DE2149249A1 - 6-Arylpyrimidine - Google Patents
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Description
. ·-.--. ν/CLFF
AV" ^ -:- ■' '■'■
ft;:; . ■ ·.
Cr:. " ■ ·. ■-·
ds. j ... ■<·: ciu. ---.ii
RECHIS^[JV."
FRANKrLJIT AM MAIN-HOCHSI
ADELOHSTRASSi 59
eingsgo
2149243
Unsere Nr. 17
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
6-Ary!pyrimidine
Die !Erfindung betrifft 6-Ary}.pyriraidine» insbesondere
ein* Reihe von ^-substituierten Aminoderivaten und
SaXfen derselben und ihre Verwendung als Wirkstoffe
in !
Brot
itteln gegen Thronbosytei !-Aggregation und in
ohiodilatoren bei Säugetieren.
von
der
-6-phenylpyriraidin wurde
•P. 90, 9^2 (1957) und van
Lett. No. 31» 2093 (1961») der Verwendbarkeit, über
ι die !Herstellung, ebenfalls etbis Angab« der Verwendbar*
keil, veil 4-Amino-6-(p-#- bu jrlphenyD-pyrimidin wurde
von van der Pias» Reo. Tyav, Ohim. 8Üt $101 (1965) be*
über die Synthese von 4-Aroin
Bredereok et al., Chem. :
Pias, et al., Tetrahydro: jedoch ohne Angab
riet t et.
20M1I717I4
ORiGiNAL
Khromov-Broisov» Dokl.Akad,Nauk, USSR, 180, 1129
(1968) berichtete über die Eigenschaften von 4-Amino-6-methylpyrimidin,ebenfalls
ohne Angabe der Verwendbarkeit.
Die erfindungsgemäßen Inhibitoren der Thrombosyten-Aggregation
lassen sich durch die allgemeine Formel
darstellen., worin Ar einen Phenyl- oder substituierten
Phenylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Methoxy-, 3,4-Dimethoxy-, Hydroxy-, Trifluormethylrest,
ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Dialkylaminorest mit
einem Alkylrest mit 1-3 C-Atomen, Amino- oder Acylaminorest mit 1- 4 C-Atomen ist, einen Pyridyl-,
Thienyl-, Furyl-, monosubstituierten Pyridyl-, Thienyl- oder Furylrest, worin der Substituent ein
Acylaminorest mit 1-4 C-Atomen ist, Naphthyl-, 3-Indolyl-, 2- und 3-Benzothienyl- oder 2- und 3-Benzofurylrest
bedeutet;
R1 und Rp bedeuten unabhängig voneinander jeweils
ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen,
einen substituierten Äthylrest, worin der Substituent ein 2-Dimethylamino-, 2-Hydroxy- oder 2,2,S-Trifluor-
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2U9249
rest, Alkenylrest mit 3 - 4 C-Atomen ist, ein
PyridylmethyIrest, 2-monosubstituierten Phenylrest,
worin der Substituent ein Carboxy- oder Sulfamoylrest ist oder einen Cycloalkylrest mit 3-7 C-Atomen;
R. und R. können zusammen mit dem Stickstoffatom,
X a.
an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring
der allgemeinen Formel
(CH2)-
bilden,
worin Z CH2, 0, S oder N-Alkyl mit 1-3 C-Atomen und
η und m ganze Zahlen von 2 bis 3 bedeuten; R, bedeutet
ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen.
Von besonderem Interesse sind aufgrund ihrer Potenz dieihrombozyten-Aggregation zu inhibieren, Verbindungen,
in denen R^ und Rp jeweils ein Wasserstoffatom,
einen Alkylrest mit bis zu H C-Atomen oder einen substituierten Äthylrest, worin der Substituent
2-Hydroxy oder 2,2,2-Trifluor ist und Ar einen Phenylrest
oder monosubstituierten Phenylrest und R_ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen
bedeuten.
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Außer ihrer Aktivität als Inhibitoren der Thrombozyten-Aggregation
sind einige der erfindungsgemäßen Verbindungen als Relaxantien der glatten Muskulatur
und insbesondere des Bronchialgewebes wirksam. Von besonderem Interesse als Bronchiodilatoren sind
diejenigen Verbindungen, in denen FL und Rp einen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, Ar einen acylaminosubstituierten
Phenyl- oder Naphthylrest und R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3
C-Atomen bedeuten.
Ein Teil der vorliegenden Erfindung ist außerdem eine Reihe von 4-Hydroxy-6-arylpyrimidinen der allgemeinen
Formel
worin R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1-3 C-Atomen,· Ar einen Phenylrest bedeutet, vorausgesetzt, daß R, ein Äthylrest ist oder einen
substituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Methoxy-, 3,4-Dimethoxy-, Hydroxy-, Trifluormethylrest,
ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Dialkylaminorest mit einem
Alkylrest mit 1-3 C-Atomen, Amino- oder Acylaminorest
mit 1-4 C-Atomen ist, einen Pyridyl-, Thienyl-,
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Furyl-, monosubstituierten Pyridyl-, Thienyl- oder Furylrest, worin der Substituent ein Acylaminorest
mit 1 - k C-Atomen ist, Naphthyl-, 3-Indolyl-,
2- und 3~Benzothienyl- oder 2- und 3-Benzofurylrest
bedeuten.
Außer ihrer Verwendung als Zwischenprodukte, wobei die entsprechenden Jf-Amino-ö-arylpyrimidine erhalten
werden, besitzt eines der vorstehend genannten 4-Hydroxypyrimidine,
nämlich ^-Hydroxy-5-äthy1-6-phenylpyrimidin,
unerwartete Wirkung als Relaxant der glatten Muskulatur und insbesondere des Bronchialgewebes.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden verschiedene unterschiedliche synthetische
Methoden angewendet. Der erste synthetische Weg, Methode A, wird durch nachstehendes Schema erläutert
Ar-MgX +
ON
R3-CH
CO2C2H5
Ar-
R3-
C-OC0H,-0
+ HCONH,
,, ■ ι , Λ
II
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2U9249
II + POCl3
Ill
rv
In der ersten Reaktionsstufe des vorstehenden
Schemas wird eine Aryl-Grignard-Verbindung mit
einem Ester des Cyanoacetats in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Kontakt gebracht. In der Praxis bildet sich die Aryl-Grignard-Verbindung in situ aus dem Ary!halogenid und Magnesium-spän^n i™
einem Lösungsmittel wie Äth^r· nnri wird mit einem Cyanoacetat.PBfccr,im allgemeinen der Methyl- oder Äfchy!ester, im gleichen Lösungsmittel behandelt, Es ist wünschenswert, einen mindestens 200£igen
Überschuß des entsprechenden Grignard-Reagenz zu
Schemas wird eine Aryl-Grignard-Verbindung mit
einem Ester des Cyanoacetats in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Kontakt gebracht. In der Praxis bildet sich die Aryl-Grignard-Verbindung in situ aus dem Ary!halogenid und Magnesium-spän^n i™
einem Lösungsmittel wie Äth^r· nnri wird mit einem Cyanoacetat.PBfccr,im allgemeinen der Methyl- oder Äfchy!ester, im gleichen Lösungsmittel behandelt, Es ist wünschenswert, einen mindestens 200£igen
Überschuß des entsprechenden Grignard-Reagenz zu
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_7_ 2H9249
verwenden, um eine maximale Produktausbeute zu
erzielen.
Die vorstehend beschriebene Reaktion wird bei Raumtemperatur mehrere Stunden lang durchgeführt, mit
anschließender Hydrolyse des Reaktionsgemischs mit
verdünnter Schwefelsäure und Extraktion des Aminoesters in die Ätherphase. Nach Entfernen des
Lösungsmittels wird gereinigt, indem man destilliert, falls das Produkt I ein öl ist, oder umkristallisiert,
wenn es ein Peststoff ist.
Anstelle des Grignard-Reagenz kann wahlweise ein Aryllithiumsalz verwendet werden, ohne den Reaktionsverlauf merklich zu beeinträchtigen.
Die entsprechenden Grignard-Reagentien sind im Handel erhältlich oder lassen sich aus dem entsprechenden
Arylhalogenid, das ebenfalls im Handel erhältlich ist, nach bekannten Methoden synthetisieren,
beispielsweise wie sie bei Kharasch et al, "Grignard-Reactions of Nonmetallic Substances", Prentice-Hall,
New York, 195*1, beschrieben werden.
Die Cyclisierung der ß-Amino-arylacrylester (I) zu
den 4-Hydroxy-6-arylpyrimidinen (II) wird in einem hochpolaren reaktionsinerten Lösungsmittel wie
Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid durchgeführt,
unter Verwendung eines 5 bis 10-fachen Überschusses an Formamid und mindestens 2 Äquivalenten eines Alkalimetallnxederalkoxids
wie Kalium-t-butoxid oder Natriumäthoxid. Es werden Temperaturen von 75 - 1000C
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und Reaktionszeiten von 5 bis 2*1 Stunden angewandt.
Die Isolierung des gewünschten Produktes wird dadurch vorgenommen, daß man das Reaktionsgemisch auf Eis
gießt und anschließend mit Eisessig ansäuert. Eine weitere Reinigung wird durch Umkristallisxerung aus
einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.
Die Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid überführen die
if-Hydroxy-6-arylpyrimidinen (II) in das 4-ChloraräLog
(III). In der Praxis wird II einem großen Überschuß an Chlorierungsmittel, vorzugsweise Phosphorpxychlorid,
zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluß 1-2 Stunden erhitzt. Es können niedrigere Temperaturen mit entsprechend
längeren Reaktionszeiten angewandt werden. Nach Entfernen des überschüssigen Reagenz im Vakuum
wird das rückständige Produkt in ein Gemisch aus Ammoniumhydroxid und Eis gegossen. Das Rohprodukt kann
für die nächste Reaktion verwendet werden., oder kann durch Umkristallisierung weiter.gereinigt werden.
Der Austausch des ii-Chlorsubstituenten der Verbindungen
der Formel III, der zu den erfindungsgemäßen Produkten führt, wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel,
vie beispielsweise Äthanol oder Tetrahydrofuran mit Ammoniak oder einem Ami^HNR.R-, worin R1 und R_
die vorstehend genannte Bedeutung haben, durchgeführt.
Wahlweise kann die Reaktion rein ausgeführt werden, d.h.
ohne Lösungsmittel. In der Praxis werden mindestens 2 Mol Ammoniak oder Amin pro Mol der Verbindung III verwendet,
und es kann ein 10-facher Überschuß verwendet werden. Es ist im allgemeinen Vorteilhaft, die vorstehend
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genannte Reaktion 2-8 Stunden lang auf etwa 50 bis 1000C zu erhitzen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemische
besteht darin, daß man das Gemisch in Wasser gießt und anschließend die Verbindung IV in ein
nichtwäßriges Lösungsmittel wie Chloroform extrahiert
und anschließend die freie Base in ein geeignetes Salz, beispielsweise Hydroehlorid, durch Behandlung einer
Lösung dieser Base mit der entsprechenden Säure überführt
.
Die Methode A ist besondere geeignet zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel IV3 in denen R1,
Rp und R7. vorstehend genannte Bedeutung haben und
worin Ar einen Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Naphthyl-,
3-Indolyl-, 2- und 3-Benzothienyl-, 2- und 3-Benzoo
α er
furyl-a Phenyl-/ monosubst. Phenylrest, worin der
Substituent ein Methyl-, Methoxy-, 3^-Dimethoxy-,
Trifluormethylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist,
bedeutet.
Die erste abgewandelte Reaktionsfolge, Methode B, die zu den erfindungsgemäßen Produkten führt, ist
nachstehend aufgezeigt:
7 χ -U
Cl
NH
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2H9249
It
HCNH,
POCl.
X-OH
VI
'ix
VII
VIII Raneynickel
1S
VIII
IV
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2H9249
In der ersten ltonlchnniiaakufO rtpr voretchpnd genannten
Methode B wird ein entsprechend substituiertes o-Chlorbenzoniflril
mit einem Salz eines Niederalkylthioglycolatesters
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Kontakt gebracht. In der Praxis wird Natriummethylthioglykolat,
das durch Behandlung von Methylthioglykolat mit einer äquivalenten Menge eines Natriumalkoxids
in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel und anschließendem Entfernen des Lösungsmittels im
Vakuum hergestellt worden war, dem Rreaktionsinerten
Lösungsmittel zugesetzt, vorzugsweise einem Lösungsmittel mit mäßig hoher Polarität, wie beispielsweise
Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Die dabei entstehende Lösung oder Suspension von Natriummethylthioglykolat
wird mit einer äquimolaren Menge des entsprechenden o-Chlorbenzonitrils, das im gleichen
Lösungsmittel gelöst ist, behandelt.
Wahlweise kann das Natriumsalz des Methylthioglycolats in dieser Reaktionsstufe dadurch in situ gebildet
werden, daß man entweder eine äquimolare Menge Natriumhydrid oder Natriumalkoxid verwendet.
Die vorstehend genannte Reaktion wird zwischen 15 Minuten und 2 Stunden lang bei 50 bis 1000C durchgeführt.
Eine bequeme Methode der Isolierung besteht darin, daß man das Reaktionsgemisch kühlt und anschließend
dasselbe einem Gemisch von Eis und Wasser zusetzt. Das gewünschte Produkt kann filtriert, getrocknet und
aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.
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Die eiitspi'c^h^ndpn o-ilfoioTMbienzonitrlle sind im Handel
erhältlich oder lassen sieh durch bekannte Methoden
synthetisieren, wie beispielsweise durch die Methode von Nakaoka, et al. DT-PS 1 230 026 (CA. 66, 55255 e).
Die Cyclisierung der 2-Carfoomefchoxy-3-arainol>enzG-
thiophene (V) zu den trieyelisehen ^-Hydroxybenzothieno/3,2-d/-pyrimidinen
(¥1) wird in einem reaictionsinerten Lösungsmittel wie DimethyIsulfoxid oder
Dimethylformamid unter ¥erwendung eines 5~ bis 10-fachen
Überschusses an Formamid und einer aquimolaren
Menge eines Alkaliraetallniederalkoxids wie Fiatriummethoxid
oder Kalium-t-butoxid durchgeführt. Es werden
Reaktionstemperaturen von 75 his IQQ0C zusammen"mit
einer Reaktionszeit von 30 Minuten bis 2 Stunden angewendet.
Das gewünschte Produkt wird dadurch isoliert, daß man das gekühlte Reaktionsgemische in Wasser gießt,
anschließend mit Essigsäure ansäuert, filtriert und trocknet. Das Produkt kann weiter durch Zerreiben
oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.
Durch die Einwirkung der Halogenierungsmittel, wie
beispielsweise Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid
oder Dichlorpheny!phosphinoxide werden die Jf-Ifydroxybenzothieno/3,2-d/-pyrimidine
(¥1) in die entsprechenden ή-Chloranalogen (¥11) übergeführt. In der Praxis
werden die Verbindungen ¥1 einem großen Überschuß des entsprechenden Reagenz, vorzugsweise Phosphoroxychlorid,
zugesetzt und das Gemisch erhitzt. Es werden
Rückflußtemperaturen bevorzugt, abgleich nuch niedrigere
Temperaturen mit entsprechend längeren Reaktionszeiten
09816/1784
BA0
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angewendet werden können. Die Reaktionszeit ist nicht kritififih, it; L jedocii abhängig von Temperatur, Konzentration
und Reaktionsfähigkeit der Ausgangsreagentien. Im allgemeinen ist eine Zeitspanne von etwa 2 bis
etwa 8 Stunden anwendbar. Eine bequeme Isolierungsmethode besteht darin, daß man überschüssiges PhosphoroxyChlorid
im Vakuum entfernt und anschließend den Rückstand mit Wasser und soviel Ammoniumhydroxidlösung
wie erforderlich ist, um die Lösung basisch zu machen, behandelt. Das dabei entstehende Produkt wird filtriert
und luftgetrocknet. Es kann in diesem rohen Zustand für eine weitere Reaktion verwendet werden oder aber
aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.
Der Austausch des 4-Chlorsubstituenten der Verbindungen
der Formel VII, der zu Verbindungen der Formel VIII führt, wird in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel mit Ammoniak oder einem Amin,HNR1Rp,
vr or in R1 und Rp vorstehende Bedeutung haben, durchgeführt.
In der Praxis wird ein Gemisch aus einem entsprechend substituierten 4-Chlorbenzothieno-
_/3,2-d7-pyrimidin und Ammoniak oder einem geeigneten
Amiri in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Dimethylformamid,
Benzol oder Tetrahydrofuran erhitzt. Es i3t vorteilhaft, mindestens 2 Mol des Amins pro
Mol des Halogenids zu verwenden, jedoch kann der 10-fache Überschuß verwendet werden. Es ist im allgemeinen
wünschenswert, das vorstehend genannte Reaktionsgemisch auf Temperaturen von etwa 40 - 150 Ό, vorzugsweiüf-
75 bis 100c>C/zu erhitz fen. Die Reaktionszeiten
sind nicht kritisch und ändern sich mit der Reaktions-■tc-inpc-ratur,
den molaren Menren an Reaktionsteilnehmern
usw. Im allgf-rm.-iru η sind Zeiten von 1 bis 6 Stunden an-
2098 16/1764 BAD ORIÖH4M.
2H9249
Die an die vorstphc-nrl brRnirri f-hrii^ Rf· nkf-i.o η anschließende
Isolierung der Produkte wird am bequemsten dadurch durchgeführt, daß man mit Wasser verdünnt
und anschließend mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,wie beispielsweise Chloroform,
Äther oder Benzol, extrahiert. Die abgetrennte nichtwäßrige Phase wird darm über einem geeigneten Trocknungsmittel
getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
JESiü letzte Reaktionsstufe der Methode B, die zu den
erfindungsgemlßen Produkten führt, besteht in der Schwefelabspaltung der 4-Aiuinobenzothieno-/3,2-cfÄ-pyrimidine
(VIII) unter Verwendung eines Überschusses an Raneynickel. In der Praxis wird die Reaktion in
einem hochpolaren reaktionsinerten Lösungsmittel,wie
Dimethylformamid, und bei Temperaturen von 125 bis 15O0C durchgeführt. Die Reaktionsseiten sind nicht
kritisch, jedoch liegt der bevorzugte Bereich zwischen 24 und 48 Stunden. Nach Entfernen des verbrauchten
Raneynickels und anschließendem Einengen des Piltrats zur Trockne, erhält man die rohe freie Base des gewünschten
Produkts, die nach üblichen Methoden in das Hydrochlorid übergeführt wird. Die nach Methode B
isolierten Produkte erwiesc-.n sich als identisch mit den nach Methode A synthetisierten.
Die vorstehend genannte Methode ist besonders geeignet zur Herstellung derjenigen erfindungsgemäßen Produkte,
in denen R., und R? vorstehend genannte Bedeutung haben,
R ein Wasserstoffatom und Ar einen Phenyl- oder
mono- oder disuDstituierten Phenylrest bedeuten, worin
der .jubstituent ein Methyl-, Methoxy-, 3,4-Dimethoxy-,
209816/176Ä
BAD
2U9249
Cyano- oder Carboxyrest 1st.
Der dritte mögliche Weg zur Synthese der erfindungsgemäßen
Verbindungen (Methode C) wird durch na.ehfolgendes
Schema aufgezeigt:
Ar N
C 0 it ti
Ar-CCHC-OC^H5 (NH2I2CS . ( )
»3
ÖII IX
/ir IX Rnneynickel ιί
K )
>N
bH
II
Ar II POCl-
Cl III
III HNR1K0 a
ι J Ar
K J.
R1
IV
209816/1764 BADORlGiNAL
2U9249
Die erste .Stufe in d^r RpnkLitmufnigc d*=»r Methode C
ist eine Kondensation eines Niederalkylaroylacetats mit Thioharnstoff unter Bildung eines li-Hydroxy-2-mercapto-6-arylpyrimidins
(IX). In der Praxis wird der entsprechende ß-Ketoester mit etwa äquimolaren Mengen Thioharnstoff in einem reaktionsinerten Lösungsmittel,
wie beispielsweise ein solches, das durch die Niederalkanole representiert wird, in Kontakt gebracht.
Es sind Temperaturen von 60 bis 900C mit den entsprechenden
Reaktionszeiten von etwa 96 bis 140 Stunden anwendbar. Die Isolierung des gewünschten Produktes
wird durch Einengen des Reaktionsgemische im Vakuum und anschließende Verdünnung mit Wasser, Ansäuerung
auf pH_ 3, Kühlen und schließlich Filtrieren des
rohen Peststoffs durchgeführt.
Wahlweise kann außerdem 5-Methylisothioharnstoff anstelle
von Harnstoff in der vorstehend genannten Reaktion vorwendet werden und ergibt das entsprechende
2-Methylthioanalog der Verbindung IX.
Die Aroy!acetate sind entweder handelsmäßig erhältliche
Produkte, oder sie lassen sich bequem durch bekannte Methoden synthetisieren, beispielsxveise nach der ausführlich
beschriebenen Methode von Hauser et alin "Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc., New York
1954, Kapitel 0, Seite 266. Aroyl- ^-substituierte
Acetate., ArCOCH(R^)C0o0?Iir worden nach 'ίΓΙη VW'f-ihren
16/1764 ßAD ommHAL
wie es durch Hope et al, J.Chem. Soc, 95, 2045 (I909)
gelehrt wird, synthetisiert.
Die Schwefelabspaltung in Verbindung IX in wäßrigem
Natriumhydroxid unter Verwendung von Raneynickel
führt zur Bildung des entsprechenden 4-Hydroxy-6-arylpyrimidins
(II), das mit dem nach Methode A hergestellten identisch ist. Auf ähnlich Weise werden
identische Produkte erhalten, wenn das entsprechende 5-Methylanalog der Verbindung (IV) verwendet wird.
Die nachfolgenden Stufen der Reaktionsfolge der
Methode C und die entsprechenden Ergebnisse sind mit denen der Methode A identisch.
209816/1764
1 R
2U9249
Methode C ist besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen
der vorliegenden Erfindung, bei denen R , R un die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Ar eine
Phenyl- oder mono- oder disubstituierte Pheny!gruppe bedeutet,
wobei die Substituenten Cyano-, Methyl-, Methoxy-, Carboxy-, Acylamino- oder Dialkylamino-, Pyridyl-, Püryl- und durch
Acylaminogruppen substituierte Pyridyl- und Puryl-, 3-Indolyi-,
Naphthyl- und 2- und 3-Benzofurylgruppen sind.
V/eiterhin ermöglicht die Verwendung eines a-Alkylaroylacetats
in der Anfangsreaktion von Methode C die Synthese von den Endprodukten (IV) verwandten 5~Alky!verbindungen. Ein Ersatz
von Thioharnstoff durch Acetamidin oder Propionamidin führt
zu Analogen von IV, die einen 2-Methyl- oder 2-Äthylsubstituenten
tragen.
Die Einführung eines Nitrosubstituenten in den Arylteil der
1i-Amino-6-ary!pyrimidine kann, durch direkte Nitrierung unter
Verwendung eines Gemisches von Salpetersäure und Schwefelsäure durchgeführt werden. Praktisch wird eine Lösung des
Substrates in konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise bei Raumtemperatur mit Salpetersäure versetzt. Die resultierende
Umsetzung wird etwa 2-6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird ml·; Eic ahpeschrockt,
mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht, und die freie Base wird in ein mit V/asser nicht mischbares Lösungsmittel, wie
Cloroform oder Methylenchlorid, extrahiert.
In allgemeinen wird bei dieser direkten Nitrierung mehr als eine isomere Nitroverbindung gebildet. Diese Isomeren können
anschließend nach bekannten üblichen Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatngraphie,
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getrennt werden. Die Identifizierung dieser Isomeren wird am besten unter Anwendung kernmagnetischer Resonanz durchgeführt.
Die Behandlung der vorstehend beschriebenen Nitroverbindi;ngen
mit Reduktionsmitteln, wie Zinn-II-chlorid und Salzsäure,
führt zur Ilpi'stollung der entsprechenden Aminoverbindungen.
Reduktionen mit Zinn-II-chlcrid werden bei Temperaturen von
40 bis 75WC für die Dauer von 2-4 Stunden durchgeführt, wobei
vorzugsweise 12 η Salzsäure angewendet wird. Das Produkt, das häufig als Dihydrochloridsalz in 12 η Salzsäure wenig
löslich ist, wird aus dorn abgekühlten Reaktionsgeirisch abfiltriert·,
und die freie Base wird durch Behandlung des Salzes mit einer wäßrigen Base, wie Natriumhydroxidlösung, freigesetzt.
Neben der vorstehenden Methode zur Reduktion von Nitrosubstituenton
können viele andere, dem Fachmann bekannte Reduktionsmittel mit vergleichbaren Ergebnissen angewendet werden, z.B.
Zinn-Salzsäure, Viasserstoff-Platinoxid oder Aluminiumamalgam.
Die aus der vorstehenden Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen
erhaltenen ^-Amino-ö-aminoarylpyrimidine können
anschließend mit einer großen Vielzahl von Reaktionsmitteln einschließlich Alknnoy!halogeniden, Anhydriden, Alkylhalogeniüon
umgesetzt worden.
Die UmsvtzuuK dioscr Aminoverbindungen mit Alkanoy!halogeniden
und /.Ikf'-xycirbonylh-nlo.'-uniden führt zur Herstellung der entspri'chenK-n
Aey'j-.niin:)- bzw. Alkyl carbamate. Praktisch wird
•'Vin Λ1 k">n<
>y] - <. U?r Alkoxyc."<rbony !halogenid tropfenweise einem
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Gemisch der bestimmten Aminoverbindung mit einem Alkalimetallcarbonate
in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol, Äther oder Methylenchlorid, zugesetzt.·
Die Umsetzung wird vorzugsweise während einer Reaktionsdauer von etwa 12 bis 24 Stunden bei Umgebungstemperatur
durchgeführt. Die Hydrolyse des Reaktionsproduktes mit V/asser und die Abtrennung des mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels
führt zur anschließenden Isolierung, des Rohproduktes.
Ebenso leicht kann die Bildung der Acylaminosubstituenten
unter Anwendung einfacher Anhydride oder gemischter Anhydride anstelle von Aroyl- oder Alkanoylhalogeniden durchgeführt
werden. Praktisch wird die Aminoverbindung mit einer mindestens äquimolaren Menge des erforderlichen Anhydrids und vorzugsweise
mit einem 20-50 #-igen Überschuß in Berührung gebracht.
Ein Lösungsmittel, wie Benzol, Pyridin, Chloroform oder Tetrahydrofuran,
kann verwendet lierden, oder cie Umsetzung kann
unverdünnt, d. h. ohne Lösungsmittel, durchgeführt werJen.
Im letzteren Fall ist es wünschenswert, einen 100 bis 3CO $--igen Überschuß des Anhydrids zu. verwenden. Diese Untat.zung.
wird 12 bis 24 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Das überschüssige Anhydrid kann unter vermindertem Druck entfernt werden, und der Rückstand wird in"Äthylacetat gelost,
wonach er in das gevriinschte Salz umgewandelt virjfL Wahlweise
kann aber auch das ursprüngliche Rea>tiGasgemisch mit
Äthylacetat verdünnt werden und das Salz djrolit nach i"M-\r».hen
Methoden hergestellt werden.
Die Synthese der 6- (N-Alky!aminoaryl)--pyrimidine und 6-(Ν.Λϊ-Dialkylaminoaryl)-Pyrimidine
wird zrecknäßir; durc^ diiol:to-Alkylierung
der -6-Aminoarylpyrimidine unter Verv/enuunp: eines
geeigneten Alky !halogenide durchgeführt. Pn π Au ε in0-ß dor Alley-
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lierung wird durch die relative Menge an Alky!halogenid, im.
allgemeinen an Jodid, im Vergleich zu der der Aminoverbindung eingestellt. Für die Monoalkylierung werden äquiirolare
Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer plus ein geringer 3
10 %-iger Überschuß des -Alkylhalogenids verwendet; die Di-alkylierung
erfordert mindestens 2 Mol Halogenid pro Mol Aminoverbindung. Ebenso leicht können allylische Halogenide
und Aralkylhalogenide eingesetzt xuerden.
Praktisch wird eine Lösung oder Suspension des Aminoarylpyrimidine
und mindestens einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallcarbonate mit dem, bestimmten Alkylhalogenid, vorzugoweise
dem Jodids in den vorstehend angegebenen Mengen behandelt. Die Lösungsmittel für diese Alkylierung können
variieren und werden aus einer Gruppe ausgewählt, die (niedere) Alkanole, N,N-Di(nieder)alkyl(nieder)alkylcarboxamide, cyclische
Äther und Wasser umfaßt. Es werden erhöhte Temperaturen von 50 bis 110°C und Reaktionsdauern von 1-8 Stunden angewendet.
Das Produkt wird durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und anschließender Extraktion des Rückstandes mit
Lösungsmittel, wie Methylenehlorid cder Chloroform,, oder wahlweise, wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, durch
Extraktion des Gemisches direkt unter Verwendung dieser Lösungsmittel
isoliert. Das abgetrennte Extraktionslösungsmittel wird zur Tpockne eingedampft, und das Rohprodukt wird durch
Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Chromatographie über einer Silicagel-Säule gereinigt... ■"'■
Wie bereits angeführt wurde, können die erfindungsgemäßen Verbindungen Säureadditionssalze bilden. Basische Verbindungen
der vorliegenden Erfindung werden durch Umsetzung der Base mit einer Säure in einem wäßrigen oder nicht wäßrigen Medium
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in die Säur eaddit ions sal ze ,umgewandelt. in ahtsprechencle-i?
Weise ergibt die Behandlung der Säureadditionssalze mit einer wäßrigen Lösung einer Base, z.B. Alkalimetallhydroxide,
Alkalimetallcarbonate und Alkalimetallcarbonate, odor
mit einem Metallkation, das mit dem Säureanion einen unlöslichen
Niederschlag bildet, eine Rückbildung der freien Base.
Derartige Umwandlungen werden am besten go schnell wie möglich und unter Temperaturbedingungen durchgeführt, die durch'
die Stabilität der basischen Produkte bestimmt werden. Die
auf diese Weise erneut hergestellten Basen können wiederum
in das gleiche oder ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Bei der Ausnutzung der chemotherapeutischen Wirksamkeit dieser erfindungsgemäßen Verbindungen, die Salze bilden 3 xrird
die Verwendung pharmazeutisch annehmbarer Salsa selbstverständlich
bevorzugt. Wenn auch eine- TInlöslichkeit in Wasser,
eine hohe Töxizität oder ein Dehler, einer kristallinen Natur
bestimmte Salze ungeeignet oder x^eniger wünschenswert für- die Anwendung als solche in einer gegebenen pharmazeutischen Anwendungsform
machen kann, so können är.nh die was serunlöslichen
oder toxischen Salze durch Zersetzung cos Salzos wie vorstehend beschrieben in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Basen umgewandelt werden- oder i±e können xfahlweise
in irgend ein erwünschtes, pharmazeutisch annehmbares Säurc-additionssalz
umgewandelt werden.
Beispiele für Säuren, die pharmazeutisch »nnc'imbare Arianen
bereitstellen, sind die Chlörwadqerstoffsäure. Bromwasaor · .
stoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure. Schwefelsäure,
schweflige Säure, Phosphorsäure., Essigsäure, Milch-
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säure,. Zitronensäures Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure
und Glukonsäure.
Die letzte Komplikation der Thrombusbildung bei einer ischämischen Herzkrankheit, zerebralen Gefäßkrankheit, 'Venenthrombose
im Bein, Lungenembolie und peripheren Gefäßkrankheit ist in der medizinischen Literatur gut beschrieben und wurde
kürzlich von Mustard et al. in Pharm. Rev., 22, 97 (1970) besprochen. Die unglückliche Rolle der 5Jhrombozyten-Agglomeration
bei der Bildung von Thrombi, die Massen von agglutinierten
Thrombozyten und Leukozyten darstellen, im Gegensatz zu Blutgerinseln,
bei denen die Elemente des Blutes wahllos verteilt sind, vjurue durch viele medizinische Arbeiten postuliert und
von Mustard et al. besprochen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bringen ihre bemerkenswerte antithrombogene
Wirksamkeit über ihre Fähigkeit zur Verhinderung der vorstehenden Thrombozyten-Agglomerisation zustande.
Wie bereits bemerkt wurde, sind die 4-Amino-6-arylpyrimidine
der vorliegenden Erfindung alle leicht zur therapeutischen Verwendung als Inhibitoren der Thrombozyten-Agglomerisation
geeignet. Typische Verbindungen von Interesse in dieser Serie schließen 4-Diäthylamino-6-(p-methoxypheyl)-pyrimidin, 4-Diäthylamino-6-phenylpyrimidin,
H- (Ä'thyl-n-propylamino)-6-phenylpyrimidin,
^-Diäthylamino-ö-(2-thienyl)-pyrimidin,
-'l-Diäthylamino-6- (2-thienyl)-pyrimidins 4-Diäthylamino-6-(m-din:cthyiaminophenyl)-pyrimidin,
4-[Ä*thyl(2-Hydroxyäthyl)-amino]-6-phonylpyrimidin,
il-fithylamino-o-phenylpyrimidin,
4-(2, 2,2-Trif luoräthylamino)-6-phenylpyrimidin, 4-amino~5-methyl-6-phenylpyrimidin
und ^-Diä 6-phenylpyrimidiii ein.
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Neben ihrer Brauchbarkeit als Inhibitoren der Thrombozyten-Agglomerisatiojn
weisen einige verwandte Verbindungen dieser Serie eihe ausgezeichnete Wirksamkeit als Mittel zur Entspannung
der glatte Muskulatur^ und insbesondere als Bronchodilatoren
auf. Verbindungen, die für diese therapeutische Brauchbarkeit bezeichnend sind, schließen 4-Diäthylamino-6-(m-acetylaminophenyl)-pyrimidin,
Jj-Diäthylamino-ö- (m-isobutyrylaminophenyl)-pyrimidins
^-Diathylamino-ö-(m-propionylaminophenyl)-pyrimidin,
4-Di-n-propylamino-6-(m-acetylaminophenyl)-pyrimidin
und il-Diäthylamino-6-(p-acetylaminophenyl)-pyrimidin
ein.
Die 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine der vorliegenden Erfindung
sind, wie bereits erwähnt wurde, brauchbare Zwischenprodukte zur Synthese der entsprechenden 4-Amino-6-ary!pyrimidine.
Außerdem wurde gefunden, daß mindestens eines dieser Zwischenprodukte,. ^-Hydroxy-S-äthyl-G-phenylpyrimidin, eine unerwartete,
ausgezeichnete Wirksamkeit als Bronchodilator besitzt. Es ist besonder interessant, da die entsprechenden Analogen,
bei denen R, Wasserstoff, Methyl oder Propyl bedeutet, eine beträchtlich geringere Wirksamkeit haben.
Die 4-Amino-6-arylpyrimidine und ^- pyrimidine und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze, die
als Inhibitoren der Thrombozyten-Agglomerisatiori 'und/oder als Bronchodilatoren bei Säugentieren brauchbar sind, können
entweder als individuelle therapeutische Mittel oder als Gemische therapeutischer Mitteln verabreicht werden. Sie
können allein verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der
Basis des gewählten Verabreichungsweges und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Sie können z.B.
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mit verschiedenen pharmazeutisch brauchbaren, inerten
Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprayss wäßrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren
Lösungen, EÜxieren, Sirups udgl. kombiniert werden.
Derartige Trägerstoffe schließen feste Verdünnungsmittel oder Filter, sterile wäßrige Medien und verschiedene nicht
toxische organische Lösungsmittel ein. Darüber hinaus können die oralen pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung
in geeigneter Weise gesüßt und mit Geschmacksstoffen versehen werden, wobei verschiedene Mittel der für diesen
Zweck gewöhnlich verwendeten Art eingesetzt werden können.
Die Auswahl des besonderen Trägers und das Verhältnis von wirksamem Bestandteil zu Trägerstoff vieraen durch die Löslichkeit
und chemische Natur der therapeutischen Verbindungen, den gewählten Verabreichungsweg und die Erfordernisse der
üblichen pharmazeutischen Praxis beeinflußt. So können z.B., wenn diese Verbindungen oral in Form von Tabletten verabreicht
werden,Trägerstoffe wie Lactose, Natriumzitrat, Kalciumcarbonat
und Dikalciumphosphat verwendet werden/ Verschiedene Verdünnungsmittel (disintegrants) wie Stärke, Alginsäuren
und bestimmte komplexe Silikate zusammen mit Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum können
ebenfalls bei der Herstellung von Tabletten für die orale Verabreichung dieser Verbindungen eingesetzt werden. Für
die orale Verabreichung in Form von Kapseln gehören zu den als pharmazeutisch brauchbaren Trägerstoffen bevorzugten
Materialien Lactose und Polyäthylenglykole mit hohem Molekulargewicht.
Wenn für die orale Verabreichung wäßrige Suspensionen angewendet werden sollen, so können die erfindungsgemäßen
Verbindungen mit Emulgier- oder Suspendlermitteln kombiniert werden. Verdünnungsmittel wie Äthanol, Propylen-
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glykol, Clycerin und Kombinationen davon können ebenso wie andere Materialien eingesetzt werden.
Für die Zwecke der parenteralen Verabreichung .und Inhalation
können Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbandungen
in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigen Propylenglykollösungen
sowie sterile wäßrige Lösungen der nachstehend beschriebenen löslichen Säureaddxtxonssalze veriiendet
werden. Diese bestimmtaiLösungen sind für intramuskuläre
und subcutane Injektionen besonders geeignet. Die wäßrigen Lösungen, einschließlich derjenigen der Säureaddxtxonssalze
in reinem, destillierten Wasser, sind auch für die Zwecke der intravenösen Injektionen brauchbar, vorausgesetzt 3 daß
ihr pH-Wert vorher entsprechend eingestellt wird. Derartige Lösungen sollten darüberhinaus, falls erforderlich, in geeigneter
Weise gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit ausreichenden Mengen Salzlösung
oder Glukose isotonisch gemacht werden.
Die Verbindungen können an Partienten, die unter Bronchienverengung leiden, mittels Inhalatoren oder anderen Einrichtungen,
die eine direkte Berührung der v/irksamen Verbindungen mit den verengten Bereichen des Gewebes des Patienten
ermöglichen, verabreicht werden. Wenn sie als Sprühpräparat verabreicht werden, das als 1 %-ige Lösung vorliegt,
so sollte die Anwendung vorzugsweise mehrmals am Tage erfolgen.
Der wirksame Bestandteil des Präparates muß in. dem Präparat
in einem Mengenverhältnis vorliegen, daß daraus eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Selbstverständlich können
mehrere Dosierungseinheiten zu etwa gleicher Zeit verabreicht
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werden. Obgleich Zusammensetzungen, die weniger als 0,005
Gew.-% des wirksamen Bestandteils enthalten, in bestimmten
Fällen eingesetzt werden können, vervrendet man vorzugsweise
Zusammensetzungen, die nicht weniger als 0,005 % des %<;ir-ksamon Bestandteils enthalten; andernfalls wird die Menge
des Trägers übermäßig groß. Die Wirksamkeit steigt mit der
Konsentraticn des wirksamen Bestandteils. Das Präparat kann
10, 50, 75, 95 oder sogar noch mehr Gew.-% des wirksamen
Bestandteils enthalten.
Wenn auch die Anwendung der vorliegenden Erfindung allgemein
auf die Behandlung von Säugetieren gerichtet ist, so bezieht sie sich doch vorzugsweise auf die Behandlung von Menschen.
Bei der Bestimmung einer wirksamen Dosis für die menschliche Therapie werden häufig Ergebnisse von Tierversuchen extrapoliert
und eine Wechselbeziehung zwischen dem Verhalten im Tierversuch und der vorgeschlagenen Dosis .für Menschen
wird angenommen. Wenn ein handelsüblich angewendeter Standard erhältlich ist, wird die Höhe der Dosis der klinischen Verbindung für Menschen häufig durch Vergleich ihrer Leistung
mit dem Standard in einem Tierversuch bestimmt. So wird beispielsweise Theophyllin als Standard für einen Bronchodilator
verwendet und an Menschen in einer Dosis von 150 300
mg alle 4 Stunden verabreicht. Es wird dann angenommen, daß, wenn Verbindungen der vorliegenden Erfindung in dem
Testversuch eine mit Theophyllin vergleichbare Wirksamkeit haben, ähnliche Dosen beim Menschen vergleichbare Ergebnisse
ergeben werden.
Es versteht sich von selbst, daß letztlich der Arzt die Dosis bestimmen wird, die für einen bestimmten Patiente-n
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am besten geeignet ist und die mit dem Alter3 dem Gewicht
und der Reaktion des bestimmten Patienten .. sowie mit der Natur und dem Ausmaß der Symptome und den pharmakodynamischen
Eigenschaften des zu verabreichenden, bestimmten Mittels variieren wird. Im allgemeinen werden zuerst geringe Dosen
verabreichtj-und diese Dosen werden nach und nach erhöht,
bis ihre optimale Höhe bestimmt, ist. Es wird oft festgestellt,
daß bei oraler Verabreichung des Mittels größere Mengen des wirksamen Bestandteils erforderlich sind, um das gleiche Ergebnis
zu erreichen, als bei parenteraler Verabreichung einer geringen Menge.
Unter Berücksichtigung der vorstehenden Paktoren x\rird angenommen,
daß eine wirksame tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für Menschen von etwa 50 -750 mg pro Tag, vorzugsweise
etwa 50 - 350 mg pro Tag in einfachen oder mehrfachen
Dosen, oder etwa 1-7 mg/kg Körpergewicht die Thrombusbildung in Menschen, die zu dieser Krankheit neigen, wirksam verhindert
und eine Bronchienverengung lindert. Diese Werte sind beispielhaft und es kann natürlich einzelne Fälle geben,
in denen höhere oder geringere Dosen angebracht sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Bcdspiel 1 " ^-Diäthylamino-6-pheny Ipyr.i mid i nrhydr nc.hl nvid
Methode A: '
A. Äthyl-2-aminocinnamat(I:Ar = C6Hc^ '
Eine Lösung von 300 ml trockenem Äthyläther wird mit 16,9 g Magnesiumspänen versetzt. Dann werden 103 g Brombensol in
600 ml Äther mit einer solchen Geschwindigkeit sugesetst,
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daß ein leichter Rückfluß aufrecht erhalten wi:?d. (Um die
Reaktion einzuleiten, muß häufig ein Jodkristall oder ein ml Methyljodid zugesetzt x^erden.) Es wird solange am Rückfluß"
behandelt, bis das Magnesium zu/größten Teile reagiert hat. Dann werden im Verlauf von 30 Minuten 30 g Äthylcyanoacetat
zugesetzt, und das Reaktionsgcmisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden l80 ml einer
3,5 η Schwefelsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird
weitere 30 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wird mit
D.iäthylather extrahiert, und die organische Schicht wird mit
VJasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Entfernung des Äthers im Vakuum und anschließender Destillation des zurückgebliebenen Öles erhält man das gewünschte Produkt
mit einem Siedepunkt vom 133-l42°C/Os4 mm.
.B. ^-Hydroxy-e-phenylpyrimidin (IT:Ar = CgH1-, R, = H)
Ein Gemisch von 54 g Äthyl-2-aminocinnamat (0,28 Mol) und
100 ml Formamid in 700 ml Dimethylsulfoxid wird bei 100 0C
mit 63 g Kalium-1-butyl at (0,56 Mol) in 300 ml des gleichen
Lösungsmittel mittels Tropftrichter im Verlauf von 15 HInuten
versetzt. Die Lösung wird 16 Stunden bei 100 0C gerührt, wonach
sie abgekühlt und auf 2 1 Eis gegossen und mit Essigsäure versetzt wird, um die Ausfällung zu vervollständigen.
Der nach Filtration erhaltene Feststoff wird mit Wasser und dann m^.t Isopropylalkohol gewaschen und an der Luft getrocknet,
Man erhält eine Ausbeute von 30 g mit einem Schmelzpunkt von 266 - 2670C
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C. 4-Chlor-6-phenylpyrimidin (III:Ar = CgH5, R3 =- H)
2,1 g 4-Hydroxy-6-phenylpyrimidin werden zu 60 ml Phosphoroxychlorid
gegeben und 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, überschüssiges Phosphoroxychlorid wird im Vakuum entfernt,
und das dunkle öl wird über konzentriertes Ammoniumhydroxid/
Eis gegossen. Der sich bildende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält eine Ausbeute
von 2,1 g mit einem Schmelzpunkt von 95 - 980C.
D. 4-Diäthylamino-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid (IV:Ar = C6H5, R1, R3 = C3H5, R3 = H)
Ein Gemisch von 10,0 g ^Chlor-ö-phenylpyrimidin, 7,5 g
Diäthylamin und 200 ml Äthanol wird 5 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch in
800 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet und im Vakuum zu einem öl
konzentriert, das in Methänolthufgennmnien nnrl mit/ aktiviert er
Holzkohle behandelt wird, worauf man filtriert und das Metiiaur·
im Vakuum entfernt. Das zurückgebliebene öl wird in Diäthyläther aufgenommen, und wasserfreier Chlorwässerstoff wird
in die Lösung eingeleitet, bis die Fällung abgeschlossen ist.
Nach Filtration erhält man 6,45 g des Hydrochloridsalzes,
das aus Äthanol/Hexan umkristallisiert wird, um einen braunen,
mikrokriBtallienen Feststoff in einer Ausbeute von 5,0 g
mit einem Schmelzpunkt von 2l4-215°C zu erhalten.
Analyse berechnet für C11+H N3-KCl: C: 63,7, H: 6,9, N: 15,9.
gefunden: C: 63,6, H: 7,0, N: 15,7-
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4-Diäthylamino-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid
Methode B:
Λ. 2-Carbomethoxy-3~aminobenzothiophen (V: X = H)
Eine Lösung von 30 ml t-Butylalkohol und .I312 g Calium-tbutylat
(0,01 Mol) wird über einen Tropftrichter mit 1,06 g
Methylthioglykolat-(0,01 Mol)" in 10 ml t-Butylalkohol versetzt.
Die Lösung wird 10 Minuten gerührt und dann im Vakuum konzentriert, um das Natriumsalz von Methylthioglykolat zu
erhalten, das in 30 ml Dimethylformamid aufgenommen wird.
Hierzu wird über einem Tropftrichter 1,37 g 2-Chlorbenzo~ nitril (0,01 Mol) in .10 ml Dimethylformamid gegeben, und die
Lösung wird 30 Minuten auf 75 0C erwärmt. Danach wird die
Lösung abgekühlt und auf 200 ml Eis und Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet, wobei man 1,8 g eines weißen, mikrokristalli
nen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 105 - 106 0C erhält.
B. i|-Hydroxybenzothieno[3,2-d]-pyrimidin (VI: X = H)
Eine Lösung von 2,07 g 2-Carbomethoxy-3-aminobenzothiophen
(0,02 Mol) und 2,2*1 g Kalium·-f-butylat (0,02 Mol) in 30 ml
Dimethylsulfoxid xvird mit einem Überschuß von Formamid (etwa
5 nil/ .g an 2-Carbomethoxy-3-aminobenzothiophen) versetzt.
Dieses Gemisch wird auf 90'C erhitzt, bis die Umsetzung vollständig
abgelaufen ist, was durch DünnschichtChromatographie angezeigt wird (etwa 30 Minuten). Die Lösung wird abgekühlt,'
in Wasser gegossen und mit Eisessig angesäuert, und dor
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BAD ORIGINAL
erhaltene Peststoff wird abfiltriert. Nach Waschen mit Isopropylalkohcl
und dann mit Äther erhält man 1,76 g eines
weißen PestStoffs mit einem Schmelzpunkt von 300 - 301 °C.
C. ii-Chlorbenzothieno[3i2-d]-pyrimidin (VII: X=H)
Ein Gemisch von 20 g 4-Hydroxybenzothieno[3,2-d3-pyrimidin
(0,1 Mol) in 500 ml Phosphoroxychlorid wird 4 Stunden unter
Rühren am Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und im Vakuum zu einem braunen, halbfesten Stoff konzentriert,
der in ein Gemisch aus 250 g Eis und 250 ml Ammoniumhydroxidlösung
gegossen wird. Nach Filtration des erhaltenen PestStoffs und Trocknen an der Luft erhält man 19,7 g eines
beigefarbenen, mikrokristallinen Peststoffs mit einem Schmelzpunkt
von 139-1^O°C.
D. 4-Diäthylaminobenzothienö[3,2-d]-pyrimidin-hydrochlorid
(VIII: X=H, R1, R3 = C3H )
Ein Gemisch aus 15 S 4-Chlorbenzothieno[3,2-d]-pyrimidin
(Ο,O68 Mol) und einem Überschuß an Diäthylamin in 500 ml
Äthanol wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, in 500 ml Wasser gegossen und mit
Chloroform extrahiert.. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das
Chloroform wird in Vakuum entfernt, wobei man einem dunklen öligen Rückstand erhält. Dieser wird in Methanol aufgenommen,
mit aktivierter Holzkohle behandelt, filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man einen öligen.
Rückstand erhält, der in Diäthyläther aufgenommen wird. In diese Lösung wird wasserfreier Chlorwasserstoff als Gas
eingeleitet, bis die Fällung beendet ist. Nach Filtration
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BAD ORIGINAL
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erhält man 13S4 S des Hydrochloridsaizes mit einem Schmelzpunkt
von 226-230 0C.
E. ^-Diäthylamino-ö-phenylpyrimidin-hydrochlorid
(IV: X = H, R1, R2 = C3H5)
Eine Lösung von 1,5 ml Diäthylformamid mit einem Gehalt von
2,0 g 4-PiäthylaminobenzothienoC3,2-d]-pyrimidin wird langsam
mit einem großen Überschuß Raney-Nickel versetzt, und das
erhaltene Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt. Man läßt Wasser aus dem Reaktionsgemisch abdostillieren, bis die Temperatur
150°C erreicht hat, wonach man noch weitere 48 Stunden unter starkem Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Peststoffe werden abfiltriert,
und das Piltrat wird im Vakuum zu einem öl konzentriert. Das zurückgebliebene öl wird zwischen Wasser und
Chloroform verteilt, und die organische Schicht wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Öl, das in Äthyläther gelöst und mit gasförmigem !Chlorwasserstoff
behandelt wird, wobei man 1,4 g des Hydrochloridsaizes des gewünschten Produktes erhält. Dieses Hydrochloridsalz
ist in jeder Hinsicht identisch mit dem nach Methode Λ syntetisierten Produkt.
4-DiÖthylamino-5-äthyl-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid
Methode C:
Λ. 2-Mercapto-4-hydroxy-6-phenylpyrimidin (V: Ar =
C6H5, R3 = C2H5)
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BAD ORIQlNAt
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Ein Reaktionsgefäß wird mit 750 ml trockenem Äthanol. 80 g (0,36 Mol) Xthyl-o-benzoylbutyrat, 39,3 S (0,72 Mol) ITatriummethylat
und 49,3 g (0,82 Mol) Thioharnstoff b'.'schickt. Das
Reaktionsgemisch wird auf Rückflußtemperatur (79°C) erhitzt und 120 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, Das erhaltene
Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein geringem Volumen
eingeengt,"und die dicke Aufschlämmung wird dann mit 400 ml
Wasser und Eis verdünnt. Die wäßrige Lösung wird auf iO°C
abgeschreckt und dann durch langsame Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 angesäuert. Die kristalline
Aufschlämmung wird 30 Minuten bei 20°C granuliert und dann
filtriert. Der Filterkuchen wird mit 60 1 warmein Wasser bei 350C gewaschen und dann getrocknet, man erhält eine- Ausbeute
•von 35*8 g mit einem Schmelzpunkt von 233-236"c.
B. 4-Hydroxy-5-äth;/l-6-phenylpyrimidin (II:Ar = CgH-,
R3 = C2H5) . ■ .
Eine Lösung von 11,4 g Natriumhydroxid und 35 g 2-Mercapto-4-hydroxy-5-äthyl-6-phenylpyrimidin
in 283 ml Wasser wird unter Stickstoff auf 650C erhitzt und mit 265 g Raney-Miekel
in kleinen Anteilen versetzt» Nach 2-stündigem Erhitzen auf ·
einem Dampfbad werden weitere 80 g Raney-Nickel zugesetzt.
Nach einer Stunde ist die Entschwefelung abgcDch.losRP-n,. und
das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Das Raney-Nickel wird abfiltriert, und das Piltrat .wird im Vakuum auf ein geringeres
Volumen eingeengt und mit Eis und Wasser verdünnt. Die wäß-'
rige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,0 angesäuert und 15 Minuten gerührt. Der erhaltene
Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. -wobei man
22,1 g eines Peststoffs mit einem Schmelzpunkt von 18O-182°C
erhält. Eine analytische Probe wird aus Chloroform/Hexan um-
209816/1764 __,..
BAD QRiGHNM.
' 35 "" ■ 2H9249
kristallisiert'..
Analyse berechnet für C 12 H12N2O: C: 72>°s H: 6»°» N: 1^*0-
gefunden: C: 71,9, H: 6,0, N: 14,0.
C. ^-Chlor-S-äthyl-ö-phenylpyrimidin (III: Ar = CgH5
R3 = C2H5)
Eine Aufschlämmung von 21 ,O g ^-
pyrimidin in 250 ml Phosphoroxychlorid wird gerührt und auf
Rückflußttmperatur .(auf 105 - HO0C) erhitzt. Bei 780C sind
die gesamten festen Stoffe gelöst, und die Lösung wird dann
24 Stunden bei HO0C gerührt. Die Lösung wird im Vakuum auf
ein geringes Volumen eingeengt und dann vorsichtig bei 50°C
zu einem Gemisch von konzentriertem Ammoniumliydroxid und Eis gegeben. Der Niederschlag wird filtriert und der etwa
weiße Peststoff wird an der Luft getrocknet, wobei man eine Ausbeute von 21,5 g mif einem Schmelzpunkt von 46-47 C erhält.
Analyse berechnet für C12H11ClN3: C: 65,9, H: 5,1, N: 12,8.
Analyse berechnet für C12H11ClN3: C: 65,9, H: 5,1, N: 12,8.
gefunden: C: 65,2, H: 4,9, N: 12,6.
D. 4-Diäthylamino~5~äthyl-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid
(IV: Ar = C ,-H1-, R, = COHC)
Eine Lösung von 12 g ^-Chlor-S-äthyl-ö-phenylpyrimidin und
l6,l g Diäthylamin in Äthanol wird über Nacht am Rückfluß erhitzt. D.is Äthanol und überschüssiges Amin werden im
Vakuum entfernt, wobei als Rückstand ein dickes öl erhalten wird.-Das öl wird in Chloroform gelöst und anschließend 2-mäl
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit
209816/176A
Holzkohle entfärbt. Das Chloroform wird unter vermindertem
Druck entfernt, das zurückgebliebene öl wird in Äthylacetat aufgenommen und trockenes Chlorwasserstoff-Gas wird zugesetzt,
bis sich kein Niederschlag mehr bildet. Das Prodäkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei man eine Ausbeute
von 6,9 g mit einem Schmelzpunkt von 138-139»5°C erhält.
Durch Umkristallisation wurde eine analytische Probe erhalten.
Analyse berechnet für C16H23ClN^: C: 65,9, H: 7,6, N: 14,4.
Analyse berechnet für C16H23ClN^: C: 65,9, H: 7,6, N: 14,4.
gefunden: C: 66,1, H: 7,6, N-: lk,k.
20981671764
• t
• ■ · ·
• It
I I ι
- 37 -
Die Arbeitsweisen von Beispiel 1 werden unter Verwendung geeignet
substituierter Ausgangsmaterialien wiederholt, wobei die folgenden Verbindungen in guten Ausbeuten erhalten
werden:
.HCl
Fp
ο,
H
H
H
H
H
H
H
CH,
H
H
H
H
H
H
CH,
CH3 C2H5
η-C3II7
H
CH,
CH,
H H H H H H H H H
218-220 190-192 172-174 165-167 142-145 138-140
207-209 250-252 172-174
Ar b e i t swe is e
Beispiel 1 Beispiel 1 Beispiel 1 Beispiel 1 Beispiel 1 Beispiel 1
Beispiel 1 Beispiel 1 Beispiel 1
209816/1764
| V | 5 | R3 | ■it1 Jj · L· | 2149249 | |
| Rl | C2H5 | H | 173-175 | Arbeitsweise | |
| C2H5 | H-C3H7 | H | 187-188 | Beispiel 1 | |
| C2H5 | H-C3H7 | H | 152-154 | Beispiel 1 | |
| η-C3H7 | η-C4H9 | H | 90-91 | Beispiel 1 | |
| η-C^H9 | X-C4Hg | H | 103-104 | Beispiel 1 | |
| X-C4H9 | C2H5 | CH3 . | 201-202.5 | Beispiel 1 | |
| C2H5 | t"C3H7 | (TH3 | 210-212 | Beispiel 3 | |
| X-C3H7 | CH3 | C2H5 | 163-166 | Beispiel 3 | |
| X-C3H7 | C2H5 | 75-78 | Beispiel 3 | ||
| X-C3H7 | CH | n-C3H7 | I65-I66 | Beispiel 3 | |
| CH3 | C2H5 | η- C3H | 132-134 | Beispiel 3 | |
| O2H5 | C2H5 | !-O3H7 | 95-97-5 | Beispiel 3 | |
| C2H5 - | Beispiel 3 | ||||
| Beispiel | |||||
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 werden unter Verwendung
des erforderlichen Benzothieno[3>2-d3pyrimidins als Ausgangsmater
xal die folgenden Produkte in mäßig guten Ausbeuten erhalten:
4-(l-Pyrrolidxnyl)-6-phenylpyrimidin-h7/drochlorida
Fp. 266-268° C; . . '
4-(l-Piperidyl)-6-phenylpyrimidxn-hydrochlorida
Pp. 278-28Ο0 C;
4-l-Hexahydroazepinyl)-6-phenylpyrimidxn-hydro- · Chlorid, Pp. 65° C;
4-(4-Morpholinyl)-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid,
Pp. 259-260° C;
4-(4-Methyl-l-piperazinyl)-6-phenylpyrimidindihydrochlorid,
Pp. 290-292° C. (Zers.).
209816/1764
Ebenfalls nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 und unter
Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien werden die folgenden verwandten Verbindungen hergestellt:
H-(2,2,2-TrIfluoräthylämino)-6-phenylpyrimidinhydrochlorid,
Fp. 195-197° C;
H-[Äthyl(2,2,2-trifluoräthy1)amino]-6-pheny1-pyrimidin-hydrochlorid,
Pp. 208-210° C;
4-£2-Diäthylamino)äthylamino]-6-phenylpyrimidinhydrochlorid,
Fp. 80-82° C;
H-[Methyl-(2-hydroxyäthy1)amino]-6-phenylpyrimidinhydrochlorid,
Fp. 2OiJ -205° C ^
ii-[Äthyl(2-hydroxyäthyl)amino]-6-pheny lpyrimidinhydrochlorid,
Fp. 182-184° C;
4-[Bis(2-hy(iroxyäthyl)amino]-6-phenylpyrimidinhydrochlorid5
Fp. 153-155°.C.;.
4-CDiallylamino)-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid s
Fp. 273-275° C;
H-(3-Pyridylmethylamino)-6-phenylpyrimidin-dihydrochlorid,
Fp. 225-226° C;
4-[Methyl(3-pyridylmethyl)amino]-6-phenylpyrimidindihydrochlorid,
Fp. 262-266° C;
Rthyl-N-(6-pheny1-4-pyrimidinyl)-anthranilathydrochlorid,
Fp. 165-170° C..;
4-Diäthylamino-5-äthyl-6-(2-naphthyl)-pyrimidinhydrochlorid,
Fp. I6l-l62° C;
4-Diäthylamino-5-äthyl-6-(4"tolyl)pyrimidin-hydrochlorid,
Fp. 103-104° C.
209816/1764
Unter Anwendung des Aminierungsverfahrens von Beispiel
ID oder 3D und unter Einsatz des entsprechenden 4-Chlor-6-phenyl-pyrimidins
und des erforderlichen Amins v/erden die folgenden verwandten Verbindungen hergestellt:
R>
R.
| CyClO-C3H ■ | H- |
| Cyclo-C,H | CH3- |
| CyCIo-C3H | CH3- |
| Cyclo-C H | C2H5 |
| CyClO-CgH11 | H- |
| CyClO-CgH11 CyCIo-C7H13 CyClO-C3H5 Cyclo-C^Hj. |
CH3 CF CH2- HO(CH2) HO(CH2) |
| Cyclo-C H1 | HO(CH2) |
| Cyclo C7TT13 | Π V V. VHa ) |
H H CH3
H H
C2H5
H H n-C3H
209816/1784
| - | H13 | R2 | R3 | 2H9249 |
| 1 | Hli | (CH3)2N(CH2)2- | H | |
| CyCIo-C7 | 8 | CH2=CHCH2- | H | |
| Cyclo-Cg | CH2=CHCH2- | CH3 | ||
| CyCIo-C6 | ||||
| Beispiel | ||||
Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wird unter Vervrendung geeign^er
substituierter Benzothieno[352~djpyrimidine als Ausgangsmaterialien
wiederholt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden:
H n-H CH,
2-Pyridy!methyl
2-Pyridy!methyl
3-Pyridylmethy! 4-Pyridy!methyl
209816/1764
2H9249
■ R2
H 2-Sulfamoylphenyl
n-C^Hg 2-Sulfamoyli>henyl
H 2-Carboxyphenyl
CH, 2-Carboxyphenyl
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 und unter Verwendung
geeigneter Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen erhalten:
4-Diäthylamino-6-(m-chlorphenyl)-pyrimidin-hydroehlorid,
Pp. I78-I8O0 C;
4-Diäthylamino-6-(p_-chlorphenyl)-pyrimidin-hydrochlorid,
Pp. 215~2l6° C;
4-Di- (n-propyl)-amino-6- (p_-chlor phenyl )-pyi*imi'linhydrochlorid,
Pp. 157-158° C;
4-Dimethylamino-6-(£-chlorphenyl)-pyriroidin-hydrochlorid,
Pp. 268-270° C;
4- (l-Pyrrolidinyl)-6- (p_-chlorphenyl)-pyrirnidinhydrochlorid,
Pp. 265-267° C;
4-(4-Methyl-l-piperasinyl)-6-(£-chlorphenyl)·-
pyrimidin-hydrochlorid;, Pp. 295 C.;
4-[Methyl(2-hydroxyäthyl)-amino]-6- (p_-ehlorphenyl)-pyrimidin-hydrochlorid,
Pp. 203-205° G.;
4-(23 2j 2-Trif luoräthylamino)-6-(p_-chlorphenyl)-pyrimidin-hydrochlorid,
Pp. 227-229° C;
4-Di(n-propyl)-amino-6-(m-trifluormethylphenyl)-pyrimidin-hydrochloridj
Pp. 276-278° C.
209816/176
■2U9249
Ebenfalls nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 und unter
Vervrondung geeignet, substituierter Ausgangsmaterialien i-;oräon
die folgenden Verbindungen in mäßiger Ausbeute erhalten:
"ir ΤΊ "Ο "D
x I^ . R2 . .. R1
2-Cl E CH^- H
2-Cl IT CH3-. CH3
2-Cl . ~(CH2)Γ- Η
2-Br ClL. CH II
2n„ /Τΐ"" Γ^ TJ Π TJ
b 2 ■ 2 ί
2-Br -(CFp)2O(CH2)2- CH3
2-Br - (GIIp)pO (CH2)2- n-C
3-Br C^V n-C, ,Hn- H
3-3r --(C:IO)ON(CH,) (CHO)O- CH,
HO(CH2 )2- Η"
^-Br - (CH2; p_0 (CH2) 2-
209816/1-764
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
2U92A9
R.
| 4-Br | " H | - | C2H5 | (CH2){ | CP3CH2- | H |
| 2-P | H | CH3 CF3CH2 |
CP3CH2- | C2H5 | ||
| 2-P | CH3 | C2H5 H |
cyclo C3Hp- | H | ||
| 2-P | CH3 | CHq-CHCHn- | C2H5 | |||
| 3-F. | CH3 | CH3 | CH3 | |||
| 4-P | CH2=CHCH2 | CH2=CHCH2- | H | |||
| 4-P | H | |||||
| 4-P | HO(CH2)2- | H | ||||
| 4-CP3 4-CP3 |
CH- H- |
H CH |
||||
| 4-CP3 4-CP3 |
HO(CH2)2- cyclo C-Hn |
H | ||||
| Beispiel-11 |
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 oder 3 und unter
Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien werden die folgenden 6-(jD-MethoxyphenylJ-pyrimidin-hydrochloride hergestellt:
.HCl
208 8167 1764
R1 R2 R3 Pp., °c.
H CH H 200-201
H - C2H .H 238-240 '
H % i-CA H 159-161
H HH 205-207
CH3 CH3' H 259-26I (Zers.)
C~H,- CH1- H 222
n-C3H„ .Xi-C3H7- H 210-211
CH2=CHCH2 CH2=CHCH2 H \. 157-159
^)2N(CH3) (CH2)2- H +285-287 (Zers.)
-(CH2 ^- H 245-247
C3H5 HO(CH2)2- H 219-221
2 η ^2^ci ^2^^ * I29—I32
+Dihydrochlorid
In gleicher Weise werden 4-Diäthylamino-6-(394-dimethpxyphenyl)-pyrimidin-hydrochloridy
Pp. 199·5-201° C, und
4-Diäthylasmino-6-(3-äthoxy-4-methO3iyphenyl)-pyriniidinJ Pp. 218-219° α, hergestellt. ■
4-Diäthylasmino-6-(3-äthoxy-4-methO3iyphenyl)-pyriniidinJ Pp. 218-219° α, hergestellt. ■
Beispiel 1|2
' -: _, '
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 oder 3 und-unter Ver·
wendung, gejeignetv !substituierter Auägängsmaterialien werden
die folgenden Verbindungen erhaltεή:
9 816/17·* ΛΛ^
2H9249
2-OCH
2-OCH5
2-OCH3
2-OCH3
2-OCH3
'2-OCH3
3-OCH3
3-OCH3
3-OCH3
3-OCH3
4-OCH
4-OCH
2-CH,
2-CHJ
2-CIL
2-CHJ
2-CIL
.ν
CH3
CH3
C2H5
CH3 CH3
H ."
CC 3
CH3
' ff'■'■■■"-
H H
C2H5
c ye Io
3>,
3>,
CF3CH2
CP3CH2
CF3CH2
CP3CH2
CF3CH2
2/2
(CU^)or
5H7) CCH2)O-eyclo
G7H13
eyclo C7H13
eyclo C7H13
eyeIo G,H_
j 5
j 5
h.
H H CH
H H H
Ii
H H H CH
209816/1764
2H9249
X Rh Ro R
2-CH3 H CF3CH2 H
2-CH3 CP3CH2 CF3CH2 C2H5
2-CH3 CF3CH2 CF3CH2 - H
3-CH3 H ■ CF3CH2 11-C7H7
3-CH3 H CF3CH2 H
3—ρτί —(ηή ^Q/'Γ1tf^— ti
3-CH3 -(CH2)2O(CH2)2- . CH3
4-CH3 H CH2=CHCH2 H
4-CH3 CH3 HO (CH2)2- H
4-CH3 .C3H5 U-C3H7 H
4-CH, H -2-H0NSO0C^H,, C~H~
4-CH H 2-H2NSO2CgH^ - H
H 2-HO2CC6H^ CH
H 2-HO2CC6H4 H
Beispiel 13
4-Diäthylamino-6-(p-hydrogyphenyl)pyrimidin-hydrobromid
Eine Lösung von 18,6 g (0,1 Mol) 4-Diäthylamino-6-(p-mcthoxy-'
phenyl)-pyrimidin in 30 ml einer 48 #igen Bromwasserstoffsäure
und 30 ml Eisessig wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, und während der ersten beiden Stunden der Rückflußbehandlung
X'/ird langsam gasförmiger Bromwasserstoff unterhalb der Oberfläche
eingeleitet. Es wird so lange erhitzt, bis durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wird, daß die Umsetzung vollständig abgelaufen ist. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt,
und überschüssiger Eisessig und überschüssige Bromwasserstoff säure werden unter vermindertem-Druck entfernt. Das jsurückge··
2098 16/ 176U
" *8 " " 2H9249
bliebene Produkt wird mit Aceton zerrieben, filtriert und
aus Äthanol/Hexan umkristallisiert.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 und unter Verwendung der 6-(Methoxyphenyl)-pyrimidine von Beispiel 12 und der
entsprechenden Heaktionsteilnehmer ale Ausgangsmaterialien
werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-OH H CH3 H
2-OH CH3 · CH3 CH3
* vn η O1^n9 UH3 C2H5
2-OH H-C4H9 CH3 H
2-OH -(CH2)g- H
3-OH C2H5 C3H5 H
3-OH CH3 , cyclo CgH11 H
3-OH CH3 (CH3)2N(CH2)2- H
Hy, ft TT TT
Π l/ι, Άη
Π
1-ΟΗ CH3 CP3CH2 CH,
209816/1764
* .
· t■ J.
· t■ J.
| X | h. | -(CHg)2NCi-C | CP3CH2 | R ■^^ |
| 4-OH | CH, | -(CHo)oN(i-C | CF,CH | H |
| 4-OH | H | H | ||
| H-ΟίΙ | -3H7) (CH2)2~ | H | ||
| 4-OH | n | |||
| Beispiel 15 | ||||
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 und unter Verv.-endun-j
der erforderlichen Ausgangsmaterialien werden in mäßiget'
Ausbeute die folgenden verwandten Verbindungen hergeste-3V
2-CO2H
2-CO2H
2-CO2H
2-CN
2-CN
2-^Cn
2i
CH
CH3
CH3
C2H5
C2H5
C2H5
R2
H CH
CH3
CH3 C„Hr
| H | -i |
| H | J |
| CH | 3 |
| CH | H5 |
| H | |
| C2 | |
209816/1764
| X | fl | -(CH2 | H | -(CH2 | CH | -(CH2 | h ■ | )5- | CH3 | >6- | cyclo CgH11 | _3 |
| 3-CO2H | HO(CH2)- | -(CH2 | CH | -(CH2 | C2H5 | )g- | cyclo CgH11 | H | ||||
| 3-CO2H | CP3CH2 | CH3 | -(CH2 | CH3 | n"C4Hq | H | ||||||
| 3-CO2H | CP3CH2 | CH3 | )2S(CH2)2- | H | ||||||||
| 4-CO2H | C2H5 | i-C H | )2S(CH2)2- | CH | ||||||||
| 4-CO2H | )oN(CH,) (CHo),- c. 5 ay |
H | ||||||||||
| 4-CO2H | H | |||||||||||
| 4-COpH | CH | |||||||||||
| 4-CO2H | H | |||||||||||
| 4-CO2H | C2H5 | |||||||||||
| 4-CO2H | H | |||||||||||
| 4-CN | H | |||||||||||
| 4-CN | H-C3H7 | |||||||||||
| 4-CN | H | |||||||||||
| 4-CN | H | |||||||||||
| Beisciel 16 |
4-Diäthylamino-6-(m-nitrophenyl)-pyrimidin-hydrochlorid.
Eine Lösung von 1,0 g (3,8 mMol) 4-Diäthylamino-6-pheriylpyrimidin-hydrochlorid
in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wird tropfenweise bei Raumtemperatur mit 10 ml Salpetersäure
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden gerührt, dann auf Eis gegossen und mit konzentrierten
Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Das Produkt .xvird in Chloroform
extrahiert, und die organische Schicht wird ü'ier Nr.tr? ui
sulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öl konzentrier;;.
Das zurückgebliebene öl wird in Äthylacetat gelöst, und in
die Lösung wird langsam Chlorwasserstoff eingeleitet, bLs
die Fällung abgeschlossen ist. Das Hydrochloridaals r.ir 1
209816/1764
- 51 -. ■ · · ■
cbfiltriert, getrocknet und umkristallisiert. Das Produkt
hat einen Schmelzpunkt von 238-24O0C.
Analyse berechnet für C^H^OgN^HCl: G: 5^,5, H: 5,6, N: 13,2
• gefunden: C: 5^,1, H: 5,6, N: 18,0.
Beispiol 17 .
Das Nitrierungsverfahren von Beispiel 16 wird unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wiederholt, wobei
in guten Ausbeuten die folgenden Verbindungen erhalten
werden:
209816/1764
NO,
21A92A9
2.
CH, CH, C2H5
C2H5 i-C3H7
CP3CH2 CP3CH2
C2H5
HO(CH2J2
HO(CH2)2
C2H5
CH,
n-C3H7
H-C3H7
(CH2)2-
C2H5
1-C3H7
CH3
CH3
C2H5
(CH3)2N(CH2)2-
HO(CH2J2-
HO(CHg)2-
CyCIo-C3H5
H0(CH2)2-"
CH3 CH3 C2H5
n-C3H?
H-
20981 6/1764
R.
2H9249
CH2=CHCH2
CH '
CH2=CHCH2
CH2=CHCH2
CyClO-C3H7
II
CH3
C2H5
CH3
C2H5
Bei Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel II, wobei
man vom entsprechenden Benzothieno£3,2-d7pyrimidin ausgeht,
erhielt man in mäßigen Ausbeuten folgende Verbindungen:
2-N0-2-NO, 2-NO,
2 -NO 4-NO 4-NO
H 'NO
| H | 3 |
| CH | «5 |
|
cl
H |
3 |
| CH | |
_2
H H
C2H5
HO(CH2) 2-
CH3
209816/1764
CTT TJ
OK
HO (CHn)„-
HO (CH2)2-
4-Diäthylamino-6-(m-aminophenyl)-pyrimidin-dihydrochlorid
Eine Lösung von 24,5 g (0,8 Mol) 4-Diäthyl-amino-6-(mnitrophenyD-pyrimidin-hydrochlorid,
62 g Zinn-II-ohlorid und 370 ml 12 η Salzsäure, die sich in einem2 1 Dreihalskolben
befanden, wurde erhitzt und 3 Stunden bei 600C gerührt. Sodann wurde über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 12 η Salzsäure
gewaschen und in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit
103»iger Natronlauge basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Abtrennung der organischen Schicht, Trocknen
über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne wurde das rohe Produkt als öl erhalten. Der Rückstand wurde wieder in
Chloroform gelöst und mit Chlorwasserstoffgas solange behandelt, bis sich kein Niederschlag mehr bildete. Das Produkt
wurde filtriert und getrocknet; es wurden 19,1 g mit einem Schmelzpunkt von 245 - 247°C erhalten.
Molekulargewicht: ber. 315,25 gef. 311 Äquivalentgewicht: ber. 157,62 gef. 161
Die freie Base, die durch Behandlung einer wäßrigen Lösung des Hydrochlorids mit einer !Obigen Natriumhydroxiaiösüngerhalten
wird, hat einen Schmelzpunkt von 78°C·.
| Analyse: | (C | l4Hl8N4 | ) | H | 7 | ,5; | N | 23 | ,1 |
| ber. (/S): | C | 69,4; | H | 7 | ,5; | N | 23 | ,2 | |
| gef. {%)'. | C | 69,0; |
209816/1764
- 55 Beispiel XX
Bei Wiederholung des Verfahrens nach Beispiel XIX unter Verwendung·
der Verbindungen der Beispiele XVIII und XVII als Ausgangsstoffe- wurden folgende verwandten Verbindungen hergestellt:
Stellung der
2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
R.
H CH
C2H5
CH3
CH3
CH3
n-C3H„
HO(CH2) 2-
C2H5
CH3
CH3
n-C4Hg
-(CH2)6-
-(CH2)2O(CH2)2-
-(CH2)2O(CH2)2-
C2H5
C2H5
CF3CH2 CF3CH2
H CH,
(CH2)2N(CH3)
H
C2H5
CH3)2N(CH2)2-
HO(CH2)2
H H H H H C2H5
C2H5
209816/1764
| Stellung der NHj-Gruppe |
C2H5 | R2 |
| 3 | HO(CH2)j- | HO(CH2J2- |
| 3 | CH2=CHCH2 . | HO(CHj)j- |
| 3 | H | CHj=CHCHj |
| 3 | H | 2-HOjCCgH1I |
| 3 | H | 2-H2NSOjC6 |
| 4 | CH3 C2H5 C2H5 H0(CH2)j- |
H |
| 4 4 |
Beispiel XXI | CH3 H HO(CHj)2- H0(CH2)2- |
2U9249
H H H H H H H H H H
4-Diäthylamino-6-(m-acetylaminophenyl)-pyrimidin-hydrochlorid
Eine Suspension von 2,3 g Natriumcarbonat in 140 ml Äther, welcher 5,1 g (0,021 Mol) 4-Diäthylamino~6-(m-aminophenyl)-pyrimidin
enthielt, wurde langsam mit 1,6 g Acetylchlorid in 20 ml desselben Lösungsmittels versetzt. Das Reaktionsgemisch
Tvurdc- 24 Stunden lang gerührt und danach mit Wasser behandelt.
Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das in Äthylacetat
aufgenommen- und mit gasförmigem Chlorwasserstoff solange
behandelt wurde, bis sich kein Niederschlag mehr bildete. Das
Produkt wurde abfiltriert und aus Äthylacetat-Methanol umkristallisiert, wobei 2,1 er vom Schmelzpunkt 236 - 238°~ anfielen.
Analyse: (C.^Hp0ONh'HCl)
ber. (ΐ): C 54,5; H 5,6; N 17,9
gef. (Si): C 54,1; H 5,6; N 18,0
ber. (ΐ): C 54,5; H 5,6; N 17,9
gef. (Si): C 54,1; H 5,6; N 18,0
5,η r (0,022 Mol) 4-Diäthylamino-6-(m-aminophenyl)-pyrimidin
wurden unter Kühlung langsam mit 25 ml EssigsSuroanhydrid vor-
209816/ 176A
2U9249 " 57 ' .
Die erhaltene Lösung wurde über Macht bei Raumtemperatur gerührt
und sodann mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und mit soviel
Chlorwasserstoffgas behandelt, bis die Ausfällung des gewünschten
Produktes vervollständigt war. Das Lösungsmittel und das überschüssige Essigsäureanhydrid wurden unter vermindertem
Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mit 20 ml eines Hexan-Äthylacetatgemisches
im-Verhältnis 1:1 gewaschen, wobei 6,6 g
eines Produktes vom Schmelzpunkt 235 - 237°C anfielen. Das
Produkt erxiri.es sich mit demjenigen, welches nach der Säurechloridmethode
hergestellt worden war,identisch.
Ausgehend von dem entsprechend substituierten 6-Aminophenylpyrimidin
und den erforderlichen Reagentien wurde entsprechend der Methode des Beispiels XXI folgende Verbindungen hergestellt:
*HC1
Methode
Anhydrid Anhydrid Anhydrid
Säure— chlorid
SÄurcoMoriri
3-NHCOCH, 3-NHCOCH^
3-IiHCOCH,
"5-NKCOC2H5
C2H5
5-NHCO(CH0)οCH, C~Hr
R-
η-C,H7 H
Γ Η
ιί_Γ» ti XI
Π Ulitln Π
H H
Fp. (0C)
128-129 289-29I
193-195
232-234 215-2I8
209816/1764
| 2149249 | X | - 58 - | R | C- | ' ' ' | * | |
| Methode | Rl | C2H5 | H | ?-p. C0C) | |||
| Säure | 3-NHCOCH(CH3)2 | X | C2H5 | H | ..... ....-·■ | ||
| chlorid | 4-NHCOCH3 | C2H5 | CH3 | C2H5 | 248-250 | ||
| Anhydrid | 3-NHCOCH3 | C2H5 | C2H5 | CH3 | 272-275(3 | ||
| Anhydrid | 3-NHCOCH3 | CH3 | C2H5 | C2H5 | 215-217 | ||
| Anhydrid | 3-NHCOCH3 | C2H5 | n-C3H7 | CH3 | 174-176 | ||
| Anhydrid | 3-NHCOCH3 | C2H5 | C2H5 | n-C3H. | 136-138 | ||
| Anhydrid | 3-NHCOCH7 | 198-202 | |||||
| Anhydrid | C2H5 7 | r 173-175 | |||||
| Beispiel XXIII | |||||||
Das Verfahren gemäß Beispiel XXI wurde unter Verwendung entsprechender
Ausgangsstoffe wiederholt, wobei folgende analogen Verbindungen erhalten wurden:
| Methode | _X | 1 | -(C | H | d C2H5 |
R_ |
| Anhydrid | 2-NHCOCH3 | C2H5 | H | 3 H |
||
| Anhydrid | 2-NHCO(CHg)2CH3 | CH3 | C H5 | -■ H | ||
| Anhydrid | 2-NHCOCH(CH3) | 3 | H | |||
| Säure | !H2 )5- | |||||
| chlorid | 3-NHCOCH2CH3 | 2-HO2CC6 | H | |||
| Anhydrid | 3-NHCOCH3 | 2-H2NSO2I | U11 H | |||
| Anhydrid | 3-NHCOCH3 | CH3 | Γ ^τι ι F | |||
| Anhydrid | 4-NHCOCH3 | CH3 | H | |||
| Anhydrid | 4--NHCOCHpCH3 | |||||
209816/17S4
| 2149249 | - 59 - | R2 | R | |
| ?lethcdo: | x_ | Rl | ||
| Säure- | J. | CH3 | H | |
| chlorjd | 1-NHCOCH(CH3)j | CH3 | n-C3H7 | H |
| Anhydrid | 4-NHCOCH3 | n-C-,Ηγ | H | |
| Anhydrid | 4-NHCHO | n-C3H7 | C2H5 | C2H5 |
| Anhydrid | 3-NHCOCH3 | C2H5 | CH3 | C2H5 |
| Anhydrid | 3-NHCOCH3 | CH3 | ||
| Beispiel XXIV | 4-Diäthylamino-6-(m-dimethylaminophenyl)-pyrimidin-hydrochlorid | |||
«J/
Eine Lösung von 2,6 ? (9,3raol) i|-Diäthylamino-6-(m-aminophenyl)-pyrimidin-hydrochlorid in 50 ml Wasser wurde zunächst mit 4,72 ρ Natriumcarbonat und dann langsam mit 2,7^ R Methyljodid versetzt . Das Roaktionspemisch wurde während 6 Stunden auf Pückflußtemperatur erhitzt, danach abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem hellbraunen öl eingedampft. Nach Chromatographieren über einer Silikagel-Kolonne und Fluioren mit Äthylacetat wurde das gewünschte Produkt als hellgelbes Ö] orhalten, welches nach Lösen in A'thylacetat und Behandeln mit- Chlorwasserstoffpras das entsprechende rohe .Hydrochloridsale ergibt. Nach weiterer Reinigung durch Umkristallisieren in einem Methanol-Äthylacetat-Gemisch wurden 0,9 F- mit einem Schmelzpunkt von 170 - 173°C erhalten.
Eine Lösung von 2,6 ? (9,3raol) i|-Diäthylamino-6-(m-aminophenyl)-pyrimidin-hydrochlorid in 50 ml Wasser wurde zunächst mit 4,72 ρ Natriumcarbonat und dann langsam mit 2,7^ R Methyljodid versetzt . Das Roaktionspemisch wurde während 6 Stunden auf Pückflußtemperatur erhitzt, danach abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem hellbraunen öl eingedampft. Nach Chromatographieren über einer Silikagel-Kolonne und Fluioren mit Äthylacetat wurde das gewünschte Produkt als hellgelbes Ö] orhalten, welches nach Lösen in A'thylacetat und Behandeln mit- Chlorwasserstoffpras das entsprechende rohe .Hydrochloridsale ergibt. Nach weiterer Reinigung durch Umkristallisieren in einem Methanol-Äthylacetat-Gemisch wurden 0,9 F- mit einem Schmelzpunkt von 170 - 173°C erhalten.
Nach dom Vo>rfahren dos Beispiels XXIV wurden, ausgehend von
ontc-prechond.en 6-Äminophenylpyrimidinen und Reagenzien, folrendo
Vorbindunf'i-n hergestellt:
209816/1764
SAD ORfGfMAL
R,
2-N(CH3)2 2 —Ν (C 2Η 5)
3-N(CH3). 3-H(CH3),
3-N(CH3).
3-N(CH3).
3-N(H-C3H7)2
3V2
3-N(n-C,H7)
4-N(C,
C2H,
CP,CH2
CH
CF3CH2
CH
CH^
-<CH2)6-HO(CH2)2-C2H5
HO(CH2)2-HO(CH2J2-
CH3
CH-,
CH-,
R-
H H H H H H H H
| C2H5 H |
C2H5 H |
| YcIo-C6H11 | H |
| CH, | H |
| H0(CH2)2- | H |
| H | H |
| CH3 HO (CH2)2- |
H H |
Ausgehend von ?-Brom thiophen und den erforderlichen Reagenzien
wurden nach dem Verfahren des Beispiels I folgende Verbindungen
hergestellt:
209816/ 1 76
INSPECTlD
CF,CH,
32
3 25
CH2-CHCH2 CH3
/Y
'HCl
| R1 R2 | R2 | Pp. (°C> |
| H | 204-205 | |
| H | 238-240 | |
| H | 208-210 | |
| H | 110 | |
| CH3 | 256-257 | |
| C2H5 | 153-155 | |
| C2H5- | ■ 158-161 | |
| n-C3H7 | 147-148 | |
| CH2-CHCH2 | 151-152 | |
| HO(CH2)2- | 196-198 | |
| HO(CH2)2- | 175-176 | |
| HO(CH2)2- | 175-177 | |
2U9249
C2H5
HO(CH2)2-
Auf ähnliche Weise wurden 4-Äthylamino-5--methyl-6-(2-thienyl)-pyrimidin,
4-Dimethylainino-5-äthyl-6-(2-thienyl)-pyrimidin, 4-Diäthylamino-S-äthyl-o-(3-thienyl)-pyrimidin,
4-Dipropyl-5~
n-propyl-6-(3~thienyl)-pyrimidin und 4-Diallylamino-5~äthyl-6-(3-thionyl)-pyrimidin hergestellt.
n-propyl-6-(3~thienyl)-pyrimidin und 4-Diallylamino-5~äthyl-6-(3-thionyl)-pyrimidin hergestellt.
209816/1764
-'l-Diäthylamino-6-(5-acetylamino-2-thienyl)-pyrimidin-hydrochlorid
·
Ein Gemisch von 28,26 g (0,09 Mol) 4-Diäthylamino-6-(5-nitro-2-thienyl)-pyrimidin-hydrochlorid
und 35 P, granuliertes Zinn wurde portionsweise mit 75 ml konzentrierter Salzsäure behandelt.
Wenn die Reaktion begonnen hat, ist Kühlung erforderlich. Nach Abklingen der Reaktion wurde die klare, heiße Lösung von
dem nicht umgesetzten Zinn abdekantiert und in einem Salz-Eisbad gekühlt. Der sich ausscheidende Hydrochlorid-Zinn-IV-Komplex
wird abfütriert. Der Komplex wird zu 75 ml Wasser und 80 ml Diäthyläther gegeben und mit soviel Natriumhydroxid behandelt,
bis sich ein pH-Wert von 9 - 10 einstellt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit 14,8 ρ (0.135 Mol) Essigsäureanhydrid behandelt
und 3 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die erhaltene
I/ösung wurde mit einer 5#igen Natriumhydroxidlösung gewaschen,
abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das Produkt wurde in Äthylacetat gelöst, und es wurde soviel Chlorwasserstoffgas in die Lösung einperlen gelassen, bis
das Produkt in Form seines Hydrochloridsalzes ausgefällt war. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol wurde das reine Produkt
erhalten.
Bei Benutzung des Verfahrens nach Beispiel XXVII und ausgehend von entsprechenden Reagenzien wurden folgende Verbindungen herge
stellt:
4,3 RCONH
R-,
"2
2 0 9 816/1764
| Stollunr, der | R | H | "1 |
| RCONH-Gruppe | i-C | 5 -(CH | |
| 3 | C2H | CH3 | 5 C2FS |
| 3 | C2F | CH, | r CH7 |
| 3 . | C0H | C H | |
| η | CH, | CH3 | |
| j | C2H | CH3 | |
| '4 | i-C | 3H7 C2H^ | |
| 4 | CH3 | CH3 | |
| 5 | CH, | CoHr | |
| ■3 | j | ||
| C2H5 | |||
| ■* | 5 0H3 | ||
| 3 | ,H7 CH-, 3 7 ^) |
||
| 3 | CH3 | ||
| VJl | C Hr | ||
| 5 | 2 5 | ||
| Beispiel XXIX | |||
CF3CH2
CH3
CP3CH2
CH3
C2H5
CH3
CP3CH2
CH3
CH3
CH3
CH3
C2H5
C2H5 C2H5
CH,
2H9249
Nach dem Verfahren des Beispiels III wurden unter Verwendung
entsprechender Ausrpnrsverbindungen folgende Verbindungen in
iruten Ausbeuten erhalten:
9 816/1764
| Substitution in | Rl | -(CH2) | H | R2 | R3 | H |
| Stellung: | X | CH3 | C-. | J | H | |
| 2 | GH^ | Beispiel XXX | ■ CH3 | H | H | |
| 2 | CH ' | CHx- | C2H1, | H | ||
| .5 | j | ti j | H | |||
| 2 | HO (CH2)2- | C2H5 | C2H5 | |||
| 2 | CP3CH2 | C2H5' | H | |||
| 2 | H | HO2CC6H4- | H | |||
| 2 | H | H2NSO2C6H4- | II | |||
| 3 | CH3 | C2H5 | CH3 | |||
| 3 | CM, | C2H5 | ||||
| 3 | CP3CH3 | C2H5 | ||||
| 3 | ||||||
| 3 | HO2CC6H4- | |||||
| 3 | (CH3)2N(CH2)2- | |||||
Bei Wiederholung, des Verfahrens des Beispiels III x?urden unter
Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Verbindungen
in guter Ausbeute erhalten:
| U3 | R1 | N | Ro | R | |
| 1 "-C3H7 |
2 CpH5 |
H | |||
| CP3CH2 | \ | C2H5 | II | ||
| Ar | CF3CH2 | R2 | C2H5 | C | |
| 1-Naphthyl | HO (CH2)2- | C2H5 | II | ||
| 1-Naphthyl | H | H | H | ||
| 1-Naphthyl | C2H15 | C2H5 | C | ||
| 1-Naphthyl | (CI^)2N-(C] | H | H | ||
| 2-Naphthyl | 16/1764 | ||||
| 2-Naphthyl | > | ||||
| 2-Naphthyl | N | ||||
| / | 98 | ||||
| Rl | |||||
| 20 |
2H9249
2-Naphthyl 2-Naphthyl 2-Indolyl 2-Indolyl 2-Tndolyl
2-Indolyl 2-Indolyl 2-Indolyl 2-Indolyl 3-Indolyl
3-Indolyl 3-Indolyl 3-Indolyl
3-Indolyl 2-Benzofuryl 2~Benzofuryl 2-Benzofuryl
2-Benzofuryl 2-Benzofuryl 3-Benzofuryl 3-Benzofuryl 3-Benzofuryl
3-Benzofuryl
H CH CH PH
CH2=CHCH2 HO(CHg)2-HO(CH2)2-CH,
CF3CH2
CH3 CH5 CF3CH2
C2H5
C2H5 CH*
.-(CH2)20(CH2)2-
C2H5
CH3
HO(CH2)2-
CF,CH,
C2H5 HO2CC6H4
3CH2
^g2 -(CH2)g-
C2H5 C2H5
C2H5 C2H5
C2H5
C2H5 C2H5
-(CH2)2S(CH2)2-
CH3
"H H H H H
H H
H H H
H H
Unter Verwendung des entsprechenden 2- oder 3-Hainror.bcuKo-·
^BJthioptiöns und dor erforderlichen Reagenzien erhielt man
nach dem Verfahren des Beispiels I folgende Verbindungen in mäßig; guten Ausbeuten:
20984 β/Ϊ704
R.
| 2-Benzothienyl | CH5 |
| 2-Benzothienyl | C2H5 |
| 2-Benzothienyl | CH3 |
| 3-Benzothienyl | CH, |
| 3-Benzothienyl | CH3 |
| 3-Benzothienyl | C2H5 |
| 3-Benzothienyl | C2H5 |
| 3-Benzothienyl | H |
| 3-Benzothienyl | H |
| 3-Benzothienyl | H |
| H | 5H9 | H |
| CH3 | CH | |
| cyclo-C | H | |
| CH3 | 2" | H |
| CH3 | C2 | |
| HO(CH2) | k | H |
| CP3CH2 | 6H4 | • H |
| HO2CCgH | H | |
| H2NSO2C | H | |
(CH3)2N(CH2)2- H
209816/1764'
2U9249
- 67 Beispiel XXXII
^-DiäthylaminQ^-^'acetylamino^-furyl^pyrimidin-hydrochloric
Ein G^nisch von P, 62 .-: (0,01 Mol) ^-Diäthylamino-6- (5-nitro- .
2~furyl)-pyrimidin und -.Aluminiumammalgan, das aus 4,0 ii AIumdniurospänon
hergestellt worden war, in 60 ml Diäthyläther wurde- K,i t ■'-} ml Wasser versetzt. Essigsäureanhydrid (2,0 p;;
Oj02 Mol) wurdo tropfcnwoiso während der eintretenden Reaktion,
dir- durch Frhitzen dos Reaktionskolbens in einem Warmwasserbad
^ufr:;chterhalton wurde, zugesetzt. Es wurde filtriert, und" das
PiItTT!t wur4f- über Natrdumsulfat getrocknet. Durch Abziehen des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das rohe Produkt
.--.-rhalten. Der Rückstand' wurde in Äthylacetat scelösf und mit
Chlorwasserstoffes behandelt, bis sich kein Niederschlag mehr bildete. Das erhaltene Hydrochloridsalz wurde durch mehrfache
Umkristallisation aus einem Methanol-Hexan-Gemisch weitergoreinigt.
Beispiel XXXIII
Unter* VorvrendunR entsprechend substituierter Ausgangsstoffe
wurde das Red'ictions-Acylierungsverfahren des Beispiels XXXII
wiederholt, wobei folgende analoge Verbindungen erhalten wurden:
HCONH
BAD ORIGINAL
| Substitution in | ·" Furyl | Γ | 3 1 | CH^ | Rl | CH3 | -(CH2 | CH3 | R- | R |
| Stellung: | 2 | CH, 3 |
CH, | J- | CH3 | C. C2H5 ." |
H | |||
| HCONH- | 2 | C2K5 | j CF3CH2 | CH3 | C2H5 _ | H | ||||
| y- | 2 | CH3 | T C2H5 ' | C2H5 | H | |||||
| 4 | 3 | CH3 | 3 | C2H5 | H | |||||
| 5 | 3 | CH3 | CP3CH2 | C2H5 | - H . | |||||
| 2 | 3 | C2Hr | -(CH2 | H | ||||||
| Jl | 3 | CH^ | C2H5 | - H | ||||||
| H | 3 | H | ||||||||
| '■5~ | 2 | "CH- | CpH1. | |||||||
| 5 | ' 2 - . | CH3 | C2H5 | |||||||
| 5 | 3 | C3H5 | C2H5 | |||||||
| 5 | ||||||||||
| 5 |
Die Verfahren gemäß Beispielen XIX und XXI wurden unter Verwendung
entsprechender Ausgangsstoffe wiederholt, wobei folgende-Verbindungen
in mäßigen Ausbeuten erhalten wurden:
RCONH
209816/1764
Substitution in Stellung: .
| RCONH | Pyridyl | R | R1 | R2 | !i. H- |
| 3 | 2 | CH3 ■ | CH, | CH3 · | H |
| 4 | 2 | CH, | C0Hc | C0Hf. | |
| j | H | ||||
| 4 | 2 | CH3 | CP3CH2 | C2H5 | H |
| 5 | 2 | CH3 | C2H5 | C2H5 .- | H |
| 4 | 3 | CH3 | C2H5 | C2H5 | H |
| 5 | 3 | CH3 | C2H5 | C2H5 | H |
| 5 | 3 | CH3 | CP3CH2 | C2H5 | H |
| 6 | 3 | CH3 | CH3 | CyClO-C6H11 | H |
| 2 | , 4 | n"C4H9 | CH3 | CH3 | H |
| 2 | 4 | CH3 | GP3CH2 | C2H5 | H |
| 3 | 4 | CH3 | -(CH2)2O! | CCH2J2- | H |
| 3 | 4 | C2H5 | C2H5 | C2H5 | C2H5 |
| 4 | 2 | CH3 | CH3 | CH3 | C2H5 |
| 4 | 2 | C2H5 | C2H5 | C2H5 | CH3 |
| 5 | 2 | n-C4Hg | CH3 | C2H5 | n-C3 |
| 5 | 2 | CH3 | H | CP3CH2 |
209816/1764
. -70 Beispiel XXXV
Rohes 4"Diäthylamino-6-(2-furyl)-pyrimidin- (3,2 gj 0
welches durch Wiederholung des Verfahrens des Beispiels III erhalten
worden war, wurde in 25 ml trockenem Äthylacetat gelöst
und mit 1,44 g (0,016 Mol) Oxalsäure behandelt. Die erhaltene Lösung wurde kurz auf einem Dampfbad erwärmt und sodann in einem
Salz-Eisbad gekühlt. Das erhaltene Oxalätsalz wurde abfiltiert..
getrocknet und aus Methanol-Hexan umkristallisiert. Das gereinigte
Oxalat wurde in einer Minimalmenge Wasser gelöst, und der pH-Wert unter Verx»jondung einer 5ligßn Natriumhydroxidlösung
auf 9 eingestellt. Dannkurde Äthylacetat zubegeben und die
freie Base schnell extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat
getrocknet und mit genügend Chlorwasserstoffgas behandelt, um das Hydrochloridsalz vollständig auszufällen,
das filtriert wurde. Nach Waschen mit Aceton und Trocknen erhielt man dieses Salz mit einem Schmelzpunkt von 179 - 18O°C.
l-/.3-(6-Diäthylaraino-4-pyrimidinyl)-phenyl.7-3-phenylharnstoffhydrochlorid
Zu 2,6 g (0,01 Mol) 4~Diäthylamino-6-(m-aminophenyl)-pyriinidin
in 40 ml Äther wurden tropfenweise 1,3 g Phenylisocyanat, gelöst in 40 ml desgleichen Lösungsmittels, zugegeben, und das erhaltene
Gemisch xtfurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.. :
Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck vmrden
3,4 g Rohprodukt erhalten, nach Umkristallisieren aus einom Äthylacetat-Methanol-Gemisch fielen 2,3 g mit einem Schmelzpunkt von 183 - 1840C an. . ■
| Analyse: | (C2 | 1H2 | 3ON5 | ) | H | 6 | ,5; | N | 19 | ,4 |
| ber. (%): | C | 69 | ,8; | H | 6 | N | 19 | ,6 | ||
| F.ef. (%): | C | 69 | ,8; | |||||||
209816/1764
Beispiel XXXIX
Tabletten .
Eine Ta'blettengrundmischung wurde durch Vermischen der folgenden Bestandteile in'folgenden Gewichtsverhältnissen hergestellt:
Saccharose, U.S.P. . 80,3
Tapiocastärke 13*2
Magnesiumstearat 6,5
In diese Tablettengrundmischung wurde soviel 4-Diäthylamino-6-(m-acetylaminophenyl)-pyrimidin-hydrochlorid
eingemischt, daß Tabletten, die 20, 100 und 250 mg enthielten, erhalten wurden.
Die Zusammensetzungen wurden in Tabletten verpreßt, xvobei jede Tablette 360 mg wog.
Beispiel XL
Kapseln
Es wurde ein Gemisch folgender Bestandteile hergestellt:
Calciumcarbonat, U.S.P. 1756
Dicalciumphosphat 18,8
Magnesiumtrisilicat, U.S.P. 5 »2
Lactose, U.S.P. 5,2 .
Kartoffelstärke 5,2
Mcrnesiumstearat Λ 0,8
Magnosiumstearat 3 0,35 ·
Zu diesem Gemisch wurde 1I-Oi tilliylnmluu-C- (m <Ίΐmethyl ami.nophonyl)-pyrimidin-hydrochlorid
in einer solchen Menrro zugegeben, daß
Kapseln mit einem Gehalt an 20, 100 und 250 mr Wirkstoff pro
Kapsr.l erhalten wurden. Die Zusammensetzungen wurden in herkömmliche
Hart^clatinekapseln in einer Menge von J>riO mn: pro Kansel
aiifcf ίϊΠ t.
209816/ 1 76*
BAD
BAD
-72- 2U92A9
Injizierbares Präparat
1000 g VDiäthylamino-ö-phenylpyrimidin-hydrochlorid wurden
mit 25OO g Natriumascorhat innig vermischt und vermählen.
Das verraahlene trockene Gemisch wurde in Ampullen gefüllt and mit Kthylonoxid sterilisiert, wonach die Ampullen unter sterilen
Bedingungen verschlossen wurden. Zur intravenösen Verabreichung
wird zu dem Ampulleninhalt soviel Wasser hinzugegeben, daß eine Lösung mit einen Gehalt an 10 mg, Wirkstoff pro ml der injiziorn
Lösung erhalten wird.
Eine Suspension von if-Diäthylamino-ö-im-propionyraminophenyl)
Oyrimidin wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt;
| Wirkstoff | 25,00 | g |
| 70/üige wäßerige Sorbit lösung |
741,29 | |
| Glycerin, U.S.P. | 185,35 | g |
| Akaziengummi (10%ige Lösung) |
100,00 | ml |
| Polyvinylpyrrolidon | 0,50 |
Destilliertes Wasser ad 1 1
Zur'Geschmacksverbesserung wurden verschiedene Süßstoffe und
Geschmacksstoffe hinzugegeben. Die Suspension enthält annähernd25 mg Wirkstoff pro ml. ' -—-.--,.
Beispiel
XLIII
Lösung
Eine Lösung von Jj-DiMthylamino-ö- Cp-methoxyphenyl)-pyrimidin
hydrochlorid wird in folgender Susammensotzunr hergosfelli.:
Wirkst-^f'.f · "'0,22 ;-T
"I? -ioniumchl T'-'i.lhex.'ihydrnt 12,^6 r
.ν^^ϊ,,Γ---'- 209816/1764
BAD ORIGINAL
Monoäthanolamin 8,85 ml
Propylen-rlyeol 376,00 g
Destilliertes Wasser 94,00 ml
Die erhalter-o Lösung hat einen Wirkstoff gehalt von 50 mg/ml
und ist für iie parenteral λ, .inshcfiumWri: ■htl.j.'-nmir.Jculäre
Verabreichung; geei.'-net.
Hemmung der Thrombocytenaggregation in vitro
h Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Trombocytenaggregation
in vitro su hemmen wurde nach der Methode von Born et al., J. Physiol., I68 (1963), S. I78 bestimmt, die
in folgendem Verfahren besteht:
Von anästhetisierten männlichen Kaninchen wurde aus einer
Carotidart erip in Zentrifugierrohre aus Kunststoff , welche 0,1 ihres Volumens 3i?iges Natriumeitrat enthielten, Blut ent-
nommen. Ein an Trombocyten reiches Plasma wurde durch Zentrifugieren
bei 100 G (G = Graviditätskonstante) während 10 Minuten bei 20°C abgetrennt. Das Plasma von 3 Tieren wurde ver*-
einigt; 5 ml-Proben wurden in klare KunsOsturrkuvetten eingebracht
und bei 1000 Umdrehungen/Minute gerührt, woraufhin die erfindungsgeraäßnn Verbindungen in einer Menge von 6χ10
10~5 un(3 10 Mol/Liter zugegeben wurden. Nach einer lOminüti-•sren.
Inkubation mit dem Thrombocyten reichen Plasma bei Raumtemperatur liur-ii- Kollagen, ein Protein, das bekannt ist
Thrombocytenaggregation zu verursachen, hinzugegeben (0,27 ml KoiiartmA ml Plasma), und die Veränderungen der optischen
Dichte wurden mit einem Kol^cu'iineter (Speetronic20) der mit
einem elektrischen, schreiber (Houston Instrument TY)verbunden
war, vei'i'olgt. Die Thrombocytenaggregation macht sich durch
einen Abfall der optischen Dichte bemerkbar. Die relative. Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auf diese
Weise aufgrund ihrer Fähigkeit, dio durch Kollagen induzierte
Thrombocytenagp-roj'ation zu hemmen, bestimmt.
Folgende Verbindungen wurden untersucht:
20981671764 bad oriqinal
2U9249
| Γ 1 | P 21 H |
!l-2 | ό χ 10 ^ | % Henr.un | η Mol./l | |
| X H |
H | J H |
75 | χ 10~° | ||
| CH3 | H | H | 99 | Konzent r ^. t i 0 | — | |
| λ¥ | C2H5 | H | H | 99 | 6 χ 10~5 6 | |
| C6H5 | X-C3H7 | H | H | — | 65 | 99 |
| C6H5 | H-C4H9 | H | H | — | 66 | 29 |
| C6H5 | 1-C4H9 | H | H | — | 91 | 30 |
| C6H5 | C? CH^ | H | — | 88 | 17 | |
| C6H5 | 42 | 32 | ||||
| C6H5 | B 2 | |||||
| 33 | ||||||
2098 16/176 A BAD
1JS" 2U9249
| vo | CU | I | I | 00 | I | σ\ | σ\ | in |
| O | r-( | I | I | M | I | co | σ\ | co |
| i-i | ||||||||
| K | ||||||||
| VO | ||||||||
in ο
| 1/1. | |
| O | |
| bC | *··- |
| C | C |
| O | |
| H | •t-t |
| E | CCf |
| tr; | J^ |
| V- | (Ι |
| Ε | |
| O |
in
Ht
K VO
i-t
K VO
i-t
co
ο in σ\
co in <λ
(Λ Ο\ VO
co ^t in cm
co ολ ο\ ο\ σ\
ΟΛ O\ ΟΛ OV O\
| o\ | ΟΛ | ΟΛ | ιη | CO | ι | in λ | I |
| σ» | σ\ | ΟΛ | VO | οα | I | co σ | I |
| t °° | |||||||
| D ΟΛ |
κ tu .tu
te .sn
CAI
Γ-ί
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CO
O
1 Ol
.K . CV O O
CO
ίο
CV
I .CO
CVt Ol
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CVJ
co ιη ο co ο co
• CM O 1 tr, 'T 1
COWCO β β
^t J* β β Ή W
. I
CVI
ti?
VO
οοοοοοοοοοοοοοοο
in
in
209816/1764
Hemmung
6 χ
10-5
6 χ IQ"6
11 — 50
48
5 40
61 60
' 10 CgHs -(CH2J6- H "" 99 ' 83 29
75 37
JD
-j
CD
| Ar | Rl | *2 | H-C3H7" | (CHa)4- | 5a | 6 χ ΙΟ""4 | 7 | 94 |
| C6H5 | Π—C,H« | H-C3H7 | H | CH3 | — | 99 | ||
| CH3 | CH3 | CH3 ' . | C2H5 | — | 94 | |||
| CeH5 | C2H5 | C2H5 | C2H5 | C2H5 | -- | 99 | ||
| 9611S | H-C3H7 | Ti-C3H7 | HO(CH2J2- | C2H5 | ..- | 99 | ||
| CgH5 | CH3 | CH3 | Π-CoHy | 11-C3H | 86 | |||
| -(CHg)5- | H | 99 | ||||||
| C6H5 | -(CH2J6- | H | — | |||||
| C6H5 | — ( CH | H | — | |||||
| C6H5 | -(CH2)2N(CH3) (CH2)2- | H | 84 | |||||
| 3-CF3CgH4 | 11-C3H7 | H | 99 | |||||
| 4-ClCgH4 | CF3CH2 | H | ||||||
| 4-ClCgH4 | CH3 ' | H · | ||||||
| 4-ClCgH4 | C2H5 | H | ||||||
| 4-ClCgH4 | C2H5 | H | ||||||
| 4-ClCgH4 | Ti-C3H7 | H | ||||||
| 4-ClCgH4 | - | H |
S Ο6% -(CH2J2N(CH3) (CH2)2- H 99 99 59
CD
3-CF3CgH4 U-C5H7 η-C 5H7 H 99 50
4-ClCgH4 CHo CH, . H · 99 58 7
73 32 Z
57 18 to
O CD OQ
| Rl | 52 | H | 6 χ | % Hemmung | 6 χ 10"β | |
| -(CH2)SN(CH3) | (CH2)2- | H | 99 | Konzentration Mol./l. | 2 | |
| Ar | H" " | H | H | 72 | ίο"* β χ ιο~5 | 3 |
| 4-CIC6H4 | H | CH3 | H | 76 | 65 | MlMP |
| 4-CH3OC6H4 | H | C2H5 | H | 92 | 24 | 24 |
| 4-CH3OC6H4 | H | 1-C4H9 | H | 76 | 13 | 24 |
| 4-CH3OC6H4 | CH3 | CH3 | H | 89 | 64 | |
| 4-CH3OC6H4 | C2H5 | C2H5 | H | — ' | 54 | 42 "·* |
| 4-CH3OC6H4 | C2H5 | HO(CH2)2- | H | 90 | 88 | 55 |
| 4-CH3OC6H4 | H-C3H7 | Ti-C3H7" | H | 91 | 86 | 64 |
| 4-CH3OC6H4 | CH2-CHCH2 | CH2-CHCH2 | H | 90 | 71 | 55 |
| 4-CH3OC6H4 | -(CH2) 4- | H | 92 | 77 | 39 | |
| 4-CH3OC6H4 | -(CH2)^(CH3) | (CH2)2- | C2H5 | 85 | 14 | |
| 4-CH3OC6H4 | C2H5 ' | Xi-C3H7 | — | 92 | 42 ro | |
| 4-CH3OC6H4 | C2H5 | C2H5 | 1-C3H7 | -- | 55 |
55 -^
CO |
| 4-CH3OC6H4 | C^5 | C2H5 | C2H5 | — | 63 ν. | |
| D ^? | C2H5 | C2H5 | — | CO | ||
| CzTXlc | — | |||||
| 2-furyl | 30 | |||||
t% Hemmung
| Aj? | C2H5 | -(CH2)Jr | C2H5 | CH3 | n-C4Hj | CH3 | 52 | |
| 3-NO2C6H4 | 11-C3H7 | 10 3-CH3CONHC6H4 C2H5 | -(CH2)4- | C2H5 | C2H5 | |||
| 5 3-NO2C6H4 | ■ -(CH2)Jr | 3-CH3CONHC6H4 U-C3H7 | C2H5 | |||||
| 3-NH2C6H4 | 3-CH3CONHC6H4 | n-CoH7 | C2H5 | |||||
| 3-NH2C6H4 | 3-CH3CONHC6H4 | CF3CH2 | 11-C3: | |||||
| 3-NH2C6H4 | 2-Thienyl" | CH2-CHCH2 | ||||||
| 3-CH3CONHC6H4 | 15 2- Thienyl V |
CH3 | ||||||
| 2- Thienyl | C2H5 | |||||||
| 2- Thienyl | n-C3 | |||||||
| 2- Thienvl | n-c4: | |||||||
| . 2-Thienyi | ||||||||
|
to
O |
CH3 | |||||||
| co 00 |
H | |||||||
| σ> | C2H5 | |||||||
| -j | n-Co | |||||||
| σ> | H | |||||||
| CH2- |
| Konzentration Mol./l. | 6 χ 10'5 | 6 χ 10 | ■ | 41 | |
| 6 χ ΙΟ"4 | 93 | 25 | 32 | ||
| H | 99 | 25 | ' -- | ||
| H | 94 | 67 | — | ||
| H | — | 97 | 14 | ||
| H | 95 | — | 22 | ||
| H | 11 | 13 | — | ||
| H | 93 | 16 | |||
| H | • 29 | 59 | |||
| H | -88 | mm mm | 35 | ||
| H | 15 | 30 | 75 | ||
| H | 94 | 82 | se | ||
| H | 94 | 75 | 14 | ||
| H | 99 | ~ | 40 | ||
| H | 94 | 60 | |||
| H | 60 | 81 | |||
| H | 50 | ||||
| H |
NJ O CD OO
Ar %
2-Thienyl H
2- Thienyl CP3CH2
3-(CH3) 2NC6H2+ C2H5'
52 H
C2H5 C2H5
2a
H H H
Konzentration Mol./l,
6 χ 10'
91
74
6 χ
9
65 95
-5
6 χ 10'
58 85
Beispiel XLVI Hemmung- der Throin^ocytonaggrogotion in vivo.
Das Vermögen der orfindungsgemäßen Verbindungen in einem modifizierten
in vivo-Test die Thrombocytenaggregation zu hemmen, wurde nach folgendem Verfahren bestimmt:
An unästhetisierte nüchterne ausgewachsene Bastardhundc beiderlei
Geschlechts vmrden oral (p.o.) oder intravenös (i.v.) die
zu testenden Verbindungen verabreicht. In stündlichen Intervallen vmrden Blutproben entnommen und in Zentrifugenrohre, die
0,1 ihres Volumens 3$iges Natriumeitrat enthielten, einrebracht
Das an Thrombocyten reiche Plasma wurde durch Zentrifugieren
bei 100 G während 10 Minuten bei 200C abgetrennt und mit einer
Kollagensuspension in Kochsalzlösung behandelt. Die Wirkung
der beiden unterschiedlichen Grade der Kollagenkonzentration wurde geprüft; die erste ist eine 1:20-Verdünnung, dao heißt
1 ml Kollagensuspension pro 20 ml an Thrombocyten reichen Plasma (hohe Dosis), und die zweite eine Verdünnung von 1:^0 50
(geringe Dosis). Die Veränderungen der optischen Dichte wurden
sodann mit einem KoI .orimeter (Spectronic 20), der mit
einem Schreiber (Houston Instrument TY) verbunden war, verfolgt . Die Thrombocytenaggregation zeigt sich in einem AbTaIl
der optischen Dichte. Der Grad der Hemmung der durch Kollagen induzierten Aggregation ist im folgenden dargestellt als vollständig
(95 - 10055), teilweise (15 - 955?) und als "keine"
(0 - 15$). Die Messungen wurden an den stündlich entnoi'mencn
Proben ausgeführt, was die Bestimmung eines Anhaltens iqor ursprünglichen
Wirkunc erlaubt.
Unter Benutzung des zuvor beschriebenen Verfahrens Vurien folgende
Verbindungen getestet:
2098 16/1764 BAD ORIGINAL
a- N
N.
Ar = C6H5; R1 = C2H5; R2 = HO(CH2)2:
Kollagen-Hemmung
| (mg./kg. | ) Verab | Dosis | Hoch | niedrig | Dauer | |
| reichung | ||||||
| Dosis | i.v. p.o. |
vollstän dig It |
vollstän dig tt |
3 Std. 2 Std. |
||
| 6E5}· Rl | — TI . U — /"1TJ ί - 11, rip - ουρί |
;p3: | ||||
| 10 25 |
p.o. | teilweise | 3 Std. | |||
| Ar = C | p.o. | vollständig | vollständig | 4 Std. | ||
| 25 | i .ν. | vollständig | ___ | 3 Std. | ||
| 35 | 6h5; R1, | R0 = C0H^: | ||||
| 10 | ||||||
| Ar = C | ||||||
25 p.o. vollständig vollständig 5 Std.
Ar = 4-CH3OC6H4; R1, R2 = C2H5:
10 i.v. keine keino
40 Ρ·ο. vollständig 4 Std,
40 p.o. teilweise 1 Std.
209816/1764
Beispiel XLVII
Bronchodilatorisehc Wirksamkeit_
Bei Bewußtsein befindliche weiht i du.· Muci-ijcli.vclucfior., .lie 12
Stunden nüchtern waren, erhielten orale oder parontoi-pilo D-jsen
der auf ihre Wirksamkeit zu testenden Verbindungen vor-u>roicht.
Kontrolltiere erhielten Dosen einer chysiolo/rinche-n Koenc^ü r,l <">
suns:, welche die zu testenden Verbindungen nicht enthielt. Nach
der Verabreichung wurde- jedes Tier mit einem Histaminaerosol
behandelt. Das Behandlungsverfahren besteht in einem Sprüher einer
Oj'i^igen wäßerigen Histaminlösung bei einem Druck von 0,3[i
kg/cm2 in einen Kunststoffbehälter der /laße 20,3 " 20,3 '■'- 30,5
cm x^ährend einer Minute. Unmittelbar noch Einsprühen dos Hictamins
in den Behälter wird das Tier in diesen eingebracht. Nach Ablauf einer Minute wird der A timings zustand, der ein Ze-iehen für
die Bronchokonstriktion ist, bewertet. Die Bowertungsgra^e mc.vden
bezeichnet als normales Atmen (0). leicht vertieftes Atmen (!)_»
mühsames Atmen (2)3 sehr mühsames Atmen und Ataxie (3) und Bewußtlosigkeit
(4). Jode Gruppe der Tiere umfasste 8 -- 10 Tiere,
und die Kontrollpruppe umfasste die gleiche .ancrenäherto Anzahl.
Die Ergebnisse für die Kontrollrruppe und die Gruppe, Kc-lche
mit der zu testenden Verbindung behandelt worden war, xrerden vorglichen,
und die Differenz wird als prozentualer SchKtz L-r .vr lohnet
.
Die oral verabreichte Dosis betrug 60 m^/kg. und die Tiere wurden
60 Minuten später mit Histamin behänd3lt. Die benutzte
Standardverbindung war Theophyllin, die einen 25%i?en Schute ergibt
j wenn sie in einer Dosis von 60 ;nr\/\-v: ,ral v.--r --Iu-1I ro1- i- v'.v-l}
und das Tier wird ein:· Stunde spiltor behandelt. Bei Verabreichung
der im nachfolgenden aufgeführten Verbindungen nach vorgrnannten:
Verfahren und bei entsprechender Bohandlunr der Ti*;re v/urcu : l-Kender
prozentualer Schutz ermittelt:
20981 6/17 6 4
BAD ORIGINAL
| "^ — 7νΓΟ Γ* XJ | C2H5 | C2H5 |
| 3-CH3CCNHCgH11 | C2H5T | C2H, |
| ^--C2HnCONHCgH11 | C2H5 ' | CpH^ |
| 3- ( CH3) 2CHCONHCgK1, | C2H, | C2H5 |
| 4-CH-CONHCgH1J | C2H5 | C2H, |
| ~2 ^ <*tTT CJ^ TvTT-Tf Ή" "* j d O 4 |
C2H5 | C2H5 |
| 2-Puryl | C2 1V | C2H5 |
| 2-Maphthyl | C0K5 | Π XJ |
| 3-CH3COMHCgH1J | C2H5 | C2H5 |
| 3-CH3COUHCgIL1 | H-C3Il7 | n-C^ |
| 3-CH3CONHC^Hf, | C2H5 | C2H', |
| 3-CH,C0NHCrU.. | C2H | C2H5 |
CH
CH
| h H |
Schutz {%) |
| K | 20 |
| II | 40 |
| H | 30 |
| H | 30 |
| H | 22 |
| H | 56 |
| H | 19 |
| C2H^ | 15 |
| CH, | 47 |
| CH5 | 4 3 |
| C2H5 | 17 |
| H-C3H7 | 35 |
| CpH5 ' | 29 |
| 10 | |
| CH3 | 12 |
| C2Hr | 22 |
| P-C^H7 | 62 |
| ϊ-C-hI | 25 |
| 16 |
209816/ 1764
Beispiel XLVIII
Hemmung der Thrombocytenaggregation in menschlichem Plasma in vitro
Das Verfahren des Beispiels XLV wurde wiederholt mit der Ausnahme,
daß anstelle von Kaninchenplasma an Thrombocyten reiches Plasma von 9 menschlichen Freiwilligen benutzt wurde. 4-Diäthylamino-6-phenylpyrimidin-hydrochlorid
ergibt bei den angegebenen Konzentrationen folgende prozentuale Hemmung der durch
Kollagen induzierten Thrombocytena.cgregation:
Mittlere prozentuale Hemmung Konzentratioη Mol/1
15 52 59 73 6 χ 10
| 6 | X | io"7 |
| 6 | X | 10"6 |
| 6 | X | 10~5 |
209816/ 17 6
Claims (1)
- Pat entansprüehe:worin Ar einen Phenyl- oder substitu-i p-rten Phenylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Methoxy ·. 3i4-Dimethoxy~} Hydroxy-, Trifluormethylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Carboxy-9 Cyano-, Nitro-, Dialkylaminorest mit einem Alkylrest mit 1-3 C-Atomen, Amino- oder Acylaminorest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, einen Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, monosubstituierten Pyridyl-, Thienyl- oder Purylrest, worin der Substituent ein Acylaminorest mit 1-4 C-Atomen ist} Naphthyl-, 3-Indolyl-, 2- und 3-Benzothienyl oder 2- und 3-Benzofurylrest 3 R1 und Rp unabhänfri£, voneinander jeweils ein ν**&Η**ν-stoffatom bedeuten, wobei, wenn einer der beiden Substituenten R1 und R2 ein Wasserstoffatom ist, der andere einen fillrylrest mit 1-4 C-Atomen, einen substituierten Äthylrest, worin der Substituent 2-Dimethylamino, 2-Hydroxy oder 2,2.,2-Trifluor ist, einen Alkenylrect mit 3 bis 4 C-Atomen., einen Pyrirlylmethylrest, 2-monosubstituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Carboxy- oder Sulfamoyl-209816/1764ingeccnp] asi LlI2H9249rest ist, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen; einen Alkylrest"mit 1 bis 4 C-Atomen; einen substituierten Äthylrest, worin der Substituent 2-Dimethylamino, 2-Hydroxy oder 2,2,2-Trifluor ist; einen Alkenylrest mit 3 bis 4 C-Atomen; einen Pyridylmethylrest; einen 2-monosubstituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Carboxy- oder Sulfamoylrest ist oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der allgemeinen Formelbilden, worin Z CHg, 0, S oder einen N-Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und m und η ganze Zahlen von 2 bis bedeuten und R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, und deren Säureadditionssalze.Für: Pfizer Inc.New York, N.Y./V.St.A.(Dr.H.J-.wblff) Rechtsanwalt209816/1764
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