DE2134880A1

DE2134880A1 - Neue Thieno-Pyrimidine

Info

Publication number: DE2134880A1
Application number: DE19712134880
Authority: DE
Inventors: Paul Dr.-Chem. Waterloo Croisier (Belgien)
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1970-07-14
Filing date: 1971-07-13
Publication date: 1972-05-25
Also published as: GB1324849A; JPS5344476B1; DE2134880C3; BE769843A; FR2100899A1; JPS53124291A; FR2100899B1; JPS5748118B2; US3850919A; DE2134880B2

Description

Patentanwälte
Dr. Ing. A. van der Werth ,* ι ·: ior

g der

Dr. F. Lederer

£i Harriburg go

Wilstorfer Straße 32 _Cas -j

UGB -» S.A.

Saint-Gilles-lez-Bruxelles/Belgien

4, chauss^e de Charleroi

NEUE THIENO-PYRIMIDIIiE

Prioritäti H. Juli 1970, Grossbritanien, Nr. 34144/70

Die Erfindung hat zum Gegenstand neue Thieno/ 3,4-d__7pyrimidine entsprechend der allgemeinen iormel (i):

(D

worin bedeuten:

R. » H, Halogen, Alkylradikal von Cj-C₇, Alkoxyradikal von C^-C₅, Amino, Alkylamino (von C^-C„), All^ylamino,Hydroxy-alkylamino (von C.~C,), Cycloalkylamino von Cz-Cg vorzugsweise von Cc-Cg, Phenylamino, Dialkylamino (Alkyl von C₁-C₇), Di(hydroxyalkyl)-amino (Alkyl von C₁-C₇), Alkyl(C₁-C₇)-hydroxy-B^yI-(C₁-C₇)-amino, Pyrrolidin, Piperidin, Alkylpyrrolidin und Alkylpiperidin, Morpholin, Alkyl-2- und Alkyl-3-morpholin, Dialkyl-3,5-morpholin, N-methylpiperazin,

209822/103Ö

= alle Bedeutungen von

213A880

radikal von C.-C.,; andererseits können R.

ausgenommen ein Alkyl-

und R₂

nicht H und H, Halogen und Halogen, H und Halogen, Halogen und H "bedeuten,

R^ = Wasserstoff oder ein Alkylradikal von C₁-C₇; und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren»

Die Erfindung "betrifft auch die Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung als Medikamente allein, oder zueammen mit geeigneten Excipientien_e

Das System ü!hieno/~3,4-d_7pyrimidine ist eine neue chemische Errungenschaft. Synthetisiert zum ersten Mal durch B.R. BAKER u. Kollegen (J.0rg.Chem_ej18, (1953) _f 138), wurde es später hergestellt durch R. COMPER und Kollegen (Ann.659t (1962),90) und durch ROBBA u. Kollegen (C.R.267, (1968, ΙΓγ·11), 697).

Jedoch führen die von diesen Autoren "benutzten Syntheseverfahren nur zu Verbindungen, welche entsprechen^ der Formel (i), worin R₁ Wasserstoff "bedeutet. Ausserdem sind die physiologischen Eigenschaften der so synthetisierten Thieno/~3,4-d~7py^imidine von ihren Autoren nicht geprüft worden, abgesehen von der Antimalaria-Aktivität eines an lactamischen Stickstoff substituierten Thieno/~3,4-d_7pyrimidins-4·

Die erfindungsgemäss R₁, R₂, R,- substituierten Thieno/~3_t4-d_7| pyrimidine können hergestellt werden durch eines der nach- j folgenden Verfahren: " I

a) Man lässt sich umsetzen ein 2,4-Dihalo~5-R*-thieno f

O 'i

/~3,4-d_7pyrimidin der Formel (II) mit einer Verbindung | R₉M (III), gemäss der Gleichung: \

Hai

(II)

+ R₂M

(III)

Hai

(IV)

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In dieser Gleichung "bedeuten:
Hal = Halogen

M=H oder Alkali- oder Erdalkalimetall R₉ = unsubstituiertes Amino, Mono- oder disubstituiertes Amino, oben erwähnte heterocyclische Radikale, wenn M=H, während, wenn M = Alkali- oder Erdalkalimetall, R₂ eine Alkoxygruppe von C₁-G₅ bedeutet;

R, hat die oben gegebene Bedeutung,

b) Durch Hydrogenolyse des 2~Halo-4-R₂-5-R.z-thieno/ 3,4-d_7 pyrimidine der Formel (IV) erhält man die entsprechende 2-hydrogenisierte Verbindung gemäss der Gleichung:

Hai

(IV) (I) mit R₁ = H.

In diesen Formeln bedeuten:

R₂ = Alkoxy, unsubstituiertes Amino, Mono- und disubstituiertes Amino, die bereits erwähnten heterocyclischen Radikale,
Hai = Halogen,

R, hat die gleiche Bedeutung wie oben.

Die Untersuchung durch magnetische Kernresonanz der durch die obige Hydrogenolyse erhaltenen Derivate zeigt, dass bei dem Verfahren (a) die Substitution an der 4-Stellung und nicht an der 2-Steilung bewirkt wird. Bei dieser letzteren Möglichkeit müsste man nach der Hydrogenolyse eine inter— cyclische Kupplung bei langem Abstand zwischen dem Thiophenproton 7 und dem Pyrimidinproton 4 beobachten (M.ROBBA u.a., Bull.Soc.Chim.Fr.tO,(1970),3630):

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Die Abwesenheit einer solchen Kupplung bestätigt daher die Substitution in der 4-Steilung·

c) Man lässt sich umsetzen das 2~Halo-4-R2~5*~IU"-"fcnieno £~3,4-d_<_7pyrimidin der Formel (IY) mit einer Verbindung gemäss der Gleichung:

al

(IV)

(V)

(D

In dieser Formel bedeuten? Hal = Halogen,

' M- H, Alkali- oder Erdalkalimetall, Ε, - nicht-substituiertes Amino, Mono- oder disubstituiertes Amino, die oben erwähnten heterocyclischen Radikale, wenn M= H, während, wenn M ein Alkali-, oder Erdalkalimetall ist, R₁ eine Alkoxygruppe τοπ CL-Oc darstellt,

Rp = niciitaubstituiertes Amino, Mono- oder disubatituiertei Amino, die oben erwähnten heterocyclischen Radikale; es kann ein Alkoxyradikal von Cj-Ck sein, wenn R₁ selbst ein Alkoxy ist,und wenn M dann ein Alkali« oder Erdalkalimetall istο

R, hat die gleiche Bedeutung wie oben·

d) Wenn in der Formel (I) R₁ und R₂ gleich sind und eine Amino-, Mono- oder disubstituierte Aminogruppe und die

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•2VJ4ÖÖU

oben erwähnten heterocyclischen Radikale bedeuten, lässt
man sich, umsetzen ein 2,4-Mhalo-5-R-z-thieno/~3,4-d_7pyrimidin der Formel (II) mit einem Überschuss eines Amins der Formel R₁H oder R₂H ("^I oder VII), gemäss der Gleichung:

oder R₂H

Hal

(ID

(VI) oder (VIl)

R₂(R₁)

In diesen Formeln bedeuten: Hai = Halogen

R₁ = R₂ = nichtsubstituiertes Amino, Mono- oder disubstituiertes Amino, die oben erwähnten
heterocyclischen Radikale;

R- . hat die gleiche Bedeutung wie oben·

e) Wenn in der Formel (I) R₁ und R₂ gleich sind und eine Alkoxygruppe von C₁-C₁- darstellen, lässt man sich umsetzen ein 2,4-Dihalo-5-R₅-*thieno/""3_t4-d__7pyrimidin der Formel (il) mit einem Überschuss eines Alkpli- oder Erdalkalialkoolats der Formel R₁M oder R₂M (VIII oder IX), gemäss der Gleichung:

Hai:

R₂(R₁)

Hai

R₁(R₂)

(II)

(VIII) oder (IX)

(D

In diesen Formeln bedeuten: Hai β Halogen

M « Alkali- oder Erdalkalimetall

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2 1 3488Q

R₁ = R₂ = Alkoxy «it C^-C~;

R, hat die gleiche Bedeutung wie oben,

f) Man lässt sich umsetzen ein 2,4--Dialkoxy-5-R.z~thieno /~3,4-d_7pyrimidin der Formel (X) mit einem Amin R₂H (VIl) geraäss der Gleichung:

L =

OAIk

(I) mit

_n = OAIk

(VII)

OAIk

(XI)=(I) mit R.-Alkoxy

In diesen Formeln bedeuten:
OAIk = Alkoxy von C..-G,-

R₂ = nichtsubstituiertes Amino, Mono- oder disubstituiert^s Amino, die oben erwähnten heterocyclischen Radikale;

R, hat die gleiche Bedeutung wie oben.

Die Identität der nach diesem Verfahren erhaltenen Produkte und der nach dem Verfahren c) erhaltenen Produkte, wenn R^ = Alkoxy ist, rechtfertigt die für das vorliegende Verfahren vorgeschlagene Reaktionsgleichung.

g) Man lässt sich umsetzen ein 2~R'..-4-Halo-5-R.z-thieno /~314-d__7pyrimidin der Formel (XIl) mit einer Verbindung RpH (VII) gemäss der Gleichung:

Ro

\ —"—"

Hal

(XII)

+R₂H-J

(VII)

(ι)

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ORIGINAL INSPECTED

In diesen Formeln "bedeuten:
Hal = Halogeni

₁ y

R₂= inneres Alkoxy, nichtsubstituiertes Amino, Mono-oder disubstituiertes Amino, die oben erwähnten heterocyclischen Radikale;

R, hat die gleiche Bedeutung wie oben·

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere cardiovasculäre, respiratorisch analeptische, stimulierende oder depressive Wirkungen für das zentrale Nervensystem, analgetische, antiinflammatorische, diuretische, cytostatische und fungicide Wirkungen,

Die cardiovasculäre Aktion wird insbesondere durch den folgenden pharmacologischen Versuch bewiesen: Man misst die Blutlieferung in die ThoraW-Aorta (Lieferung aus dem Herz), in die vertebrale Aorta (Lieferung aus dem Gehirn) und in die femorale Aorta (peripherische musculocutane Lieferung) bei dem nembutal-anesthesierten und künstlicher Atmung unterworfenem Hund.

Die Messungen wurden mittels periarterieller Sonden gemäss dem Prinzip der elektromagnetischen Debitmetrie durchgeführt. Die allgemeinen Versuchsbedingungen wurden bereits in der Literatur beschrieben (D. WELLENS und E. WAUTERS, Arch.Int.Pharmacod.171/1, 246,1968). Die Verabreichung des Medikaments erfolgte intravenös.

Die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen, nämlich! Monochlorhydrat von 2-Chlor-4-isopropylaminothieno{7 3,4-d_7pyrimidin (Verbindung A), Monochlorhydrat von 2-Chlor-4-morpholin-thieno/~3,4-d_7pyrimidin (Verbindung B), Monochlorhydrat von 2-Chlor-4-(3-methyl-morpholin)~ thieno/~3,4-d_7pyrimidin (Verbindung O), Monomaleat von 2-n-Propylamino-4-iBopropylamino-thieno/~3,4-d_J7pyrimidin (Verbindung D) und Monomaleat von 2-n-Propyl-4-isopropylamino-thieno/~3,4-d_7pyrimidin (Verbindung E), hat unter

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diesen Bedingungen folgende Wirkungen hervorgerufenι

Die Verbindungen. A, B und E, in einer Dosis von 2 mg/kg des Tiers, bewirkten eine merklioiie Erhöhung der cardialen, cerebralen und femoralen Blutmengen» Die Verbindungen C und D, bei gleicher Verabreiohungsdosis, rufen eine merkliche Erhöhung der cardialen Blutmengen und eine starke Erhöhung der cerebralen und femoralen Blutmengen hervor j die cerebrale Zirkulation insbesondere vergrössert sich um 30 bis 40 $> während mindestens 40 Minuten.

Die analeptisch respiratorische Wirkung wurde deutlich^ bewiesen mit dep in morphinische respirative Depression versetzten Kaninchen. Unter diesen Bedingungen haben die erfindungsgemässen Verbindungen j Monochlorhydrat von 2-lthoxy-4-isopropyl-amino-thieno/~3 , 4-d_7pyz'imidin (Verbindung l) und Monochlorhydrat von 2-lthoxy-4-n-propylamino-thieno/~3,4-d_7pyrimidin (Verbindung G), bei einer Dosis von 2,5 mg an freier Base/kg des Tiers eine Wirkung äquivalent derjenigen, wie durch eine sechs mal grössere Dosis von Diäthylnicotinamid erzeugt»

Die letalen Dosen 50 (DL₅₀) wurden bei der Ratte und Maus auf intravenösem Weg bestimmt. Pur die oben erwähnten Verbindungen A bis Gf- sind die verzeichneten Ergebnisse ausgedrückt in mg/der Verbindung pro kg Tier in der folgenden Tabelle zusammengestelltt

..Maus

Produkt	Lösungsmittel	DLolatte	DLj._nM
k	Propylenglycol + Wasser	65
B	Polyäthylenglycol + Äthanol	130	-
C	Wasser	109	117
D	Grlycofurol	25,5	21
E	Polyäthylenglyool	-	23
F	Wasser	49	-
α	Wasser	42

Die eifindungsgemässen Verbindungen können auf oralem, pareniralem oder rectal em Weg, zusammen mit einem pharma-

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zeutischea Träger oder geeignetem Excipiens verabreicht werden.

Im Falle oraler Verabreichung,, können die Formen feste oder flüssige sein, enthalten in Kapseln, Tabletten, umhüllt oder nicht umhüllt, Dragees, lösungen oder Suspensionen, zusammen mit Trägern oder Excipientien, wie sie im allgemeinen in der Pharmacie üblich sind. Die Excipientien für Tabletten umfassen unter anderem Lactose, Kartoffeloder Maisstärke, Talcum, Gelatine, Cellulose, Zucker, Kieselsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, Polyvinylpyrrolidon, und verschiedene Farbstoffe und Aromen·

Für parenterale Verabreichung soll der Träger oder Excipiens eine sterile parenteral^ zulässige Flüssigkeit sein, z.B. Wasser, Polyvinylpyrrolidon-Lösung, oder auch ein parenteral zulässiges Öl beispielsweise Erdnussöl.

Für rectale Verabreichung kann der Träger ein Grundbestandteil für Suppositoren sein z.B. Cacaobutter oder eine Mischung von Glyceriden·

Die Verabreichungsformen können vorteilhafterweise Hi einheitlichejfi Dosierungen enthalten.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Ampullen und Suppositoiien enthalten vorzugsweise eine einheitliche Dosis zwischen 1 und 160 mg.

Die Lösungen und Suspensionen enthalten vorzugsweise 0,1 bis 1 Gew.# an aktiver Substanz gemäss der Erfindung, aber die Dosis kann von 0,1 bis 10 Gew.^ gehen.

Die folgenden Beispiele erleutern die Erfindung ohne sie zu beschränken·

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BEISPIELE

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Beispiel 1

Herstellung von 2-Chlor-3-isopropylamino-thieno/3t4-(i7pyrimidin

45 g (0,22 Mol) 2,4-Dichlor-thieno_i/5,4-d7pyrimidin werden in 1800 ml absolutem Äthanol suspendiert. Zu der gekühlten Mischung gibt man unter starkem Rühren tropfenweise 28,5 g (0,48 Mol) Isopropylamin, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5⁰C gehalten wird. Man erhält eine klare Lösung, die man bei Zimmertemperatur noch eine Stunde lang rührt· Die Lösung wird dann eingedampft, wobei darauf geachtet werden muß, daß die Badtemperatur 5O⁰G nicht überschreitet. Den sirupösen Rückstand ge^Lßt man unter ständigem Rühren in Eiswassere Es bildet sich ein gelber fester Körper, den man abschleudert, mit Wasser wäscht und trocknet. Man erhält 49 g 2-Chlor-4-isopropylamino~thieno/3,4-d7pyrimidin, das entspricht 98 $> der theoretischen Ausbeute·
Schmelzpunkt 189 - 191⁰C.
Analyse» C₉H₁₀ClN₃S (Mol.-Gew.: 227,7) berechnet (#) : C 47,49 H 4,42 N 18,44 Cl 15,57 S 14,08 gefunden (#) : 47,50 4,64 18,44 ¹ 15,32 14,07

Das Produkt ist leicht in üblicher Weise in das Monochlorhydrat überzuführen,

I. 220⁰C (Zers.)«

Analyse j C₉H₁₀ClN₃S^Cl (Mol.-Gew.: 264,1) berechnet (#) : N 15,89 Cl 26,84 S 12,14 gefunden (#) : 15,70 27,10 11,75

Auf gleiche Weise stellt man die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen her:

2-Chlor-4-propylamino-thieno^5,4-d7pyrimidin; 1.134-136⁰C

(Toluol)

2-Chlor-4-isobutylamino-thieno/5,4-d7pyrimidin; F. 64⁰C * 2-Chlor-4-(sec-butylamino)-thieno/3,4-d7pyrimidin; F.165-169°C

(Toluol)

2-Chlor-4-,/N-( 1,5-dimethylhexyl)-amino/-thieno^^-d/pyrimidin; F. 110-113°C *

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2-G3alor-4=_i/iT- (1 -hydroxysie thyl-ät&yl) amino/-thisno/3 j 4-

pyrimidine f_o 177-178⁰G *

hydroxymet3ayl->2-Iiydro2i:y-äthyl) amino/-tliieno

ZJs4-d/pyrimidin| Io 174-175⁰O (Aceton)

% 96-97⁰G

2-Chlor-4-₍/di( 2-hydroxyäthyl) -amino/= thieno/3,4-d/pyrimidinj F, 145⁰O (Sers.) (leeton)

149-,5⁰C (Benzol)

(Zer.s«) (Benzol)

2-Chlor-4-anilino-thieno^,4-j^pyrimidin} P. 180-182⁰G (Benzol) 2-Chlor~4/-pyrrolidino-thieno^,4-^pyrimidin3 I?« 131-133⁰G * 2«Glilor=4^e»piperidino-thieno/3,4-"d/pyriiiidin| F, 90-94⁰O

(Benzol)
2-CMop-4-morpholino-tMeno^,4-d/pyriinidin; P. 133-135°G

(Aceton)
2»Chlor-4-(2Hnethyl-morpholino)-tMeno^5,4-d/pyrimidin}

la 95-10O⁰G *
2-0hlor-4-(3-methyl-morpholino)-thieno^,4.-d/pyr imidin;

I₈ 126-12S⁰C (Toluol-Hesan)
2-Clilor-4- (4-me thyl-piper azino) - thieno^", 4-d/pyr imidin |

S¹· 119-121⁰G (Essigsäureäthylhexylester) 2-Ghlor»4»morpholino-5™methyl-thieno^"_?4-d/pyr imidin j

Ghlorhydrats ϊ\240°0 (Zers.) *
2-Chlor-4-( 3-me thylmorpholino) -5-methyl-thieno/5t 4-d/pyr imidin | Ghlorhydrat? I₆ 222°C ^rs«) *

* nicht umkristallisiert

Der Überschuß an Amin^ der die freiwerdende Ohlorwasserstoffsäure neutralisiert_s kann gegebenenfalls, wenigstens in äquivalenter Menge, durch Triäthylamin ersetzt werden.

Die Ausgangssubstanz für die Synthese der Verbindungen gemäß Beispiel 1, das 2,4-Dichlor-thieno/3,4-d/Pyrimidin, ist eine neue Verbindung, die durch Chlorieren von 2,4-Dihydroxythieno/3_s4-d/pyrimidin mit Phosphoroxychlorid bei Rückfluß-

_ 209822/ 1036 ~~ "~"~

temperatur in Gegenwart von Ν,Ιί-Diathyianiiin erhalten wird· 3?» 122-128⁰Ge Reinigung kann durch Vakuumsubliaiatioa erfolgen» Die Ausbeute beträgt 70 # bezogen auf die Dichlorverbindung: i¹. 133-134⁰G.
Analyse : G₆H₂Gl₂N₂S (Mol.-Gew·: 205) berechnet (#) j C 35,2 N 13,66 Gl 34,6 S 15,64 gefunden (%) : 35,6 13,66 34,6 15,54

2,4-Dihydroxy-thieno^3,4-d7pyrimidin seinerseits ist-eine neue Verbindung. Sie wird durch 4-stündiges Erhitzen von in absolutem Äthanol suspendierten 3-Ureido-4-carbomethoxythiopen mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure am Rückfluß erhalten. Ausbeute: 65 #. J¹. > 30O⁰G.

Analyse : G₆H₄N₂O₂S (Mol.-Gew. 168,1) berechnet (#) ϊ 0 42,8 H 2,40 Ή 16,66 S 19,05 gefunden (#) : 42,7 2,67 16,64 19,30

3-Ureido-4-carbomethoxy-thiophen, ebenfalls eine neue Verbindung, erhält man durch Hinzufügen einer wässrigen Kaliumcyanatlöaung zu einer salzsauren Lösung des 3-Amino-4-carbomethoxy-thiopen-Ghlorhydrats bei Zimmertemperatur. Ausbeute: 80 $>.

i¹. 165⁰G Dunkelfärbung, 197⁰O Schmelzen unter Zersetzung« Analyse : O₇HgN₂O₅S (Mol.-Gew. 200,2) berechnet (#) : 0 42,0 H 4,03 N 13,99 gefunden (<£) : 42,3 4,56 13,53

Das Chlorhydrat des 3-Amino-4-carbomethoxy~thiophan ist bekannt und kann beispielsweise hergestellt werden nach B.R. BAKER et coll., J.Org.Chem.18, (1953), 138.

Beispiel 2 Herstellung von 2-Qhlor-4-äthoxy-thieno/3*»4-d7pyrimidin.

6,15 g (0,03 Mol) 2,4-Dichlor-thieno/3,4-d7pyrimidin werden in 250 ml absolutem Äthanol bei O⁰G suspendiert« Unter ständigem Rühren tropft man eine Lösung von 0,03 Mol Natriumäthylat in Äthanol zu, wobei die Geschwindigkeit der Zugabe

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sich nach, der Temperatur der Reaktionsniischung richtet^ die auf 0-5⁰G gehalten werden muß_e Man erhält eine klare Lösung ₉ in der sich nach und nach ein niederschlag bildet» Die Mischung wird noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur geführt ₉ In 2 1 Eiswasser gegossen und anschließend filtriertο Der Niederschlag ii?ird mit Wasser geloschen _a im Vakuum getrocknet und aus Toluol umkristallisiert₀ Ausbeute? 5?2 g 2-Ghlor-4-äthoxy-thi®no^/5_s,4=d7'py2'iuiidin (81$ der Theorie) ₉ Io 136-140⁰Oo
Analyse 8 O₈H₁₇GlI₂OS (Molo-Gewo 214₉7)

"berechnet gefunden

G 44»7 H 3_a28 I 15₃Q3 S 14,94 44₉2 3₃52 13₉13 H,95

Gl 16,.51

Beispiel 3

Herstellung von 4°Isopropylaiaino°°thi8nQ_i/3_iA4^d7py3?iiaidin8

In Qine lösung von 3? 9 g (Oj₁QI? Mol) 2=-Ghlor-4-isopropylaminothieno/f^-d/pyriiaidin In 150 ml absolutem Äthanol gibt man 15g Zinkpulvaro Unter Rühren werden 25 ml Eisessig zugetropfte Danach wird bei Zimmertemperatur 36 Stunden lang gerührt. Man filtriert über Hyflocal und gießt das Filtrat in 700 ml Biswasser« Der pH der Lösung wird mit STatriumiiydroxyd auf 8 eingestellt ο Man extrahiert mehrmals mit Äther_o Die Ätherphase wird mit Wasser solange gewaschen₉ bis man den pH 7 erhält j, trocknet dann über Natriumsulfat und dampft zur Tz'Qokene ein₀ Man erhält 1,9 g 4-Isopropylamino-thieno/3,4-d7 pyrimidin mit einem geringen Gehalt an Ausgangsmaterial· lach chromatographischer Trennung und Umkristallisation in Essigsäureäthylester erhält man 0_?8 g (25^ der Theorie) gereinigter Substanz, die unter Zersetzung bei 230⁰O schmilzt. Analyse a G₉H₁₁I₃S (Mol.-Gew· 193_S28) berechnet (jS) s G 56,0 H 5,73 N 21,72 gefunden (#) t 56,1 5,88 21,72

Beispiel 4

Herstellung von 2~n-Propylamino-4~i8opropylamino-thieno/3i4--d7 pyrimidine

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Im Autoklaven wird 6 Stunden' bei 140⁰G eine Lösung von 13 g (0,057 Mol) 2-Chlor-4-isopropylamino-thieno_i(/5,4-d7pyrimidin in 250 ml n-Propylamin erhitzt. Die Reaktionslb'sung wird im Vakuum eingedampft und der feste Rückstand mit Äther aufgenommen. Man entfärbt mit Aktivkohle und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 9P5 g 2-n-Propylamino-4-isopropylamino-thieno_</5,4~d7pyrimidin (63% der Theorie)·
F. 116-118⁰C,

Die in wenig Äthanol gelöste freie Base kann beispielsweise in das Monomaleat übergeführt werden durch Zugabe einer konzentrierten äthanolischen Maleinsäurelösung und Zugabe von Äther. Man erhält 9,7 g Maleat (73 i» der Theorie). P. 189⁰O (Zers.)
Analyse * O₁₂H₁₈N₄S. 1 O₄H₄O₄ (Mol.-Gew. 366,4) berechnet (#) : C 52,5 H 6,06 N 15,3 S 8,75 gefunden (#) : 52,6 6,08 15,2 8,99

Die Base kann auch in das Monochlorhydrat übergeführt werden durch Lösan in Methanol, Zugabe einer methanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung und Zugabe von Äther. P.183-185⁰C*

Analyse t C₁₃H₁₈N₄S. 1 HCl (Mol.-Gew· 286,8) berechnet (#) : C 50,2 H 6,67 N 19,5 gefunden (#) t 49,8 6,75 19,1

Beispiel 5

Herstellung von 4-Isopropylamino-2-morpholino-thieno/3_>4-d7 pyrimidin.

Man mischt 6 g (0,026 Mol) 2-Chlor-4-isopropylamino-thieno-Z5,4-d7pyrimidin und 25 ml Morpholin, erhitzt 4 Stunden am Rückfluß, kühlt ab, gießt die Mischung unter Rühren in Wasser und man erhält eine braune Substanz, die man abfiltriert, mit Wasser wäscht und trocknet. Das Produkt wird in das Maleat übergeführt, das man aus Aceton umkristallisiert. Die freie Base erhält man daraus durch Alkalisieren, Ausbeute: 3,4 g; F. 202⁰C (Zers.).

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«ίο»

'Analyse s G₁₅H^gINOS (Mol.-Gew₀ 278,4) berechnet (#) s G 56₉0 H 6,51 I 2O₉1 S 11,51

gefunden (#) ι 55*9 6,50 2ö_s0 11,63

Beispiel 6

Herstellung von 2₉4~BimorpholinO"thienQ/^_s4-d7g^riiBl_id_iia_ii ,(Maljat)

Man geht wie in Beispiel 1 aus von 2_?4-X)iohlor-thieno/3_i4-d7''~ pyrimidin und erhitzt am Rückfluß'mit einem Überschuß an Morpholine Die abgekühlte Reaktionsmieohung xvird unter Rühren in Wasser gegebene Es fällt eine gelbe Substanz an, die man mit Wasser wäscht und trocknet, dann in wenig Eensol löst und eine konzentrierte äthanolische Maleinsäurelösung sugibt und Äther hinzufügte Das Maleat fällt aus und wird aus abaolutem Äthanol umlsristallisiert«, Ausbeuten 40$ der 'Iheorie_? f. 225⁰C (Zers_o)o
Analyse ι C₁₄H₁₈N₄O₂S₀ I OAO. (ilol₀-&ew₀ 422,5) berechnet (ja) % 0 51,1 H 5,25 I 13_S2 S 7_f58 gefunden (jf) s 51,0 5,32 13,1 7,73

Beispiel 7

l"aoh den in den Beispielen 4 - β beschriebenen '/erfahren kann man die Salze folgender erfindungsgemäBer "Verbindungen erhalten«

2~n-Butylamino-4-isopropylamino-thieno/5,4-d7pyriiaidin

^aleat, F. 191⁰O (Zers*J7
2,4-di(Isopropylamino)-thieno/3,4-d7pyrimidin ^/laleat,

F. 174-176°C7
2~Isobutylamino-4-isopropylamino-thieno^3',4--d7pyrimidin

^laleat, i¹. 195⁰G (Zers.j/
2-(4-Methyl-piperazino)-4-isopropylamino-thieno^3,4-d7pyrimidin

/Dimaleat, F. 190⁰O (Zers.X7; freie Base: F. 145-148⁰O 2-Anilino-4-isopropylamino-thieno/5",4-d7pyriinidin /laleat,

F. 260⁰O (Zers.jJ
2,4-di(n-Propylamino)-thieno/5,4-d7pyrimidin /laleat,

F. 185⁰O (Zers.27

209822/1036

2-(4-Metliyl-pipera2ino)-4-n-propylaciino-tliieno/5,4~d7pyrimidin

/Dichlorhydrat, F. 296⁰O (Zers.Jl/; freie Base: P, 177-18O⁰C 2-n-Propylamino-4-isot)utylamino-tiiieno_(l/3|4-d7pyriniidin

JEaleat, F. 1817182°C7
2-n-Propylamino-4-sec-butylamino-thieno^,4-d/^rpyrimidin

/Treie Base: P. 147-149°c7
2-n-Propylamino-4"-diäthylamino-thieno^T,4-d]7pyrimidin

/freie Base: P. 115-119°C7
2-n-Propylamino-4"-cyölopentylamino-tliieno₍/5,4-d7'pyrimidiii

^laleat, P. 178⁰C (Zers.j7
2-n-Propylamino-4-pyrrolidino-thieno/^,4-d7pyrimidin

/laleat, P. 184°C (Zera.j/
2-n-Propylamino-4-morpholino-thieno/5»4-,^pyrimidin

^laleat, P. 181-185°(£7
2-(4-Methyl-piperazino)-4-niorpholino-"t]aieno/3,4-d7pyrimidin

^imaleat, P. 210⁰O (Zers,j7i freie Base» P. 165-167°O 2-Pyrrolidino-4-morpholino-thieno/5^I|4-d7pz/rimidin

^laleat, P. 205°0 (Zers._)7
2-n-Propylamino-4-/~N-(1-hydroxymethyl-äthyl)amino7-thieno

/3|4-d7pyrimidin ^/laleat, P. 205⁰C (Zers.J7 2-n«-Pr opylamino-4-/~H-(1-hydr oxyme thyl-2-liydroxy-äthyl) amino-

-thieno^,4-d7pyrimidin /Chloriiydrat, P. 192⁰C (Zers.JJ 2-Äthylamino-4-isopropylamino-thieno/3,4-d7pyrimidin

/laleat, P. 174-175°£7
2,4-di(Anilino)-thieno/3>4-d7pyrimidin /öhlorhydrat,

P. 245⁰C (Zers.J7

Beispiel 8

Herstellung von 4-IBOprop.ylamino-5-Inet^yl-2-n-propylaminothieno/5_t4-d7pyrimidin.

Man erhitzt über 6 Stunden bei 14O⁰G eine Lösung von 12 g (0,0496 Mol) 2-Chlor-4-isopropylamino-5-methyl-thieno/3,4-d7~ pyrimidin in 250 ml n-Propylamin im Autoklaven_o Die Mischung wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die unlöslichen Beatandteile werden abfiltriert, das Piltrat mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel im Vakuum vertrieben. Man erhält 16,3 g an dunkelrotem Sirup·

209822/1036

!8

21348

S¹Ur die Herstellung des Malaata "wird dar Sirup in einer geringen Menge absolutem Äthanol gelöst und sine konzentrierte äthanolische Maleinsäurelösung zugegeben, danach Äther» Man kristallisiert aus Aceton um und erhält 13₉7 g (72 fo der Ehe or ie-) ffialeat des 4=ISQpropylafflino=5~ßisthyl-2-n-=propyl-

o 38O₃5)

H 6_S31 S 8,42 6₉47 8,70

5Ό 178⁰O Analyse §

berechnet gefunden

₄S. I C₄H^O

I 14₉72 C 53_S5 H₉68 53<,2

Das eingesetzte 2=-Ghlor~4-isopropylamino-5=methyl~tlieno-= /3₉4-d7pyTiiaidin ist sine neue Verbindung_a dia aus 2₉4-Biclilor-5=methyl=-tMeno/3_s4=d7pyrimidin und Isopropylamin gemäß Beiepisl 1 mit 80 fo Ausbeute erhalten wird®

Io 118-1T9°C (Soluol)

Analyse % G₁₀H₁₂I₃ClS (Mol_o-=Gew<, 241^75)

berechnet gefunden

I 17_D36 Gl H₅66 S 13₉2β G 49*65 H 5,00

17,52 14,85 13,50 49,3 4,79

eingesetzte 2₉4

ist ebenfalls eine neue Tsrbindung_s erhalten aus 2,4=· Dihydroxy=5=inethyl-thi3no_i/3ij4=^'pyriinidin und Phosphoroxychlorid durcli Umsetzen unter Rückfluß in Gegenwart von If_DM=Diäthylanilin₀ Man reinigt durch Sublimation« Die Ausbeute überschreitet 83 fo_o Io 134-136⁰Go
Analyse 8 O₇H₄Gi₉I₉S (Mol.-Gew. 219,1)

berechnet (#) g I 12₉80 O 38,35 H 1,84 gefunden (fs) / 12_s30 38,70 2,00

Das 2,4"Dihydroxy-5-ffiethyl-thieno/3_P4-d7pyrimidin ist ebenfalls neu und erhältlich aus 3-0arbäthoxy-2-methyl-4-ureidothiophen durch Erhitzen am Rückfluß mit konzentrierter Ghlorwasserstoffsäure in absolutem Äthanol_e Ausbeute? 70 °/o» F₀ > 30O⁰Ge
Analyse ι G₇H_rI₉O₉S (MoI₀-Gewo 182,2)

S 14,62 Cl-32,35 14,32 32,00

209822/ 1 0 3S

berechnet (#) ; N 15,36 O .46,1 H 3,32 S 17,60 gefunden (#) : 15,39 45,9 3,51 17,45

Das 3-Carbäthoxy-2-methyl-4-ureido-thiophen ist eine neue Verbindung, hergestellt aus dem Chlorhydrat des 4~Ainino-3-oarbäthoxy-2-methyl-thiophen und Kaliumoyanat in salzsaurem Milieu bei Zimmertemperatur_β Ausbeute : 89 fi₀ i¹. 186-192⁰C.

Analyse t C₉H₁₃N₂O₅S (Mol.-Gew. 228,3) berechnet (#) i N 12,28 S 14,05 0 47,30 H 5,30 gefunden (#) : 12,26 14,36 47,7 5,38

Das Chlorhydrat des 4-Amino-3-carbäthoxy-2-methyl-thiophen ist auch eine neue Substanz, die hergestellt wird in Äther bei Zimmertemperatur aus dem Oxim des 3-Carbäthoxy-2~methyl-4-oxo-tetrahydrothiophen und einer äthanolischen Chlorwasserstoff säur elösung. Ausbeute: 40 %.
F. 185⁰C (Zers.) (Äthanol-Äther).
Analyse ι CgH₁ .,ITOgS.HCl (Mol.-Gew. 221,7) berechnet (#) : N 6,31 S 14,4 Cl 16,0 C 43,3 H 5,45 gefunden (#) : 6,36 14,2 16,3 43,2 5,63

Schließlich wird das Oxim des 3-Carbäthoxy-2-methyl-4-oxotetrahydrothiophen hergestellt in Alkohol am Rückfluß aus 3-Carbäthoxy-2-methyl-4-oxo-tetrahydro-thiophen (TAKAYA et Coll., Bull.Chem.Soc.japan, £]_, (1968),2086) und Hydroxylaminchlorhydrat in Gegenwart von Bariumkarbonat. Ausbeute t 91 $.

S-Carbäthoxy^-methyl^-oxo-tetrahydrothiophenoxim ist ein öliges Produkt.

Analyse : CgH₁₅NO₃S (Mol.-Gew. 203,3) berechnet (#) : N 6,88 S 15,8
gefunden (#) : 6,96 15,6

Beispiel 9

Herstellung von 4-Morpholino-2-n-propyl-thieno/3,4-d7pyrimidin

Man setzt in kleinen Portionen 3 g (0,014 Mol) 4-Chlor-2-n-

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propyl-tiiieno/3¹j4-d7pyriiaidin unter Rühren zu 12 ml Morpholine das auf O⁰O abgekühlt ist, su«, Die Geschwindigkeit d&r Zugabe richtet sich nach der Temperatur der Reaktionsmischung, die 10⁰C nicht überschreiten darf. Anschließend wird bei Zimmertemperatur sine Stunde gerührt₀ Man läßt 24 Stunden stehen und gießt dann unter Eühren die Mischung in 500 ml kaltes Wassere Der liederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet s dann in Methanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft© Ausbeute § 2₉5 g (68 fo der Theorie) 4-Morpholino~2-n™propyl«·

Analyse s C₁₅H₁₇Ii₅OS (Mol,-Gew. 265,4) berechnet (#) % 0 59_S2 H 6,50 1 15,9 S 12,17 gefunden (#) t 59^1 6,54 15,9 12,14

Das Monochlorhydrat wird hergestellt durch Lösen der freien Base in Bensol^ Zugabe einer wasserfreies äthanolisoheu Chlorwasserstoffsäurelösung und Hinzufügen von A'ther» i\ 23O°ö (Zerse).

Analyse % C₁₃H₁₇Ji₅OS, 1 Hol (Mol.-Gew. 299?8) berechnet (#) s IST H₉O S 10,69 Gl 11,82 gefunden {%) % 13,9 10,23 11,83

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt!

2-n-Propyl-4-(3-methyl-morpholino)»thieno/3,4~^7pyrimidin ^laleat, Γ. 144-146⁰C (Isopropanoljj

2-n-Propyl-4-(4-methyl-pipera^ino)~thieno/3,4-d7pyrimidin ^imaleat, F. 189⁰C (Zera.) (Ithanolj/ 2-n-Propyl-4-isopropylamino-thieno/3,4-d7pyrimidin *

/laleat, F. 132-134°0 (EssigsäureäthylesterJ7 * freie Bases F. 137-139,5⁰C (Essigsäureäthylester)

Das Ausgangsprodukt, das 4-Chlor-2-n-Propylthieno/3,4-d7 pyrimidin ist neu und wird erhalten durch 2-stündiges Erwärmen auf 60⁰C von Phosphoroxychlorid und 4-Hydroxy-2-npropyl-thieno/5,4-d7pyrimidin in Gegenwart von υ,ΙΤ-Diäthylanilin· Ausbeute : 57 %·
— — 209822/1036 "~~

- 21 - 213Λ880

i¹. 78-80⁰O (Acetonitril) Analyse :O₉H₉N₂OlS (Mol.-Gew. 212,7) berechnet (#) j N 13,16 S 15,07 01 16,66 gefunden (#) ι 13,14 15,03 16,30

Das 4-Hydroxy-2-n-propylthieno^3,4-d7pyrimidin, das oben eingesetzt wurde, ist eine neue Substanz und wird erhalten durch Einwirkung von konzentriertem Ammoniak auf 2-n-Propyl-4-oxo~thieno_</5,4-d7-4H-m-oxazin bei Zimmertemperatur_β Ausbeute : 65 #·

F. 212-214⁰C (Essigsäureäthylester). Analyse : O₉H₁₀N₂OS (Mol,-Gew. 194,3) berechnet (#) s 0 55,6 H 5,19 N 14,41 S 16,50 gefunden {$>) ι 55,9 5,20 14,42 16,50

Das 2-n~Propyl-4-oxo-thieno/3,4-d7-4H-m-oxazin, ebenfalls eine neue Verbindung, stellt man her durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid bei Rückflußtemperatur auf 3-Butanoylamino-4-thenoinsäure.
Ausbeute j ungefähr 50 #.

1. 101-103°0 (Essigsäureanhydrid)« Analyse 1 O₉H₉IiO₂S (Mol.-Gew. 195,2).

berechnet {$	N	7,	17	S	16	,42
gefunden (f		7,	10		16	,55
)
'») ι

Die 3~Butanoylamino-4-thenoinsäure ist ebenfalls neu und wird hergestellt durch selektive Hydrolyse von 3-Butanoylamino-4-oarbomethoxy-thiophen in einer Mischung von natriumhydroxyd, Wasser und Methanol bei Zimmertemperatur.

Ausbeute : 90 $>·

P. 135-138⁰O.

Analyse : O₉H₁₁NO₅S (Mol.-Gew. 213,2) berechnet (#) ι 0 50,7 H 5,20 N 6,56 S 15,03 gefunden ($) ι 50,9 5,21 6,63 15,11

3-Butanoylamino-4-carbomethoxy-thiophen seinerseits ist eine neue Verbindung und wird erhalten durch Einwirkung von Buttereäureanhydrid auf das Ghlorhydrat des 3-Amino-4~

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carbomethoxy-thiophen in Gegenwart von Pyridin bei Zimmertemperatur ο Ausbeute : 80 ^₀
Kp, 120-124°C/0,1 mm Hg.
Analyse .· C₁₀H₁₅IO₃S (Mol.-Gew. 227,2) berechnet (#) t 0 52,8 H 5,76 I 6,16 S 14,1 gefunden (#) j 53,1 5,77 6,15 14,2

Das Chlorhydrat des 3-Amino-4-carbomethoxy-thiophen ist bekannt aus der Publikation von B.E. BAKER et coll., siehe Beispiel 1.

Beispiel 10

Herstellung von 2,4-Diäthoxy-thieno/5_>4-d7pyrimidin.

In eine Suspension von 6,15 g (0,03 Mol) 2,4-Dichlorthieno/3,4-dJ-pyrimidin in 100 ml absolutem Äthanol gibt man unter Kühlung tropfenweise eine äthanolische Lösung von 0,06 Mol ÜTatr iumäthylat. Die Reaktionstemperatur darf 0-5°C nicht überschreiten. Die auf Zimmertemperatur erwärmte Lösung wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockene eingedampft» Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet»

lach dem Umkristallisieren- aus Äthanol/Wasser (50/50) erhält man 2,8 g 2,4-Dichlor-thieno/3,4-d7pyrimidin (42 fi der Theorie.

P. 84-86°	C.	^J12^]	^₂O₂S	(Mol	.-Gew·	,35 :	se?	₃	)	S 1	4	,8
Analyse :	⁰IO¹	j	C 53	,5 H	5	,44	Ii 1		VJl	1	4	,5
berechnet	(*)	S	53	,2	5		1	2,	6
gefunden	(*)				2,

In gleicher Weise stellt man 2,4-Dimethoxy-thieno/3,4-d7~ pyrimidin P 131-132⁰C (Methanol) her.

Beispiel 11

Herstellung von 2-Äthoxy-4-n-propylamino-thieno/3,4-d7~ pyrimidine

Eine Lösung von 2_?3 g (0,01 Mol) 2₃4-Diäthoxy-thieno/5,4-d7 pyrimidin und 3,6 g (0,06 Mol) n-Propylamin in 50 ml abso-

209822/1036 " ~~

lutem Äthanol wird 10 Stunden am Rückfluß gekocht, dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknete Nach Umkristallisieren aus Toluol erhält man 14 g 2-Äthoxy-4-n-propylamino-thieno/[3,4-_id7pyrimidiii (59 $ der Theorie).

P₀ 14O-H2°C·

Analyse t G₁₁H₁₅H₃OS (Mol·-Gew. 237,3) berechnet (#) : N 17,72 S 13,5 gefunden (5S) ·. 17,46 13,8

Die Substanz ist in bekannter Weise leicht in das öhlorhydrat überzuführen_e

F. 154⁰C (Zers.)

Analyse : C₁₁H₁₅N₃OS-HOl (Mol.-Gew. 273,8) berechnet (#) ϊ N 15,34 S 12,9 gefunden (#) : 15,32 13,0

Ebenso hergestellt wird 2-Äthoxy-4~isopropylamino-thieno-/3,4-d7pyrimidin, P. 154-156⁰C, Chlorhydrati P. 166⁰C (Zers.).

Beispiel 12

Herstellung von 2-Äthoxy-4-isopropylamino-thieno/3^4-d7-pyrimidin.

Eine Lösung von 4,5 g (0,02 Mol) 2-Chlor-4-isopropylaminothieno/[3,4-d7pyrimidin und 0,02 Mol Natriumäthylat in 200 ml absolutem Äthanol wird im Autoklaven 6 Stunden bei 120⁰C erhitzt. Danach dampft man zur Trockene ein. Der Rückstand wird in einem Äther/Wasser-gemisch aufgenommen. Die Ätherphase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Na₂SO. getrocknet. Man filtriert und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand (4,4 g) wird umkristallisiert in einer Mischung von Essigsäureäthylhexylester und 30 $ Essigsäureäthylester. Ausbeute : 3,2 g (68 fi der Theorie)« P. 155-156°C·
Analyse : C₁₁H₁₅N₃OS (Mol.-Gew. 237,3).

berechnet (%) : N 17,72 S 13,5 gefunden (#) : 17,44 13,9

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Des Produkt ist verglichen worden mit dem gsaäl Beispiel 11 hergestellten Produkt;, dessen Schmelzpunkt 154-156Ό betrug* Die Identität der beiden Substanzen wurde bestätigt durch die Prüfung der Mischungen vaiä durch IR-Sp

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

Thieno/~~3,4-d_7pyrimidin«entsprechend der allgemeinen Formel (i):

B₂

VS₁

worin bedeuten:

R₁ a H, Halogen, Alkylradikalji von C₁-C₇, Alkoxyradikal von C₁-C₁-, Amino, Alkylamino (von C₁-C₇), Allylamino, Hydroxy-alkylamino (von C₁-C₇), Cyoloalkylamino von C^-Cg, vorzugsweise von Cc-Cg, Phenylamino Dialkylamino (Alkyl von C₁-C₇), Di(hydroxyalkyl)-amino (Alkyl von C₁-C₇), Alkyl(C₁-C₇)-hydroxyalkyl(C|-C₇)-amino, Pyrrolidin, Piperidin, Alkyl(C₁- 0^)-τργτνο1±ά±η und Alkyl(C₁-C₇)-piperidin, Morpholin, Alkyl-2- und Alkyl-3-morpholin, (Alkyl von (C₁-C₇), Dialkyl-3,5-morpholin (Alkyl von C₁-C₇), BT-me thylpiperazin,

Rp = alle Bedeutungen von R₁, ausgenommen ein Alkylradikal von C₁-C₇J andererseits können R₁ und R2 nicht H und H, Halogen und Halogen, H und Halogen, Halogen und H bedeuten,

R, = Wasserstoff oder ein Alkylradikal von C₁-C₇; und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch^ zulässigen Säuren»

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2« Thieno/~3?4-d__7pyTiinidiii2 entsprechend der Formel des Anspruchs 1 nämlich:

2-Chlor-4-isopropylamino~thieno/~3»4~d_7pyi'imidin 2-Chlor-4-pirylamino-thieno/~3 ₁ 4-d__7pyrimidin 2-0hlor-4~isobutylamino-thieno/~3 ₉ 4-d_7pyrimidin 2-Chlor-4-(seo-'butylamino)-thieno/~3,4-d_7pyrimidin 2-0hlor-4/"lsr-( 1,5-dimethylhexyl) -aminoJT"- th.±eno£~3,4-d_7pyri-

2-öhlor~4-/~I- (1 -hydr oxyme thyl-ä thyl) amino_7-thieno/~3»4-d_7 pyrimidin 2-Chlor-4-/™3J-( 1-hydr oxyme thyl-2-hydroxy-Ä thyl )~amino_7-thieno/~3,4-d_7pyrimidin 2-Chlor-4-diäthylamino-thieno/~3,4-d_7pyrimidin 2-Chlor-4-^>/"~di ( 2-hydroxyäthyl) -amino__7~thieno/~3 ₁ 4~d__7py^i-

2-Chlor-4-cyolopentylamino-thieno/~3,4-d_7pyrimidin 2-Chlor-4-Gyölopropylamino-thieno/~3»4-d_7pyrimidin 2-Chlor-4-Ä.nilin-thieno/~3 » 4-d_7pyrimidin 2-Chlor-4-pyrrolidin-thieno/~3»4-d_7pyrimidin 2-Chlor-4-piperidin-thieno/7*3»4-d_7pyrimidin 2-Chlor—4-morpholin-thieno/"~3 > 4-d_7pyrimidin 2-Chlor-4-( 2-me thyl-morpholin) -thieno/~3 > 4-d_7pyrimidin 2-0hlor-4-( 3-methyl-morpholin) -thieno/~3»4-d__7py^iiaidin 2-Chlor-4-(4"Biethyl-j|iperazin)-thieno/~3,4~d_7pyrimidin 2-0hlor-4-tthoxy-thieno/"3,4-d_7pyrimidin 4-Isopropylamino-thieno^~3»4—d_7pyri?iidin 2-n-Propylamino-4~isopropylamino-thieno/~3»4-d_7pyrimidin 4-Isopropylaalino-2-morpholin-thieno/ 3 _f 4-d_7pyrimidin 2,4-Dimorpholiii-thieno/~3,4-d_7pyrimidin 2-n-Butylamino«4-isopropylamino-thieno/~3,4-d_7pyi*iniidin 2,4-Di (isopropylamino) -thieno/~3 ? 4-d_J7py^imidin 2-Isobutylamino-4-isopropylamino-thieno_i/~3 > 4-d_7pyi*imidin 2-(4-Methyl~piperazin)-4-isopropylamino-thieno/~3,4-d_7pyri-

2-Anilin-4-isopropylamino-thieno/~3,4-d_7pyrimidin 2,4-Di(n-propylamino)-thieno/~3 _s 4-d_7pyrimidin 2-(4~Methyl-piperazin)-4~n--pi"opylamino-thieno/ 3»4-d__

2098 2 2/1036

2-n-Propylamino-4-isobutylamino-tl}ieno/~3 > 4^md__7pyriinidin 2-n-Propylamino-4-sec-T3utylamino-thienOj/~"3 _t 4~d_7pyrimidin 2-n-Propylamino-4-diäthylamino-thieno/"~3,4-d_7pyrimidin 2-n-Propylamino-4-cyclopentylamino-thieno/~3>4-d_7pyrimidin 2-n-Propylamino-4-pyrrolidin~tliieno/~3 _s 4-d__7pyrimidin 2-n-Propylamino-4-niorpholin-tliienG/"~3»4-d_-_7pyrimidin 2-(4-Methyl-piperazin)-4-morphLolin-tiiieno/~3,4-d_7pyrimidin 2~Pyrrolidin-4-iaorphclin-tiiieno/"3,4-d__7pyi"imidin 2-n-Propylamino~4-/~lI- (1-hydroxyme thyl-äthyl) amino_7-thieno /~3,4-d__7pyr'iinidin

2-n-Pr opylamino-74-/~Ji- (1-hydroxyme thyl-2~hydr oxy~äthyl) amino_7—thieno/^3 > 4-d_J7pyrimidin

2-Athylamino-4-isopropylamino-thieno/~3 _f 4-d_7pyrimidin 2,4-Di(anilin)-thieno/~3,4-d_7pyrimidin 4~Isopropylamino-5-niethyl-2-n-propylamino-thieno/""3|4-d_7pyri-

2-Chlor-4-morpholin-5-iaethyl-thieno/~3»4-d_7pyrimidin 2-Chlor-4-( 3-methyl-morpholin)-5-methyl-thieno/"~3,4-d__7pyri-

4-Morpholin-2-n-propyl-thieno/~3,4-d_7pyrimidin 2-n-Pr opyl-4- (3-me thyl-morpholin) -thieno/~3»4--äi_jOyT±m±a.±n 2-n-Propyl-4-(4-methyl-piperazin)-thieno/~3»4-d_7pyrimidin 2-n-Propyl-4-isopropylamino-thieno/"~3,4-d__7pyr imidin 2,4-3)iäthoxy-thieno/~3,4-d_7pyr imidin 2-lthoxy-4~n-propylamino-thieno/~3»4-d__7pyr imidin 2~lthoxy-4-isopropylamino-thieno/""3»4"d_7pyr imidin.

3. Verfahren zur Herstellung der Thieno/~3»4~d_7pyrimidine der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass man sich umsetzen lässt ein 2,4~Dihalo-5-iU·" thieno/~~3»4-d_7pyrimidin der Formel:

Hai

Hai
mit einer Verbindung der Formel:

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worin bedeuten:
Hall = Halogen,

M=H oder Alkali- oder Erdalkalimetall, R₂ = unsubstituiertes Amino, Alkylamino von C₁-C₇, Allylamino, Hydroxyalkylamino (von C₁-C₇), Cycloalkylamino vonjC^-Cg, Phenylamino, Dialkylamino (Alkyl von C₁-C₇), Di(hydroxyalkyl)-amino (Alkyl von C₁-C₇), Alkyl(C^-C₇)-hydroxyalkyl(C^-C₇)-amino, Pyrrolidin, Piperidin, Alkylpyrrolidin und Alkylpiperidin, morpholin, Alkyl-2— und Alkyl-3-morpholin Dialkyl-3,5-morpholin, ET-methylpiperazin, wenn M=H, während, wenn M = Alkali- oder Erdalkalimetall, Rp eine Alkoxygruppe von C..-C,- "bedeutet;

R, β Wasserstoff oder ein Alkylradikal von C ..-C₇₀

Verfahren zur Herstellung der Thieno/~3,4-d_7pyrimidine der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet , dass man hydrogenolysiert ein 2-Halo-4-R-z-thieno/~3,4-d_7pyrimidin der Formel:

Hai

worin bedeuten:

R₂ = Alkoxy, unsubstituiertes Amino, Alkylamino von CH-C₇, Allylamino, Hydroxyalkylamino von C^-C₇, Cycloalkylamino von C,-Cg, Phenylamino, Dialkylamino (Alkyl von C₁-C₇), Di(hydroxyalkyl)amino (Alkyl von C₁-C₇), Alkyl(C₁-C„)-hydroxyalkyl(C₁-C_?)-amino, Pyrrolidin, Piperidin, Alkylpyrrolidin und Alkylpiperidin, Morpholin, Alkyl-2 und Alkyl-3-morpho· lin, Dialkyl-3,5-morpholin, N-methylpiperazin,

Hai = Halogen
R~ =¥asserstoff oder ein Alkylradikal von C₁-C₇.

209822/ 1036

5. Verfahren zur Herstellung der Thieno/~3,4~d_7pyrimidine der Ansprüche 1 und 2 dadurch gekennzeichnet , dass man sich umsetzen lässt ein 2-Halo-4-R₂"~5-R;_;-"thieno /~3,4-d_7pyrimidin der Formel:

Hal

mit einer Verbindung der Formel: R₁M,

worin bedeuten:

Hai = Halogen,

M=H, Alkali- oder Erdalkalimetall,

R₁ = nichtsubstituiertes Amino, Alkylamino von C₁-C₇, Allylamino, Hydroxyalkylamino (von C₁-C₇), Cycloalkylamino von C,-C,-, Phenylamino, Dialkylamino (Alkyl von C₁-C₇), Di(hydroxyalkyl)-amino (Alkyl von C₁-C₇), Alkyl(C.j-C₇)-hydroxyalkylC^C₇)-amino, Pyrrolidin, Piperidin, Alkylpyrrolidin und Alkylpiperidin, Morpholin, Alkyl-2- und Alkyl-3-morpholin Dialkyl-3,5-morpholin, N-methyl-piperazin, wenn M = H, während, wenn M ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist, R₁ eine Alkoxygruppe von C]-C 5 darstellt,

R₂ = nichtsubstituiertes Amino, Alkylamino von C₁-C₇, Allylamino, Hydroxyalkylamino (von C₁-C₇), Cycloalkylamino von C,~Cg, Phenylamino, Dialkylamino (Alkyl von C₁-C₇), Di(hydroxyalkyl)amino (Alkyl von C₁-C₇), Alkyl(C₁-C₇)-hydroxyalkyl(C₁-C₇)-amino, Pyrrolidin, Piperidin, Alkylpyrrolidin und Alkylpiperidin, Morpholin, Alkyl-2- und Alkyl-3-morpholin Dialkyl-3,5-morpholin, N-methylpiperazin, wenn M = H, während es ein Alkoxyradikal von C₁-Cc bedeuten kann,nL ein Alkoxyradikal und wenn M ein Alkalioder Erdalkalimetall ist,

R, · Wasserstoff oder ein Alkylradikal von C₁-C₇.

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6. Verfahren zur Herstellung der Thieno/~~3»4-d_7pyrimidine der Ansprüche 1 und 2, wobei R.. und R₂ gleich sind und eine nichtsubstituierte Imino-, Alkylamino- von C^-C₇, Allylamino-, Hydroxyalkylamino-(von C₁-C₇), Cycloalkylamino- von C^-Cg, Phenylamino-, Di alkyl amino--(Alkyl von 0..-C₇), Di (hydroxyalkyl )-amino- (Alkyl von C^-C™), AIlEyI(O₁-O„)-hydroxyalkyl(Cj-C₇)-amino-, Pyrrolidin-j Piperidin-, Alkylpyrrolidin- und Alkylpiperidin-, Morpholin-, Alkyl-2- und Alkyl-3-morpholin-, Dialkyl-3y5-morpholin-, li-methylpiperazingruppe darstellen^ dadurch gekennzeichnet , dass man ißch umsetzen lässt ein 2_?4-Dihalo-5-R3~thieno/~3i4~d_m7pyrimidin der Formel:

Hal

Hal

mit einem Überschuss eines Amins der Formel: R₁H oder R₂H;

in dieser Formel bedeuten:
Hai = Halogen
R. = R₂ gemäss Oberbegriff,

R- = Wasserstoff oder ein Alkylradikal von C₁-C₇.

7. Verfahren zur Herstellung der Thieno/~3,4-d_7pyrimidine der Ansprüche 1 und 2, wobei R₁ und R₂ gleich sind und eine Alkoxygruppe von C₁-C₁- darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man sich umsetzen lässt ein 2,4-Di#b.a.lo-5_r -thiena/~3,4-d__7py^imidin der Formel:

Hai

mit einem Übereohu»e eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats — 209822/1036

der Formel: R₁M oder R₂M;

worin bedeuten:

Hai = Halogen,
R₁ = R₂ = Alkoxy von C₁-C₅

M = Alkali- oder Erdalkalimetall R, = Wasserstoff oder ein Alkylradikal von Cj-C,,.

8. Verfahren zur Herstellung der Thieno/~3,4-d_7pyrimidine der Ansprüche 1 und 2 dadurch gekennzeichnet , dass man sich umsetzen lässt ein|2,4-Dialkoxy-5-R^-thieno /~3,4-d_7pyriiaidin der Formel:

OAIk

OAIk

mit einem Amin der Formel: R₂ ^H;

worin "bedeuten:

OAIk = Alkoxy von 0..-C₁->

Rp = nichtsubstituiertes Amino, Alkylamino von C₁-C₇, Allylamino, Hydroxyalkylamino von C₁-C₇, Cycloalkylamino von C,-Cg, Phenylamiho, Dialkylamino (Alkyl von C₁-C₇), Di(hydroxyalkyl)amino (Alkyl von C₁-C₇), Alkyl (C ^C ^-hydroxyalkyl (C₁-C₇)-amino, Pyrrolidin, Piperidin, Alkylpyrrolidin und Alkylpiperidin, Morpholin, Alkyl-2- und Alkyl-3-morpholin, Dialkyl-3,5-»orpholin, N-methyl-piperazin,

R, = Viasserstoff oder ein Alkylradikal von C₁-C₇.

9ο Verfahren zur Herstellung der Thieno/~3,4-d_7py^i^mi(a-i^ne der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet , dass man sich umsetzen lässt ein 2-R.,-4~Halo-5-R^-thieno £~3t4-d_7pyrimidin der Formel:

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Hal

mit einer Verbindung der Formel: RpHj

worin bedeuten:

Hai = Halogen,

R₁ « Alkyl,

Rp » inneres Alkoxy, nichtsubstituiertes Amino, Alkylamino von C₁-C₇, Allylamino, Hydroxyalkylamino von C₁-C₇, Cycloalkylamino von C~-Cg, Phenylamino, Dialkylamino (Alkyl von C₁-C₇), Di(hydroxyalkyl) amino (Alkyl von C₁-C₇), Alkyl(C^C₇)-hydroxyalkyl (C.j-CU)-amino, Pyrrolidin, Piperidin, Alkylpyrrolidin oder Alkylpiperidin, Morpholin, Alkyl-2- und Alkyl-3-morpholin, Dialkyl-3»5-morpholin, U-methylpiperazin,

R = Wasserstoff odtr ein Alkylradikal von C₁-C₇,

10, Arzneimittel, verabreichbar auf oralem, parenteralem oder rectalem Weg, dadurch gekennzeichnet , dass sie ein Thieno2£~3»4-d_7pyrimidin gemäss den Ansprüchen 1 oder 2 und ein pharmaeeutisch.es Excipiens umfassen.

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