DE2134880C3 - Thieno-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Thieno-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Thieno[3i,4-d]-pyrimidine der
allgemeinen Formel (1)
in der bedeutet
R1 = Wasserstoff, ein Halogenrest, einen Ci-C7-AI-kyt-,
Ci -Ci-Alkoxy-. Amino-, Ci — C7-Alkylamino-,
AHytanritno-. Hydroxy-Ci— C7-alkylamino-,
Cj—C-Cyctoalkylamino-, Phenylamino-, Di-(Ci
— C7-alkyl)-amino-, Di-(hydroxy-Ci -CVaI-ky
ty-amino-, C, - C7-Alkyl-hydroxy-C, - C7-alkylamino-.
Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 2-Methyl- und 3-Με^Ι-πιοφηοΙίηο-, 4-Methylpiperazinorest.
Rs Hai
■ ■ N
13. Verfahren zur Herstellung der Thieno[3,4-d]-pyrimidine
nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-R'-4-Halogen-5-RJ-thieno[3,4-d]-pyrimidin
der allgemeinen Formel
in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2H umsetzt, worin bedeutet
Hai = Halogen.
π R1 = einen Alkylrest,
π R1 = einen Alkylrest,
R2 = einen Ci — Cs-Alkoxy-, Amino-, Ci- C7-AI-kylamino-,
Allylamino-, Hydroxy-Ci — C;-alkylamino-,
Ci - Ce-Cycloalkyiamino-, Phenylamino-.
Di-(Ci- C7-aIkyI)-amino-. Di-
:><> (hydroxy-Ci-Cr-alky!)-amino-. Ci-Cz-Af-
kyl-hydroxy-Ci -C7-alkylamino-. Pyrrolidino-,
Piperidino-, Morpholine-, 2-Methylunr!
3-Methyl-morpholino- oder 4-Methylpiperazinorest,
2; R1 = Wasserstoff oder einen Ci — Cz-Alkylrest.
2; R1 = Wasserstoff oder einen Ci — Cz-Alkylrest.
14. Arzneimittel, enthaltend ein Thieno[3.4-d]-pyrimidin
nach Anspruch I oder 2 bis 8.
R = alle Bedeutungen von R1. ausgenommen einen
Ci-CrAlkylrest: R1 und R2 können außerdem
nicht H und H. Halogen und Halogen, H und
Halogen sowie Halogen und H bedeuten, R' -= Wasserstoff oder einen Ci-C7-Alkylrest,
sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.
Thieno[3>4-d]-pyrimidine sind zum ersten Mal durch
B. R. Baker et al. (J. Org. Chem. 18 [1953J 138)
hergestellt worden. Weiterentwickelt wurde dieses Ringsystem durch R. C ο m ρ e r et aL (Ann. 659 [ 1962}
90) und durch Robba et aL (CR. 267 [1968J Nr. 11.
697).
Die erfindungsgemäß R1-, R2-, R'-substituierten
Thieno(3.4-d}-pyrimidine können durch eines der
nachfolgenden Verfahren hergestellt werden:
a) Man setzt ein 2,4-Dihalogen-5-RJ-thieno[3,4-d}-pyrimidin
der Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2M(IlI)gemäßderGlekrhung um:
R' R:
Hai N:
III!
H;tl
I IV)
In dieser Gleichung bedeutet
Hai = Halogen.
M = H oder Alkali-oder Erdalkalimetall.
Hai = Halogen.
M = H oder Alkali-oder Erdalkalimetall.
= unsubstituiertes Amino. Mono- oder disubsuti;
lertes Amino, obenerwähnte heterocyclische
Radikale, wenn M = H. wahrend, wenn M =
5 6
gnippevonCi-Csbedeutet, no[3.4-d]-pyrimidins der allgemeinen Formel(IV) erhält
hat die angegebene Bedeutung. -nan gemäß der Gleichung:
(IV)
R3 R2
(I) mit R1 = H
20
R2 = Alkoxy, unsubstituiertes Amino, Mono- und
disubstituiertes Amino, die bereits erwähnten heterocyclischen Radikale.
Die Untersuchung durch magnetische Kernresonanz der durch die obige Hydrierung erhaltenen Derivate
zeigt, daß bei dem Verfahren (a) die Substitution an der 2s
4-Stellung und nicht an der 2-Stellung bewirkt wird. Bei
dieser letzteren Möglichkeit müßte man nach der Hydrogenolyse eine intercydische Kupplung bei langem Abstand zwischen dem Thiophenproton 7 und dem
Pyrimidinproton 4 beobachten (M. Robba u.a. Bull jo
Soc.Chim.Fr. 10{ 1970} 3630):
R3 H
Die Abwesenheit einer solchen Kupplung bestätigt daher die Substitution in der4-Stel!ung_
c) Man setzt ein 2-Halogen-4-R2-5-R1-thieno[3,4-d]
pyrimidin der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung R1M (V) gemäß der Gleichung um:
RJ R2
+ R1M
Hai
(V)
(D
R1 = nichtsubsütuiertes Amino, Mono-oder disubstituiertes Amino, die bereits erwähnten heterocyclischen Reste, wenn M = H, während, wenn M
ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist, R' eine
Ci — Cs-AIkoxygruppe darstellt,
R2 = nichtsubsütuiertes Amino. Mono-oder disubstituiertes Amino, die bereits erwähnten heterocyclischen Reste; R2 kann auch ein Ci -C5-AIk-
oxyrest sein. R1 selbst ein AlkoxyreM ist, und
vorausgesetzt, daß M ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet,
R' hat die bereits angegebene Bedeutung.
d) Wenn in der allgemeinen Formel (I) R3 und R2
gleich sind und eine Amino-, Mono- oder disubstituierte
Aminogruppe und die bereits erwähnten heterocyclischen Reste bedeuten, setzt man ein 2,4-Dihalogen-5-R3-thieno[3.4-d]-pyrimidin der allgemeinen Formel (N) mit
einem Überschuß eines Amins der allgemeinen Formel R" H oder R2H (Vl oder VII) gemäß der Gleichung um:
R3 Hai
(H)
H) | (VII) | -» S S |
R3
I |
R2JR1)
ι |
I | |
= R2 | oder | \ | An | I | ||
(VI) | ||||||
RHR1I
In diesen Formeln bedeutet
Hai = Halogen.
R' = R2 = nichtsubstituiertes Amino. Mono- oder
disubstituiertes Amino, die bereits erwähnten
heterocyclischen Reste,
e) Wenn in der allgemeinen Formel (I) R3 und R2
gleich sind und eine Ci — C,-AlkoxveniDoe
setzt man ein 2,4-Dihalogen-5-Rithieno[3.4-d]-pyrimidin
der allgemeinen Formel (II) mit einem Überschuß eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats der allgemeinen
R-' Hai
l-ormel R1M oder
Gleichung um:
Gleichung um:
R-M (VIII oder IX) gemäß der
''■ N
^ R1Ml = R-Mi
Hai
R1IR-I
(H)
(VIII) oder (IXl (I)
In diesen Formeln bedeutet
Hai = Halogen,
Hai = Halogen,
M = Alkali-oder Erdalkalimetall,
Ri = R2 = Ci-CvAlkoxy-
Ri = R2 = Ci-CvAlkoxy-
R3 OAIk
1 An
+ R2H
OAIk
I) mit
L2 = OAIk
L2 = OAIk
In diesen Formeln bedeutet
R! ha! die bereits angegebene Bedeutung.
f) Man setzt ein 2,4-Dialkoxy-5-R3-thieno[3,4-d]-pyrimidin
der allgemeinen Formel (X) mit einem Amin R-H (VII) gemäß der Gleichung um:
R' R2
(VII)
OAIk
(XI) = (I) mit
R1 = Alkoxy
R1 = Alkoxy
OAIk = Ci-Cs-Alkoxy-
R2 = nichtsubstituiertes Amino, Mono- oder disubstituiertes
Amino, die bereits erwähnten
heterocyclischen Reste,
R3 hat die schon angegebene Bedeutung.
R3 hat die schon angegebene Bedeutung.
jo Die Identität der nach diesem Verfahren erhaltenen
Produkte und der nach dem Verfahren c) erhaltenen Produkte, wenn R1 = Alkoxy ist, rechtfertigt die
aufgestellte Reaktionsgleichung.
g) Man setzt ein 2-R>-4-Halogen-5-R3-thieno[3,4-d]-pyrimidin
der allgemeinen Formel (XII) mit einer Verbindung R2H (VII) gemäß der Gleichung um:
(XII) (VII)
(D
In diesen Formeln bedeutet
Hai = Halogen.
R' = Alkyl,
Hai = Halogen.
R' = Alkyl,
R2 = Alkoxy, nichtsubstituiertes Amino, Mono- oder
disubstituiertes Amino, die bereits erwähnten heterocyclischen Reste,
R3 hat die bereits angegebene Bedeutung.
R3 hat die bereits angegebene Bedeutung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere
cardiovasculäre, respiratorisch analeptische, stimulierende
oder depressive Wirkungen für das zentrale Nervensystem, analgetische, antiinflammatorische, diuretische,
cytostatische und fungicide Wirkungen.
Die cardiovasculäre Aktion wird insbesondere durch eo
den folgenden pharmacologischen Versuch bewiesen:
Man mißt das Minutenvolumen in die Thorax-Aorta (Herzminutenvolumen) in die vertebrale Arterie (Gehirnminutenvolumen)
und in die femorale Arterie (peripherisches musculocutanes Minutenvolumen) bei dem nembutal-anaesthesierten und künstlicher Atmung
unterworfenem Hund.
Die Messungen wurden mittels periarterieller Sonden gemäß dem Prinzip der elektromagnetischen Debitmetrie
durchgeführt. Die allgemeinen Versuchsbedingungen wurden bereits in der Literatur beschrieben (D
We 11 eηs und E. Wauters, Arch. Int. Pharmacod
171/1,246 [1968]). Die Verabreichung des Medikaments erfolgte intravenös.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich:
Monohydrochlorid von 2-Chlor-4-isopropylaminothieno[3,4-d]-pyrimidin
(Verbindung A),
Monohydrochlorid von 2-Chlor-4-morpholinthieno[3,4-d]-pyrimidin (Verbindung B),
Monohydrochlorid von 2-Chlor-4-(3-methylmorpholin)-thieno[3,4-d]-pyrimidin (Verbindung C),
Monomaleat von 2-n-Propylamino-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin (Verbindung D)
und Monomaleat von 2-n-Propyl-4-isopropyiamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin (Verbindung E),
hat unter diesen Bedingungen folgende Wirkungen hervorgerufen:
Monohydrochlorid von 2-Chlor-4-morpholinthieno[3,4-d]-pyrimidin (Verbindung B),
Monohydrochlorid von 2-Chlor-4-(3-methylmorpholin)-thieno[3,4-d]-pyrimidin (Verbindung C),
Monomaleat von 2-n-Propylamino-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin (Verbindung D)
und Monomaleat von 2-n-Propyl-4-isopropyiamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin (Verbindung E),
hat unter diesen Bedingungen folgende Wirkungen hervorgerufen:
Die Verbindungen A, B und E, in einer Dosis von
2 mg/kg des Tieres, bewirkten eine merkliche Erhöhung
des cardialcn, cerebralen und femoralen Minutenvolumens.
Die Verbindungen C und D, bei gleicher Verabreichungsdosis, rufen eine merkliche Erhöhung
des cardialen Minutenvoluiiiens und eine starke
Erhöhung des cerebnilen und femoralen Minutenvoluiiiens
hervor; die cerebrate Zirkulation inibesondere vergrößert sich um 30 bis 40% während mindestens 40
Minuten.
Die analeptisch respiratorische Wirkung wurde bewiesen mit dem in morphinische respirative Depression
versetzten Kaninchen. Unter diesen Bedingungen habeii die erfindungsgemäüen Verbindungen Monohy-
iO
drochlorid von 2-Äthoxy-4-isopropyl-amino-thieno-[3,4-d]-pyrimidin
(Verbindung F) und Monohydrochlorid von 2-Äthoxy-4-n-propyl-amino-thieno[3,4-d]-pyriiiiidin
(Verbindung G) bei einer Dosis von 2,5 mg freier Base/kg des Tieres eine Wirkung äquivalent derjenigen,
wie sie durch eine sechsmal größere Dosis von Diäthylnicotinamid erzeugt wird.
Die letalen Dosen 50(DLi0) wurden bei der Ratic und
der Maus auf intravenösem Weg bestimmt. Für die obenerwähnten Verbindungen A bis G sind die
verzeichneten Ergebnisse ausgedrückt in mg der Verbindung pro kg Tier in Her folgenden Tabelle
zusammengestellt:
Produkt
Lösungsmittel
Hatte
DL.S0 Maus
A | Propylenglykol + Wasser | 65 |
B | Polyäthylenglykol + Äthanol | 130 |
C | Wasser | 109 |
D | Glykoiurol | 25,5 |
E | Polyäthylenglykol | - |
F | Wasser | 49 |
G | Wasser | 42 |
Zum Vergleich | ||
Papaverin | - | - |
Cinnarizin | _ | 56 r |
Die zuvor beschriebenen Versuche beim Hund sind bei intravenöser Gabe von 2 mg der jeweiligen
Verbindung pro kg Körpergewicht nochmals zusammen mit den mit den Vergleichsverbindungen Papaverin und
Cinnarizin erzielten Ergebnissen zusammengestellt. Die Wirkungen der einzelnen Verbindungen auf die
Blutvolumina sind durch eine Zahl wiedergegeben, die wie folgt ermittelt wurde: Die Bewertung 1 wurde
117
21
23
21
23
33 mg/kg
gegeben, sobald die festgestellte Steigerung des Minutenvolumens oberhalb von 10% während mehr als
20 Minuten oder oberhalb von 20% während mehr als 10 Minuten lag, and die Bewertung 2 wurde gegeben,
wenn diese Erhöhung oberhalb von 20% während mehr als 20 Minuten betrug. Auf diese Weise sind alle
Zwischenbewertungen zwischen 0 und 2 möglich.
Produkt
Herzminutenvolumen
Penphensches, | Gehirnminuten |
musculocutanes | volumen |
Minutenvolumen | |
1,50 | 1,00 |
0,65 | 2,00 |
1,30 | 1.60 |
1,40 | 1,10 |
1,25 | 1,25 |
0,70 | 0,70 |
0,60 | 0,80 |
Erfindungsgemäß | 0,65 |
A | 2,00 |
B | 1,50 |
C | 0,60 |
D | 1,75 |
E | |
Zum Vergleich | 0,85 |
Papaverin | 0,30 |
Cinnarizin | |
Aus diesen Werten ist ersichtlich, daß alle untersuchten Verbindungen den Vergleichsverbindungen überlegen sind, insbesondere hinsichtlich des Gehirnminutenvolumens.
Papaverin besitzt bekanntermaßen eine cerebrale vasodilatatorische Wirkung und Cinnarizin ist ebenfalls
ein vasodilatatorisch wirksames MhteL
oralem, parenteralem oder rectalem Weg, zusammen
mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden.
feste oder flüssige sein, enthalten in Kapseln, Tabletten,
umhüllt oder nicht umhüllt Dragees, Lösungen oder
allgemeinen in der Ph&rmacie üblich sind. Tablettenzu-
Il
taten umfassen unter anderem Lactose, Kartoffel- oder Maisstärke. Talcum, Gelatine, Cellulose, Zucker. Kieselsäure,
Magnesium- oder Calciumstearat, Polyvinylpyrrolidon und verschiedene Farbstoffe und Aromen.
Für parenterale Verabreichung soll der Träger eine sterile parenteral zulässige Flüssigkeit sein. z. B. Wasser.
Polyvinylpyrrolidon-Lösung, oder auch ein parenteral zulässiges öl, beispielsweise Erdnußöl.
Für rectale Verabreichung kann der Träger ein Grundbestandteil für Suppositorien sein, z. B. Cacaobutter
oder eine Mischung aus Glyccride n.
Die Verabreichungsformen können vorteilhafterweise
einheitliche Dosierungen enthalten.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Ampullen und Suppositorien enthalten vorzugsweise eine einheitliche
Dosis zwischen 1 und 160 mg.
Die Lösungen und Suspensionen enthalten vorzugsweise
0,1 bis 1 Gew.-°/o an aktiver Substanz gemäß der Erfindung, aber die Dosis kann von 0,1 bis 10 Gew.-°/o
gehen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellung von 2-ChIor-3-isopropylanr.nothieno[3,4-d]-pyrimidin
45 g (0,22 Mol) 2,4-Dichlor-thieno[3,4-d]-pyrimidin werden in 1800 ml absolutem Äthanol suspendiert. Zu
dem gekühlten Gemisch gibt man unter starkem Rühren tropfenweise 28,5 g (0,48 Mol) lsopropylamin, wobei die
Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wird. Man erhält eine klare Lösung, die man bei Zimmertemperatur
noch eine Stunde rührt. Die Lösung wird dann eingedampft, wobei darauf geachtet werden muß, daß
die Badtemperatur 300C nicht überschreitet. Den sirupösen Rückstand gießt man unter ständigem Rühren
in Eiswasser. Es bildet sich ein gelber fester Körper, den
man abschleudert, mit Wasser wäscht und trocknet. Man erhält 49 g 2-Chlor-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin,
das entspricht 98% der theoretischen Ausbeute.
Schmelzpunkt 189 bis 1910C.
Schmelzpunkt 189 bis 1910C.
Analyse für C9HIOClNjS(MoL-GeW.: 227,7):
Berechnet:
C 47,49, H 4,42, N 18,44, Cl 15,57, S 14.08%;
gefunden:
Γ 47 Cn UI Λ CA M lUJjt Γ·\ IdI ClJ f\-li\L
V^ -Tt ,^v, Ii -Γ,νιτ, ι-* ΐυ,-Γ-τ, \^ι ■ ~r,^»£., J ι-τ,ν# "TU.
Das Produkt ist leicht in üblicher Weise in das
Monohydrochlorid überzuführen.
F.220°C(Zers.)
F.220°C(Zers.)
Analyse für CgHi0CIN3S HCI (Mol.-Gew.: 264,1):
Berechnet: N 15,89. Cl 26.84. S 12.14%;
gefunden: N 15.70, Cl 27,10, S 11,75%.
Auf gleiche Weise stellt man die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen her:
2-Chlor-4-propyIatnino-thieno[3,4-d]-pyrimidin;
F. 134 bis 136° C (Toluol).
2-Chlor-4-isobutyIamino-thieno[3,4-d]-
pyrimidin; F. 64° C).
2-Chlor-4-(sec-butylaniino)-thieno[3,4-d]-
pyrimidin; F. 165 bis 169° C (Toluol).
2-Chlor-4-[N-( 1 -ΗγαΓθχγηιεϋι>Ί-ϊΛγ1)3πΐ!ηο>
thieno[3.4-d>pyriniidm;F.177bis 178°C).
2-Chlor-4-[N-1 -hydroxymethyl-2-hydroxyäihyi)amino]-tnieno[3,4-d]-pynmidin:
F. 174 bis 175° C (Aceton).
2-Chlor-4-diäthy1amino-thieno[3,4-d]-pynmidin;
2-Chlor-4-diäthy1amino-thieno[3,4-d]-pynmidin;
F. 96 bis 97°C (Essigsäureäthylhexylester). 2-Chlor-4-[di(2-hydroxyäthyl)-amino]-ihieno-
[3,4-d]-pyrimidin; F. 1453C(Zers.}(Aceton).
2-Chlor-4-cyclopentylamino-thieno[3,4-d]-
pyrimidiniF. 148 bis 149.5°C (Benzol).
2-Chlor-4-cyclopropylamino-thieno[3.4-d]-
pyrimidin:F. 1IJ0C (Zers.) (Benzol).
2 Chlor-4-dnilino-thieno[3,4-d]-pyrimidin:
F. 180 bis 182°C (Benzol).
2-Chlor-4-pyrrolidino-thieno[3,4-d]-pyrimidin;
2-Chlor-4-pyrrolidino-thieno[3,4-d]-pyrimidin;
F. 131 bis 133° C*).
2-Chlor-4-piperidino-thieno[3,4-d]-pyrimidin:
2-Chlor-4-piperidino-thieno[3,4-d]-pyrimidin:
F. 90 bis 94° C (Benzol).
2-Chior-4-morpholino-thieno[3,4-d]-pyrimidin;
2-Chior-4-morpholino-thieno[3,4-d]-pyrimidin;
F. 133 bis 135°C (Aceton).
2-Chlor-4-(2-methyl-morpholino)-thieno[3.4d]-
2-Chlor-4-(2-methyl-morpholino)-thieno[3.4d]-
pyrimidin;F.95bis 100° C*).
2-Chlor-4-(3-methyl-morpholino)-thieno[3.4-d]-
pyrimidin; F. 126 bis 128°C (Toluol-Hexan).
2-Chlor-4-(4-methyl-piperazino)-thieno[3,4-d]-pyrimidin;F. 119 bis 12TC
(Essigsäureäthylhexylester). 2-Chlor-4-morpholino-5-methyl-thieno[3.4-d]-
pyrimidin;Chlorhydrat: F.240°C(Zers.)*).
2-Chlor-4-(3-methyl-morpho!ino)-5-methylthieno[3,4-d]-pyrimidin:
Chlorhydrat:
F.?22°C(Zers.)·).
* (Nicht umkristallisiert.
Der Überschuß an Amin. der die freiwerdende
Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, kann gegebenenfalls, wenigstens in äquivalenter Menge, durch Triäthylamin
ersetzt werden.
Die Ausgangssubstanz für die Synthese der Verbindungen gemäß Beispiel I, das 2,4-Dichlor-thieno[3,4-d]-pyrimidin,
ist eine neue Verbindung, die durch Chlorieren von 2,4-Dihydroxy-thieno[3,4-d]-pyrimidin
mit Phosphoroxychlorid bei Rückflußtemperatur in Gegenwart von N,N-Diäthylanilin erhalten wird. F. 122
bis 128°C Reinigung kann durch Vakuumsublimation erfolgen. Die Ausbeute beträgt 70%, bezogen auf die
Dichlorverbindung: F. 133 bis 134° C.
Analyse für C6H2CIjN2S (Mol.-Gew.:205):
Berechnet: C 35,2, N 13,66, Cl 34,6, S 15,64%; gefunden: C 35,6, N 13,66, Cl 34,6, S 15,54%.
Z4-Dihydroxy-thieno[3,4-d]-pyrimidin seinerseits ist eine neue Verbindung. Sie wird durch 4stündiges
Erhitzen von in absolutem Äthanol suspendierten S-Ureido-^-carbomethoxy-thiophen mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure am Rückfluß erhalten. Ausbeute 65%. F. > 300° C.
Berechnet: C 42& H 2,40, N 16,66. S 19,05%;
gefunden: C 42,7, H 2,67, N 16,64. S 1930%.
b5 neue Verbindung, erhält man durch Hinzufügen einer
wäßrigen Kalhimcyanatlösung zu einer salzsauren
"Lösung des a-Amino^-carbomethoxy-thiophen-Chlor
hydrats bei Zimmertemperatur. Ausbeute: 80%.
F. 165°C Dunkelfärbung, 197"C Schmelzen unter
Zersetzung.
Analyse für C-H,,N>O3S (Mol.-Gew.: 200.2):
Berechnet: C 42,0, H 4,03, N 13,99%;
gefunden: C 42.3. H 4,56, N 13.53%.
gefunden: C 42.3. H 4,56, N 13.53%.
Das Hydrochlorid des S-Amino^-carbomethoxyihiophen
ist bekannt und kann beispielsweise hergestellt werden nach B. R. Baker et coll., J. Org. Cheni. 18
(1953). 138.
Herstellung von 2-Ch!or-4-äthoxy-!hieno[3,4-d]-pyrimidin
6,)5 g (0,03MoI) 2,4-Dichlor-thieno[3,4-d]-pyrimidin
werden in 250 ml absolutem Äthanol bei 0°C suspendiert.
Unter ständigem Rühren tropft man eine Lösung von 0,03 Mol Natriumäthylat in Äthanol zu, wobei die
Geschwindigkeit der Zugabe sich nach der Temperatur des Reaktionsgemisches richtet, die auf 0 bis 5°C
gehalten werden muß. Man erhält eine klare Lösung, in der sich nach und nach ein Niederschlag bildet. Das
Gemisch wird noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in 2 1 F.iswasser gegossen und anschließend
filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 5,2 g 2-Chlor-4-äthoxy-thieno[3,4-d]-pyrimidin (81% der Theorie).
F. 136 bis 14O0C.
F. 136 bis 14O0C.
Analyse KJrC8H7CIN2OS (Mol.-Gew.: 214,7):
Berechnet:
C 44,7, H 3,28, N 13,03, S 14,94, Cl 16,51%;
gefunden:
C44.2, H 3,52, N 13,13, S 14,95, Cl 16,70%.
Herstellung von 4-Isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin
In eine Lösung von 3,9 g (0,017MoI) 2-Chlor-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin
in 150 ml absolutem Äthanol gibt man 15 g Zinkpulver. Unter Rühren werden 25 ml Eisessig zugetropft Danach wird bei
Zimmertemperatur 36 Stunden gerührt Man filtriert über Diatomeenerde und gießt das Filtrat in 700 ml
Eiswasser. Der pH der Lösung wird mit Natriumhydroxid auf 8 eingestellt Man extrahiert mehrmals mit Äther.
Die Ätherphase wird mit Wasser so lange gewaschen, bis man einen pH-Wert 7 erhält, trocknet dann über
Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man erhält 13 g 4-Isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin mit
einem geringen Gehalt an Ausgangsmaterial. Nach chromatographischer Trennung und Umkristallisation
in Essigsäureäthylester erhält man 03 g (25% der Theorie) gereinigter Substanz, die unter Zersetzung bei
230° C schmilzt
Analyse für C9HnNsS (MoL-Gew.: 193,28):
Berechnet: C 56,0, H 5,73, N 21,72%;
gefunden: C 56,1, H 538, N 21,72%.
gefunden: C 56,1, H 538, N 21,72%.
Herstellung von 2-n-Propylamino-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin
Im Autoklav wird 6 Stunden bei 1400C eine Lösung
von 13 g (0,057 Mol) 2-Chlor-4-isopropylamino-thicno[3,4-d]-pyrimidin in 250 ml n-Propylamin erhitzt. Die
Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft und der feste Rückstand mit Äther aufgenommen. Man entfärbt
mit Aktivkohle und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton
erhält man 9,05 g 2-n-Propylamino-4-isopropylamino· thieno[3,4-d]-pyrimidin (63% der Theorie).
F. 116bis 118°C.
F. 116bis 118°C.
Die in wenig Äthanol gelöste freie Base kann beispielsweise in das Monomaleat übergeführt werden
durch Zugabe einer konzentrierten äthanolischen Maleinsäurelösung und Zugabe von Äther. Man erhält
9,7 g Maleat (73% der Theorie).
F.189°C(Zers.).
F.189°C(Zers.).
Analyse für CnH18N4S · 1 C4H4O4 (Mol.-Gew. 366,4):
Berechnet: C 52,5, H 6,06, N 15.3, S 8,75%;
gefunden: C 52,6, H 6,08, N 15.2, S 8,99%.
gefunden: C 52,6, H 6,08, N 15.2, S 8,99%.
Die Base kann auch in das Monohydrochlorid übergeführt werden durch Lösen in Methanol, Zugabe
einer methanolischen Chlorwasserstoffsäureiösung und Zugabe von Äther. F. 183 bis 185° C.
Analyse für C12H18N4S ■ 1 HCl (Mol.-Gew.: 286,8):
Berechnet: C 50,2, H 6,67, N 19,5%;
gefunden: C 49,8. H 6,75, N 19,1%.
gefunden: C 49,8. H 6,75, N 19,1%.
Beispiel ό
Herstellung von 4-Isopropylamino-2-morphoIinothieno[3,4-d]-pyrimidin
Man mischt 6 g (0,026 Mol) 2-Chlor-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin
und 25 ml Morpholin, erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, gießt das Gemisch
unter Rühren in Wasser und erhält dabei eine braune Substanz, die man abfiltriert mit Wasser wäscht und
trocknet. Das Produkt wird in das Maleat übergeführt, das man aus Aceton umkristallisiert Die freie Base
erhält man daraus durch Alkalisieren. Ausbeute: 3,4 g; F. 202°C(Zers.).
Analyse für Q3H,8N4OS (MoL-Gew.: 278,4):
Berechnet: C 56,0, H 6,51, N 20,1, S 11,51%;
gefunden: C 55,9, H 6,50, N 20,0, S 11,63%.
gefunden: C 55,9, H 6,50, N 20,0, S 11,63%.
Herstellung von 2,4-Dimorpholino-thieno[3,4-d]-pyrimidin
(Maleat) -
Man geht wie im Beispiel 1 aus von 2,4-Dichlor-thienop,4-dj-pyrimidin
und erhitzt unter Rückfluß mit einem Überschuß an Morpholin- Das abgekühlte
Reaktionsgemisch wird unter Rühren in Wasser gegeben. Es fällt eine gelbe Substanz an, die man mit
Wasser wäscht und trocknet, dann in wenig Benzol löst eine konzentrierte äthanolische Maleinsäurelösung
zugibt und Äther hinzufügt Das Maleat fällt aus und wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert Ausbeute:
40% der Theorie, F. 225° C iZenü.
AnalyseFQrCi4Hi8N4O2S ■ 1 C4H4O4(MoL-GeW.:422,5):
Berechnet: C51,1, H 5,25, N 13,2, S 7,58%;
gefunden: C 51,0, H 5,32, Ni31. S 7,73%.
Nach den in den Beispielen 4 bis 6 beschriebenen Verfahren kann man die Salze folgender erfindungsgemäßer
Verbindungen erhalten:
2-n-Butylamino-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-
pyrimidin (Maleat, F. 191°C[Zers.]).
2,4-di(Isopropylamino)-thieno[3,4-d]-
pyrimidin (Maleat, F. 174 bis 176° C).
2-Isobutylamino-4-isopropylamino-thieno-
[3,4-d]-pyrimidin (Maleat, F. 195° C [Zers.]).
2-(4-Methyl-piperazino)-4-isopropylaminothieno|3,4-d]-pyrimidin
(Dimaleat,
F. 190° C [Zer.]); freie Base: F. 145 bis 148° C.
2-Anilino-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-
pyrimidin (Maleat, F. 2600C [Zers.]).
2,4-di(n-Propylamino)-thieno[3,4-d]-
pyrimidin (Maleat, F. 185° C [Zers.]).
2-(4-Methyl-piperazino)-4-n-propyIaminothieno[3,4-d]-pyrimidin(Dihydrochlorid,
F. 296° C [Zers.]); freie Base:
F. 177 bis 18O0C
2-n-Propylamino-4-isobutylamino-thieno-[3,4-d]-pyrimidin (Maleat, F. 181 bis 182°C).
2-n-Propylamino-4-sec-butylaminothieno[3,4-d]-pyrimidin (freie Base:
F. 147 bis 149° C).
2-n-Propylamino-4-diäthylamino-thieno[3,4-d]-
2-n-Propylamino-4-diäthylamino-thieno[3,4-d]-
pyrimidin (freie Base: F. 115 bis 119°C).
2-n-PΓop>iamino-4-cyclopentylaminothieno[3,4-d]-pyrimidin
(Maleat,
F. 178° C [Zers.]).
2-n-Propylamino-4-pyrrolidino-thieno[3,4-d]-
2-n-Propylamino-4-pyrrolidino-thieno[3,4-d]-
pyrimidin (Maleat, F. 184° C [Zers.]).
2-n-Propylamino-4-morpholino-thieno[3,4-d]-
pyrimidin (Maleat, F. 181 bis 183°C). 2-(4-Methyl-piperazino)-4-morpholinothieno[3,4-d]-pyrimidin
(Dimaleat,
F. 210°C[Zers.]); freie Base: F. 165 bis 167°C.
2-Pyrrolidino-4-morpholino-thieno[5,4-d]-
pyrimidin (Maleat, F. 205° C [Zers.]).
2-n-Propylamino-4-[N-(l-hydroxymethyläthyl)amino]-thieno[3,4-d]-pyrimidin
(Maleat, F. 205° C [Zers.]). 2-n-Propylamino-4-[N-(1-hydroxymethyl-2-hydroxy-äthyl)amino]-thieno[3,4-d]-
pyrimidin (Chlorhydrat, F. 192° C [Zers.]).
2-Athylamino-4-isopropylamino-thieno-[3,4-d]-pyrimidin (Maleat, F. 174 bis 175° C).
2,4-di(Anilino)-thieno[3,4-d]-pyrimidin Chlorhydrat, F. 245" C [Zers.]).
Herstellung von 4-Isopropylamino-5-methyl-2-n-propylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin
Man erhitzt über 6 Stunden bei 140°C eine Lösung
von 12 g (0,0496 Mol) 2-Chlor-4-isopropylamino-5-methyl-thieno[3,4-d]-pyrimidin
in 250 ml n-Propylamin im Autoklav. Das Gemisch wird unter Vakuum cingedampft
und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, das Filtrat
mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel im
Vakuum vertrieben. Man erhalt 163 g eines dunkelroten
Sirups.
Für die Hersteilung des Maleats wird der Sirup in
einer geringen Menge absolutem Äthanol gelöst und eine konzentrierte äthanolische Maleinsäurelösung
zugegeben, danach Äther. Man kristallisiert aus Aceton um und erhält 13,7 g (72% der Theorie) Maleat des
4-lsopropylamino-5-methyl-2-n-propylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin.
F. 178° C (Zers.).
F. 178° C (Zers.).
Analyse für Ci3H20N4S · 1 C4H4O4(MoL-GeW.: 380,5):
Berechnet: N 14,72, C 53,5, H 631, S 8,42%;
gefunden: N 14,68, C 53,2, H 6,47, S 8,70%.
gefunden: N 14,68, C 53,2, H 6,47, S 8,70%.
Das eingesetzte 2-Chlor-4-isopropylamino-5-Inethylthieno[3,4-d]-pyrimidin
ist eine neue Verbindung, die aus 2,4-Dichlor-5-methyl-thieno[3,4-d]-pyrimidin und Isopropylamin
gemäß Beispiel 1 mit 80% Ausbeute erhalten wird.
F. 118 bis 119° C (Toluol).
F. 118 bis 119° C (Toluol).
Analyse fürCioH]2N3CIS (Mol.-Gew.: 241,75):
Berechnet:
N 1736, Cl 14,66, S 13.26, C 49,65, H 5,00%;
gefunden:
N 17,52, Cl 14,85, S 13,50, C 49,3, H 4,79%.
Das eingesetzte 2,4-Dichlor-5-methyl-thieno[3,4-d]-pyrimidin ist ebenfalls eine neue Verbindung, erhalten
aus 2,4-Dihydroxy-5-methyl-thieno[3,4-d]-pyrimidin und Phosphoroxichlorid durch Umsetzen unter Rückfluß in
Gegenwart von Ν,Ν-Diäthylanilin. Man reinigt durch
Sublimation. Die Ausbeute überschreitet 83%.
F. 134 bis 136° C.
F. 134 bis 136° C.
Analyse für C7H4Cl2N2S (Mol.-Gew.: 219,1):
Berechnet:
N 12,80, C 38,35, H 1,84, S 14,62, Cl 32,35%;
gefunden:
N 1230, C 38,70, H 2,00, S 14,32, Cl 32,00%.
Das 2,4- Dihydroxy-5-methyl-thieno[3,4-d]-pyrimidin ist ebenfalls neu und erhältlich aus 3-Carbäthoxy-2-methyl-4-ureido-thiophen
durch Erhitzen unter Rückfluß mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in absolutem
Äthanol. Ausbeute: 70%.
F. >300°C.
F. >300°C.
Analyse für C7H6N2O2S(MoL-GeW.: 182,2):
Berechnet: N 15,36, C46,1, H 3,32, S 17,60%;
gefunden: N 15,39, C45,9, H 3,51, S 17,45%.
gefunden: N 15,39, C45,9, H 3,51, S 17,45%.
Das 3-Carbäthoxy-2-methyl-4-ureido-thiophen ist eine neue Verbindung, hergestellt aus dem Hydrochlorid
des 4-Amino-3-carbäthoxy-2-methyl-thiophen und Kaliumcyanat in salzsaurem Milieu bei Zimmertemperatur.
Ausbeute: 89%.
F. 186 bis 192° C.
F. 186 bis 192° C.
Analyse für C9H12N2O3S (Mol.-Gew.: 228,3):
Berechnet: N 12,28, S 14,05, C47.30, H 5,30%;
gefunden: N 12.26. S 14.36, C47,7. H 5,38%.
Das Hydrochlorid d<:s 4-Amino-3-earbäthoxy-2-mcthyl-thiophens
ist auch eine neue Substanz, die hergestellt wird in Äther bei Zimmertemperatur aus
dem Oxim des S-Carbäthoxy^-methyl^-oxo-tetrahy-
809 635/156
drothiophens und einer äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung. Ausbeute: 40%.
F. 185° C (Zers.) (Äthanol-Äther).
F. 185° C (Zers.) (Äthanol-Äther).
Analyse für C8HnNO2S- HCl(MoL-Gew.:221,7):
Berechnet:
N 631, S 14,4, CM6.0, C 433, H 5,45%;
gefunden:
N 636, S 14,2, Cl 163, C 43,2, H 5,63%.
Schließlich wird das Oxim des 3-Carbäthoxy-2-methyl-4-oxo-tetrahydrothiophen
hergestellt in Alkohol unter Rückfluß aus S-Carbäthoxy^-methyl^-oxo-tetrahydro-thiophen
(Takaya et CoIL, Buil Chem. Soc.
Japan 41 [1968], 2086) und Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von Bariumcarbonat. Ausbeute: 91 %.
S-Carbäthoxy^-methyM-oxo-tetrahydrothiophenoxim
ist ein öliges Produkt
Analyse für C8H13NO3S (MoL-Gew.: 203.3):
Berechnet: N 6,88, S 15,8%;
gefunden: N 6,96, S 15,6%.
gefunden: N 6,96, S 15,6%.
Herstellung von 4-Morpholino-2-n-propylthieno[3.4-d]-pyrimidin
Man setzt in kleinen Portionen 3 g (0,014 Mol) 4-Chlor-2-n-propyl-thieno[3,4-d]-pyrimidin unter Rühren
zu 12 ml Morpholin, das auf 00C abgekühlt ist, zu.
Die Geschwindigkeit der Zugabe richtet sich nach der Temperatur des Reaktionsgemisches, die 10"C nicht
überschreiten darf. Anschließend wird bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Man läßt 24 Stunden
stehen und gießt dann das Gemisch unter Rühren in 500 ml kaltes Wasser. Der Niederschlag wird mit
Wasser gewaschen und getrocknet, dann in Methanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und das
Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Ausbeute: 2,5 g (68% der Theorie) 4-Morpholino-2-n-propyl-thieno[3,4-d]-pyrimidin.
F. 102 bis 1050C.
F. 102 bis 1050C.
Analyse fürC,3H,7N3OS(Mol.-Gew.: 263,4):
Berechnet: C 59,2, H 6,50, N 15,9, S 12,17%;
gefunden: C 59,1, H 6,54, N 15,9, S 12,14%.
gefunden: C 59,1, H 6,54, N 15,9, S 12,14%.
Das Monohydrochlorid wird hergestellt durch Lösen der Base in Benzol, Zugabe einer wasserfreien
äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung und Hinzufügen von Äther.
F. 230° C (Zers.).
F. 230° C (Zers.).
Analyse KSrC13H17N3OS 1 HCl (Mol.-Gew: 299,8):
Berechnet: N 14,0, S 10,69, Cl 11.82%;
gefunden: N 13,9, S 10,23, Cl 11,83%.
gefunden: N 13,9, S 10,23, Cl 11,83%.
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
2-n-Propyl-4-(3-methyl-morpholino)-thieno-
[3.4-d] -pyrimidin (Maleat.
F. 144 bis 146'Cflsopropanol]).
2-n-Propyl-4-(4-methyl-pipera/ino)-thieno[3.4-d]-pynmidin(Ditnaleat,
R 189°C[Zers.][Äthanol]).
F. 144 bis 146'Cflsopropanol]).
2-n-Propyl-4-(4-methyl-pipera/ino)-thieno[3.4-d]-pynmidin(Ditnaleat,
R 189°C[Zers.][Äthanol]).
2-n-Propyl-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin*)
(Maleat,
F. 132 bis 134° C [Essigsäureäthylester]).
F. 132 bis 134° C [Essigsäureäthylester]).
*) Freie Base:
F. 137 bis 13 9,5° C (Essigsäureäthylester).
F. 137 bis 13 9,5° C (Essigsäureäthylester).
Das Ausgangsprodukt, das 4-ChIor-2-n-Propylthieno[3,4-d]-pyrimidin
ist neu und wird erhalten durch 2stündiges Erwärmen auf 6O0C von Phosphoroxichlorid
und 4-Hydroxy-2-n-propy!-thieno[3,4-d]-pyrimidin in Gegenwart von Ν,Ν-Diäthylanilin. Ausbeute: 57%.
F. 78 bis 8O0C (Acetonitril).
F. 78 bis 8O0C (Acetonitril).
Analyse für C9H9N2CIS (Mol.-Gew.: 212,7):
Berechnet: N 13.16, S 15,07, Cl 16,66%;
gefunden: N 13,14, S 15,03, Cl 16,30%.
gefunden: N 13,14, S 15,03, Cl 16,30%.
Das 4-Hydroxy-2-n-propyl-thieno[3,4-d]-pyrimidin, das vorstehend eingesetzt wurde, ist eine neue Substanz
und wird erhalten durch Einwirkung von konzentriertem Ammoniak auf 2-n-Propyl-4-oxo-4H-thieno[3,4-d]-m-oxazin
bei Zimmertemperatur.
Ausbeute: 65%.
r, F. 212 bis 214° C (Essigsäureäthylester).
Ausbeute: 65%.
r, F. 212 bis 214° C (Essigsäureäthylester).
Analyse für C9H10N2OS (Mol.-Gew.: 194,3):
Berechnet: C 55,6, H 5.19, N 14,41, S 16,50%;
gefunden: C 55,9, H 5.20, N 14,42, S 16,50%.
gefunden: C 55,9, H 5.20, N 14,42, S 16,50%.
Das 2-n-PropyI-4-oxo-4H-thicno[3.4-d]-m-oxazin. ebenfalls eine neue Verbindung, stellt man her durch
Einwirkung von Essigsäureanhydrid bei Rücknußtemperatur auf S-Butanoylamino-thiophen^-carbonsäure.
π Ausbeute: ~ 50%.
π Ausbeute: ~ 50%.
F. 101 bis IO3°C(Essigsäurcanhydrid).
Analyse für C4H9NO2S (Mol.-Gew.: 195,2):
Berechnet: N 7,17, S 16,42%;
gefunden: N 7,10, S 16,55%.
gefunden: N 7,10, S 16,55%.
Die S-Butanoylamino-thiophen^-carbonsäure ist
ebenfalls neu und wird hergestellt durch selektive Hydrolyse von S-Butanoylamino^-carbomethoxy-thiophen
in einem Gemisch aus Natriumhydroxid, Wasser und Methanol bei Zimmertemperatur.
Ausbeute: 9Ό%.
F. 135bisl3B°C.
Ausbeute: 9Ό%.
F. 135bisl3B°C.
Analyse für C9H,, NO|S (Mol.-Gew.: 213,2):
Berechnet: C 50,7,
gefunden: C 50,9,
gefunden: C 50,9,
H 5,20, N 6,56, S 15,03%;
H 5,21, N 6,63, S 15,11%.
H 5,21, N 6,63, S 15,11%.
3-Butanoylamino-4-carbomethoxy-thiophen seiner-■»
seits ist eine neue Verbindung und wird erhalten durch Einwirkung von Buttersäureanhydrid auf das Hydrochlorid
des 3-Amino-4-carbomethoxy-thiophen in Gegenwart von Pyridin bei Zimmertemperatur. Ausbeute:
80%.
M) Kp.: 120 bis 124° C
M) Kp.: 120 bis 124° C
Analyse für CioHuNOjSfMol-Gew.: 227,2):
Berechnet: C52,8, H 5.76, N*\16, SH1I0/";
gebunden: C53.1. H 5.77. N 6.15, S 14,2%.
gebunden: C53.1. H 5.77. N 6.15, S 14,2%.
Das Hydrochlorid des J-Amino 4-carbomethoxythiophen
ist bekannt aus der Publikation von B. R. Baker et coll., siehe Beispiel 1.
Beispiel 10
Herstellung von 2,4-Diäthoxy-thieno[3,4-d]-pyrimidin
In eine Suspension von 6,15 g (0,03 Mol) 2,4-Dichlorthieno[3,4-d]-pyrim!din
in 100 ml absolutem Äthanol gibt man unter Kühlung tropfenweise eine äthanolische
Lösung von 0,06 Mol Natriumäthylat Die Reaktionstemperatur darf 0 bis 5°C nicht überschreiten. Die auf
Zimmertemperatur erwärmte Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockene
eingedampft Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser (50/50) erhält man 2,8 g 2,4-Diäthoxy-thieno[3,4-d]-pyrimidin
(42% der Theorie).
F. 84 bis 86° C.
F. 84 bis 86° C.
Analyse 1"UrC1OHi2N3O2S(MoL-GeW.: 2243).
Bt.schnet: C53.5, H 535, N 12,5, S 14,8%;
gefunden: C53,2, H 5,44. N 12,6, S 14,5%.
gefunden: C53,2, H 5,44. N 12,6, S 14,5%.
In gleicher Weise stellt man 2,4-Dimethoxy-thieno[3,4-d]-pyriniidin
F. 131 bis 132°C(Methanol)her.
Beispiel 11
Herstellung von 2-Äthoxy-4-n-propylaminothieno[3,4-d]-pyrimidin
Eine Losung von 23 g (0,01 Mol) 2,4-Diäthoxy-thieno[3,4-d]-pyrimidin
und 3,6 g (0,06 Mol) n-Propylamin in 50 ml absolutem Äthanol wird 10 Stunden unter
Rückfluß gekocht, dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach dem Umkristallisieren aus Toluol erhält man 14 g
2-Äthoxy-4-n-propylamino-thieno[34-d]-pyrimidin
(59% der Theorie).
F. 140 bis 142° C.
(59% der Theorie).
F. 140 bis 142° C.
Analyse für C,, H ,5N3OS (MoL-Gew.: 2373):
Berechnet: N 17,72, S 13,5%;
gefunden: N 17,46, S 13,8%.
gefunden: N 17,46, S 13,8%.
Die Substanz ist in bekannter Waise leicht in das Hydrochlorid überzuführen.
F.154°C(Zers.).
F.154°C(Zers.).
Analyse für Cn H15N3OS · HCl (MoL-Gew.: 273,8):
Berechnet: N 1534, S 12,9%;
gefunden: N 1532, S 13,0%.
gefunden: N 1532, S 13,0%.
Ebenso hergestellt wird 2-Äthoxy-4-isopropylaminothieno[3,4-d]-pyrimidin,
F. 154 bis 156°C, Hydrochlorid: F. 166°C(Zers.).
Beispiel 12
Herstellung von 2-Ätboxy-4-isopropylaminothieno[3,4-d]-pyrimidin
Eine Lösung von 4,5 g (0,02 Mol) 2-Chlor-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin
und 0,02 Mol Natriumäthylat in 200 ml absolutem Äthanol wird im Autoklav 6 Stunden bei 120°C erhitzt. Danach dampft man zur
Trockene ein. Der Rückstand wird in einem Äther/Wasser-Gemisch aufgenommen. Die Ätherschicht wird mit
Wasser neutral gewaschen und über Na2S(X getrocknet.
Man filtriert und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand (4,4 g) wird umkristallisiert in einem Gemisch
aus Essigsäureäthylhexylester und 30% Essigsäureäthylester. Ausbeute: 3,2 g (68% der Theorie).
F. 155 bis 156° C.
F. 155 bis 156° C.
Analyse für C,ιΗι,Ν,OS(Mol.-Gew.:237,3):
Berechnet: N 17,72. S 13,5%;
gefunden: N 17,44, S 13,9%.
gefunden: N 17,44, S 13,9%.
Das Produkt ist verglichen worden mit dem gemäß Beispiel 11 hergestellten Produkt, dessen Schmelzpunkt
154 bis 1560C betrug. Die Identität der beiden
Substanzen wurde bestätigt durch die Prüfung der Mischungen und durch IR-Spektroskopie.
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Thieno[3.4-d]-pyrimidine der allgemeinen Formell)dino-, Μοφηοΐϊηο-, 2-Methyl- und 3-Me-ϋ^Ι-πιοφηοϋηο- oder 4-Methyl-piperazinorest bedeutet, wenn M = H>, während, wenn M = Alkali- oder Erdalkalimetall R3 einen Cj — C$-Alkoxyrest bedeutet,
R3 = Wasserstoff oder einen Ci-Cz-Alkylrest.10. Verfahren zur Herstellung der Thieno[3.4-d]-pyrimidine nach Anspruch 1, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,4-Dialkoxy-S-R1-ο thieno[3.4-d]-pyrimidin der allgemeinen FormelR3 O—Alkin der bedeutetR1 = Wasserstoff, Halogen, einen C1-Cz-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Amino-, Ci -CVAlkylamino-, Allylamino-, Hydroxy-Ci— C7-alkyIamino-, Cj-Ce-Cycloalkylamino-, Phenylamino-, Di-(Ci —Cj-alkylJ-amino-, Di-(hydroxy-Ci -C7-alky!)-amino-, C, -O-Alkyl-hydroxy-Ci — O-afkylamino-. Pyrrolidino-, Piperidino-, Μοφποϋπο-, 2-Methyl- und 3-MethylmorphoIino-,4-Methylpiperazinorest,R- " alle Bedeutungen von R1. ausgenommen einen Ci — O-Alkylrest; R1 und R-' können außerdem nicht H und H. Halogen und Halogen, H und Halogen sowie Halogen und H bedeuten,Ri = Wasserstoff odt.r einen Ci-Cr-Alkylrest,sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.2. 2-Chlor-4-isopropylamino-thieno[3,4-d}
pyrimidin.3. 2-^ΙθΓ-4-ΓποφΙκ>1ίηο-ΐΓΐίεπο[3,4^]-pyrimidin.4. 2-Chlor-4-(3-methy!morpholino)-thieno[3,4-dj-pyrimidin.5. ^-n-Propylamino^-isopropylaminoth ieno[3.4-d]-pyrimidin.6. 2-n-Propyl-4-isopropylamino-thieno(.J,4-d]-pyrimidin.7. 2-Äthoxy-4-isopropylamino-thieno[3,4-d}-pyrimidin.8. 2-Äthoxy-4-n-propylamino-thieno(3.4-d}-pyrimidin.9. Verfahren zur Herstellung der ThieniD[3,4-dJ-pyrimidine nach Anspruch 1,2 bis 4, dadurch gekennzeichnet daß man ein Z4-Dihak>gcri-5-R)-thieno[3,4-d]-pyrimidin der allgemeinen FormelR3 HaiHaiin an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formel R2M umsetzt, worin bedeutetHai = Halogen,M = Wasserstoff oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall.R- = einen Amino . C C-Alkylamino . AfIyI-amino-, Hydroxy-C ^ — C,—alkylamino-,Ci- C.-Cycloalkylamino-, Phenvlamino-, Di-(C -C-alkylj-amino-, Dilhvdroxy-C -C--alky!)-animo-. C --C-Alkyl-hydroxy-C - C -alkvhimmo-. Pyrrolidin«-. Piperi-O—AIkin an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel R-H umsetzt, worin bedeutetOAIk
R3einen C, - C-.-Alkoxyrest.
einen Amino-, Ci -C?-Alkylamino-, Allylamino-, Hydroxy-C! -O-alkylamino-. Cj- C-Cycloalkylamino-, Phenylamino-. Di-(Ci — C,-a!kyl)-amino-, Di-(hydroxy-Ci — Cz-alkyty-amino-, Ci -Cz-Alkyl-hydroxy-Ct — Cr-alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 2-Methyl- und 3-Methyl-morpholino- oder 4-Methylpiperazinorest.RJ = Wasserstoff oder einen Ci—Cz-Alkylrest. 11. Verfahren zur Hersteilung der Thieno[3,4-d]-pyrimidine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Halogen-4-R2-5-RJ· thieno[3,4-d]-pyrimidin der allgemeinen FormelR3 R2Haiworin bedeutetR2 = einen C,-C5-Alkoxy-, Amino-, C, -C7-Alkylamino-, Allylamino-, Hydroxy-Ci — C7-alkylamino-, Ci-Ct-Cycloalkylamino-, Phenylamino-. Di-(Ci- C7-alkyl)-amino-, Di-(hydroxy-Ci - Cr-alkyl^amino-, Ci - C7-Alkyl-hydroxy-Cr — Cralkylamino-, Pyrrolidino-. Piperidino-, Morpholino-, 2-Methyl- und 3-^lethyl-moφholino- oder 4-Methylpiperazinorest,
Halogen.Wasserstoff oder einen Ci-C7-Alkylrest.
in an sich bekannter Weise hydrogenolysiert.12. Verfahren zur Herstellung der Thieno[3,4-d]-pyrimidine der Ansprüche 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet daß man ein 2-Halogen-4-R2-5-R'-thieno[3,4-d]-pyrimidin der allgemeinen FormelHai
RJR' R2Ha!in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung derallgemeinen Formel R1M umsetzt, worin bedeutetHat = Halogen,M = H„ Alkali- oder Erdalkalimetall,R1 = einen Amino-, Ci — Cr-Alkylamino-, Allylamine-, Hydroxy-Ci—C7-aikylamino-, Ci- Cb-Cydoalkylamino-, Phenylamino-, Di-(Ct—C7-alkyI)-amino-, Di-(hydroxy-Ci -CT-aflcyl^amino-, Ci -Cz-Alkyl-hydroxy-Ci—Cz-alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Μοφποϋηο-, 2-Methyl- und 3-Me-ϋψΐ-πιοφηοΐίηο- oder 4-Methyl-piperazinorest bedeutet, wenn M = H, während, wenn M = Alkali- oder Erdalkalimetall. R' einen Ci — C5-Alkoxyrest bedeutet,R- = einen Amino-, Ci — G-Alkyiamino-, AlIyI-amino-, HydroxyCi — C7-alkylamino-,Cj -C-Cycloalkylamino-, Phenyiamino-. Di-(C, - C7-alkyl)-amino-. Di-(hydroxy-Ci — C7-alkyl)-amino-, Ci — C^-Alkyl-hydroxy-C; -G-aJkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine-, 2-Methyl- und 3-Methyl-rm^holino- oder 4-Methyl-piperazinorest oder einen Ci — C-.-Alkoxyrest, vorausgesetzt, daß R1 auch ein Ci — CrAlkoxyresi ist, und M dann ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeute uR> = Wasserstoff odereinen C1—C-Alkylrest.
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