DE2502966A1 - Neue derivate von 1,7-dihydro-2h- pyrazolo(4',3' zu 5,6)pyrido(4,3-d)pyrimidin-2,4-(3h)-dionen - Google Patents

Neue derivate von 1,7-dihydro-2h- pyrazolo(4',3' zu 5,6)pyrido(4,3-d)pyrimidin-2,4-(3h)-dionen

Info

Publication number
DE2502966A1
DE2502966A1 DE19752502966 DE2502966A DE2502966A1 DE 2502966 A1 DE2502966 A1 DE 2502966A1 DE 19752502966 DE19752502966 DE 19752502966 DE 2502966 A DE2502966 A DE 2502966A DE 2502966 A1 DE2502966 A1 DE 2502966A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
lower alkyl
hydrogen
phenyl
compound
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19752502966
Other languages
English (en)
Inventor
Theodor Dr Denzel
Hans Dr Hoehn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemische Fabrik Von Heyden AG
Original Assignee
Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemische Fabrik Von Heyden AG filed Critical Chemische Fabrik Von Heyden AG
Publication of DE2502966A1 publication Critical patent/DE2502966A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

. zur
Patentanmeldung
"Neue Derivate von 1,7"Dihydro-2H-pyrazolo(4',3':5,6)pyrido-(4,3-d)pyrimidin-2,4-(3H)-dionen"
Patentanmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München
Beansprucht wird die Priorität vom 2 8. Januar 19 74 aus USA-Patentanmeldung 437,461 ■
Die Erfindung betrifft neue entzündungshemmende und das zentrale Nervensystem beruhigende, die intrazellulare Konzentration von Adenosin-3'5-cyclomonophosphat 'erhöhende Derivate von 1,7-Dihydro-2H-pyrazolo (4' , 3' : 5 ,6) pyrid.o (4,3-d) pyrimidin-2 , A- (3H) dionen sowie geeignete Herstellungsverfahren für diese verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine-Formel I · ■
(I)
5098 31/0888
ORIGINAL INSPECTED
worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl; Rp Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl; R~ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, (Niedrin·· alkyl)amino oder Di(niedrigalkyl)amino; R4 Niedrigalkyl, Phenyl, (Niedrigalkyl)phenyl oder Cycloniedrigalkyl und
Rg Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten.
Das erfindungsgemäße Herstellungverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III
COO Alkyl . ,TTT,
R _SX**^ (HD
worin R' Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl ist oder aber, falls bei der herzustellenden Verbindung R1 Wasserstoff sein soll, die Bedeutung von -CHnR0 mit der Bedeutuna eines heterocyclischen Ringsystems für R„ ist, und worin R~ und Re die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt mit einem Isocyanat der Formel IV
R4-N=C=O (IV)
worin R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, und zwar in Gegenwart einer starken Base, und daß man, falls gewünscht, die entstandene Verbindung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder einem substituierten Alkylhalogenid umsetzt zwecks Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R-" eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und daß man, falls R Wasserstoff sein soll, die entstehende Verbindung, worin R* die Gruppe -CH2R3 bedeutet, mit einem Oxidationsmittel in einem hochsiedenden Lösungsmittel oxidiert.
509831 /0888
Bei den genannten Niedrigalkylgruppen handelt es sich um gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugt sind solche Niedrigalkylgruppen, welche nur bis zu vier Kohlenstoffatome aufweisen, insbesondere solche, die nur ein oder zwei Kohlenstoffatome enthalten. Die Cycloniedrigalkylgruppen besitzen drei bis sechs Kohlenstoffatome, sind also alieyclisches Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, vorzugsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen R1 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere Äthyl ist, R- sowie R1- Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff sind, R_ Niedrigalkyl oder Di(niedrigalkyl)amino-niedrigalkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl ist, und R. Niedrigalkyl, insbesondere Methyl, Phenyl oder Cyclohexyl ist.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen gemäß Formel I geht man also von Verbindungen der Formel II
Oalkyl
(II)
aus. Diese Verbindung wird mit Ammoniak bei einer Temperatur von etwa 12O°C während 10 Stunden in einem Autoklaven behandelt, wodurch man Verbindungen der Formel III erhält.
COOalkyl
du y
509831/0888
Verbindungen der Formel I, worin R_ Wasserstoff ist, d.h. also Verbindungen der Formel Ia
-N I R
(la)
TTIQ
erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit einem Isocyanat der Formel IV
R4-N=C=O
(IV)
Man führt diese Umsetzung in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid oder dergleichen aus. Verbindungen der Formel I, bei denen R- etwas anderes als Wasserstoff.sein soll/ werden hergestellt durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel Ia mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder substituiertem Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid.
Falls gewünscht ist, daß R1 Wasserstoff sein soll, benutzt man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel V
(V)
worin Rg ein heterocyclisches Ringsystem wie Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder dergleichen ist. Diese Verbindung der Formel V wird in gleicher Weise umgesetzt wie das Produkt der Formel III, d.h. durch Behandlung mit Ammoniak, Umsetzen
509831 /0888
mit einem Isocyanat der Formel IV und Alkylierung mit dem entsprechenden Alkylhalogenid. Auf diese Weise erhält man eine Verbindung der Formel Ib
(Ib)
und diese Verbindung wird nun mit einem Oxidationsmittel wie Selendioxid in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Dimethylenglykoldimethylather bei etwa 160 C oxidiert zur Erzeugung eines Produktes der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine das zentrale Nervensystem beruhigende Wirkung und können als Tranquilizer oder ataraktische Mittel zur Erleichterung von Angst- und Spannungszuständen verwendet werden, und zwar beispielsweise bei Mäusen, Katzen, Ratten, Hunden und anderen Säugetierarten in gleicher Weise wie Chlordiazepoxid. Für diesen Zweck gibt man eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen der Formel I oral oder parenteral in einer -konventionellen Dosierungsform wie Tabletten, Kapseln, Injektionen oder dergleichen,und zwar als Einzeldosis pro Tag oder vorzugsweise als zwei bis vier auf den Tag verteilte Dosierungen, und zwar dosiert auf einer Basis von etwa 3 bis 50 mg pro kg pro Tag, vorzugsweise von etwa 3 bis 15 mg pro Kilogramm pro Tag. Diese Wirkstoffe können wie üblich formuliert werden in einer oralen oder parenteralen Dosierungsform durch Vermischen mit etwa 10 bis 250 mg pro.Dosierungseinheit an konventionellen Trägerstoffen, Exzipientien, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksmitteln oder dergleichen, wie sie in der pharmazeutischen Praxis' eingeführt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen auch die intrazellü-
"509831/088«
lare Konzentration von Adenosin-3',5'-cyclomonophosphat und können deshalb in etwa 1 bis 100 mg/kg/Tag-Dosierungen, vorzugsweise etwa 10 bis 50 mg/kg/Tag als Einzeldosis oder in zwei bis vier unterteilte Tagesdosierungen in konventionellen oralen oder pareriteralen Dosierungsformen wie sie oben beschrieben sind, benutzt werden, um die Symptome von Asthma zu lindern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch eine entzündungshemmende Eigenschaft und sind so z.B. nützlich, um lokale entzündliche Zustände, wie solche.ödematöser Natur, oder solche, die aus Proliferation von Bindegewebszellen bei verschiedenen S äuge tier arten entstehen, verwendet werden, also beispielsweise bei Ratten, Hunden und dergleichen, etwa oral gegeben in Dosierungen von etwa 5 bis 50 mg/kg/Tag vorzugweise 5 bis 25 mg/kg/ Tag, als Einzeldosis oder als zwei bis vier unterteilte Dosierungen, so wie es durch den Carageenan-ödemtest bei Ratten angezeigt wird. Die Wirksubstanz kann in Zubereitungsformen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen verwendet werden, welche bis zu etwa 300 mg pro,Dosierungseinheit an einer Verbindung oder einem Verbindungsgemisch der Formel I enthalten. Sie werden verarbeitet in üblicher Weise mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff oder Vehikel, Exzipient, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Geschmacksmittel und dergleichen, wie sie in der pharmazeutischen Praxis sich eingeführt hat. Oberflächenwirksame Präparate enthalten etwa O,O3 bis 3 Gewichtsprozent der Wirksubstanzen in einer Lotion, Salbe oder Creme.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
a) 4-Amino-l-äthyl-lH-pyrazolo ( 3 ,4-b) py ridin-5-carb oxy !säureäthy!ester
10,4 g Äthoxy-l-äthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxylsäureäthylester (0,04 Mol) und 50 ml einer alkoholischen Lösung von Ammoniak (56,5 g Ammoniak in 1000 ml Äthanol) werden in einem
509831/088 8
Autoklaven bei 65°C während 15 Stunden aufeinander einwirken lassen. Nach Abkühlen wird der als Feststoff ausgeschiedene oben angegebene Ester abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiertj Ausbeute: 7,4 g (90 % d.Th.), Schmelzpunkt 181 bis 182°C.
b) 7-Äthyl-l , 7-dihydro-3-methyl-2-H-pyrazolo(4',3' :5,6)pyrido-(4,3-d)pyrimidin-2,4-(3H)-dion ■
234 g Ainino-l-äthyl-lH-pyrazolo(3, 4-b)pyridin-5-carboxylsäureäthy!ester (1 Mol) werden langsam hinzugesetzt zu einer Suspension von 24,4 g Natriumhydrid in wasserfreiem Dioxan bei Rückflußtemperatur. Nach 7*bschluß der Zugabe wird das Gemisch während einer Stunde gerührt. 57 g MethyIisocyanat werden dann langsam tropfenweise hinzugefügt, so daß die Mischung am schwachen Rückfluß kochen bleibt. Das Erhitzen wird während fünf Stunden fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt angesäuert durch Hinzufügen von Eisessig; es scheidet sich die oben angegebene Substanz aus und wird abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert; Ausbeute: 211 g (86 % d.Th.), Schmelzpunkt 331 bis 332°C.
Beispiel 2 ■ ' . . ·
1-(3-(Dimethylamine)propyl)-7-äthyl-l,7-dihydro-3-methyl-2H-pvrazolo· (4' , 3': 5 ,6) pyrido (4 ,-3-d) pyrimidin-2 , 4- (dH) -dion
4,9 g Äthyl-l,7-dihydro-3-methyl-2H-pyra^olo"(41 ,31 :5,6)pyrido(4,3-d)-pyrimidin-2,4-(3H)-dion (0,02 Mol) werden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgelöst. Danach werden 0,55 g Natriumhydrid hinzugefügt und das Gemisch wird während zwei Stunden auf 60°C erhitzt. Nach dieser Zeitdauer setzt man 2,5 g 3-(DimethyIamino)propylchlorid unter Rühren hinzu. Die Temperatur wird während, zehn Stun- · den aufrecht erhalten. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand, die oben angegebene Substanz, wird aus Essigester umkristallisiert; Ausbeute: 5,5 g (90 % d.Th.), Schmelzpunkt 77 bis 78°C.
509831/08 88
Beispiel 3
7-Äthyl-l,7-dihydro-3-phenyl-2H-pyrazolo(4',3 % % 5,6)pyrido (4 , 3-d) -pyrimidin-2,4-(3H)-dion
23,4 g 4-Amino-l-äthyl-IH-pyrazole» (3 ,4-b) pyridin-5-carboxylsäureäthylester (0,1 Mol) werden langsam hinzugefügt zu 2,6 g Natriumhyd.rid in 150 ml wasserfreiem Dioxan. Das Gemisch wird unter Rühren für etwa eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Behandlungsdauer setzt man tropfenweise 12 g Phenylisocyanat hinzu und erhitzt das Gemisch auf Rückflußtemperatur während 10 weiterer Stunden. Die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und die Ausfällung, nämlich die oben angegebene Substanz, wird abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert; Ausbeute: 21,8 g (71 % d.Th.) , Schmelzpunkt oberhalb 35O°C.
Beispiel 4
1,7-Diäthyl-l, 7-dihydro-3-pheny l-2H-pyrazolo (4' , 3 ' : 5 ,6) pyrido-{4 , 3-d)pyrimidin-2,4-(3H)dion
3,1 g 7-Äthyl-l,7-dihydro-3-phenyl-2H-pyrazolo(4?, ,3' :5,6)pyrido-(4,3-d)pyrimidin-2,4-(3H)-dion (0,01 Mol) und 0,3 g Natriumhydrid in 50 ml wasserfreiem Dioxan werden unter Rühren während einer Stunde auf etwa 70°C erhitzt. Nach dieser Zeit setzt man 2 g Äthyliodid tropfenweise hinzu und rührt bei dieser Temperatur fortwährend für zehn Stunden. Das Gemisch wird dann bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand, die oben angegebene Substanz, wird umkristallisiert aus Essigester; Ausbeute: 2,1 g (63'"% d.Th.), Schmelzpunkt 231 bis 232°C.
Beispiel 5
3-Cyclohexyl-7-äthy 1-1,7-dihydro-2H-pyrazolo (4' f 3' : 5 ,6) pyrido-(4 , 3-d)pyrimidin-2,4-(3H)-dion
Durch Ersatz der in Beispiel 3 verwendeten Ausgangssubstanz durch eine äquivalente Menge an Cyclohexylisocyanat erhält man die oben angegebene Substanz mit einem Schmelzpunkt von 304 bis 3O5°C.
509831/0888
_ Q —
Beispiel 6
3-Cyclohexyl-l,7-dläthyl-l,7-dihydro-2H-pyrazolo(4',31IS, 6)pvrido-(4,3-d)pyrimidin-2,4-(3H)-dion
Durch Behandlung von 3-Cyclohexyl-7-äthyl~lf7~äihydro-2H-pyrazölo-(4',3':5,6)pyrido(4,3-d)pyrimidin-2,4-(3H)-dion mit £thyliodid gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 4 erhält man die oben angegebene Substanz mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 17O°C.
Beispiel 7
7-Äthyl-l,7-dihydro-3-methyl-l-(3-methyltuyl)-2H-pyrazolo(4'-,3':5 ,6 ) pyrido(4,3-d)pyrimidin-2,4-(3H)-dion
Durch Behandlung des Verfahrensproduktes aus Beispiel Ib mit IsO-penty!iodid wie im Beispiel 4 beschrieben erhält man die oben angegebene Substanz mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 143 C.
Beispiel 8
1,7-Diäthy1-1,7-dihydro-3-methyl-2H-pyrazolo(4',3';5,6)pyrido-4,3-d)pyrimidin-2 , 4-(3H)-dion
Durch Austausch des in Beispiel 4 verwendeten Ausgangsmaterials durch das Produkt aus Beispiel Ib erhalt man die oben angegebene Substanz mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 16 8°C.
Beispiel 9
3-Cyclobutyl-l,7-dihydro-2H-pyrazolo(4' , 3';5 ,6) pyrido(4,3-d)-pyrimidin-2,4-(3H)-dion
Durch Austausch der 4-Amino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyrimidin-5-carboxylsäureäthylester-Ausgangssubstanz im Verfahren von Beispiel 3 durch 4-Amino-lH-pyrazolo(3r4-b)pyridin-5-carboxylsäureäthylester und Verwendung von Cyclobutylisocyanat anstelle von Phenylisocyanat erhält man die oben angegebene Substanz.
5 09831/088
Beispiel 10
l-Benzyl-3-cyIcobuty 1-1 , 7-dihydro-2H-pyrazolo (4' , 3' : 5 ,6 ) pyrido-(4,3-d)pyrimidin-2,4(3H)-dion
Durch Behandlung des Verfahrensproduktes aus Beispiel 9 mit Benzylchlorid anstelle von Äthyliodid gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 4 erhält man die oben angegebene Substanz.
Beispiel 11
3-Butyl-7-phenyl-l, 7-dihydro-2H-pyrazolo (4 ' , 3 ' : 5 ,6) pyrido ( 4 , 3-d) -pyrimidin-2,4(3H)-dion
Durch Behandlung von 4-Amino-l-phenyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxylsäureäthylester mit Butylisocyanat nach der Verfahrensweise von Beispiel It erhält man die oben angegebene Substanz.-·
Beispiel 12
l-(3-(2-Diäthvlamino)äthyl)-3-butyl--7-phenyl-ly7--dihvdro-2H-pyrazolo( 4 ' , 3' : 5 ,6)pyrido(4,3-d)pyrimidin-2,4(3H)-dion
Durch Behandlung des Verfahrensproduktes aus Beispiel 11 mit M-äthylaminoäthylchlorid nach der Verfahrensweise von Beispiel erhält man die oben angegebene Substanz.
Beispiel 13
3-Butyl-l, 7-diphenyl-l, 7-dihydro-2H-pyrazolo (4' , 3' : 5 ,6) pyrido-(4,3-d)pyrimidin-2 , 4(3H)-dion
Durch Behandlung des Produktes aus Beispiel 11 mit Benzoliodid nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 erhält man die oben angegebene Substanz.
Beispiel 14
5,9-Diäthyl-l,7-dihydro-3-phenyl-2H-pyrazolo(4l ,3' :5 ,6) pyrido (4 , 3-d) pyrimidin-2,4(3H)-dion
Durch- Behandlung von 4-Amino-3,6-diäthyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-
503831/0888
5~carboxylsä\ireäthylester mit Pb eny Ii so cyan at nach der Verfahrensweise von Beispiel 3 erhält man die oben angegebene Substanz.
Beispiel 15
5,9-Diäthyl-l,7-dihydro-l-methyl-3-phenyl-2H-pvrazolo{41,3';'5>6)-pyrido(4,3-d)pyrimidin-2 f 4(3H)-dion
Durch Behandlung des Produktes aus Beispiel 14 mit Methyliodid gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 4 erhält man die oben angegebene Substanz.
BeJ.spi.el 16
3-p-Tolyl-l,7-dihydro-2H-pyrazolo(4',3■':5 ,6?pyrido(4,3-d)pyrimidin-2,4(3H)-dion
Durch Einsetzen von 4-Amino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxyl— säuremethylester für die in Beispiel 3 verwendete Ausgangssubstanz und von Benzylisocyanat anstelle des p-ToIyiisocyanats erhält man die oben angegebene Substanz.
■ Beispiel 17
l-(2-(Methylamino)äthyl)-7-äthyl-ly7-dihydro-3-methyl-2H-pyrazolo-(41,3';5,6)pyrido(4,3-d)pyrimidin-2,4(3H)-dion
Durch Einsetzen von (2-Methylamino)äthvlchlorid,anstelle des in Beispiel 2 verwendeten 3-(Dimethylamine)propylchlorides erhält man die oben angegebene Substanz.
Beispiel 18 -
3r5,9-Trfr>henyl-l,7-dihydro-2H-pyrazolo(4' ,3' t-5 ,6)pvrido(4,3-d) -pyrimidin-2,4(3H)-dion
Durch Behandlung von 4-Amono-3,6-diphenyl-lH-pyrazolo{3,4-b)-pyridin-5-carboxylsäureäthylester mit Phenylisοcyanat nach der Verfahrensweise von Beispiel 3 erhält man die oben angegebene Substanz.
509831/0888
Beispiel 19
5r9-Diinethyl-l >7-dihydro-7-äthyl-3-phenyl-2H-pyrazolo(4 ' ,3' :5 , pyrido (4, 3-d) pyriirddin-2 ,4 (3H) -dion
Durch Behandlung von 4-Amino-l-äthyl-3,6-dimethyl-lH-pyrazolo (3,4-b)pyridin-5-carboxylsäuremethylester mit Phenylisocyanat nach der Verfahrensweise von Beispiel 3 erhält man die oben an gegebene Substanz.
509 8 31/0888

Claims (14)

Chemische Fabrik von Heyden GmbH Zeichen: Sq-66/H-106-P (P-437 461-H Datum : 24. Januar 19 75 Patentansprüche
1. Neue Derivate von l,7-Dihydro-2H-pyrazolo(4',3':5,6)pyrido-(4,3-d)pyrimidin-2,4-(3H)-dionen mit der allgemeinen Forme1 I
(D
worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl; R2 Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl; R3 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, (Niedrigalkyl) amino, oder Di(niedrigalkyl)amino;
R. Niedrigalkyl, Phenyl, (Niedrigalkyl)phenyl oder Cycloniedrigalkyl und ·
R5 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1 worin R. Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, R2 und R5 Wasserstoff oder Methyl sind, R3 Niedrigalkyl oder Di(niedrigalkyl)amino-niedrigalkyl ist und R4 Niedrigalkyl, Phenyl oder Cycloalkyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R. und R. jeweils Niedrigalkyl sind und R , R und R5 jeweils Wasserstoff sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R. Ä'thyl ist, R2, R- und R5 jeweils Wasserstoff sind und R. Methyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R,, R^ und R- jeweils. Niedrigalkyl sind und R2 sowie R5 jeweils Wasserstoff sind.
50983 1/0888
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Äthyl ist, R~ und Rj. jeweils Wasserstoff sind, R_ Isopentyl ist und R. Methyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R jeweils Äthyl sind, R2 und R5 jeweils Wasserstoff sind und R. Methyl ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R. jeweils Niedrigalkyl sind, R^ und R1- jeweils Wasserstoff sind und R_ Di(niedrigalkyl)amino-niedrigalkyl ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Äthyl ist, R„ und -R jeweils Was:
Methyl ist.
jeweils Wasserstoff sind, R Dimethylaminopropyl ist und-R.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R_ jeweils Niedrigalkyl sind, R3 und R5 jeweils Wasserstoff sind und R. Phenyl ist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin jede Niedrigalkylgruppe Äthyl ist. .
12. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Niedrigalkyl, R0, R_ und R5 jeweils Wasserstoff und R. Phenyl sind.
13. Verbindung nach Anspruch 12, sorin die Niedrigalkylgruppe Äthyl ist.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 mit der dort angegebenen Formel I, dadurch, gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III
COOalkyl (III)
509831/0888
worin R' Niedrigalkyl, Phenyl oder. Phenylniedrigalkyl ist oder aber, falls bei der herzustellenden Verbindung R, Wasserstoff sein soll,,die Bedeutung von -CH_Rq mit der Bedeutung eines heterocyclischen Ringsystems für R„ ist, und worin R„ und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt mit einem Isocyanat der Formel IV
R4-H=C=O (IV)
worin R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, und zwar in Gegenwart einer starken Base, und daß man, falls gewünscht, die entstandene Verbindung mit einem entsprechenden Alky!halogenid oder einem substituierten Alkylhalogenid umsetzt zwecks Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und daß man, falls R Wasserstoff sein soll, die entstehende Verbindung, worin R* die Gruppe -CH2Rg bedeutet, mit einem Oxidationsmittel in einem hochsiedenden Lösungsmittel oxidiert.
50983170888
DE19752502966 1974-01-28 1975-01-24 Neue derivate von 1,7-dihydro-2h- pyrazolo(4',3' zu 5,6)pyrido(4,3-d)pyrimidin-2,4-(3h)-dionen Pending DE2502966A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US437461A US3894021A (en) 1974-01-28 1974-01-28 Derivatives of 1,7-dihydro-2H-pyrazolo{8 4{40 ,3{40 :5,6{9 pyrido{8 4,3-D{9 pyrimidine-2,4-(3H)-diones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2502966A1 true DE2502966A1 (de) 1975-07-31

Family

ID=23736551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752502966 Pending DE2502966A1 (de) 1974-01-28 1975-01-24 Neue derivate von 1,7-dihydro-2h- pyrazolo(4',3' zu 5,6)pyrido(4,3-d)pyrimidin-2,4-(3h)-dionen

Country Status (6)

Country Link
US (1) US3894021A (de)
JP (1) JPS50106998A (de)
CA (1) CA1049515A (de)
DE (1) DE2502966A1 (de)
FR (1) FR2258859B1 (de)
GB (1) GB1488601A (de)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000277A (en) * 1975-10-07 1976-12-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,11-Dihydro- 6H-pyrazolo[1,5-a]pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-one and derivatives thereof
US4202899A (en) * 1976-04-21 1980-05-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 8H-Pyrazolo[1,5-a]pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[3,4-e]pyrimidine
US4070466A (en) * 1976-02-19 1978-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4H-pyrazolo[1 ,5-a]pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(8H)one and derivatives thereof
US4233300A (en) * 1976-04-21 1980-11-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 8H-Pyrazolo[1,5-a]pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[3,4-e]pyrimidine
US4078064A (en) * 1976-08-18 1978-03-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 8H-Pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[3,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines
US4072681A (en) * 1977-03-02 1978-02-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,7-Dihydro- and 1,7-dihydro-4H-pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-ones
US4072680A (en) * 1977-04-28 1978-02-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine
US5687863A (en) 1996-01-30 1997-11-18 Owens-Illinois Closure Inc. Squeeze and turn child resistant package
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2014007951A2 (en) 2012-06-13 2014-01-09 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
NZ773116A (en) 2015-02-20 2024-05-31 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
BR112020022373A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation sais de um inibidor de fgfr
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022007163A2 (pt) 2019-10-14 2022-08-23 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US11407750B2 (en) 2019-12-04 2022-08-09 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
EP4352059A1 (de) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclische heterocyclen als fgfr-inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
JPS50106998A (de) 1975-08-22
US3894021A (en) 1975-07-08
FR2258859A1 (de) 1975-08-22
CA1049515A (en) 1979-02-27
GB1488601A (en) 1977-10-12
FR2258859B1 (de) 1978-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2502966A1 (de) Neue derivate von 1,7-dihydro-2h- pyrazolo(4',3' zu 5,6)pyrido(4,3-d)pyrimidin-2,4-(3h)-dionen
DE69000467T2 (de) Bis-aza-bicyclische anxiolytica und antidepressiva.
DE69916578T2 (de) Pyrazolotriazine als crf-antagonisten
DE69603240T2 (de) Neue deazapurinderivate; eine neue klasse von crf1-spezifischen liganden
DE3685608T2 (de) 8-phenylxanthine.
DE2155558C2 (de) Trifluormethyl-diphenyl-imidazole und deren Verwendung
EP0287907B1 (de) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE60024604T2 (de) Xanthinderivate und analoge als zellsignalisierung inhibitoren
EP0005205A1 (de) Substituierte 5,6-Dimethylpyrrolo(2,3-d)pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2136950A1 (de) Pyrazolo(3,4 d)pynmidinderivate und deren Salze, Herstellung solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran
DE1770447A1 (de) In 1-Stellung substituierte 1,4-Dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsaeure-Derivate
DE602004005960T2 (de) Heteroaryl-substituierte pyrrolä2, 3- büpyridin-derivate als crf-rezeptor-antagonisten
DE2046595A1 (de) Oxindolcarboxamide und deren pharmazeutisch vertragliche Basen additionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE2165962A1 (de) 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine. Ausscheidung aus: 2149249
DE2408906A1 (de) 6-styrylpyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4-one und -pyrimidine mit ihren salzen
DE69226157T2 (de) Antiallergische, entzündungshemmende und anti-PAF Pyridazinverbindungen
AT391864B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5-pyrimidincarboxamiden und deren additionssalzen
EP0621037A1 (de) Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1965711C3 (de) l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2229845B2 (de) 6-o-Halogenphenyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3e] [1,4] diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Massen
DE69106516T2 (de) Pyridopyrazinderivate zur behandlung von drogenmissbrauch und -sucht.
DE60004362T2 (de) Thiazolopyrimidine verwendbar als TNF-Alpha Inhibitoren
DE2144568A1 (de) Neue Derivate der Phenyl-5-pyrazolcarbonsäuren-3, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2518032A1 (de) 2-aminoimidazole, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel
DE69125962T2 (de) 3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3,5-(4H)dione

Legal Events

Date Code Title Description
OHJ Non-payment of the annual fee