*- nommen werden.

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Nach einer bevorzugten Ausführungsart der Arnidinierung setzt man die AusgangsverÜndung der Formel II- ("bzw. das H-Tautomere einer solchen Verbindung) mit einem Säureadditionssalz eines S-Alkyl-isοthioharnstoffs oder eines O-Alkyl -isoharnstoffe' um, z. B. mit dem Eydrochlorid von S-Methyl-isothioharnstoff bzw. O-Methyl-isoharnstoff. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmässig unpolare organische lösungsmittel, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol; Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dialkyläther; ΪΤ,Ν-Dialkylamide, wie N,N-Dimethylformamid. Auch Alkohole, wie Isopropanol, kommen in Frage; ebenso Dimethylsulfoxid.

Für die Einführung des Amidinorestes kommt auch die Umsetzung mit Cyanamid in Frage. Weitere bekannte Amidinierungsmethoden sind diejenigen, bei denen der Amidinorest mittels 3,5-Dimethyl-(1)-amidino-pyrazol,oder 3,5-Dimethyl-(I)-nitroamidinopyrazol eingeführt wird. Im letzteren Fall wird die primär erhaltene Nitroguanidinoverbindung durch ,Reduktion z.B. katalytische Hydrierung, in die Guanidinoverbindung überführt.

Ein Amidinorest kann überraschenderweise auch durch Umsetzung mit Bis-benzhydryl-carbödiimid und Abspaltung der Benzhydrylgruppe aus dem so erhaltenen N,N-Bis-benzhydrylguanidinopyrrolins, z.B. mit Bromwasserstoff in Ameisensäure,

eingeführt werden. **» ORIGINAL

10 9 812/1701 ' :;-■':■

Zwecks Einführung der Carbamoylgruppe kann man z-.3. eine Lösung der Ausgangsverbindung der Formel II (bzw. das H-Tautomere einer solchen Verbindung) mit Halogencyan (z.B. Bromcyan) behandeln, zweckmässig in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z.B. eines Alkalihydroxids oder -carbonats, und hierauf das dabei erhaltene Cyanderivat zum Carbamoylderivat hydratisieren, z.B. mit einer Lösung von Salzsäure in einem Alkanol oder mit etwa 6 η wässriger Salzsäure.

Bei der Einwirkung von Bromcyan auf eine Lösung des AusgangsStoffs der Formel II können 2 isomere TJmsetzungsprodukte entstehen, je nachdem ob sich die Cyanogruppe an das Ring_rN-Atom (N₁) oder an die Aminogruppe in 2-Stellung (N ) anlagert. So entstehen z.B. bei der Umsetzung einer Lösung von 2-Amino-3,3-diphenyl-5-methyl-A-pyrrolin in Chloroform mit Bromcyan. in Gegenwart von KpCO^/Wasser zwei isomere Cyanderivate, die sich auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeit, in verdünnter Salzsäure trennen lassen. Das eine Isomere ist in der Säure unlös- lieh, das andere löslich.

Es gelingt auch durch Einwirkung von HBr/HCOOH auf eine Verbindung der Formel I₇ in der X für die NH-Gruppe steht, die NH=Gruppe des Guanidinrestes zu C0.-Gruppe zu hydrolysieren,

7 - 8
insbesondere, wenn R und. R . Wasserstoff darstellt. Dabei- wir.d . als .Nebenprodukt,einiventsprechend-substituiertes Pyrrolidon-(2)

■". ■" 10 9 8 12/^791 :

^::·; . 16SS220

Die' Einführung des ^ioeartesidinorestes (X «.S> kann 2.B*dadurch bewerkstelligt werden, Oass man eine-Verbindung Formel II wie obenbesehrieben mit einem Hälogeneyän, wie Bromoyan, umsetzt und das erhaltene 2-C;yanamid©derivat mit Schwefelwasserstoff Oder einem fMophosphorsäureester, z.B» mit einem DithiopnosphorsaOre^o^O-dialJiylestei' behandelt«

die Einführung substituiertei» Thioqarbamidinoreste verwendet man mit Vorteil Senföle, wie nieder^Alkylsenföle, nieder*Carballcoxy*niederalli;ylsejaföle, Pi allcylsenföle^ nieder^Älkoxyphenylseiiföle oder nieder«AikoxyniederaXkylsenföle, die mit VerMadimgeüi der allgemeinen Formel II, 2weokroä$sig' dureh Erhitzen der HeäSctionsiÖsung zum Rückfluss, umgesetzt werden. In gewissen Fällen, g»B, bei der Verwendung

von Metho^ymethylsenfÖ'l Oder CsrtoathoxyinethylsenfÖl lässt man das Senföl mit eines? Verbindung aer formel Tt zunächst bei Raumtemperatur in alkoholischer liöstrog reagiefen, isoliert das ReaktionspfOdukt und erhitzt es äann in benzolischer Lösung, "

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen allgemeinen Formel II. Darunter sollen im folgenden aueji öle H-Tautomeren der Formel II verstanden werden. Die Verbindungen öer ^Formel II stellen eine neue

1

Gruppe von Verbindungen dar, vorausgesetzt dass, wenn R und R Phenylsruppen und R^ und R Wassejcstöff darstellen, mindestens ein Rest H<? oder R eine niedere Alkylgruppe darstellt, die bei

109 812 /1791 bad ofhginau

5-Monosubstitutionsprodukten mindestens 2 C-Atome enthält.

Dieses Verfahren ist dadurch gefennzeiohnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CN

¹ R² und R

N=C=O

in der R¹, R² und R die obige Bedeutung haben, mit Alkali behandelt oder '-.. . . ■

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH

-CN

(IV)

;n

in der R und R² die obige Bedeutung haben, mit Reduktionsmitteln behandelt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

H '

In der R bis R die obige Bedeutung haben, mit Alkali behandelt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

^ TO 98 U/ 1791

(VI)

in der R , R , R^ und R die obige Bedeutung haben, mit Reduktionsmitteln behandelt oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ή²--

R"!

(VII)

in welcher R^und R obige Bedeutung haben, mit Ammoniak behandelt. - ..

Die Verbindungen der Formel IiI können wie folgt erhalten

werden:

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Bad

Eine aus einem Malonester der Formel R^CH(COO-Alkyl)₂, Formaldehyd und Dimethylamin erhaltene Mannich-Base wird in das Jodmethylat überführt, das in Gegenwart von Natrium-.

1 P -"""■■ ■-'""·■

äthylat mit einem R > R -disubstituierten Acetonitril kondensiert wird. Verseifung des Kondensationsproduktes mit Alkalihydroxid gibt eine dem Isocyanat der Formel III entsprechende * Carbonsäure, die mit Thionylchlorid in das Säurechlorid um-φ gewandelt wird..Aus dem Säurechlorid wird das. Isocyanat der Formel ΙΙΪ durch Curtius'sehen Abbau erhalten. °

Die Ueberführung einer Verbindung der Formel III in eine Verbindung der Formel II kann durch Behandlung mit Alkali, wie Natrium- oder Kai iumhydr oxid, Erdalkalimetallhydroxid, wie Bariumhydroxid vorgenommen werden. Zweckmässig erwärmt man das Isocyanat in Methanol in Gegenwart des Alkalis.

P Die Verfahrensweise a ) eignet sich besonders zur Her-

stellung von Verbindungen der Formel II in denen ΈΡ und R und eines der Symbole R oder R Wasserstoff darstellen.

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BAD ORlOINAL

«IT*

Die Verbindungen der Formel IT können z. B. durch Umsetzung eines· entsprechenden Arylketons mit einem Cyanessigester und Behandlung des so erhaltenen Diarylcyonoacrylesters mit HCK", gefolgt, von Verseiftang und Decarboxylierung erhalten werden.

Für die Ueberführung einer Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel II geeignete Reduktionsmittel sind

z.B«· Wasserstoff in Gegenwart von·Raney-Katalysatoren, wie _

.'"·"' ■'■■■■'■ ■"■ --- ■ ■"■-■.. ■'■'■' ' ' ■■'- '■'■■' . :■■"■"■ € Raney-Kofcalt oder Raney-Hiekel.; oder komplexe Metallhydride _t- ' wie Lithiumäluminiumhydrid. Die Reduktion mit Wasserstoff und Raney-Kataiysatoren kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Zvieckmässig reduziert man in Gegenwart von Ammoniak in Alkoholen wie Methanol oder Aethanol "bei erhöhter .Temperatur, z.3. bei 50 - 100° und 50 - 150 Atmosphären V/asserstoff.

Diese Verfahrensweise eignet sich besonders zur Her- ^ stellung von Verbindungen der Formel II, in aenen R^, R , R und R V/asserstoff und R und R substituierte Arylreste

darstellen. ^;

Die Verbindungen der Formel V können ζ. B. durch Um-

1 2 ■'·"■*" --'■·.

Setzung eines R , R -disubstituierten Acetonitrils mit einem gegebenenfalls alkylsubstituierten oder dialky!substituierten li-Carbalkoxy-Mthylenimin in Gegenwart eines basisclien Kondensationsmittels, wie Natnuaamid erhalten werden.

^ " '^J BAD ORIOINAL

Die Ueberführung von Verbindungen der Formel V in solche der Formel II kann durch Behandlung mit Alkali, wie Natriumoder Kaliumhydroxid., oder Erdalkalihydroxid, wie Bariumhydroxid vorgenommen werden. Zweckmässig erwärmt man eine Verbindung der Formel V in wässrig-alkoholischem Alkali.

Diese Verfahrensweise eignet sich besonders zur Her-

3 4 stellung von Verbindungen der Formel II, in denen R , R , R und R Wasserstoff bedeuten, und zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, welche in 4- oder 5-Stellung eine Alkylgruppe aufweisen. Die in 4 und 5-Stellung alkylsubstituierten Derivate können gegebenenfalls durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden.

Die Verbindungen der Formel VI können z.B. wie folgt erhalten werden:

-Eine Verbindung der Formel

. R^ ^R

C— C COOH VIII

wird in das Säurechlorid überführt, das durch Behandlung mit Ammoniak das entsprechende Amid liefert. Das Amid kann dann durch Einwirkung von Basen zu einer Verbindung der Formel VI cyclisiert werden.

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Als Reduktionsmittel für die Ueberführung einer Verbindung der Formel ¥1 in eine solche der Formel II kommen z.B. komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid^ in Betracht.

Diese Verfahrensweise eignet sich besonders zur Her-

3 4

stellung von Verbindungen der Formel II, in denen R und R Wasserstoff und Br und R Masserstoff oder niedere Alkylreste darstellen. ' ·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können da durch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel

CH-CN · IX 2.

bzw. deren Alkalisalz, z.B. das Na-SaIz, mit Äethylenbromid in Benzol in der Wärme umsetzt. Ihre Ueberführung in eine Verbindung der Formel II kann durch Behandlung mit flüssigem Ammoniak bewerkstelligt werden.

Die Verbindungen der Formel I and II (bzw. deren H-Tautomere) und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wirken blutzuckersenkend und können demgemäss als Antidiabetika verwendet werden, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, welche die Wirkstoffe oder ihre Salze in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,

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BAD ORIGINAL

enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln vorliegen. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

10 g S-Methyl-isothioharnstoff-hydrochlorid in. JOO ml Benzol werden nach azeotropem Abdestillieren von 100 ml des

Lösungsmittels unit 3*5 g 2-Amino-3>3-d.iphenyl-£* -pyrrolin versetzt und 26 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Erkalten wird das Gemisch .mit 100 ml 1 N Salzsäure geschüttelt, wobei fast alles in Lösung geht. Dänach wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Der nach Eindampfen des Essigesters verbleibende Rückstand wird mit 40 ml Aceton/ Aether (l:l) angerieben, wobei Ausgangsmaterial auskristallisiert, das abgenutseht wird. Das Piltrat wird vom Lösungsmittel befreit und mit 20 ml Aether versetzt. Nach 2.k Stunden kann das ausgeschiedene 2-Guanidino-3,j5-diphenyl-A -pyrrolin isoliert werden. Schmelzpunkt 188-192° (aus Aethanol und Benzol).

Das auf übliche Weise erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 249 -

250° (aus Wasser). . _Λ

Beispiel 2
8,26 g a-Amino-^j^diphenyl-A^-pyrrolin und 13,09 g N,N'~

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Bisbenzhydrylcarbodiimid werden nacheinander in 100 ml Benzol eingetragen und unter Feuchtigkeitsausschluss 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei nach 3 Minuten alles in Lösung geht. Nach .Abkühlen auf Raumtemperatur wird filtriert, uid mit 2N Salzsäure 10 Minuten geschüttelt, das ausgefallene Hydrochloric wird abgenutscht und dreimal mit Aether gewaschen. Nach' Umkristallisieren aus Alkohol/Wasser 1:1 erhält man 2-(N,N^l-Dibenzhydrylguanidino)-j5,3-diphenyl-A .-pyrrolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 256,5-258,5°.

20 g dieses Produkts werden bei 20° in 154 ml 99-100-proz. Ameisensäure gelöst und mit 92,3 ml 64-proz. wässriger Bromwasserstoff säure versetzt. Während 1 I/2 Stunden wird auf 88-92° gehalten, danach abgekühlt und im Vacuum bei 7O-8O⁰ Badtemperatur zur Trockene eingedampft. Noch einmal wird mit 100 ml Wasser im Vacuum abgedampft, der farblose Rückstand in 800 ml

' Wasser bei 50-60⁰ aufgenommeni bei dieser Temperatur dreimal

mit je 50 ml Benzol gewaschen und noch heiss mit 100 ml 10-proz. Natronlauge alkalisch gestellt. Nach Abkühlen, Nutschen und Trocknen erhält man 2-Guanidino-j5»3'-cliphenyl-£k -pyrrolin vom Schmelzpunkt 189-194°, das mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist*

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BAD ORIGINAL

Beispiel 1 ■ ' .

12,5 g 2-Amino-3,;5~diphenyl-5~methyl-A¹-pyrrolin, 10 g S-Methylisothioharnstoff-hydrochlorid und 450 ml Benzol werden unter Feuchtigkeitsausschluss 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dabei bildet"sich eine braune, zähe Schmelze als Bodenkörper, während in der überstehenden Lösung farblose Kristalle suspendiert sind. Durch Dekantieren können diese Kristalle vom · Bodenkörper getrennt und abfiltriert werden. Das aus Wasser umkristallisierte 2-Guanidino-3*3-d.iphenyl-5-methyl-^ -pyrrolinhydrochlorid schmilzt bei 268°.

Beispiel 4

1,25 g 2-Ämino-5,5-diphenyl-5-methyl-_<ü¹-pyrrolin und 1,4 g 3,5-Diniethyl-l-amidino-pyrazol-hydrochlorid werden gut gemischt und 5 Stunden auf l40-l45° erhitzt. Hierbei sublimiert Dimethylpyrazol. Nach Erkalten wird mit j50 ml Wasser, 10 ml 1 N Salzsäure und Aether versetzt, gut geschüttelt .und die Aetherphase nochmals mit 5 ml 1 N Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salzsauren Lösungen ergeben nach Einengen auf ca. 15 ml 2-

vom

Schmelzpunkt 2βΟ-2β8°, das mit der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung identisch ist.

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- 16 -

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 0,92 g Natrium in 50 ml absolutem Aethanol gibt man bei 0° eine kalte Lösung von 4,4 g G-Methylisoharnstoff-hydrochlorid. in 50 ml absolutem Aethanol. Unter Feuchtigkeitsausschluss filtriert man voiri ausgefallenen Natriumchlorid ab und versetzt das Filtrat mit 2,5 g 2-Amino-3i5-diphenyl-5-methyl-₍£i₁ ¹-pyrrolin. Man erhitzt am absteigenden Kühler zum Sieden, wobei innerhalb einer Stunde der Alkohol zum grössten Teil abdestilliert. Noch weitere 6 Stunden wird auf dem Dampfbad erhitzt,, dann mit ca. 50 ml V/asser versetzt, mit. Salzsäure kongosauer gestellt und erwärmt bis alles galöst ist. Die wässrige Lösung wäscht man zweimal mit Aether, stellt mit 10-proz. Natronlauge alkalisch, extrahiert dreimal mit Aether, trocknet und verdampft diesen anschliessend im Vacuum. Die verbleibende rohe Base wird in 3 K Salzsäure he iss aufgenommen und liefert nach Erkalten kristallines 2-Guanidino-5> 5-dlphenyl-5-me thyl-^-^pyrrolin-hydroGhlorid vom Schmelzpunkt 2β2-2β8°, das mit dem Produkt aus Beispiel 3 identisch ist.

Beispiel 6

. 15 g 2-Amino-3,5-diphenyl-5-methyl-A -pyrrolin, gelöst in 130 ml Chloroform, werden mit einer Losung von 9*5 g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser überschichtet iand unter Rühren bei 15-20° mit einer Lösung von 9*5 S Bromcyan in 60 ml Chloroform

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B^D ORIGINAL

versetzt. Mach 3 Stunden entfernt man die wässrige Phase* wäscht sechsmal mit je 20 ml 6 N Salzsäure, dann mit Wasser, tr-ocknet und daiEpft im Vacuum ein,- Den Rückstand nimmt man in 40 ml Aethaaaal auf und erhält nach Zugabe von 15 ml 2 N Salzsäure kristallines 2-Cyananiido-3,3-diphenyl-5-methyl-A -pyrrolin. Schmelzpunkt 193-195°.

6 g dieser Cyanamido-Verbindung werden in 40 ml Methanol gelöst, mit Salzsäuregas gesättigt und 2 Stunden bei 20° stehen gelassen. Mach Verdampfen des Lösungsmittels im Vacuum erhält man 2-Ureido~3#3-öiphenyl-5-methyl-A^ -pyrrolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1δ5-19Ο° (aus Alkohol/Aether). Aus der wässrigen Lösung dieses Hydrochloride erhält man mittels Natronlauge die freie Base vom Schmelzpunkt 156-158°.

Beispiel 7

26,% g 2-Ämino-3,3-diphenyl-5-äthyl-^-pyrrolin und ^

20 g l-NifcFoaiaiätao-3*5-dimethylpyrazol werden in 3OO ml absolutem Aethanol 1 I/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wirä die Losung in 2500 ml 0,5 N Natronlauge eingerührt, der entstandene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, pulverisiert und 30 Minuten mit 500 ml 1 N Salzsäure verrührt. Kach Nutschen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 2-Siitroguanidino-3,3-diphenyl-5-äthyl-^-pyrrolin. Schmelzpünlct 1%9-151° (aus Alkohol/Nasser).

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30 S Nltroderivat werden in 1500 ml Eisessig mit 3 g , Palladiumkohle unter Normalbedingungen hydrogenolysiert, wobei nach 20 Stunden der Katalysator erneuert wird und bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme weiterhydriert wird. Nach Entfernen des Katalysators und Eindampfen im Vacuum löst man den erhaltenen Sirup in V/asser, filtriert, stellt mit 1 N Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Essigester. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen im Vacuum erhält man einen Schaum, der in Alkohol gelöst und mit iN äthanolischer Salzsäure auf pH 3 gestellt wird. Man dampft wiederum zur Trockene ein,, setzt' zweimal Aceton zu, das jeweils im Vacuum eingedampft wird, und bringt unter Aceton zur Kristallisation. Das so erhaltene 2-Guanidino-3,3-diphenyl-5-äthyl-₍£ -pyrrolin-hydrο-chlorid schmilzt bei 208-210° (aus Alkohol/Aether).

Beispiel 8

Auf analoge Weise wie in Beispiel 7 erhält man aus 2-Amino-5,3-diphenyl-5-butyl-A¹ -pyrrolin das entsprechende 2-Nitroguanidino-3,3-diphenyl-5-butyltl -pyrrolin, Schmelzpunkt 149-151° (aus Alkohol).

16 g dieses Nitroderivats werden in 200 ml Dimethylformamid und 30,5 ml 3 N Salzsäure gelöst und in Anwesenheit von 2 g Palladiumkohle hydroge'nolysiert bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Man filtriert vom Katalysator ab und var-

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BAD OBlGiNAL

dampft im Vacuum bei 75°.Badtemperatur. Den Rückstand löst man in 100 ml Wasser und isoliert das 2-Guanidino-3,3-diphenyl-5-butyl-A¹-pyrrplin-hydrochlorid wie in Beispiel ¹J angegeben. Schmelzpunkt 137-139° (aus Essigester).

Beispiel 9

Aus 2-Amino-3,3-diphenyl-5-isobutyl-A¹-pyrrolin erhält man analog zu Beispiel 7 2-Nitroguanidino-3,3-diphenyl-5-isobutyl-Δ -pyrrolin vom Schmelzpunkt 126-128° (aus Alkohol). Dieses wird wie in Beispiel 8 angegeben hydrogenolysiert und liefert 2-Guanidino-3,3-diphenyl-5-isobutyl-A¹-pyrrolin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 124°(zers.)(aus Essigester/Petroläther).

Beispiel 10

2-Amino-3»3-diphenyl-5-hexyl-A¹-pyrrolin wird nail dem Erfahren vom Beispiel 7 in ^-Nltroguanidino^^-diphenyl-S-hexyl- ^-pyrrolin übergeführt. Dieses schmilzt bei 142-144° (aus Alkohol) und wird gemäss Beispiel 8 in 2-*Guanidino-3,3-^diP*^ieny¹~5-hexyl-A-^-pyrrolin-hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt 151° (aus Essigester).

BAD OBlQlHAL

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Beispiel 11

1,19 g 2-Ämino-3,»3-diphenyl& -pyrrolin und 0,93 S 3i5-Dimethyl-l-nxtroguanidinopyrazol werden· in 30 ml absolutem Alkohol 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen auf 0° kristallisiert 2-Nltroguanidino-3,3-diphenyl·-Δ¹-pyrrolin vom Schmelzpunkt 195° aus. Ausbeute 1,30 g.

15 S 2-Nitroguaniäino-3j3-⁽liphe3iy]bk. -pyrrolin werden in 250 ml Methanol suspendiert und tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zur Lösung versetzt. Nach Zugabe von 3 S 5$-igem Palladiumkohlekatalysator wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Die Wasserstoffauf nähme beträgt ungefähr 3 MoHquivalente. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit wenig Salzsäure angesäuert und filtriert. Das FiItrat wird mit 15^-iger Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Die ätherische Phase wird mit ca. 2#-iger Essigsäure mehrmals extrahiert und mit Wasser gewaschen. Aus dem mit den Waschwässern vereinigten essigsauren Extrakt wird mit 15^-iger Natronlauge 2-Guanidino-3,3-di|tienyl-ii. -pyrrolin vom Schmelzpunkt I89-I9I⁰ gefällt. Ausbeute 8,82 g.Zur Reinigung kann aus 50^-igem Aethanol und/oder aus Benzol/Petroläther, ca. 2il umkristallisiert werden.

109812/1781 sad original

Beispiel 12

Eine Lösung von 10 g 2-Amino-3,3-diphenyl-5-methyl-ä pyrrolin in 300 ml absolutem Aethanol wird mit 7*32 g 1-Nitroguanyl-3,5<timethylpyrazol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf dem Wasserbad zum Rückfluss erhitzt. Beim Stehen über Nacht fällt a-Mitroguanidino-^^-diphenyl-S-methyl-A. -pyrrolin in langen verfilzten Nadeln aus, Schmelzpunkt 188,5°· Aus-beute 12,8 g. fi

1,12 g 2-Mitroguanidino-3,3-diphenyl-5-rnethyl-& -pyrrolin werden in 50 rail Äthanol suspendiert und mit konzentrierter Salzsäure tropfenweise bis zur Lösung versetzt. Nach Zusatz von 300 mg 5^-lgem Palladiumkohlekatalysator wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert ( Wasserstoffaufnähme 2,8 Moläquivalente ). Danach wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit wenig Aether und Aethanol angerieben. Das 2-Guanidino-3,3-diphenyl-5- ™

methyl-Δ -pyrrolin -hydrochlorid schmilzt bei 254-256°. Ausbeute 0,63 g. Die freie Base schmilzt bei 156-158°.

Beispiel

17 g 2-Amino~3-phenyl-3-cyclohexen-l'-yl-Δ -pyrrolin werden mit 14,3 S l-Nitroguanyl-3,5-dimethylpyrazol 2 Stunden in 200 ml absolutem Aethanol zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen des

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Reaktionsgemisches kristallisiert 2-Nitroguanidino-;5-phenyl- ;5-eyclohexen-l'-yl-A -pyrrolin vom Schmelzpunkt l49°. Ausbeute 17,75 g.

- ι

15 g 2-Nltroguanidino-3-phenyl-3-cyclohexen-l'-yl-A pyrrolin werden in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird tropfenweise bis zur Lösung mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Danach werden 2,6 g 5^-iger Palladiumkohle-

V katalysator zugegeben .und es wird bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach 9 Stunden beträgt die Wasserstoffaufnahme 5,2 Moläquivalente. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung wird nötigenfalls filtriert,danach alkalisiert und ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird mit 2-j5$-iger Essigsäure extrahiert und zweimal mit Wasser gewaschen. Der essigsaure Extrakt und die Waschwässer werden vereinigt und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Man er-

P hält 2-Guanidino-5-phenyl-3-cyclohexen-l'-yl-A -pyrrolin in einer Ausbeute von 7*48 g. Zur Reinigung wird in möglichst wenig 1 N Salzsäure gelöst mit Tierkohle geschüttelt, filtriert und mit 2 N Natronlauge gefällt. Umkristallisation aus Aethanol/ Wasser ( 8:5 ) liefert'die reine Verbindung vom Schmelzpunkt

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■ Beispiel l4 .

5^28 g 2-Arnino-3,j5-diphenyl-4,4-dimethyl-Ä -pyrrolin werden in 50 ml absolutem Aethanol mit J5*5 g 1-Nitroguanylj5,5-dimethylpyrazol J5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisieren 5*88 g 2-Nitroguanidino-;5>3-^<diphenyl-4,4-dimethyl-A -pyrrolin.

3 g 2-Nitroguanidino-3,;3-diphenyl-4,4-dimethyl-Ä - ™

pyrrolin werden in 20 ml Dioxan gelöst und mit 1,2 g Eisessig versetzt. Man hydriert 3 Tage in Gegenwart von 1,5 g Palladiumkohlekatalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck. Danach' wird das Dioxan im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt und der sich bildende Niederschlag, der Ausgangsmaterial darstellt, abfiltriert. Die wässrige Lösung wird alkalisiert und liefert 2-Guanidino-3,3-diphenyl-4,4-dimethyl-Α -pyrrolin vom Schmelzpunkt l66-l69°. Ausbeute 1,4 g.

Beispiel 15

5 g 2-Amino-;5>3-diphenyl-5-methyl-A -pyrrolin und 7*48 g Ν,Ν'-Bisbenzydiylcarbodiimid werden nacheinander in 20 ml Benzol eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird unter Feuchtigkeits-

ausschluss am siedenden Wasserbad 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml 2N Salzsäure geschüttelt _t und filtriert.

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Der Niederschlag wird mit Aether gewaschen und aus 200 ml 50^-igem Aethanol umgelöst. Man erhält 12,5 S 2-(N,H*-Bisbenzhydrylguanidino)-3,3-diphenyl-5-methyl-A -pyrrolimhydrochlorid vom Schmelzpunkt 219-221°.

1,32 g 2-(N, N¹-Bisbenzhydrylguanidino)-jj,3--diphenyl-5-methyl-Δ -pyrrol in-hydrochl or id werden bei 20° in 20 ml 99-100^iger Ameisensäure gelöst. Die Lösung wird mit 6 ml 64^-iger wässriger Bromwasserstoffsäure versetzt, Das Reaktionsgemisch wird nun 90 Minuten zum Rückfluss -Erhitzt, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und zur Trockene verdampft. Der farblose Rückstand wird in Aether und 2 M Salzsäure gelöst, die wässrige Phase wird filtriert und unter Kühlung alkali» siert. Man erhält 2-Guanidino-3,3-diphenyl-5-methyl-A -pyrrolin das, aus 50^-igem wässrigen Aethanol umkristaHisiert* einen Schmelzpunkt von 155-157° zeigt.

Beispiel 16

Gemäss Beispiel 15 erhält man aus 2-Amino-3j3-dip!ieiiya.-4,4-dimethyl-A -pyrrolin und Ν,Ν'-Bisbenznydrylcartoodiimid 2- (N,N^! -Bisbenzhydrylguanidino)-^,^-
pyrrolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 265-269°. Dieses wird wie in Beispiel 15 beschrieben in 2-GUaHIdInO-Jj,^-diphenyl-5-methyl-A, -pyrrolin übergeführt. Schmelzpunlrt l66-l69^e»

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Beispiel 1?

In Analogie zu Beispiel 15 wird aus ■2-Amino-3-phenyl-3-cyclohexen-l'-yl-A -pyrrolin und N,N^r-Bisbenzhydrylearbodiimid das 2-(N,N*-Bisbenzhydrylguanidino)-^-phenyl-^-cyelohexenl'-yl-Λ-pyrrolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 243-247° erhalten. Behandlung dieser Verbindung mit Ameisensäure/Bromwasserstoffsäure gemäss Beispiel 15 liefert 2-Guanidino-3-phenyl-J-cyclohexen-l'yl-S-methyl-A -pyrrolin vom Schmelzpunkt 146-158°. Ausbeute 72#.

Beispiel 18

1*5 g 2-Cyanainido~3,3-diphenyl-5-niethyl- & -pyrrolin werden in 10 ml absolutem Aether suspendiert. Danach wird bei 0° unter kräftigem Rühren eine Lösung von 1,03 S Dithiophosphorsäure-op—Diäthylester in 5 ml absolutem Aether zugetröpft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine halbe Stunde, entfernt dann die Kühlung und leitet trockaies Salzsäuregas bis zur Sättigung ein. Die klare Lösung wird mit 15 ml tiefsiedendem Petroläther versetzt. Danach wird dekantiert und der Rückstand mit Alkohol/Aether angerieben, wobei das 2-Thioureido -—3*3-diphenyl-5-methyl-A -pyrrolin-hydrochlorid kristallisiert. Schmelzpunkt I8O-I83⁰, Ausbeute 1,43 g. Die freie Base wird durch Lösen obs Hydrochloric^ in wenig Dimethyl-

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formamid,Alkalisieren mit 2 N Natronlauge und Verdünnen der Lösung mit Wasser erhalten. Schmelzpunkt l40-l42°.(aus Aethanol)

Beispiel 19

3 g 2-Guanidino-3*3-dlphenyl-5-rnethyl-A -pyrrolin werden mit 9 nil 64$-iger wässriger Bromwasserstoffsäure in 60 ml 99^-iger Ameisensäure 47 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Trocknen verdampft, der Rückstand in LDO ml Wasser gelöst und von einer geringen Trübung abfiltriert. Das Filtrat wird alkalisch gestellt und ausgeäthert. Die Aetherlösung wird dreimal mit IN Salzsäure extrahiert und die vereinigten Salzsäure-Extrakte werden alkalisch gestellt und filtriert. Der Niederschlag ■ wird mit wenig Aether gewaschen. Das so erhaltene 2-Ureido-3i3-diphenyl-5-methyl-A -pyrrolin wird über das Hydrochlorid gereinigt und schmilzt bei 157-158⁰ (aus Alkohol).

Beispiel 20

• In Analogie zu Beispiel 5 erhält man aus Ο,Ν,Ν-Trimethylisoharnstoff und 2-AmInO-J,3-diphenyl-5-methyl-A -pyrrolin das 2- (N-Dimethyl)guanidino-3,3-diphenyl-5-methyl-&. -pyrrolinhydrochloridhydrat, Schmelzpunkt 135-140° oder 235°.

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Beispiel 21

0,01 Mol 2-Amino-3,j3-diphenyl-5-methyl-A -pyrrolin

werden heiss in 50 ml absolutem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,01 Mol n-Butylsenföl gegeben und das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand in 8 ml Aethanol gelöst und die Lösung mit 24 ml 2 η Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wird aus Aethanol/Salzsäure umkristallisiert. Man erhält 2-(N'-n-butyl)-thioureidQ-3,3-diphenyl-5-methyl-.A -pyrrolin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 145-14?°.

Beispiel 22

In Analogie zu Beispiel 21 erhält man aus Dimethylaminopropylsenföl'und 2-Amino-5*!5-diphenyl-5-methyl-A -pyrrolin das 2(N' -Dimethylaminopropyl)-thioureido-3*j5-diphenyl-5-methyl-Ä pyrrolin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 178-181°.

Beispiel 23

0,01 Mol 2-Amino-3,3-diphenyl-5-methy.l-A -pyrrolin werden bei Raumtemperatur in 20 ml Aethanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,01 Mol Methoxymethylsenföl gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig kaltem Aethanol gewaschen, getrocknet und in 50 ml Benzol gelöst. Die

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Lösung wird Io Stunden zürn Rückfluss ez'h'itzt und danach im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird, wie im Beispiel 21 beschrieben, aufgearbeitet. Aus dem so erhaltenen Hydrochlorid wird durch Behandlung mit Hydrogencarbonat die freie Base, 2-(N^t-Methoxymethyl)-thioureido-3,3-diphenyl-5-methyl-A -pyrro-. lin, Schmelzpunkt 124°, erhalten.

Beispiel 24

In Analogie zu Beispiel 2j5 erhält man aus 2-Amino-3,3-diphenyl-Δ -pyrrolin und Methoxymeth3^rlsenföl das 2-(N'-Methoxymethyl)thioureido-3,3-diphenyl-A -pyrrolin, Schmelzpunkt 111°.

Beispiel 25

In Analogie zu Beispiel 2j5 erhält man aus 2-Amino-3,j5-diphenyl~5-methyl-A -pyrrolin und Carbäthoxymethylsenföl das P 2-(N^t-Carbäthoxymethyl)-thioureido-^,3-dlphenyl-5-raethyl-A - · pyrrolin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 177-183° (Zers.)·

Beispiel 26

0,01 Mol 2-Amino-3ί3-diphenyl-5-Inethyo-4 -pyrrolin in 25 ml Aethanol gelöst, werden mit 0,01 Mol p-Aethoxyphenylsenföl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtempera tur stehen gelassen, danach wird der Niederschlag abfiltriert, mit wenig kaltem Aethanol gewaschen und aus einem geeigneten

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Lösungsmittel (AetiianoX, Benzoi-Petroläther) umkristallisiert. Man erhält 2(N'-p-Äetiioxyphenyl)-thioureido-jS,jJ-diphenyl-S-mathyl-A -pyrrolin, Schmelzpunkt 151°.

Beispiel 27

1,25 g 2-AEsiiio-3-phenyl-3-p-toluyl-A -pyrrolin und 0,9 g l~Nitroaniidino-3,5-äii3ethyl-pyrazol v/erden in 10 ml abs. Aethanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, und dann auf 0° gekühlt. M Es kristallisieren 1,39 g 2-Nitroguanidino-3-phenyl-3-p-toluylpyrrolin aus, Scniiselzpunkt 194° (aus Benzol).

16,05 g a-Nitroguanidino-J-phenyl-^-p-toluyl-iT-pyrrolin werden in 200 m Methanol suspendiert, und tropfenweise mit konz. Salzsäure bis zur Lösung versetzt. Nach Zusatz von 4 g Pd-Katalysator wird bei Rauistemperatur und Normaldruck hydriert, wobei J), 1 Moläquivalenfce Wasserstoff aufgenommen werden.' Nach beendeter Wasserstoffaufnahrne wird vom Katalysator abfiltriert, . {| das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird aikalisiert und 2 χ mit Aether extrahiert. Die Aether extrakte werden dreimal mit 2-J5$ig. Essigsäure extrahiert und zweimal mit Wasser■nachextrahiert. Essigsaure .Extrakte und Waschwässer, werden vereinigt und mit 2 η Natronlauge in der Kälte aikalisiert. Das Ölig ausfallende 2-Guanidino-3-phenyl-3-p-toluyl-A -pyrrolin wird beim Stehen über ⁴iacht kristallin. Es wird abfiltriert und über KOH getrocknet.

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Ausbeute S,Co g. Durch Umkristallisieren aus Benzol/Petroiäther (60-80°) (2:1) und Aethanol/Wasser (4:5) erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 150-155° « .

Beispiel 28

JjJ-Diphenyi-^-cyan-l-äthyl-propylisocyanat wird in eine Lösung von 10j8 g-Kaliumhydroxid in 100 ml Methanol eingetragen und JO Minuten auf dem Dampfbad am Rückfluss erhitzt.■ Es bildet sich ein körniger Niederschlag. Nach Abkühlen wird die Suspension mit 3 N Salzsäure angesäuert., mit 400 ml Wasser versetztiimd dreimal mit Aether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 50-proz, Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Der Extrakt liefert nach Waschen, Trocknen und Eindampfen im Vacuum 2-Amino-j5,5~diphenyl-5-äthyl^,£». -pyrrolin. Schmelzpunkt 159-161°. . .......

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 192 g Aethylmalonsäure-dimetl-iylester und 100 g 45-proz. wässrige Dimethylaminlösung werden unter Rühren und Kühlen so schnell mit II5 g 40-pros. wässriger Formalinlösung versetzt, dass die Temperatur nicht über ~j>0° steigt. Man rührt 20 Stünden bei Raumtemperatur weiter und stellt dann unter Kühlen und Zutropfen konzentrierter Salzsäure auf pH 3-4 ein. Man_.wäscht dann zweimal n.l'c Essigester, danipft die wässrige Phase im Vacuum -ein und entwässert den Rückstand durch azeotropes Eindampfen

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-.33 -

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mittels Benzol/Alkohol (l:l). Man nimmt in siedendem Alkohol auf, filtriert heiss und versetzt mit Essigester, worauf'das 2- (Dirne thylaminome thyl) -2-äthyl-rnalonsäuredimethylester-hydrochlorid kristallisiert. Schmelzpunkt 170°.

12β,β g dieses Hydrochloride werden mit 130 ml 4-N Natronlauge vermischt und dreimal rasch mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen werden nach Waschen mit 10-proz. Natriumchloridlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vacuum bei 50° Badtemperatur eingedampft. Das verbleibende OeI wird in 250 ml absolutem Aethanol gelöst, mit ]54 ml Methyljodid versetzt und in einem Wasserbad von'65° während 7 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird im Vacuum eingedampft, der Rückstand in 800 ml Wasser gelöst und dreimal mit je 100 ml Essigester gewaschen. Die wässrige Phase wird im Vacuum eingedampft, der Rückstand mit Benzol/Alkohol azeotrop getrocknet und aus Alkohol bei 0° kristallisiert. Das so erhaltene Tri- · methylammoniummethyl-äthylmalonsäuredimethylester-jodid schmilzt nicht bis 280°.

38,6 g Diphenylacetonitril gibt man zu einer Lösung von 5,06 g Natrium on 120 ml absolutem Aethanol, erhitzt 5 Minuten zum Sieden, kühlt auf 40° und versetzt innerhalb 10 Minuten portionenweise mit 71,8 g Trimethylammoniummethyl-äthylmalonsäuredimethylester-jodid. Die Suspension wird 4 Stunden

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auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt, im Vacuum eingedampft _x in Wasser und Essigester aufgenommen und mit 3 N. Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Der Essigesterextrakt wird nach Waschen und Trocknen im Vacuum eingedampft und liefert Aethyl— (2,2-diphenyl-2-cyanäthyl) -malonsäure—dimethylester als OeI. ■

69 g dieses OeIs erhitzt man in 400 ml Alkohol und 70 g Kaiiumhydroxid in 100 ml Wasser 4 Stunden am Rückfluss, befreit dann im Vacuum vom Alkohol und nimmt mit Wasser und Aether auf. Nach Waschen mit Aether wird die wässrige Phase mit konz. Salzsäure kongosauer ges teilt und mit Essigester extrahiert. Dieser hinterlässt nach Waschen, Trocknen und Verdampfen im Vacuum ein QeI, das aus Alkohol/Wasser kristallisiert v/erden kann. Man erhält so 2-Aethyl-4-cyano-4,4-diphenylbuttersäure vom Schmelzpunkt 120-122°. _:

12 g ^-Aethyl-^-cyano-^i^-diphenylbuttersäure erhitzt · man mit 60 ml Thionylchlorid unter Fe^chtigkeitsaussehluss 45 Minuten am Rückfluss, dampft im Vacuum ein und entfernt das restliche Thionylchlorid durch viermaliges Abdampfen mit Benzol. Das verbleibende OeI wird JO Minuten im Vacuum bei 5©° getrocknet, darauf in 60 ml Aceton gelöst, auf -10° gekühlt und unter Rühren bei -5 bis -10° tropfenweise mit einer Lösung von 3,37 S Natriumazid in 30 ml Wasser versetzt. Man rührt noch 20 Minuten bei -5°,verdünnt mfcEiswasser, extrahiert rasch mit drei Portionen vorgekühltem Benzol, wäscht den Extrakt mit eiskalter 10-proz.

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Natriumchloridlosung und trocknet in der Kälte über Natriumsulfat. Die filtrierte Benzollösung erwärmt man anschliessend im Wasserbad 1 Stunde auf 35°> dann je JO Minuten auf 45°* 55° und Rückflusstemperatur (Stickst of fentxvicklung) und dampft dann im Vacuum ein. Man erhält 3,J-Diphenyl-jj-cyan-r-äthyl-propyl isocyanat vom Schmelzpunkt 78-8O⁰.

' Beispiel 29

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3,3-Diphenyl^-cyan-l-butyl-propylisoeyanat wird in Analogie zu Beispiel 28 verseift. Man erhält 2-Amino-3,3-diphenyl-5-butyl-Ä -pyrrolin vom Schmelzpunkt 119-121° (aus Alkohol/Wasser). ·

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

96,5 S Diphenylacetonitril werden zu einer Lösung von 1*15 S Natrium in 50 ml absolutem Methanol gegeben und nach · leichtem Erwärmen mit 78,1 g 2-Butyl-acrylsäureäthylester versetzt» Man heizt 5 Stunden am Bücfcfluss, lässt abkühlen, stellt mit Eisessig auf pH 6 und verteilt zwischen Wasser und Essigester. Die Sssigesterlösung hinterlässt nach Waschen, Trocknen und Eindampfen im Vaeuüm kristallinen 2-Butyl-4-cyano-4,4-diphenyl-buttersäure-äthylester (Schmelzpunkt 57-58°), der "zu 2-Butyi-4-cyano-4,4-diphenyl-buttersäure (Schmelzpunkt I30-I32⁰) verseift wird. Die Säure wird, wie oben für das 2-Aethylderivat beschrieben, durch Curtius-Abbau in das Isocyanat übergeführt.

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Beispiel 3Q

In Analogie zu Beispiel 28 wird aus 3,3-Diphenyl-3-cyan-l-isobutyl-prOpylisocyanat das 2-Amino-3_;,3-diphenyl-5-isobutyl-^-pyrrolin vom Schmelzpunkt 154-156° (aus Alkohol/

Wasser) erhalten. . - ·

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 2-Isobutylacrylsäureäthylester wird wie im Anschluss an Beispiel 14. für das Butylderivat beschrieben, in 2-Isobutyl-4-cyano-4,4-diphenylbuttersäure, Schmelzpunkt 122-123° (aus Alkohol/wasser) übergeführt. Curtius'scher Abbau der Säure wie im Anschluss an Beispiel 13 für das 2-Aethylderivat beschrieben, liefert das 3.»3-Diphenyl-3 cyanat.

Beispiel 3·

In Analogie zu Beispiel 28 wird aus 3,3-Diphenyl-3-cyan-1-hexyl-propylisocyanat das 2-Amino~3,j5-diphenyl-5-he:xyli\¹-pyrrolin vom Schmelzpunkt 100 -101° (aus Aether/Petroläther) erhalten.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 2-Hexylacrylsäureäthylester wird, wie im Anschluss an Beispiel 14 für das 2-Butylderivat beschrieben, in 2-Hexyl-4-eyano-4_J4-äiphenylbuttersäure, Schmelzpunkt 99-101° (aus Alkohol,

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Wasser) überführt. Curtius'scher Abbau der Säure in Analogie zu dem im Anschluss an Beispiel I3 beschriebenen Verfahren liefert das ^,^-Diphenyl^-cyan-l-hexyl-propylisocyanat.

Beispiel 32

30 g 2_i2-Diphenyl-4-brombutyronitril werden mit etwa 100 ml flüssigem Ammoniak eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann im Wasserbad langsam bis zur Siedehitze erwärmt und 6 Stunden so belassen. Nach Erkalten und Abdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand mit 1200 ml Wasser und 45 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und erwärmt. Die noch warme Lösung wird dreimal mit · 400 ml Benzol extrahiert. Nach dem Abkühlen wird die Salzsäureschicht mit 15^-iger Natronlauge alkalisiert wobei 2-Amino-3,-3-diphenyl-,A -pyrrolin ausfällt. Schmelzpunkt 211°. Ausbeute 15 S.

Beispiel 33
^7^9 S 2-Phenyl-2-cyclohexen-l^l-yl-4-brombutyronitril

werden in 50 ml absolutem Aethanol gelöst und unter vorsichtigem Schütteln mit etwa 50 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Man schüttelt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 100° im Schüttelautoklaven. Danach wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand mit etwa 400 ml

Wasser versetzt und mit Essigsäure angesäuert.'Die wässrige Lösung wird zweimal mit je βθ ml Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Extrakte werden zweimal mit je.150 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit 15/3-iger Natronlauge alkalisch gestellt. Man erhält 2-Amlno-

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J-phenyl-jJ-cyclohexeh-l'-yl-A -pyrrolin vom Schmelzpunkt ΐγ8° (aus Benzol) Ausbeute 28,4 g.

Das als Ausgangsmaterial· verwendete 2-Phenyl-2 -cyclohexen-l'=yl-4-brombutyronitril kann wie folgt erhalten werden:

80 g Hexenylphenylacetonitril werden mit 17 g Natriumamid 5 Stunden in Benzol unter Rückfluss und Rühren gekocht. Die Lösung färbt sich dunkelbraun, gegen. Ende der Reaktion scheidet sich das Natriumsalz des Cyclohexenylphenyl- . aceton! tr ils aus. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und unter Rühren innerhalb einer Minute mit 60 ml Aethyienbromid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird noch zweieinhalb Stunden unter Rühren gekocht. Man wäscht das Reaktionsgernisch zur Entfernung' von ausgeschiedenem Natriumbromid mit Wasser, trocknet die benzolische Lösung und dampft das Benzol und überschüssiges Aethyienbromid möglichst vollständig ab. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert und liefert 2-Phenyl-2-cyclohexen-i'-yl-4-brombutyronitril.Siedepunkt .140-145° bei 0,005 Torr, n^° 1,5630. Ausbeute 65,9 g.

Beispiel 34

Zu einer Suspension von 8,4 g Natriumamid in 80 ml Toluol werden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss 39 g Diphenylazetonitril in I60 ml Toluol gegeben. Das Reaktions

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gemisch wird zweieinhalb ,Stunden auf. 90° (Bad) und weitere 30 Minuten auf dem siedenden "Wasserbad erhitzt,. Man kühlt -das Reaktionsgemisch auf 10° ab, tropft 23 S N-Carbäthoxypropylenimln zu und lässt 7 Tage bei 20° stehen. Danach wird 4 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, gekühlt, mit wässriger Salzsäure (40 ml konzentrierte Salzsäure-und 120 ml. Eiswasser} vorsichtig unter Kühlung versetzt und 24 Stunden bei 20° gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase nochmals- mit 50 ml 2N* Salzsäure aus ge schüttelt. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit Wasser auf 6OÖ ml verdünnt» Diese Lösung wird mit Aether ausgeschüttelt und dann alkalisiert. Die ausgefallene Base wird in Aether aufgenommen, der Aether wird verdampft und der Rückstand mit alkoholischer Kalilauge (21 g KOH in 210 ml 96/o-lgem Alkohol) 8 Stunden am Rückfluss erhitzt* Danach wird die Lösung filtriert und zum Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung wird filtriert und alkalisch gestellt. Man eihält so 1-6,5 g Basengemisch vom Schmelzpunkt I3O-I5O⁰.

Das Basengemisch wird in 50 ml heissem Alkohol gelöst, mit 30 ml heissem Wasser versetzt und 14 Stunden bei Zimmer·- temperatur belassen. Dabei kristallisieren 5 g 2-Amino-3,3-diphenyl-5-methyl-& -pyrrolin vom Schmelzpunkt 148-153°. Die Mutterlauge wird um etwa 2-0$ eingeengt^ wobei 1,5 g einer Zwisehenfraktion vom Schmelzpunkt 130-150? kristallisieren*

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Das PiItrat davon wird gerade essigsauer gemacht und mit verdünnter Salpetersäure (IQO ml Wasser und 20 ml konzentrierte Salpetersäure) versetzt. Nach Stehen über Nacht isoliert, man 4,5 g Nitrate, die aus 80 ml Wasser umgelöst werden. Ueberführung in die freie Base gibt 2 g 2-Amino-3,3-diphenyl-4-methyl-/^-pyrrolin voffi Schmelzpunkt 174°, (aus Benzol/Petroläther).

Beispiel 35

Zu einer Suspension von 14,6 g Natriumamid in 50 ml Toluol werden unter Feuchtigkeitsausschluss 69,5 S Diphenylacetonitril in 350 ml Toluol unter Rühren .getropft. Das Reaktionsgemisch wird zweieinhalb Stünden auf 90° (Bad) und JO Minuten auf 100° (Bad) erhitzt. Nach dem Erkalten tropft man 47,5 g N-Carbäthoxyisobutylenimin unter Rühren zu und lässt 6 Tage unter gelegentlichem.Rühren bei 20° stehen. ₌_Anschliessend wird JO Minuten auf 45° erwärmt und darauf unter Kühlung mit 90 ml konzentrierter Salzsäure in 250 ml Eiswasser versetzt und weitere 2 Tage unter öfterem Rühren bei 20° gelassen. Die wässrige Phase wird dann abgetrennt und die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten Salzsäureextrakte werden.mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die Salzsäurephase wird alkalisch gestellt,wobei Kristallisation eintritt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Aether gewaschen. Man erhält

tarnst

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so 44., 6 g 2-Carbäthoxyajnino-3,3-diphenyl-4_i4-dimethyl-A-pyrrolin vom Schmelzpunkt 155-158°.

20 g 2-Carbäthoxyamino-3i3-diphenyl-4,4-dimethyl-A pyrrolin werden in einer Lösung von 20 g Kaiiumhydroxid in 200 ml 96^-igem Alkohol 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Filtration wird die Lösung zum Trocknen eingeengt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Man erhält so 15.» 5 S 2-Amino-3;»3-diphenyl-4,4-dimethyl-A -pyrrolin, das nach Unlösen aus 5Q$-igem Alkohol bei 170-171° schmilzt..

Das bei der Filtration des 2-Carbäthoxyamino-3.>3-diphenyl-4,4-dimethyl-A -pyrrolinserhaltene Filtrat wird mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt liefert nach Eindampfen 21,3s ölige Basen. Diese Basenfraktion wird mit verdünnter· Salpetersäure ( 7 ml konzentrierte Salpetersäure in l80 ml V/asser) zum Sieden erhitzt, bis zur völligen Lösung mit Alkohol versetzt und über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wird abgetrennt ,in 20 ml heissem Alkohol gelöst und nach demErkalten mit 10-20 ml Aether versetzt. Man erhält so 7 g Nitrat vom Schmelzpunkt 172-175°. Die daraus hergestellte Base schmilzt bei 125-128° (aus Aether). 3 S dieser Base werden mit einer Lösung von 3 S Kaiiumhydroxid in 30 ml Alkohol 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird filtriert und zum Trocknen verdampft. Der Rückstand wird in verdünnter

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Salzsäure gelöst,, die Lösung wird filtriert und alkalisch gestellt. Man erhält 1,8 g 2-Amino-3,3-diphenyl-4,4,-dirrjethyl- U -pyrrolin-vom Schmelzpunkt 170-171⁰.

Beispiel

Eine Suspension von Γ3,2 g 2-Amino-3,;5-diphenyl-4-rnethyl-Δ -pyrrolinon-(5) in 50 ml N-Methylmorpholin wird auf 5O⁰ erwärmt und in 1Ό Anteilen mit 4 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zweieinhalb Stunden am siedenden Wasserbad erhitzt und das Lösungsmittel schliesslich im Vakuum abdestilliert. Nach dem Erkalten wird der Rückstand mit 200 ml Aether überschichtet und vorsichtig zuerst mit Essigester und dann mit Alkohol zersetzt. Darauf wird vorsichtig soviel Wasser zugegeben, dass sich der anorganische Niederschlag gerade zähflüssig zusammenballt. Die organische Phase wird dekantiert und der Rückstand wird zweimal mit Essigester und zweimal mit Aether versetzt und dekantiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit V/asser gewaschen und mit 5^-iger Salzsäure extrahiert. Die" salzsäure Phase wird abgetrennt, alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach Abdestillieren des Chloroforms hinterbleibt ein OeI ,das auf Zusatz-von Aether kristalliaiert. Man erhält 6 g 2-Amino-3,3-diphenyl-4-methyl-& -pyrrolindas nach Umkristallisieren aus 60$-igem Alkohol bei 172-174° schmilzt.

; . v- 0 c λ . BAD ORIGINAL

109812/1791 ^

Das' als Äusgangsmaterial. verwendete 2-A

^ H-(S) kann-wie folgt hergestellt

worden: ·

5 g a-r'Iethyl-ß^ß-dlphenyl-ß-cyaiiopraplonsäure werden mit 15 ml Thionylchlorid eine Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Das Thionylchlorid wird abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Benaol versetzt, das Benzol im Vacuum abdestilliert

ti und der Rückstand wieder in ISO nil Benzol gelöst» In diese . ^

Lösung wird unter Ruhren eine Stunde Ammoniak eingeleitet. Die Lösung wird dann filtriert und der Rückstand in J>0 ml 9Q^-igem Alkohol heIss gelöst und die Lösung mit 250 ml heissem Wasser versetzt. Man erhält 4,5 S a-Methyl-ß,ß-diphenyl-ßcyanopropionsäureamid vom Schmelzpunkt 200-201°.

2,64 g des Amids werden in 4θ ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird mit 0,8 g Natriumhydroxid in 5 ml* Wasser versetzt und bis zur Lösung, ge schüttelt. Die -.Lösung wird filtriert und das Filtrat mit 100 ml 5ij-iger Essigsäure versetzt. Man erhält 2,45 g 2-Amino-3,3-diphenyl-4-methyl-A pyrrolinon-(5)*vom Schmelzpunkt 265-270°.

Beispiel 37

Eine Suspension von 0,4 g 2-Amino-J_J!?3-dlph:enyl-4,4-dimethyl-Δ -pyrrolinon-(5) In 5 ml Kr-MethylmorpaoOliir wird bei

109812/1791

mit öiIS g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird noch "3 Stunden am siedenden Wasserbad"-erwärmt und das Reaktionsgemisch darauf im Va kaum zum Trocknen eingeengt. Der Rückstand'wird mit Aether Überschichtet und vorsichtig mit Wasser versetzt, bis sich die anorganischen Anteile zusammenballen. Man dekantiert den Aether ab und wäscht den Rückstand mit Essigester und Aether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Die essigsaure Lösung wird alkalisiert und , liefert 0,15 g a-Amino-^-diphenyi-^-äima ../1-Δ¹

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-3,3-diphenyl'- ^ kann wie folgt hergestellt werden;

0,9 g aja-Dimethyl^ßjß-diphenyl-ß-cyanopropionsäure werden mit 5 ml Thionylchlorid 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Mandestilliert das überschüssige Thionylchlorid ab, dampft>zweimal mit Benzol ab und lost den Rückstand in 50 ml Benzol. In die Lösung wird erst bei 20°, dann bei 4-0-45° Ammoniak eingeleitet. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit warmem Wasser gewaschen. Man erhält 0,7 g aia-Dimethyl-ß^ß-diphenyl^ß-cyanoprOpioiisäureanid vom Schmelzpunkt 215-216°·.

0,6 g des Amids werden in 5 ml Methanol suspendiert und mit 5 ml 5^iger Natronlauge bis zur Lösung geschüttelt (wobei nach vorübergehender Lösung Wieder Erstarren eintreten kann). Man setzt dann 50 ml lO^ige Essigsäure zu und filtriert. Das so erhaltene 2-Amino-5,3-diphenyl*4,4^dimethyl-Ä -pyrrölihonschmilzt bei 305*.

Beispiel 38

Zu einer Lösung von 31,91 g 2-Phenyl-2-p-toluyl-4-brombutyronitril in 30 ml abs. Aethanol werden unter vorsichtigem Umschwenken ca. 30 ml flüssiges Ammoniak gegeben. Das Gemisch wird im Schüttelautoklaven 8 Stunden bei 100° gehalten. Nach dem Abkühlen und Abblasen des überschüssigen Ammoniaks wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit 5OO ml 2$iger Essigsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, die essigsaure Lösung und die Waschwässer werden vereinigt und in der Kälte mit 2 η NaOH alkalisiert. Das auskristallisierende 2-Amino-3-phenyl-3-ptoluyl-Δ -pyrrolin wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und über KOH getrocknet. Ausbeute-17,52 g. Schmelzpunkt I6I-I63⁰ (aus Methanol/Wasser 2:1).

Das 2-Phenyl-2-p-toluyl-4-brombutyranitril kann wie folgt hergestellt v/erden:

42 g p-Toluyl-pheny!acetonitril werden mit 8,5 g NaNHp 5 Stunden in Benzol unter Rühren und Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und unter Rühren mit 30 ml Aethylenbromid innerhalb einer Minute versetzt, v/obei die Lösung zum Sieden kommt. Danach wird noch 2 l/2 Stunden unter Rühren gekocht. Das ausgeschiedene Natriumbromid wird durch zweimaliges Waschen mit Wasser entfernt. Die benzolische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol und.

10 9812/1791 . «W>-origmal

überschüssiges Aethylenbromid im Vakuum möglichst vollständig entfernt. Das zurückbleibende dunkelbraune OeI wird bei 0,005 Torr fraktioniert, wobei das 2-Phenyl-2-p-toluyl-4-brombutyronitril bei I5O-I53⁰ als farbloses zähes OeI übergeht. Ausbeute: 32,7 g:

Beispiel 39 ■

Ij5>3.g 2-Amino-3.»3-diphenyl-4-n-butyl-A -pyrrolinon-(5) werden in 50 ml N-Methylmorpholin auf 50° erwärmt, sodann mit 5,5 g LiAlHi, in 8 Portionen versetzt und 2 Stunden am Wasser- ■ bad,erhitzt. Nach.dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum setzt man nacheinander I50 ml Aether, 100 ml Essigester und dann so viel Wasser zu, dass sich der Niederschlag eben körnig zusammenballt. Nach dem Dekantieren wird 3 χ mit je 30 ml Essigester und 3 χ mit je 30 ml Aether digeriert und dekantiert.

Die gesammelten organischen Phasen werden mit Wasser . gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 0,5 η Salzsäure gelöst, die Lösung auf 400 rnl verdünnt, mit. Kohle geschüttelt, filtriert und mit NaOH gefällt. Das erhaltene Kristallisat wird nochmals aus verdünnter Essigsäure umgefällt und nach der Filtration mit wenig Aether gewaschen. Man erhält so 7j8 g rohes 2-Amino-3,3-diphenyl·-4-n-butyl-A^;-pyrrolin,. .. . ; Schm/e,lzpunkt nach UmkristallisierZeri aus-60$ A^hanp^^S-iST?-·..Λ Das 2sAm&nQ-;5,2-diphen,y!-;4^^ .wie ·^:; c

T (3 9 8 1 2 / 1 7 M ^%-- '' '^{: J} SAD ORiGINAL

-:■ ^{ ' ■ 1895220

folgt hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 5 g NaNH₀ in 50 ml Toluol -werden 24,6 g Diphenylacetonitril in 150 ml Toluol .gegeben» Der Ansatz wird 2 Stunden auf 80-90° unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen auf +5° werden 26,3 g a-Bromcapronsäuremethylester unter Rühren zugegeben. Nach 14 Stunden Stehen bei 20^ö wird unter Rühren 2 l/2 Stunden am Wasserbad erhitzt. Nach dem Erkalten

wird mit Wasser ausgeschüttelt _t die organische Phase getrocknet ^w und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert. Man erhält so 29 g 3-<

propionsäuremethylsster vom Schmelzpunkt q 001 ^55"156° nj) -l,54'+3

4,5 g des vorstehenden Esters werden mit 9 g KOH in 22 ml 96#igem Alkohol 14 Stunden am Wasserbad erhitzt. Nach dem Verdünnen mit 500 ml Wasser wird mit Kohle geschüttelt und dann

filtriert. Beim Ansäuern des Filtrates erhält man 3#3 g 3*-Cyanö-3,5-diphenyl-2-n-butylpropionsäure vom Schmelzpunkt 1Ö5^O. ·

. 3*8 g der .vorstehenden Saure werden mit 15 ml Benzol und 10 ml SOCl₂ versetzt, 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ffll Benzol, gelöst. Durch die Lösung wird zuerst bei30°, dann bei 5Ö^Ö Ammoniak-Gas geleitet. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus 70$ Alkohol umkristallisierfc« Maa -eSFhalt so 3*3 S 3-Cyano-3,3-diphenyl-2-n-butyIprc(pic>naini(i vom Schmelzpunkt 253°,

109812/1701

14,5 g des vorstehenden Propionsäureamids werden, mit 100 ml Methanol und 4,2 g NaOH in 20 ml Wasser versetzt ttnd bis zur Lösung gelinde erwärmt. Nach 10 Minuten wird bei 20° COp eingeleitet, bis ein pH von 8-9 erreicht ist. Danach werden langsam 300 ml Wasser zugegeben. Filtration liefert 13,5 S 2-Ämino-3,3-diphenyl-4-n-butyl-A -pyrrolinon-5 vom Schmelzpunkt 175-178°.

Beispiel 4o
Eine Tablette kann folgende Zusammensetzung aufweisen:

Wirkstoff /z.B. 2-G-uanidino-5,3-*diphenyl-5-methyl-£> -pyrrolin-hydrochlorid

Lactose Maisstärke

Talk : ■

Magnesiumstearat

56,25	mg
73,75
.66,00
3,6ο
0,40
200,00	mg

109812/1791 BAD ORIGINAL

Claims (43)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all gemeinen Formel

(I)

wobei R einen Phenylrest oder einen nieder alkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest,

2
R einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy-

• oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niedern

"5 4 5 ■ ■ Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, R , R , R und R Wasserstoff oder niedere Alkylreste,

7
R-. Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, .einen niederen Carbalkoxy-niederalkylrest, einen Di-niederalkylamino-niederalkylrest, einen nieder-Alkoxyphenylrest

oder niedern Alkoxyalkylrest, R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und X'ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe bedeutet,

bzw. deren H-Tautorneren sowie den entsprechenden S äure additions-

salzen,

dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der allgemeinen Formel II

109812/1791 , ,^{BAB 0F}"^GINAL

Ί69K220

(H)

'bzw. in das H-Tautomere einer solchen Verbindung, wobei R ,

R², r2, R , r5 und R° die obige Bedeutung besitzen, eine -G-W ο

7 8
•Gruppe, -worin X, R' und R dasselbe wie oben bedeuten, einführt, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionss al ζ umwandelt..

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. das H-Tautomere einer solchen Verbindung zwecks Einführung einer ' · ·.Amidinogruppe mit einem Säureadditionssalz eines S-Alkylisothioharnstoffs oder eines Ö-Alkylisoharnstoffs umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Methyl-isothioharnstoff-hydrochlorid oder O-Methyl- isoharnstoff verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. das H-Tautomere einer solchen Verbindung zwecks Einführung der Amidlnogruppe mit j5,5-Dimethyl-(l)-amidinopyrazol behandelt.

109812/1791 /η-

BAD ORIGINAL

5·. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass man eine Verbindung der Formel II Tdzw, das H-Tautomere einer solchen Verbindung zwecks Einführung der Amidinogruppe mit 5,5-Dxmethyl-(l)-nitroamidinopyrazol behandelt und die Nitrogruppe im Reaktionsprodukt zur Aminogruppe reduziert.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II bzw* das H-Tautomere _— einer solchen Verbindung zwecks Einführung der Amidinogruppe mit Bis-benzhydryl -carbodiimid behandelt und das erhaltene NyN'-Bis-bsnzhydryl-guanidinopyrrolin mit Bromwasserstoff in Ameisensäure behandelt.

7» Verfahren, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II bzw. das H-Tautomere einer solchen Verbindung zwecks Einführung der Garbamoylgruppe mit Halögencyan behandelt und das erhaltene ^-Gyanoderivat in das N₂-Garbamoylderivat überführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II bzw» da-s H-Tautornere einer solchen Verbindung mit Bromcyan in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels umsetzt und das erhaltene Ng-Cyanoderivat durch Behandlung mit Salzsäure in das Hg-Carbamoylderivat überführt.

BAD 1098 12/1791

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der Formel II bzw. in deren H-Tautomeres den Amidinorest einführt und die so erhaltene Verbindung mit Bromwasserstoffsäure/Ameisensäure

- behandelt. _.. .......

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II bzw. das H~Tautomere einer solchen Verbindung zwecks Einführung der Thioamldino gruppe mit Halogencyan behandelt und das erhaltene Np-Cyanoderivat mit einem Thiophosphorsäureester umsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass, man eine Verbindung der Formel II bzw. das H-Tautomere einer solchen Verbindung mit einem nieder-Alkylsenföl einem nieder-Carbalkoxy-niederalkylsenföl, einem Di-.niederalkylaminoniederalkylsenföl, einem nieder-Alkoxyphenylsenföl oder einem nieder-Alkoxyalkylsenföl umsetzt. ■

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-11, dadurch gekenn-s

zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der R

2 ^ k- ¹S 6

und R je einen Phenylrest und' R , R , R^ und R Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet. ;

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1-12, dadurch gekenh-

- Amino-3,3-diphe:
109812/1791

zeichnet, dass man .2-Amino-3,3-diphenyl-5-methyl-ü -pyrrolin

CAD ORIGINAL

bzw. das H-Tautomere dieser Verbindung als Ausgangsstoff verwendet. '

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R——^ 1^—_ . ,

(ii;

₂l·^

wobei R einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest,

R einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy-

■χ h cz

Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, R , R , R"^ und

oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niedern yc

Wasserstoff oder niedere Alkylreste und X Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe

Wasserstoff oder niedere Alkylreste und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe bedeutet, ·

bzw. deren H-Tautomeren sowie den entsprechenden Säureadditionssalzen, . · dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

■R¹ -

^R I "Τ %

N· CH-R⁵
C=O

in der R , R und R^ die obige Bedeutung haben,

109812/1791 ^Bao

mit Alkali behandelt, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

^r2^ An ^:

-CN

(IV)

in der R und R^ die' obige Bedeutung haben, mit Reduktionsmitteln behandelt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R'

Rl.

N • H

r in der R bis R die obige Bedeutung haben, 'mit Alkali behandelt, oder ·. d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(V)

R'

r:

(VI)

in der R , R , R- und R die obige Bedeutung haben, reit Reduktionsmitteln behandelt oder

10981271791

BAD ORlOlNAt

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

j I

ON C Br/

¹² ■ (VII)

1 2.

in der R und R die obige Bedeutung haben,

mit Ammoniak behandelt.

15· Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit .blutzucks*- senkenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, das& man eine neue Verbindung der allgemeinen Formel I oder JjE bzw. ein H-Tautomeres davon oder ein entsprechendes Säureadditionssalz, worin R¹, R², R⁵,R,R⁵,R ,R⁷,R und χ aie im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Exeipientien vermischt.

l6. Präparate mit blutzuckersenkenden Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, bzw. ein H-Tautomeres davon oder

1 2 "5 4 5 ein entsprechendes Säureadditionssalz, worin R , R , R , R , R ,

6 7 8
R , R ,R und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

10 9 81 "27 1 7 9 1 · » ^Bm

17· Verbindung- der allgemeinen Formel

f R⁶

wobei R einen Pnenylrest oder einen ntederalkoxy- oder halosensubstituierten Haenylrr*sfc* E^ einen Phenylrest, einen nieder alkyl*-, niederalkoxy· ©der¹ hslogensubstituierten 'phenylrest, einen niederen

■55 4 R 6 Cyeloalkyl- oder Cycloalkenylrestj, 3r, R , Rr ynd R

7 - . Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest R' Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen niederen Garbalkoxy^ nieder alkylrest einen .Di^niederalkylaffiino^niederalkyl*- rest, einen nieder-Alkoxypheny!rest.oder einen Nieder.·:-

alkoxy^niedera-lkyirest, R Wasserst.off oder einen niede=· ren Alkylrest und X Sauerstoff oder Schwefel oder eine NH-Gruppe bedeutet,

pzw. deren RVTautonieren sowie Siiureaddi ti ons salze solcher bindungen».

l8. Verbindungen der allgemeinen Formel j, worin R¹ und R je eine Phenylgruppe, R^, rC, R⁵, R⁶, R⁷ und R Wasser^ stoff oder eine niedere Alkylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Scnwefelatom oder eine NH-Gruppe bedeuten, bzw, die H-⁼ Tautomeren von solchen. Verbindungen und deren SLlureadditionssaLre.

' ""¹^ 1.CS8 12/ 1791

BO ORIGfNAL

" ^5/ " 169^220

19· 2-Guanidino-3,3-diphenyl-A -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze. -

20. 2-GÜanidino-3,;3--diphenyl-5-methyl-.A. -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze.

21. 2-Guanidiho-3>3-diphenyl-5-äthyl-A -pyrrolin bzw. ; die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze.

22. 2-Guanidinö-3_J3-diphenyl-5-butyl-Ĺ-pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze.

2j5. 2-Guanidino-;>,3-diphenyl-5-isobutyl-A -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die "entsprechenden Säureadditionssalze.

24. 2-Guanidino-j5*3-diphenyl-5-hexyl-A. -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden däureaüditionssalze. .

25. 2-.Guanidino-3i3-diphenyl-ⁱl-_i4-dimethyl-A -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren 'dieser Verbindung und die entsprechenden

Säureadditionssalze. , BADORfGlWAL

109812/1791

_ ς8 -

26· 2-Guanidino-;5-phenyl-j5-cyclonexen-l -yl-&, -pyrroim bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze.

27 . 2- (N' -Dimethyl Jguari.idino-3,3~diphenyl-5-methyl-A pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze.

28. 2-Guanidino-3-phenyl-3-p-'toluyl-A -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze.

29. S-Ureido^i^i-diphenyl-S-niethyl-k -pyrrolin bzw.

die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechendem Säureadditionssalze.

30.. 2-Thioureido-3i3-diphenyl-5-nie'fchyl-/y -pyrroLin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze. ■■■■'"

31« 2-Thioureido-3,3-diphenyl-5-n-butyl-

Δ -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze.

32. 2-(N'-Methoxymethyl)-thioureido-5_J3-diphenyl-5-methyl-Δ -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze.

T 0 9 8 1 27 1 7 91 ■'- bad ORi_G/WÄL

j>k. 2-iN^r-I)iethylaminoprQpyl }-5-methyl-& -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden SSjareadditionssalze.

35« Verbindungen der allgemeinen Formel

Cn)

viobei R einen Phenylrest oder einen nieder alkyl -, niederalkoxy- oder halogensubstlfcuierten Phenylrest, r2 einen Phenylrest, einen niederalkyl«, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niedern

Cyeloalkyl- oder Cycloalkenylrest, und R Viasserstoff oder einen niedern Alkylrest und X Sauerstoff oder Schwefel oder eine KIi" Gruppe bedeutet,

wobei j falls R und. R^ Phenylgruppen und E^ und R⁹ Wasserstoff darstellen,- mindestens ein Rest B^ oder R eine niedere Alkylgruppe darstellt, die bei 5-^onosubstitutionsprodukten mindestens C-Atome enthält.

8AD OftlÖINAL 1 09 8 12/1791

- 6ο -

-..■■ ·■ . ■■*· χ

33· 2-(N^t-Methoxymethyl)-thioureido-3,3-äiphenyl-A -

pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditiönssalze.

36. 2-Amino-3,3-<iiphenyl-5-äthyl-A -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze» .

37. 2-Araino-3,3-diphenyl-5-butyl-/X -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze.

38. 2-Amino-3,3-diphenyl-5-isQbutyl-& -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze.

39. 2-Amino-3,3-diphenyl-5-hexyl-A -pyrrolin bzw. .die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze.

109812/1791

BAD ORIGINAL

40. Z-Amino^-phenyl^-cyclohexen-l'-yl-A -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze. ·

41. 2-Amino-3,3-diphenyl-ⁱl— methyl-a -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze.

42. 2-Amino-3,3-diphenyl-¹l~n-butyl-ü -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze.

43. 2-Amino-3,3-diphenyl-4,^Jf-dimethyl-Ä -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säureadditionssalze.

44·. 2-Amino-3-ph.enyl-3-P-toluyl-a -pyrrolin bzw. die H-Tautomeren dieser Verbindung und die entsprechenden Säure- ' additionssalze.

10 9812/1791