DE69434216T2

DE69434216T2 - Thioxanthenon Antitumormittel

Info

Publication number: DE69434216T2
Application number: DE69434216T
Authority: DE
Inventors: Mark Philip Wentland; Robert Bruno Perni; Joseph William Guiles
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1993-04-08
Filing date: 1994-03-31
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2014-04-01
Also published as: MY131770A; NZ260255A; AU5930194A; DE69431131D1; HU9400992D0; CZ74894A3; ATE221524T1; NO941288L; DE69418929D1; ES2234935T3; NO306947B1; PT882723E; US5380749A; TW242623B; CA2120782A1; FI20041691A; UA41281C2; ES2180100T3; DE69434216D1; GR3030949T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-[[(Di-alkylamino)-alkyl]-amino]-4-substituierte Thioxanthen-9-one, pharmazeutische Zubereitungen, welche die Thioxanthenone enthalten, Verfahren zur Behandlung von Tumoren mit den Thioxanthenonen und Verfahren zur Behandlung von Krebs in Säugern mit die Thioxanthenone enthaltenden Zusammensetzungen.
Nabih und Elsheikh [J. Pharm. Sci. 54, 1672–1673 (1965)] beschreiben 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-[(diethylamino)-methyl]-thioxanthen-9-on. Für die Verbindung wurde keine nützliche Verwendung gezeigt.
Collins und Rosi beschreiben in dem US-Patent 3,745,172 als Zwischenprodukt für die Synthese von gegen Pilze und Bakterien gerichteten Mitteln:
und als antihelmintisches und antibakterielles Mittel:
Rosi und Peruzotti beschreiben in dem US-Patent 3,312,598 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxo-9H-thioxanthen-4-carbonsäure als Nebenprodukt der Fermentierung, ohne daß eine nützliche Eigenschaft beschrieben würde.
Blanz und French [J. Med. Chem. 6, 185–191 (1963)] beschreiben die Synthese einer Reihe von Thioxanthenonen, die mit Lucanthon verwandt sind und die Ergebnisse der Untersuchung der Verbindungen im Hinblick auf ihre Wirkung gegen Leukämie und zwei feste Tumoren. Unter den beschriebenen Verbindungen finden sich:
worin R Methyl, Methoxy und Ethoxy bedeutet.
Yarinsky und Freele [Journal of Tropical Medicine and Hygiene 73, 23–27 (1970)] beschreiben
als antischistosomales Mittel.
Palmer et al. [J. Med. Chem. 31, 707–712 (1988)] beschreiben N-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-9-oxo-9H-thioxanthen-4-carboxamid-Monohydrochlorid, welches in vitro gegen die Leukämie der Maus (L1210) und in vivo gegen Leukämiezellen P388 untersucht worden ist, wobei es sich als nicht lohnend gezeigt hat, die Weiterentwicklung als potentielles Antitumormittel zu betreiben.
Archer beschreibt in dem US-Patent 4,539,412 Verbindungen der Formel:
in der, wenn X = S bedeutet:
R¹ und R² unabhängig voneinander aus Niedrigalkylgruppen ausgewählt sind und gemeinsam ausgewählt werden aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und N-substituiertem Piperazinyl; und
R³ H oder Hydroxy bedeutet,
und, wenn X = O bedeutet:
R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Niedrigalkylgruppen und gemeinsam ausgewählt werden aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und N-substituiertem Piperazinyl; und
R³ Hydroxy bedeutet.
Es wird angegeben, daß die Verbindungen als Antitumormittel nützlich sind.
Archer et al. [J. Med. Chem. 31, 254–260 (1988) beschreiben Verbindungen der allgemeinen Formel:
in der R = C₂H₅, R' = H, R'' = CH₂OH (Beispiel 1);
R = CH₃, R' = OH, R'' = CH₂OH (Beispiel 2);
R = C₂H₅, R' = H, R'' = CH₂OCONHCH₃ (Beispiel 4);
R = CH₃, R' = OH, R'' = CH₂OCONHCH₃ (Beispiel 5);
R = C₂H₅, R' = H, R'' = CH₂OCONHC₆H₅ (Beispiel 23);
R = C₂H₅, R' = H, R'' = CH₂OCONHC₃H₇ (Beispiel 24);
R = C₂H₅, R' = H, R'' = CH₂OCONHC₄H₉ (Beispiel 25);
R = C₂H₅, R' = H, R'' = CH₂OCOOCH₃ (Beispiel 26);
R = C₂H₅, R' = H, R'' = CH₂OCOCH₃ (Beispiel 27) oder
R = C₂H₅, R' = H, R'' = CH₂OCOC₆H₃(NO₂)₂ (Beispiel 28)
bedeuten, und die Ergebnisse der Untersuchung dieser Verbindungen im Hinblick auf ihre Antitumor- und/oder antischistosomizide Wirkung.
Die vorliegende Erfindung stellt nunmehr eine Verbindung der Formel I bereit:
in der: (1) n 2 oder 3 bedeutet;
R¹ und R² unabhängig voneinander Niedrigalkyl bedeuten;
Q einen Rest bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, die aus CH₂NHR³, CH₂N(R⁴)SO₂R⁷, CH₂NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR⁵R⁶, CH₂N(R⁴)C(O)R⁷, CH₂N(C₂H₅)CHO, und CH₂N(R⁴)P(O)(O-Niedrigalkyl)₂ besteht;
R³ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet;
R⁴ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Ar bedeutet;
R⁵ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Ar bedeutet;
R⁶ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet;
R⁷ Niedrigalkyl oder Ar bedeutet;
R⁸ Hydroxy bedeutet;
Ar Phenyl oder Phenyl substituiert mit Methyl, Methoxy, Hydroxy, Halogen oder Nitro bedeutet; und
R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Niedrigalkyl bedeuten,
worin Niedrigalkyl für geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffe steht, die vier oder weniger Kohlenstoffatome enthalten;
ODER
(2) n 2 bedeutet; R¹ und R² Ethyl bedeuten; Q CH₂NHCHO bedeutet; und R⁸ 7-Methoxy bedeutet;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Solvat davon.
Die Verbindungen sind nützlich für die Behandlung von Tumoren bei Säugern.
Der hierin verwendte Begriff Niedrigalkyl steht für geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffe, die vier oder weniger Kohlenstoffatome enthalten. Halogen steht für Brom, Chlor oder Fluor. Der Begriff Niedrigalkoxy bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkyloxy-Substituenten mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sek.-Butoxy und dergleichen.
Bevorzugte Verbindungen der Gruppe (1) sind jene, worin Q einen Rest bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, die aus CH₂NHR³, CH₂N(R⁴)SO₂R⁷, CH₂NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR⁵R⁶, CH₂N(R⁴)C(O)R⁷, CH₂N(C₂H₅)CHO, und CH₂N(R⁴)P(O)(O-Niedrigalkyl)₂ besteht, und R⁴ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, insbesondere wenn Ar Phenyl oder mit Methyl, Methoxy, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet. Besonders bevorzugt sind jene Verbindungen, worin n 2, R¹ und R² jeweils Ethyl, R³ Wasserstoff oder Methyl und R⁷ Niedrigalkyl bedeuten, und insbesondere 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-[(methylamino)-methyl]-7-hydroxythioxanthen-9-on und N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-hydroxy-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-methansulfonamid.
Die am stärksten bevorzugten Verbindungen sind N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-carbamidsäure-methylester und N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-carbamidsäure-methylester.
Die Erfindung betrifft weiterhin Zubereitungen für die Behandlung von Tumoren und Krebs bei Säugern, welche Verbindungen der Formel I zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Behandlung von Tumoren bei Säugern, welches darin besteht, dem Säuger eine Verbindung der Formel I zu verabreichen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Behandlung von Krebs in Säugern, welches darin besteht, dem Säuger eine Zubereitung einer Verbindung der Formel I zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Verdünnungsmitteln zu verabreichen.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann, wie in den nachfolgenden Schemata A, B und C gezeigt ist, verdeutlicht werden:
SCHEMA A
Schema B
Die Verbindungen der Formel III (Formel I, worin Q -CH=N-Ar ist) können dadurch synthetisiert werden, daß man einen Aldehyd der Formel II zusammen mit etwa einem Äquivalent des geeigneten Anilins in einem inerten, ein Azetrop bildenden Lösungsmittel, vorzugsweise Xylol oder Toluol, zum Sieden am Rückfluß erhitzt.
Die Verbindungen der Formel IV können dadurch erhalten werden, daß man einen Aldehyd der Formel II in Gegenwart von etwa 5 bis etwa 7 Äquivalenten Ameisensäure in Formamid, N-Alkylformamid oder N-Ar-Formamid als Lösungsmittel auf 150°C bis 185°C erhitzt. Die Bedingungen sind für die Leuckart-Reaktion gut bekannt. Man erhält die Verbindungen der Formel V dann durch saure Hydrolyse des Formamids.
Die Verbindungen der Formel VI (Formel I, worin Q -CH₂N(R⁴)SO₂R⁷ bedeutet) können durch Sulfonylierung des Amins V mit einem geringen Überschuß eines Niedrig-Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonyl-chlorids in (a) einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Pyridin, bei 0°C bis 50°C; oder
(b) einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart eines Überschusses einer Base, wie Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur synthetisiert werden.
Alternativ können die Verbindungen der Formel VI, worin R⁴ Niedrigalkyl bedeutet, durch Sulfonylieren des Amins V, worin R⁴ Wasserstoff bedeutet, wie oben beschrieben, gefolgt von einer Behandlung des gebildeten Sulfonamids VI, worin R⁴ Wasserstoff bedeutet, mit einem Überschuß einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, gefolgt von einer Behandlung mit einem Überschuß eines geeigneten Niedrigalkylhalogenids bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels synthetisiert werden.
Die Carboxamide der Formel IX können dadurch synthetisiert werden, daß man den Aldehyd II mit einem 5–6-fachen Überschuß von Hydroxylamin-Hydrochlorid in Pyridin, welches gegebenenfalls ein Co-Lösungsmittel enthält, umsetzt, gefolgt von einer Dehydrierung des Oxims (VII) durch Behandeln mit einem Überschuß von Essigsäureanhydrid und Erhitzen in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel, wie Xylol, und schließlich durch Teilhydrolyse des Nitrils (VIII) in konzentrierter Schwefelsäure. In den Fällen, da es erwünscht ist, daß R⁵ und R⁶ von Wasserstoff verschieden sind, kann das Amid IX weiter in 60%-iger alkoholischer KOH zu der entsprechenden Säure hydrolysiert werden, welche Säure mit dem geeigneten Amin unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen kondensiert werden kann.
Die Verbindungen der Formel X (Formel I, worin Q CH₂N(R⁴)C(O)R⁷ bedeutet) können hergestellt werden durch Acylieren des Amins V mit einem Überschuß eines Niedrigalkyl-Säurechlorids or Aryl-Säurechlorids in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 50°C.
Die Verbindungen der Formel XI (Formel I, worin Q CH₂N(R⁴)P(O)(O-Niedrigalkyl)₂ bedeutet, können durch Behandeln des Amins mit einem Überschuß eines geeigneten Di-Niedrigalkylphosphorochloridats in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart eines Überschusses einer Base, vorzugsweise Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 50°C synthetisiert werden.
Schema C
Der Aldehyd II ist mit Hilfe des in dem US-Patent 3,294,803 beschriebenen Verfahren erhältlich durch MnO₂-Oxidierung des nach der Methode des US-Patents 3,711,512 erhaltenen Alkohols oder mit Hilfe der nachfolgenden in den Beispielen beschriebenen Methoden.
Für die Änderungen funktioneller Gruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise für die Dialkylierung von Niedrigalkyl-arylethern zur Bildung der entsprechenden Phenol-Derivate, können einfache chemische Umwandlungen angewandt werden, die üblich und dem chemischen Fachmann geläufig sind.
Die Verbindungen der Formel I sind sowohl in Form der freien Basen als auch in Form der Säureadditionssalze nützlich und demzufolge fallen beide Formen in den Rahmen der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind in gewissen Fällen die geeignetere Form für die Anwendung, und in der Praxis umfaßt die Verwendung der Salzform inhärent die Verwendung der Basenform. Die Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn sie mit der freien Base kombiniert werden, me dizinisch annehmbare Salze ergeben, das heißt Salze, deren Anionen bei den medizinischen Dosierungen der Salze für den tierischen Organismus relativ unschädlich sind, so daß die der freien Base inhärenten günstigen Wirkungen nicht durch Nebeneffekte, die den Anionen zugeschrieben werden können, beeinträchtigt werden. Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung ist es geeignet, die Hydrochlorid-, Fumarat-, Toluolsulfonat-, Methansulfonat- oder Maleat-Salze zu bilden. Jedoch sind andere geeignete medizinisch annehmbare Salze im Rahmen der vorliegenden Erfindung jene, welche von anderen Mineralsäuren oder organischen Säuren abgeleitet sind. Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden entweder durch Auflösen der freien Base in einer wässrigen alkoholischen Lösung, welche die geeignete Säure enthält, und durch Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Umsetzen der freien Base und einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Fall sich das Salz direkt abtrennt und mit einem zweiten organischen Lösungsmittel ausgefällt wird, oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann, hergestellt. Wenngleich medizinisch annehmbare Salze der basischen Verbindungen bevorzugt sind, fallen sämtliche Säureadditionssalze in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Sämtliche Säureadditionssalze sind nützlich als Quellen für die freie Basenform, selbst wenn das jeweilige Salz per se lediglich als Zwischenprodukt gewünscht ist, beispielsweise wenn das Salz lediglich zu Zwecken der Reinigung oder der Identifizierung gebildet wird, oder wenn als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines medizinisch annehmbaren Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird.
Die Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit Hilfe der Syntheseweise und durch ein oder mehrere Elementaranalysen und Infrarot-, Ultraviolett- und Kernmagnetische Resonanz-Spektroskopie ermittelt. Der Verlauf der Reaktionen und die Identität und Homogenität der Produkte wurden durch Dünnschichtchromatographie (DC) oder Gas-Flüssigkeits-Chromatographie (GLC) festgestellt. Die Schmelzpunkte sind in °C angegeben und nicht korrigiert. Die Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder können mit Hilfe gut bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden.
Die Erfindung sei im folgenden unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert, auf die sie jedoch in keiner Weise eingeschränkt sein soll.
Beispiel 1 (nicht erfindungsgemäß)
1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-(N-phenylformimidoyl)-thioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH=N-C₆H₅; R⁸ = H; n = 2)

Man erhitzt eine Mischung aus 17,7 g (50 mMol) 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxo-thioxanthen-4-carboxaldehyd und 15,1 g (150 mMol) Anilin in 100 ml Toluol während 8 Stunden in einer Vorrichtung mit einer Dean-Stark- Falle zum Sieden am Rückfluß. Die DC auf Aluminiumoxid unter Verwendung von Chloroform/Hexan/Isopropylamin 10/10/2 zeigt eine unvollständige Reaktion. Das Toluol wird abdestilliert, 25 ml Anilin werden zugegeben und die Mischung wird während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Dann werden 50 ml Xylol zugesetzt und die Reaktion erneut während 3 Stunden am Rückfluß fortgesetzt. Dann werden das Lösungsmittel und das überschüssige Anilin im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Benzol umkristalliert unter Erhalt von 19,9 g des rohen Produkts. Dieses wird aus etwa 1,5 l Hexan umkristallisiert unter Erhalt von 15,8 g (86%) des Produkts. Schmelzpunkt 125–126°C.
Beispiel 2 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-formamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHCHO; R⁸ = H; n = 2)

Man erhitzt eine Lösung von 35,4 g (0,1 Mol) 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxo-thioxanthen-4-carboxaldehyd, 420 ml Formamid und 50 ml (1 Mol) Ameisensäure während 1 Stunde auf 160°C. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, gießt sie in 2 l Wasser und stellt mit etwa 50 ml 35%-iger Natriumhydroxidlösung alkalisch. Der harzartige Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet und dann in etwa 1,5 l heißem Ethylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch Abkühlen kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit Ethylactat gewaschen und getrocknet, und ergibt 29,0 g (75%) des Produkts. Schmelzpunkt 154–155°C.
Beispiel 3 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-N-methylformamid

(IV: R¹ = R² = Et; R⁴ = Me; R⁸ = H; n = 2)

Mit Hilfe einer Verfahrensweise, die analog der von Beispiel 2 ist, bereitet man 24,6 g des N-Methylformamids, ausgehend von 35,4 g (0,1 Mol) 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd, 394 g N-Methylformamid und 50 ml Ameisensäure. Das Produkt wird aus 150 ml Aceton umkristallisiert und ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 127–130°C.
Beispiel 4 (nicht erfindungsgemäß)
4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)-ethyl]-amino]-thioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NH₂; R⁸ = H; n = 2)

Man erhitzt eine Lösung von 24,4 g (64 mMol) des Formamids des Beispiels 2 in 240 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure während 1 Stunde auf einem Dampfbad. Man kühlt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab, stellt mit 35%-igem wässrigem Natriumhydroxid alkalisch und gewinnt den gebildeten gelben Niederschlag durch Filtration. Man löst das Produkt in Benzol, behandelt mit Aktivkohle, trocknet mit Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt die Wasserspuren durch azeotrope Destillation. Der getrocknete Rückstand wird aus Methanol und Isopropanol durch Zugabe von Chlorwasserstoff in Ether kristallisiert. Der gebildete Feststoff wird in mehreren Chargen aus Methanol umkristallisiert und ergibt 10,6 g des Produkts in Form des Dihydrochlorid-Salzes mit einem Schmelzpunkt von 270–272°C.
Beispiel 5 (nicht erfindungsgemäß)
1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-[(methylamino)-methyl]-thioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHCH₃; R⁸ = H; n = 2)

Mit Hilfe eines Verfahrens, das exakt analog ist zu dem von Beispiel 4, erhält man 10,5 g des Methylamins als Dihydrochlorid-Hemihydrat ausgehend von 14,6 g (37 mMol) des N-Methylformamids von Beispiel 3 und 150 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure. Das Produkt schmilzt bei 241–243°C.
Beispiel 6 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-methansulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHSO₂CH₃; R⁸ = H; n = 2)

Man kühlt eine Lösung von 10,65 g (30 mMol) der freien Base des Amins von Beispiel 4 in 100 ml Pyridin in einem Eisbad und gibt in einer Portion 4 g (35 mMol) Methansulfonylchlorid zu. Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur und gießt dann in 750 ml Wasser, welches 2 g Natriumhydroxid enthält. Man gewinnt den dunkelgelben Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser und trocknet und ihn über Nacht im Vakuum. Man erhält eine zweite Charge durch Zugabe von überschüssigem Natriumhydroxid zu dem Filtrat und Abfiltrieren des gebildeten Feststoffes. Die vereinigten Niederschläge werden nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert und ergeben 6,4 g des Methansulfonamids mit einem Schmelzpunkt von 169–170°C.
Beispiel 7 (nicht erfindungsgemäß)
1-[[2'-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CONH₂; R⁸ = H; n = 2)

Man erhitzt eine Suspension von 74 g (0,23 Mol) 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd und 74 g (1,06 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid in 400 ml Pyridin und 400 ml Ethanol während 0,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß und gibt dann 70 ml Wasser zu zur Bildung einer homogenen Lösung. Man erhitzt die Lösung während weiterer 2 Stunden und läßt sie dann während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das gebildete kristalline Oxim wird abfiltriert und ergibt das Produkt in quantitativer Ausgabe. Schmelzpunkt 215–218°C.
Man erhitzt 123 g des Oxims kurz in 180 ml Essigsäureanhydrid auf einem Dampfbad, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wird abgekühlt, mit 100 ml 1,8 M HCl in Ether versetzt und die gebildete Suspension mit 500 ml Ether verdünnt. Man läßt die Suspension während 14 Stunden bei 0°C stehen und filtriert dann. Man schlämmt den Rückstand (123 g, Schmelzpunkt 109–112°C) in 250 ml Xylol auf und erhitzt während 20 min. zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die Mischung ab und filtriert 71,3 g des Nitrils ab. Schmelzpunkt 265°C.
Man rührt 10 g des Nitrils in 200 ml konzentrierter H₂SO₄ während 3 Tagen bei Raumtemperatur. Dann neutralisiert man die Reaktionsmischung mit konzentriertem NH₄OH und filtriert den Rückstand ab. Man digeriert den Rückstand in warmem EtOAc/EtOH, filtriert, und kristallisiert das Produkt aus der gekühlten Lösung. Schmelzpunkt 241–243°C. Man löst es in Ethanol und gibt ein Äquivalent HCl in Ethanol zu. Man erhält 6 g des Amid-Hydrochlorids. Schmelzpunkt 271–272°C.
Beispiel 8 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-N-methylmethansulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂N(CH₃)SO₂CH₃; R⁸ = H; n = 2)

Man kühlt eine Lösung von 1,5 g (3,5 mMol) des Methansulfonamids des Beispiels 6 in THF (60 ml) in einem Eisbad auf 0°C ab und gibt 0,16 g (4,0 mMol) NaH zu. Man erwärmt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, rührt während 10 Minuten, und gibt dann 0,25 ml (4,0 mMol) Methyliodid zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur und zieht das Lösungmittel im Vakuum ab. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit Chloroform (100%) und dann 1% Isopropylamin/Chloroform unter Erhalt von 1,15 g (74%) des N-Methylmethansulfonamids in Form eines gelben Pulvers. Schmelzpunkt 175–177°C. Man behandelt die freie Base ebenfalls mit Methansulfonsäure in Methanol unter Bildung des Methansulfonatsalzes. Schmelzpunkt 194–195°C (nachfolgend als Beispiel 8a bezeichnet).
Beispiel 9 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-phenylsulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHSO₂Ph; R⁸ = H; n = 2)

Unter Anwendung einer Verfahrensweise, die im wesentlichen ähnlich ist zu der in Beispiel 6 beschriebenen, erhält man 2,4 g (57%) des Phenylsulfonamids in Form des Methansulfonsäuresalzes, ausgehend von 2,54 g (7,15 mMol) der freien Base des Amins von Beispiel 4, Pyridin (50 ml) und Benzolsulfonylchlorid (1,1 ml, 8,62 mMol), gefolgt von einer Behandlung mit Methansulfonsäure in Methanol. Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert.
Beispiel 10 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-acetamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHC(O)CH₃; R⁸ = H; n = 2)

Unter Anwendung einer Verfahrensweise, die im wesentlichen ähnlich ist von der in Beispiel 6 beschriebenen, erhält man 2,3 g (52%) des Acetamids in Form eines orangefarbenen Feststoffes, ausgehend von 4,15 g (11,7 mMol) der freien Base des Amins von Beispiel 4, Pyridin (60 ml) und Acetylchlorid (0,82 ml, 11,53 mMol). Das Produkt wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 182–183°C.
Beispiel 11 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-benzamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHC(O)Ph; R⁸ = H; n = 2)

Nach einer Verfahrensweise, die im wesentlichen ähnlich ist von der in Beispiel 6 beschriebenen, erhält man 1,02 g (68%) des Benzamids in Form eines gelben Pulvers, ausgehend von 1,17 g (3,29 mMol) der freien Base des Amins von Beispiel 4, Pyridin (25 ml) und Benzoylchlorid (0,42 ml, 3,62 mMol). Das Produkt wird säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit Chloroform (100%) bis 1% Isopropylamid/Chloroform, gefolgt durch Umkristallisation aus Ethylacetat, gereinigt. Das Produkt schmilzt bei 161–163°C.
Beispiel 12 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-diethylphosphoramid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHP(O)(OEt)₂; R⁸ = H; n = 2)

Man behandelt eine Lösung von 2,28 g (6,41 mMol) der freien Base des Amins von Beispiel 4, CH₂Cl₂ (50 ml) und Triethylamin (2 ml) bei 0°C mit Diethylphosphorchloridat (1,0 ml, 6,9 mMol). Man rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei 0°C, dann während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann zieht man das Lösungsmittel im Vakuum ab und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch unter Elution mit Ethylacetat (100%), und dann 5% Methanol/Ethylacetat und schließlich Methanol/Isopropylamin/Ethylacetat (5/5/90) unter Erhalt von 2,28 g (72%) des Diethylphosphoramids in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt nach der Umkristallisation aus Ethylacetat von 108–110°C.
Beispiel 13 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-N-ethylformamid

(IV: R¹ = R² = Et; R⁴ = Et; R⁸ = H; n = 2)

Man erhitzt eine Lösung von 2,0 g (5,6 mMol) 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd, N-Ethylformamid (24,0 ml) und Ameisensäure (3,0 ml, 97,5 mMol) während 4 Stunden auf 170°C. Dann kühlt man die Reaktionsmischung ab, gießt sie in Wasser und stellt mit 10%-igem Natriumhydroxid alkalisch. Man erhält einen Feststoff, welcher durch Filtration ge wonnen und mit Wasser gewaschen wird. Man nimmt den festen Rückstand mit Chloroform/Wasser auf, trennt die organische Schicht ab und trocknet sie über Na₂SO₄. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und reinigt den Rückstand durch Radialchromatographie unter Elution mit Isopropylamin/Methanol/Ethylacetat (0,5/1/98,5) unter Erhalt von 1,32 g (57%) des N-Ethylformamids in Form eines orangefarbenen Feststoffs. Schmelzpunkt 75–77°C.
Beispiel 14 (nicht erfindungsgemäß)
1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]amino]-4-[(ethylamino)-methyl]-thioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHC₂H₅; R⁸ = H; n = 2)

Mit Hilfe einer Verfahrensweise, die im wesentlichen ähnlich ist zu der in Beispiel 4 beschriebenen, erhält man 1,29 g (92%) des Ethylamins in Form des Dihydrochlorids, ausgehend von 1,3 g (3,2 mMol) des N-Ethylformamids von Beispiel 13 und 10,8 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure. Das Produkt wird aus Ethanol/Tetrahydrofuran umkristallisiert und schmilzt bei 160°C (Zersetzung).
Beispiel 15 (nicht erfindungsgemäß)
1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-(dimethylaminomethylenaminomethyl)-thioxanthen-9-on-Trihydrochlorid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂N=CHN(Me)₂; R⁸ = H; n = 2)

Man verdünnt N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-formamid (3 g) mit 50 ml 2 N HCl und erhitzt die Lösung während 90 min. auf einem Dampfbad. Man kühlt die Mischung ab, stellt mit 35%-iger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 ein und extrahiert mit Chloroform. Man trennt die organische Schicht ab, filtriert durch K₂CO₃, engt in Vakuum ein und läßt das erhaltene rohe Produkt über Nacht bei 60°C mit Dimethylformamid-dimethylacetal reagieren. Das überschüssige DMF-Dimethylacetal wird im Vakuum abgezogen und man reinigt die gewünschte Titelverbindung durch Flashchromatographie (Kieselgel; Chloroform/iPrNH₂/MeOH (98/1/1)). Man löst dieses Produkt in 2,5 M HCl/EtOH (100 ml), kühlt in einem Eisbad, filtriert und trocknet unter Erhalt von 2,38 g 1-[[2-(Diethylamino)]-ethyl]-amino]-4-(dimethylaminomethylenaminomethyl)-thioxanthen-9-on-Trihydrochlorid in Form eines orangefarbenen Feststoffs. Schmelzpunkt 258–260°C.
Beispiel 16 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-trifluoracetamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHC(O)CF₃; R⁸ = H; n = 2)

Man behandelt eine Lösung von 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)-ethyl]-amino]-thioxanthen-9-on (2,91 g; 8,19 mMol) in 80 ml Methylenchlorid bei 0°C mit Trifluoracetylchlorid (14,75 ml 0,61 M Lösung in Toluol; 9,0 mMol) und rührt die Reaktionsmischung während 90 min. bei 0°C. Man engt die Mischung im Vakuum ein, reinigt den Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel; EtOAc (100%) und dann 2% Isopropylamin/EtOAc) und durch Umkristallisation aus Ethylacetat, unter Erhalt von 2,52 g (68%) des Produkts in Form der freien Base mit einem Schmelzpunkt von 189–190°C (Beispiel 16). Die freie Base wird in Methanol gelöst und mit Methansulfonsäure (0,55 g, 5,72 mMol) behandelt unter Erhalt des Methansulfonatsalzes, welches nach der Umkristallisation aus Aceton bei 152–154°C schmilzt (Beispiel 16a).
Beispiel 17 (nicht erfindungsgemäß)

(a) Man erhitzt eine Mischung aus Thiosalicylsäure (50,14 g, 0,33 Mol) und Kupfer(II)-acetat (5,0 g) in DMSO (500 ml) zum Sieden am Rückfluß und gibt Kaliumcarbonat (54,3 g) portionsweise zu. Dann gibt mit Hilfe einer Injektionsspritze 3-Bromchlorbenzol (42 ml, 0,36 Mol) zu und erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, behandelt mit Aktivkohle und filtriert über Celite. Man säuert das Filtrat mit konzentrierter HCl an und gewinnt den gebildeten Niederschlag durch Filtration, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum bei 60°C unter Erhalt von 75,01 g (86%) 2-[(3-Chlorphenyl)-thio]-benzoesäure.
(b) Man gibt zu einer gerührten Lösung von konzentrierter H₂SO₄ bei 0°C portionsweise in Verlauf von 1 Stunde 2-[(3-Chlorphenyl)-thio]-benzoesäure (75,00 g, 0,28 Mol). Man rührt die Mischung während 2 Stunden, gießt in konzentrierten NH₄OH (500 ml) in Wasser (2,5 l) und sammelt den gebildeten Niederschlag durch Filtration, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum bei 60°C unter Erhalt von 65,9 g (95%) einer Mischung aus 1-Chlor- und 3-Chlor-thioxanthen-9-on.
(c) Man erhitzt eine Mischung aus 1-Chlor- und 3-Chlor-thioxanthen-9-on (14,01 g, 56.8 ml), Pyridin (20 ml) und Diethylaminopropylamin (5,13 g, 39,4 mMol) zum Sieden am Rückfluß bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist. Man unterbricht das Erhitzen, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand mit Chloroform auf und reinigt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit Chloroform zur Entfernung des nicht umgesetzten 3-Chlor-isomeren und dann mit 5% Isopropylamin/Chloroform unter Erhalt von 5,10 g (54%) 1-[[3-(Diethylamino)-propyl]-amino]-thioxanthen-9-on in Form eines orangefarbenen Harzes.
(d) Man erhitzt eine Mischung aus 1-[[3-(Diethylamino)-propyl]-amino]-thioxanthen-9-on (5,10 g, 15,0 mMol), Formalin (160 ml) und 5 N Essigsäure (0,8 ml) während 16 Stunden auf 90°C, gibt dann weitere 5 N Essigsäure (0,20 ml) zu, gefolgt von Formalin (50 ml) und erhitzt die Mischung während etwa 57 Stunden auf 90°C. Man verdünnt die Mischung mit Wasser, stellt mit 5 N NaOH alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet die organische Schicht über Na₂SO₄, führt über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule unter Elution mit 2% Methanol/Chloroform und dann Isopropylamin/Methanol/Chloroform (2/2/96) und erhält 3,82 g (69%) 1-[[3-(Diethylamino)-propyl]-amino]-4-(hydroxymethyl)-thioxanthen-9-on in Form eines orange-braunen Harzes.
(e) 1-[[3-(Diethylamino)-propyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (II: R¹ = R² = Et; R⁸ = H; n = 3) Man erhitzt eine Mischung aus 1-[[3-(Diethylamino)-propyl]-amino]-4-(hydroxymethyl)-thioxanthen-9-on (3,82 g), Toluol (60 ml) und Manganoxid (7,5 g) während 6,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die Mischung auf Raumtemperatur ab, filtriert über Celite und engt das Filtrat im Vakuum ein, unter Erhalt von 3,3 g (87%) des Produkts in Form eines braunen Öls.
(f) 1-[[3-(Diethylamino)-propyl]-amino]-4-(methylaminomethyl)-thioxanthen-9-on-Dihydrochlorid·3/2 Hydrat (I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHMe; R⁸ = H; n = 3) Man erhitzt eine Lösung von 1-[[3-(Diethylamino)-propyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (3,3 g, 8,96 mMol) und 3 g Ameisensäure in 50 ml N-Methylformamid während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man stellt die Mischung mit 5 ml 5 N Natriumhydroxid-Lösung alkalisch und extrahiert mit Chloroform (3 × 150 ml). Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat, engt im Vakuum ein, löst das rohe Öl in einer wässrigen 3 N HCl-Lösung (50 ml) und erhitzt während 3 Stunden auf einem Dampfbad. Man kühlt die erhaltene Mischung ab, stellt sie mit 30 ml 35%-iger NaOH alkalisch, extrahiert mit Chloroform (3 × 150 ml), trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein unter Erhalt eines braunen Öls. Man reinigt das braune Öl durch Flashchromatographie (Kieselgel; 5% Triethylamin/Et₂O und dann 5% Et₃N/EtOAc und dann Triethylamin/Methanol/EtOAc (5/5/90) unter Erhalt von 1,1 g 1-[[3-(Diethylamino)-propyl]-amino]-4-(methylaminomethyl)-thioxanthen-9-on in Form eines hellorangefarbenen Harzes. Man wandelt das obige Harz durch Behandlung mit 6 N HCl in Ether in das entsprechende Dihydrochlorid um und erhält 1,04 g des Dihydrochlorid·3/2 Hydrats in Form eines gelben Pulvers. Schmelzpunkt 222–224°C.

Beispiel 18 (nicht erfindungsgemäß)

(a) Man erhitzt eine Mischung aus 1-Chlor- und 3-Chlor-thioxanthen-9-on (20 g), Pyridin (40 ml) und N,N-Dimethylethylendiamin (11 ml) während etwa 22 Stunden zum Sieden am Rückfluß und zieht dann das Lösungsmittel im Va kuum ab. Man vereinigt den Rückstand mit dem rohen Produkt (3,51 g), welches man bei drei ähnlichen experimentellen Ansätzen erhalten hat und reinigt die Mischung säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit Chloroform, dann mit 1% Isopropylamin/Chloroform und schließlich mit 2% Isopropylamin/Chloroform und erhält 13,4 g 1-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]-amino]-thioxanthen-9-on.
(b) Man erhitzt eine Mischung aus 1-[[-2-(Dimethylamino)-ethyl]-amino]-thioxanthen-9-on (13 g, 0,44 Mol), 37% Formalin (390 ml) und 5 N Essigsäure (6,5 ml) während 8,5 Stunden auf 100°C, läßt dann über das Wochenende stehen und erhitzt nach einiger weiterer Stunden auf 100°C. Man gießt die Mischung in Eiswasser, stellt mit 35% NaOH alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die organische Schicht mit Salzlösung, trocknet über Na₂SO₄ und engt im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit nacheinander: 25% CHCl₃/Hexan; 50% CHCl₃/Hexan; 75% CHCl₃/Hexan; 100% CHCl₃; 0,5% Isopropylamin/Chloroform; 1% Isopropylamin/Chloroform; 2% Isopropylamin/Chloroform; und dann 2% Isopropylamin/2% MeOH/CHCl₃ und erhält 9,2 g (64%) 1-[[2-Dimethylamino)-ethyl]-amino]-4-(hydroxymethyl)-thioxanthen-9-on.
(c) 1-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (Formel II: R¹ = R² = Me; R⁸ = H; n = 2) Man erhitzt eine Mischung aus 1-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]-amino]-4-(hydroxymethyl)-thioxanthen-9-on (9,2 g, 0,028 Mol) in Toluol (322 ml) auf etwa 60°C und gibt dann Manganoxid (MnO₂, 16 g) zu und erhitzt die Mischung während 1 Stunde auf 60°C. Man filtriert die Mischung, engt das Filtrat im Vakuum ein und erhält 7,9 g (87%) des Produkts.
(d) N-[[1-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-formamid (I: R¹ = R² = Me; Q = CH₂NHCHO; R⁸ = H; n = 2) Man erhitzt eine Mischung aus 1-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (4,75 g), Formamid (66,5 ml) und Ameisensäure (7,6 ml) während 4 Stunden auf 170°C. Dann gießt man die Mischung in Eiswasser (250 ml), stellt mit 35% NaOH alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser (2 ×), dann mit Salzlösung (1 ×), trocknet das Lösungsmittel über Na₂SO₄, engt im Vakuum ein und erhält 6,2 g des Produkts.
(e) 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(dimethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-9-on-Dihydrochlorid·1/2 Hydrat (I: R¹ = R² = Me; Q = CH₂NH₂; R⁸ = H; n = 2) Man erhitzt eine Mischung aus N-[[1-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-formamid (6,2 g) und 2 N HCl (52 ml) während 1,5–2 Stunden auf 100°C. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser, stellt mit 35% NaOH alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser (2 ×), dann Salzlösung (1 ×), trocknet über Na₂SO₄ und engt im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit Ethylacetat, dann 0,5% Triethylamin/EtOAc, dann 2% Triethylamin/EtOAc, dann CHCl₃/1–2% Isopropylamin und schließlich CHCl₃/1–2% Isopropylamin/2% MeOH und erhält 3,3 g (58%) des Produkts in Form der freien Base. Man löst einen Teil der freien Base (1,25 g) in Methanol und behandelt mit konzentrierter HCl (3,3 ml) in MeOH (6 ml) und erhält 1,2 g des Produkts in Form des Dihydrochlorid·1/2 Hydrats, Schmelzpunkt 213°C (Zersetzung).
(f) N-[[1-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-methansulfonamid-Methansulfonat (I: R¹ = R² = Me; Q = CH₂NHSO₂Me; R⁸ = H; n = 2) Man rührt 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(dimethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-9-on (2 g, 6 mMol) in 30 ml trockenem Pyridin unter Stickstoff bei Raumtemperatur bis sich alles gelöst hat. Man kühlt die Lösung in einem Eisbad und gibt 0,52 ml (6,7 mMol) Methansulfonylchlorid in gekühltem Pyridin tropfenweise zu und rührt die Mischung dann während einer Stunde bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser, welches 0,51 g Natriumhydroxid enthält, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Schicht mit Wasser (2 ×) und Salzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert die Mischung und engt im Vakuum ein. Man rührt den Rückstand (2,5 g) in Ether, filtriert, trocknet, und erhält 2 g des Produkts. Schmelzpunkt 126–127°C. Man löst die freie Base in MeOH, behandelt mit Methansulfonsäure (0,48 g) und erhält 2,0 g (67%) des Produkts in Form des Methansulfonatsalzes. Schmelzpunkt 168°C (Zersetzung).

Beispiel 19 (nicht erfindungsgemäß)

(a) Gemäß einer Verfahrensweise ähnlich der in Beispiel 17(c) beschriebenen, bereitet man 6,83 g (1-[[3-(Dimethylamino)-propyl]-amino]-thioxanthen-9-on, ausgehend von einer Mischung aus 1-Chlor- und 3-Chlor-thioxanthen-9-on (15,15 g, 61,4 mMol), Pyridin (20 ml) und Dimethylaminopropylamin (6,01 g, 58,7 mMol).
(b) Nach einer Verfahrensweise ähnlich der in Beispiel 17(d) beschriebenen, erhält man ausgehend von 1-[[3-(Dimethylamino)-propyl]-amino]-thioxanthen-9-on (6,8 g, 21,8 mMol), Formalin (175 ml) und Eisessig (0,75 ml) 6,74 g (90%) 1-[[3-(Dimethylamino)-propyl]-amino]-4-(hydroxymethyl)-thioxanthen-9-on.
(c) 1-[[3-(Dimethylamino)-propyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (Formel II: R¹ = R² = Me; R⁸ = H; n = 3) Unter Anwendung einer Verfahrensweise ähnlich der in Beispiel 17(e) beschriebenen erhält man das Produkt ausgehend von 1-[[3-(Dimethylamino)-propyl]-amino]-4-(hydroxymethyl)-thioxanthen-9-on (6,7 g), Toluol (80 ml) und MnO₂ (12,15 g). Man reinigt das Produkt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit CHCl₃ (100%) bis 1% Isopropylamin/CHCl₃.
(d) N-[[1-[[3-(Dimethylamino)-propyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-N-methylformamid (Formel IV: R¹ = R² = Me; R⁴ = Me; R⁸ = H; n = 3) Man erhitzt eine Mischung aus N-Methylformamid (50 ml), Ameisensäure (5,2 g) und 1-[[3-(Dimethylamino)-propyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (4,14 g, 12,16 mMol) während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdünnt die Mischung mit Wasser (250 ml), stellt mit 35% NaOH alkalisch und extrahiert mit CHCl₃ (3 × 150 ml). Man trocknet die organische Schicht über Na₂SO₄, führt durch eine Siliciumdioxidschicht unter Elution mit CHCl₃ (100%), und dann 2% Isopropylamin/CHCl₃ und erhält 3,93 g (84%) des Produkts.
(e) 1-[[3-(Dimethylamino)-propyl]-amino]-4-[(methylamino)-methyl]-thioxanthen-9-on-Dihydrochlorid-Monohydrat (I: R¹ = R² = Me; Q = CH₂NHMe; R⁸ = H; n = 3) Man erhitzt eine Lösung des obigen N-Methylformamids (3,83 g, 10 mMol) in 40 ml 3 N HCl während 4 Stunden auf einem Dampfbad, neutralisiert dann mit 35%-iger NaOH-Lösung und kühlt während 1 Stunde auf Eis. Man dekantiert die dickflüssige Schicht ab und löst das rohe Produkt in Chloroform, filtert über Kieselgel (Chloroform; 1% Isopropylamin/Chloroform) und erhält 2,38 g des gewünschten Amins in Form eines orangefarbenen Harzes. Man wandelt das Produkt durch Auflösen in MeOH und behandelt mit konzentrierter HCl in das entsprechende Hydrochloridsalz um und erhält 0,98 g des Dihydrochlorid-Monohydrats. Schmelzpunkt 228–229°C.

Beispiel 20 (nicht erfindungsgemäß)

(a) N-[[1-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-N-methylformamid (Formel IV: R¹ = R² = Me; R⁴ = Me; R⁸ = H; n = 2) Man erhitzt eine Mischung aus 1-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (4,75 g, 0,15 Mol), N-Methylformamid (48 ml) und Ameisensäure (3,9 ml) während 4,5 Stunden auf 170°C und läßt dann während etwa 64 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser (250 ml), stellt mit 35% NaOH alkalisch und extrahiert mit CHCl₃ (3 ×). Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser (2 ×), und dann Salzlösung (1 ×) und trocknet über Na₂SO₄. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 5,75 g des Produkts.
(b) 1-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]-amino]-4-[(methylamino)-methyl]-thioxanthen-9-on-Dihydrochlorid·5/4 Hydrat (I: R¹ = R² = Me; Q = CH₂NHMe; R⁸ = H; n = 2) Mit Hilfe eines Verfahrens ähnlich dem von Beispiel 19(e) erhält man ausgehend von 5,7 g (15,4 mMol) des entsprechenden N-Methylformamids von Beispiel 20(a) und 50 ml 2 N HCl nach dem Reinigen der freien Base durch Flashchromatographie (Kieselgel; Chloroform; dann 0,5% Isopropylamin/Chloroform; dann 1% Isopropylamin/Chloroform) 1,8 g 1-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]-amino]-4-[(methylamino)-methyl]-thioxanthen-9-on. Man wandelt die frei Base durch Behandeln mit konzentrierter HCl in Methanol in das entsprechende Dihydrochlorid·5/4 Hydrat-Salz um und erhält 1,8 g (30%) des Produkts. Schmelzpunkt 177°C (Zersetzung).

Beispiel 21 (nicht erfindungsgemäß)

(a) N-[[1-[[3-(Dimethylamino)-propyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-formamid (Formel I: R¹ = R² = Me; Q = CH₂NHCHO; R⁸ = H; n = 3) Man erhitzt eine Lösung von 1-[[3-(Dimethylamino)-propyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (3,6 g; 10,57 mMol) in 50 ml Formamid, welches 3,6 g Ameisensäure enthält, während 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser (400 ml), stellt mit 3 ml 5 N NaOH-Lösung alkalisch, rührt schnell während 30 min., filtriert den festen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und erhält 3,1 g (79%) des Produkts in Form eines gelben Pulvers.
(b) 4-(Aminomethyl)-1-[[3-(dimethylamino)-propyl]-amino]-thioxanthen-9-on (Formel I: R¹ = R² = Me; Q = CH₂NH₂; R⁸ = H; n = 3) Man erhitzt eine Lösung des Formamids von Beispiel 21(a) (2,98 g; 8,07 mMol) in 40 ml 3 N HCl während 4 Stunden auf einem Dampfbad, läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen, kühlt mit Eis, und neutralisiert mit einer 5 N NaOH-Lösung bis zu einem pH-Wert von 8. Man extrahiert die erhaltene heterogene Mischung mit Chloroform (5 × 100 ml), trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat, filtriert durch eine Kieselsäuregelschicht (zunächst 5% Triethylamin/Ether und dann 1–5% Isopropylamin/Chloroform) und erhält 2,3 g (83%) des Produkts in Form eines hellgelben Öls.
(c) N-[[1-[[3-(Dimethylamino)-propyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-methansulfonamid-Methansulfonat·1/2 Hydrat (I: R¹ = R² = Me; Q = CH₂NHSO₂Me; R⁸ = H; n = 3) Man gibt zu einer eisgekühlten Lösung des Amins von Beispiel 21(b) (2,2 g; 6,44 mMol) in Pyridin Methansulfonylchlorid (0,51 ml; 6,59 mMol) und rührt die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man verdünnt die Mischung mit Chloroform, überführt durch eine Kieselgelschicht unter Elution mit 5% Triethylamin/EtOAc und erhält 1,32 g N-[[1-[[3-(Dimethylamino)-propyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-methansulfonamid in Form eines gelben Pulvers. Man löst die freie Base in Methanol (10 ml) und behandelt mit Methansulfonsäure (0,31 g, 1 Äquivalent) in Methanol und erhält 1,38 g des Methansulfonat·1/2 Hydrat-Salzes in Form eines orangenen Feststoffs. Schmelzpunkt > 107°C.

Beispiel 22 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-N-methylethansulfonamid-Methansulfonat

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂N(CH₃)SO₂Et; R⁸ = H; n = 2)

Man kühlt eine Lösung von 2,03 g (5,49 mMol) 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-[(methylamino)-methyl]-thioxanthen-9-on (hergestellt nach der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise) und Triethylamin in 45 ml Methylenchlorid auf 0°C und behandelt dann mit Ethansulfonylchlorid (0,74 g, 5,76 mMol). Nach 15 min. bei 0°C rührt man die Reaktionsmischung während 72 Stunden bei Raumtemperatur, engt die Mischung im Vakuum ein, löst den Rückstand in Chloroform und reinigt ihn durch Überführen durch eine Kieselgelschicht (Chloroform; dann 1% Triethylamin/Chloroform) und erhält 2,43 g (96%) N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-N-methylethansulfonamid. Man kristallisiert das Sulfonamid aus Ethylacetat um und be handelt mit Methansulfonsäure in Isopropanol unter Bildung des Produkts in Form des Methansulfonatsalzes. Schmelzpunkt 159–161°C.
Beispiel 23 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-(p-methoxy)-benzolsulfonamid-Methansulfonat

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHSO₂C₆H₄-p-OMe; R⁸ = H; n = 2)

Man kühlt eine Lösung von 1,40 g (3,94 mMol) 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)-ethyl]-amino]-thioxanthen-9-on (hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise) in 30 ml Chloroform, welches 1,5 ml Triethylamin enthält, auf 0°C und behandelt mit p-Methoxybenzolsulfonylchlorid (0,83 g, 4,02 mMol). Nach 10 min. bei 0°C rührt man die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, zieht das Chloroform im Vakuum ab, löst den Rückstand in 100 ml Methylenchlorid, welches 1 ml Triethylamin enthält, und behandelt mit weiterem p-Methoxybenzolsulfonylchlorid (0,85 g) unter Rühren bei Raumtemperatur. Man engt die Mischung im Vakuum ein, reinigt den Rückstand durch Überführen über eine Kieselgelschicht (1% Triethylamin/Chloroform) und erhält 1,57 g N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-p-methoxybenzolsulfonamid. Man behandelt das Sulfonamid mit Methansulfonsäure (0,3 g) in Isopropanol/Isopropylacetat/Methanol und erhält 1,07 g des Methansulfonsalzes. Schmelzpunkt 133–137°C.
Beispiel 24 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-ethansulfonamid-Methansulfonat

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHSO₂Et; R⁸ = H; n = 2)

Man kühlt eine Lösung von 2,5 g 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)-ethyl]-amino]-thioxanthen-9-on (hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Methode) in 30 ml Pyridin in einem Eisbad während 15 min. und gibt dann schnell tropfenweise 0,95 g Ethansulfonylchlorid in 5 ml Pyridin zu, wonach man die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur rührt. Man gießt die Mischung in 75 ml Wasser, welches 0,75 g NaOH enthält, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Schicht mit Wasser (2 ×) und Salzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Man engt die Mischung im Vakuum ein, verrührt den Rückstand in Ether, trocknet (bei 40°C/0,1 mm) und erhält 1,7 g N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-ethansulfonamid. Schmelzpunkt 105°C (Zersetzung). Man löst das Sulfonamid in Methanol und behandelt mit Methansulfonsäure in Methanol und erhält 1,61 g (42%) des Methansulfonatsalzes. Schmelzpunkt 135°C (Zersetzung).
Beispiel 25 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-N-ethyl]-Methansulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂N(Et)SO₂Me; R⁸ = H; n = 2)

Man kühlt eine Lösung von 2,10 g (5,48 mMol) 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-[(ethylamino)-methyl]-thioxanthen-9-on (hergestellt nach der Verfahrensweise des Beispiels 14) in 30 ml Methylenchlorid auf 0°C ab und behandelt mit 2 ml Triethylamin und Methansulfonylchlorid (0,7 ml) und rührt die Reaktionsmischung während 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, löst den Rückstand in Chloroform, reinigt die Lösung durch Überführen über eine Kieselgelschicht (unter Elution mit Chloroform gefolgt von 2% Triethylamin/Chloroform). Man kristallisiert den isolierten gelben Feststoff aus Ethylacetat um, trocknet, und erhält 1,11 g (44%) des Produkts in Form eines gelben Pulvers (Schmelzpunkt 172–176°C).
Beispiel 26 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-3,4-dichlorbenzolsulfonamid-Methansulfonat·1/2 Hydrat

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHSO₂C₆H₃-3,4-dichlor; R⁸ = H; n = 2)

Man gibt zu einer Lösung von 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (1,84 g, 7,5 mMol) in 35 ml trockenem Pyridin unter Stickstoff 2,5 g (7 mMol) 4-(Aminomethyl)-1-[[-(diethylamino)-ethyl]-amino]-thioxanthen-9-on (hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Methode), rührt die Reaktionsmischung während 15 min. bei Raumtemperatur und läßt sie dann während etwa 72 Stunden stehen. Man gießt die Reaktionsmischung in 75 ml Wasser, welches 0,75 NaOH enthält und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser (2 ×) und Salzlösung, trocknet mit Natriumsulfat, zieht das Chloroform im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Ethanol um unter Erhalt von 1,24 g N-[[1-[[2-(Diethylamino)]-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-3,4-dichlorbenzolsulfonamid. Schmelzpunkt 95°C (Zersetzung). Man löst die freie Base in Methanol und behandelt mit Methansulfonsäure in Methanol unter Erhalt des Methansulfonat·1/2 Hydrats. Schmelzpunkt 55°C (Zersetzung).
Beispiel 27 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-2-fluorbenzolsulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHSO₂C₆H₄-2-F; R⁸ = H; n = 2)

Man kühlt eine Lösung von 1,36 g (3,83 mMol) 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)-ethyl]-amino]-thioxanthen-9-on (hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise) in 25 ml Methylenchlorid, welches 1 ml Triethylamin enthält, auf 0°C, behandelt mit 2-Fluorbenzolsulfonylchlorid (0,84 g, 4,32 mMol) und rührt die Reaktionsmischung während einiger Stunden. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, löst den Rückstand in Chloroform und reinigt durch Flashchromatographie (Kieselgel: Chloroform gefolgt von 1% Triethylamin/Chloroform). Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristalli siert das Produkt aus Ethylactetat um unter Erhalt eines orangefarbenen Pulvers. 1,08 g (55%), Schmelzpunkt 125–127°C.
Beispiel 28 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-N-propylmethansulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂N(C₃H₇)SO₂Me; R⁸ = H; n = 2)

Man entfernt das Öl aus 0,2 g einer 60%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl durch Verreiben mit Pentan (4 ×). Dann gibt man unter Stickstoff trockenes DMF (40 ml) unter Rühren zu Natriumhydrid und gibt dann unter Rühren 2 g N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-methansulfonamid (Beispiel 6) zu der Reaktionsmischung und erhitzt die Mischung dann während 2 Stunden auf 50°C. Man kühlt die erhaltene Mischung in einem Eisbad während 15 min., gibt 0,87 g Propyliodid in einem geringen Volumen DMF zu und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man verrührt die Mischung mit 35 ml Wasser, filtriert, wäscht den Rückstand mit Wasser und trocknet ihn (50°C/0,1 mm/P₂O₅) und erhält 2,17 g des Produkts. Schmelzpunkt 142–143°C.
Beispiel 29 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-N-methylbenzolsulfonamid-Methansulfonat

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂N(Me)SO₂C₆H₅; R⁸ = H; n = 2)

Man kühlt eine Lösung von 5,32 g (14,4 mMol) 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-[(methylamino)-methyl]-thioxanthen-9-on (hergestellt nach der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise) in 100 ml Methylenchlorid auf 0°C und behandelt mit Triethylamin (5 ml) und Benzolsulfonylchlorid (2 ml; 15,67 mMol), wonach man die Reaktionsmischung während 2 Stunden rührt. Man engt die Mischung im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Überführen über eine Kieselgelschicht (Elution mit Chloroform und dann mit 1/2%–1% Isopropylamin/Chloroform) und erhält 6,24 g eines gelben Harzes. Man löst das Produkt in Ethylacetat, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält 6,06 g (83%) N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-N-methylbenzolsulfonamid. Man suspendiert das Sulfonamid (2,5 g) in Isopropanol und behandelt mit Methansulfonsäure (0,51 g) unter Erhalt von 2,63 g des Methansulfonatsalzes. Schmelzpunkt 171–174°C.
Beispiel 30 (nicht erfindungsgemäß)

(a) Man gibt zu einer Mischung aus m-Methoxybenzoesäure (250 g, 167 Mol) in Essigsäure (1 l) Brom (85 ml) und dann Wasser (1 l). Man erhitzt die Mischung zum Sieden am Rückfluß, kühlt in einem Eisbad, sammelt das ausge fällte Produkt durch Filtration, wäscht mit Wasser und erhält 305,7 g (79%) 2-Brom-5-methoxybenzoesäure. Schmelzpunkt 154–156°C.
(b) Man gibt zu einer Mischung von 3-Chlorthiophenol (20 g, 0,138 Mol), Kupfer(II)-acetat (1,8 g) und DMF (200 ml) K₂CO₃ (23 g). Man erhitzt die Mischung während 50–20 Minuten auf 150°C und gibt dann portionsweise 2-Brom-5-methoxybenzoesäure (35,8 g, 0,155 Mol) zu. Man erhitzt die Mischung über Nacht, gießt in Wasser (600 ml), filtriert und behandelt das Filtrat mit Aktivkohle, filtriert und verdünnt mit HCl. Man sammelt den gebildeten Niederschlag durch Filtration, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn im Vakuum bei 50°C über P₂O₅ und erhält 27,6 g 2-[(3-Chlorphenyl)-thio]-5-methoxybenzoesäure.
(c) Man gibt zu gekühlter Schwefelsäure (89 ml) unter Stickstoff portionsweise im Verlaufe von 1,5–2 Stunden 2-[(3-Chlorphenyl)-thio]-5-methoxybenzoesäure (27 g, 0,092 Mol). Man rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur, gießt in Wasser (900 ml), welches konzentriertes NH₄OH (218 ml) und Eis enthält. Der ausgefällte Feststoff wird durch Filtration gesammelt, im Vakuum bei 50°C über P₂O₅ getrocknet und ergibt 21 g (42%) einer Mischung aus 1-Chlor- und 3-Chlor-7-methoxythioxanthen-9-on.
(d) Man erhitzt eine Mischung aus 1-Chlor- und 3-Chlor-7-methoxythioxanthen-9-on (20,7 g), Pyridin (69 ml) und Diethylaminoethylamin (16,1 g, 0,138 Mol) während 20 Stunden unter N₂ auf 115°C. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit CHCl₃ (100%) und dann 1% Isopropylamin/Chloroform und erhält 11,22 g 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxythioxanthen-9-on.
(e) Man erhitzt eine Mischung aus 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxythioxanthen-9-on (11,2 g, 0,031 Mol), 37%-igem Formaldehyd (277 ml) und 5 N Essigsäure (4,6 ml) während 3 Stunden auf 100°C. Man kühlt die Reaktionsmischung, filtriert, gießt das Filtrat in Eiswasser (600 ml) und stellt mit 35% NaOH alkalisch. Man extrahiert die Mischung mit Chloroform (3 ×), wäscht mit Salzlösung, trocknet über Na₂SO₄, zieht das Lösungmittel im Vakuum ab, reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit 25% CHCl₃/Hexan, dann 50% CHCl₃/Hexan, dann 75% CHCl₃/Hexan und dann 0,5% Isopropylamin/CHCl₃, und erhält 8,8 g (73%) 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-(hydroxymethyl)-7-methoxythioxanthen-9-on.
(f) 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (Formel II: R¹ = R² = Et; R⁸ = 7OCH₃; n = 2) Man erhitzt eine Lösung von 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-(hydroxymethyl)-7-methoxythioxanthen-9-on (8,8 g, 0,023 Mol) in Toluol (268 ml) unter Stickstoff auf 60°C und gibt dann MnO₂ (13,2 g) zu. Man erhitzt die Mischung über Nacht, filtriert, engt das Filtrat im Vakuum ein und erhält 7,05 g (81%) des Produkts.
(g) N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-N-methylformamid (Formel IV: R¹ = R² = Et; R⁴ = Me; R⁸ = 7-OCH₃; n = 2) Man erhitzt eine Lösung von 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (3 g, 7,8 mMol) und 1,5 ml Ameisensäure in 25,5 ml N-Methylformamid während 8 Stunden unter Rühren und unter Stickstoff auf 170°C. Man gießt die Reaktionsmischung in 160 ml Eis/Wasser, stellt mit 35%-iger NaOH-Lösung alkalisch, extrahiert mit Chloroform (3 ×), wäscht die organische Schicht mit Wasser (2 ×) und Salzlösung, trocknet über Natriumsulfat, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, und erhält 3 g (89,9%) des Produkts.
(h) 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-[(methylamino)-methyl]-7-methoxythioxanthen-9-on (I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHMe; R⁸ = 7-OMe; n = 2) Man erhitzt das N-Methylformamid des Beispiels 30(g) (3,0 g) in einer wässrigen 2 N HCl-Lösung (24 ml) während 2 Stunden unter Stickstoff und unter Rühren auf 100°C. Man kühlt die erhaltene Mischung, gießt sie in 125 ml Eis/Wasser, stellt mit 35%-iger NaOH-Lösung alkalisch, extrahiert mit Chloroform und wäscht mit Wasser (2 ×) und dann mit Salzlösung. Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat, engt im Vakuum ein und erhält 3,1 g des rohen Produkts. Man verreibt das Produkt mit Ether, reinigt das Filtrat durch mehrfache Flashchromatographiesäulen (Kieselgel; Elution mit 50% Hexan/Chloroform, dann Chloroform, dann 0,25–0,5% Isopropylamin/Chloroform (Säule 1); Chloroform, dann 1% Isopropylamin/1% MeOH/CHCl₃ (Säule 2); und CHCl₃, dann 0,5% Isopropylamin/CHCl₃ (Säule 3)) und erhält 0,746 g des Produkts.

Beispiel 31 (lediglich die Verbindung (a) ist Gegenstand der Erfindung)

(a) N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-formamid (I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHCHO; R⁸ = 7-OCH₃; n = 2) Man erhitzt eine Mischung aus 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (3,6 g, 0,0094 Mol), Formamid (48 ml) und Ameisensäure (6 ml) unter N₂ während 8 Stunden auf 170°C. Man gießt die Mischung in Eiswasser, stellt mit 35% NaOH alkalisch, extrahiert mit Chloroform, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser (2 ×) und dann mit Salzlösung, trocknet über Na₂SO₄, engt im Vakuum ein und erhält 3,88 g des Produkts.
(b) 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxythioxanthen-9-on (I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NH₂; R⁸ = 7-OCH₃; n = 2) Man erhitzt eine Mischung des Formamids des Beispiels 31(a) (3,88 g) und 2 N HCl (32 ml) während 2 Stunden unter Stickstoff und unter Rühren auf 100°C. Man kühlt die erhaltene Mischung, gießt sie in Wasser, stellt mit 10%-iger NaOH-Lösung alkalisch, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser und dann mit Salzlösung. Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat, engt im Vakuum ein und erhält 3,6 g des rohen Produkts. Man löst das Produkt in Chloroform, reinigt durch Flashchromatographie (Kieselgel; Elution mit Hexan/Chloroform (50/50) und dann 1% Isopropylamin in Hexan/Chloroform (50/50)) und erhält 1,75 g des gewünschten Produkts.
(c) N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-methansulfonamid (I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHSO₂Me; R⁸ = 7-OMe; n = 2) Man gibt zu einer Lösung von 1,75 g (0,0045 Mol) des Amins des Beispiels 31(b) in 22,5 ml Pyridin, welche in einem Eisbad gekühlt wird, unter Stickstoff und unter Rühren tropfenweise 0,39 ml (0,005 Mol) Methansulfonylchlorid in einem geringen Volumen Pyridin und rührt die erhaltene Reaktionsmischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Mischung in 3,75 ml Wasser, welches 0,38 g NaOH enthält, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung, trocknet die Chloroformschicht über Natriumsulfat, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, trocknet den Rückstand im Vakuum und erhält 1,61 g (77%) des Produkts. Schmelzpunkt 144°C (Zersetzung).

Beispiel 32 (nicht erfindungsgemäß)

(a) Man gibt zu einer Mischung aus 3-Chlorthiophenol (20 g, 0,138 Mol), Kupfer(II)-acetat (1,75 g) und DMF (199 ml) unter N₂ portionsweise K₂CO₃ (23 g). Man erhitzt die Mischung auf 150°C und gibt dann 2,5-Dibrombenzoesäure (43,5 g) zu. Man erhitzt die Mischung über Nacht, gießt in Wasser (600 ml), filtriert, behandelt das Filtrat mit Aktivkohle und filtriert erneut. Man säuert das Filtrat mit konzentrierter HCl an, extrahiert mit CHCl₃, wäscht die organische Schicht mit Salzlösung, trocknet über Na₂SO₄, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält 28,9 g 2-[(3-(chlorphenyl)-thio]-5-brombenzoesäure.
(b) Man rührt eine Mischung aus 2-[(3-Chlorphenyl)-thio]-5-brombenzoesäure (28,4 g) und konzentrierter Schwefelsäure (80 ml) bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Mischung in Eiswasser (850), welches konzentriertes NH₄OH (199 ml) enthält, sammelt das ausgefällte Produkt durch Filtration, trocknet im Vakuum bei 50°C und erhält 15,0 g einer Mischung aus 1-Chlor- und 3-Chlor-7-bromthioxanthen-9-on.
(c) Man erhitzt eine Mischung von 1-Chlor- und 3-Chlor-7-bromthioxanthen-9-on (13,6 g), Pyridin (108 ml) und N,N-Diethylethylendiamin (16,3 ml) während 20 Stunden auf 115°C. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit CHCl₃ (100%) und dann 1% Isopropylamin/CHCl₃ und erhält 9,3 g 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-bromthioxanthen-9-on.
(d) Man erhitzt eine Mischung aus 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-bromthioxanthen-9-on (9,3 g, 22,9 mMol), 203 ml 37%-ige Formaldehyd-Lösung und 3,4 ml 5 N Essigsäure-Lösung unter Stickstoff über Nacht auf 100°C. Man kühlt die Mischung auf Raumtemperatur und beseitigt den gebildeten Feststoff durch Filtration. Man verdünnt das Filtrat mit Wasser, stellt mit einer 35%-igen NaOH-Lösung alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die organische Schicht mit Salzlösung, trocknet über Natriumsulfat, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält 10 g eines Öls. Man filtriert das obige Öl in Methylenchlorid, engt das Lösungsmittel im Vakuum ein, reinigt die rohe Hydroxymethyl-Verbindung durch Flashchromatographie (Kieselgel; Elution mit 25% Chloroform/Hexan, dann Chloroform/Hexan (1/1), dann 25% Chloroform/Hexan, dann CHCl₃ (100%) und dann 0,5–1%-Isopropylamin/Chloroform und erhält 3,2 g 1-[[2-(Diethylamino)-]ethyl-amino]-4-(hydroxymethyl)-7-bromthioxanthen-9-on.
(e) 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-brom-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (II: R¹ = R² = Et; R⁸ = 7-Br; n = 2) Man erhitzt eine Mischung aus 3,2 g (7,34 mMol) des Alkohols des Beispiels 32(d) und 4,3 g MnO₂ in 85 ml Toluol unter Stickstoff während 1 Stunde auf 60°C. Man filtriert die Mischung, wäscht mit CHCl₃, engt die vereinigten Filtrate im Vakuum ein und erhält 3 g eines gelben Feststoffs. Man verreibt den gelben Feststoff in Ether, filtriert, trocknet und erhält 2,7 g (94,3%) des Produkts. Schmelzpunkt 145–146°C.
(f) N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-brom-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-formamid (I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHCHO; R⁸ = 7-Br; n = 2) Man erhitzt eine Mischung aus 2,7 g (6,2 mMol) 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-brom-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd, 31,7 ml Formamid und 3,6 ml Ameisensäure unter Stickstoff und unter Rühren während 8 Stunden auf 170°C, und läßt die Mischung dann während 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gießt die Mischung in 150 ml Eis/Wasser, stellt mit 35%-iger NaOH-Lösung alkalisch, filtriert das feste Produkt ab und wäscht es mit Wasser. Man löst das feste Produkt in Chloroform, wäscht mit Salzlösung, trocknet in Natriumsulfat, engt das Lösungsmittel im Vakuum ein und erhält 2,85 g des gewünschten Formamids in Form eines gelb-/orangefarbenen Feststoffs. Schmelzpunkt 132°C (Zersetzung).
(g) 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-(aminomethyl)-7-bromthioxanthen-9-on (I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NH₂; R⁸ = 7-Br; n = 2) Man erhitzt eine Mischung aus 2,85 g (6,6 mMol) des obigen Formamids (Beispiel 32(f)) in 26 ml einer 2 N HCl-Lösung unter Stickstoff während 2 Stunden auf 100°C und läßt die Mischung dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man gießt die Reaktionsmischung in 200 ml Eis/Wasser, stellt mit 35%-iger NaOH-Lösung alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt im Vakuum ein und erhält 2,67 g eines dunklen Öls. Man reinigt das dunkle Öl durch Flashchromatographie (Kieselgel; 1250 ml Hexan/Chloroform (1/1) und dann 1% Isopropylamin in Hexan/Chloroform (1/1) unter Erhalt von 1,87 g (70%) des Produkts. Schmelzpunkt 79–82°C.

Beispiel 33 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-brom-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-methansulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHSO₂Me; R⁸ = 7-Br; n = 2)

Man rührt 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-(aminomethyl)-7-bromthioxanthen-9-on (1 g, 2,3 mMol) in 11,5 ml trockenem Pyridin während 15 Minuten unter Stickstoff in einem Eisbad und gibt dann tropfenweise 0,2 ml (2,6 mMol) Methansulfonylchlorid in gekühltem Pyridin tropfenweise zu und rührt die Mischung bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser, gibt 0,19 g Natriumhydroxid in Eis/Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser (2 ×) und Salzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert die Mischung, engt im Vakuum ein, verrührt den Rückstand in Ether, filtriert, trocknet und erhält 1,02 g des Produkts. Schmelzpunkt 134–139°C.
Beispiel 34 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-carbamidsäuremethylester

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHCOOMe; R⁸ = H; n = 2)

Man gibt zu einer Lösung von 2,94 g (8,27 mMol) 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)-ethyl]-amino]-thioxanthen-9-on (hergestellt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren) in 50 ml Methylenchlorid, welches 5 ml Triethylamin enthält und auf 0°C abgekühlt ist, 0,7 ml (9,06 mMol) Chlorameisensäuremethylester und rührt die Mischung während 2,5 Stunden. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, suspendiert den Rückstand in Chloroform, reinigt durch Flashchromatographie (Kieselgel; Chloroform, dann 1% Isopropylamin/Chloroform) und erhält 2,36 g (69%) des Produkts in Form eines gelben Feststoffs. Schmelzpunkt 129–131°C.
Beispiel 35
1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-[(methylamino)-methyl]-7-hydroxy-thioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHMe; R⁸ = 7-OH; n = 2)

Man erhitzt eine Lösung von 1,6 g (4 mMol) 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-[(methylamino)-methyl]-7-methoxythioxanthen-9-on (hergestellt nach dem in Beispiel 30(h) beschriebenen Verfahren) in 10 ml 48%-ige HBr-Lösung während 5 Stunden auf 110°C. Nach dem Abkühlen neutralisiert man die Reaktionsmischung mit gesättigtem Natriumdicarbonat und extrahiert mit Chloroform (3 × 100 ml). Man erhält ein in Wasser oder Chloroform unlösliches dunkles Harz, welches in Methanol gelöst wird und einigt es mit der Chloroform-Lösung. Man engt das Lösungsmittel im Vakuum ein und erhält 1,67 g eines dunkelorange gefärbten Feststoffs. Das orangefarbene feste Produkt wird durch Flashchromatographie (Kieselgel; Isopropylamin/Methanol/Chloroform (1/1/98), gefolgt durch eine zweite Siliciumdioxidsäule, die mit Isopropylamin/MeOH/CHCl₃ (2/2/96) eluiert wird) gereinigt und ergibt 0,56 g (36%) des Produkts. Schmelzpunkt 167–169°C.
Beispiel 36 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-carbamidsäuremethylester

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHCOOMe; R⁸ = 7-OMe; n = 2)

Man gibt zu einer Lösung von 1,55 g 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxythioxanthen-9-on (hergestellt gemäß Beispiel 31(b)) in 40 ml Chloroform, welches 2 ml Triethylamin enthält und auf 0°C abgekühlt ist, 0,45 ml Chlorameisensäuremethylester und rührt die Mischung wäh rend einiger Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, reinigt den Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel; Elution mit Chloroform und dann mit 1% Triethylamin in Chloroform/Hexan (1/1)) und erhält 1,2 g des Produkts, welches aus Ethylacetat umkristallisiert wird und 0,79 g eines hellgelben Feststoffs liefert. Schmelzpunkt 131–132°C.
Beispiel 37
N-[[1-(2-Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-hydroxy-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-methansulfonamid·3/4 Hydrat

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHSO₂CH₃; R⁸ = 7-OH; n = 2)

Man gibt zu einer Lösung von N-[[1-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl)-methyl]-methansulfonamid (0,5 g) (hergestellt wie in Beispiel 31(c) angegeben) in CH₂Cl₂ (45 ml) bei –78°C 1 N BBr₃ in CH₂Cl₂ (1,75 ml). Man erwärmt die Mischung auf Raumtemperatur, rührt über Nacht und gießt dann in Eiswasser (250 ml), welches 35% NaOH (8 ml) enthält. Man säuert die Mischung mit verdünnter HCl an, und stellt dann mit festem Na₂CO₃ alkalisch, extrahiert mit Ethylacetat, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Salzlösung, trocknet über Na₂SO₄ und engt im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatograpisch über Siliciumdioxid unter Elution mit 5% MeOH/EtOAc und erhält 0,28 g (58%) des Produkts. Schmelzpunkt 78°C (Zersetzung).
Beispiel 38 (nicht erfindungsgemäß)
4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)-ethyl]-amino]-6-methylthioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NH₂; R⁸ = 6-CH₃; n = 2)

Nach einer Verfahrensweise ähnlich der in Beispiel 30, Abschnitte (a)–(f), jedoch unter Ersatz der 3-Methoxybenzoesäure durch 4-Methylbenzoesäure in dem Abschnitt (a), kann man 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-6-methyl-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd erhalten. Es ist weiterhin anzunehmen, daß die letztere Verbindung unter Anwendung ähnlicher Verfahrensweisen wie der in Beispiel 31, Abschnitte (a)–(b) in 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)-ethyl]-amino]-6-methylthioxanthen-9-on umgewandelt werden kann.
Beispiele 39–41 (nicht erfindungsgemäß)
Unter Anwendung einer Verfahrensweise ähnlich der in Beispiel 34 beschriebenen, jedoch erforderlichenfalls unter Ersatz des 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)-ethyl]-amino]-thioxanthen-9-ons durch ein geeignetes Amin der Formel V man die folgenden Verbindungen der Formel I herstellen kann:
Beispiel 42 (nicht erfindungsgemäß)
1[[-2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-[(methylamino)-methyl]-6-methylthioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHCH₃; R⁸ = 6-CH₃; n = 2)

Unter Anwendung einer Verfahrensweise ähnlich der in Beispiel 30, Abschnitte (g)–(h) beschriebenen, jedoch unter Ersatz des 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyds durch 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-6-methyl-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd erhält man das obige Produkt.
Beispiel 43 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-6-methyl-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-methansulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHSO₂CH₃; R⁸ = 6-CH₃; n = 2)

Unter Anwendung einer Verfahrensweise ähnlich der in Beispiel 6 beschriebenen, kann man das obige Produkt ausgehend von 4-(Aminomethyl)-1-[[2-diethylamino)-ethyl]-amino]-6-methylthioxanthen-9-on, Pyridin und Methansulfonylchlorid erhalten.
Beispiel 44 (nicht erfindungsgemäß)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-phenylsulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂NHSO₂Ph; R⁸ = 7-CH₃O; n = 2)

Unter Anwendung einer Verfahrensweise ähnlich der in Beispiel 31, Abschnitt (c) beschriebenen, kann man das obige Produkt herstellen, ausgehend von 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxythioxanthen-9-on, Pyridin und Benzolsulfonylchlorid.
Beispiel 45 (nicht erfindungsgemäß)

(a) N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-N-phenylformamid (IV: R¹ = R² = Et; R⁴ = Ph; R⁸ = H; n = 2) Man erhitzt eine Mischung aus 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (3,40 g, 9,59 mMol), Formanilid (31 g) und Ameisensäure (3 ml) während 2 Stunden auf 160°C. Man kühlt die Mischung ab, gießt sie in Wasser (200 ml) und extrahiert mit Ether (3 × 150 ml). Man stellt die wässrige Schicht mit 5 N NaOH alkalisch, extrahiert mit CHCl₃ (3 × 150 ml), trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Na₂SO₄ und filtriert über Florisil unter Elution mit CHCl₃ (100%) und dann 5% Isopropylamin/CHCl₃. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit 0,5% bis 1% Isopropylamin/CHCl₃ und dann durch Umkristallisation aus Benzol/Hexan (2 ×) und erhält 1,88 g des gewünschten Produkts.
(b) 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]amino]-4-[(phenylamino)-methyl]-thioxanthen-9-on (V: R¹ = R² = Et; R⁴ = Ph; R⁸ = H; n = 2) Man erhitzt eine Mischung aus dem N-Phenylformaldehyd des Beispiels 45(a) (1,70 g, 3,70 mMol) und 3 N HCl (100 ml) auf einem Dampfbad während 1 Stunde. Man kühlt die Mischung ab, stellt mit 5 N NaOH alkalisch, extrahiert mit CHCl₃ (3 × 100 ml), trocknet die vereinigten organischen Schichten über Na₂SO₄ und engt sie im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit Ether (100%) und dann 5% Isopropylamin/Ether, gefolgt von einer zweiten mit Siliciumdioxid beschickten Säule, die mit 1% Isopropylamin/Ether eluiert wird, unter Erhalt von 0,80 g des gewünschten Produkts. Schmelzpunkt 133–135°C.
(c) N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-N-phenylmethansulfonamid (I: R¹ = R² = Et; Q = CH₂N(Ph)SO₂Me; R⁸ = H; n = 2) Unter Anwendung einer Verfahrensweise ähnlich der in Beispiel 22 beschriebenen, kann man das obige Produkt herstellen ausgehend von 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-[(phenylamino)-methyl]-thioxanthen-9-on des Beispiels 45(b), Methansulfonylchlorid, Methylenchlorid und Triethylamin.

Es ist davon auszugehen, daß die weiteren Vertreter der Formel I in analoger Weise zu der der Beispiele 1 bis 14 erhalten werden können durch Ersatz des 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyds durch das geeignete 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino- oder 1-[[3-(Dialkylamino)- propyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd oder in analoger Weise zu der der Beispiele 15–45, jedoch unter Verwendung eines geeigneten 1-[[(Dialkylamino)-alkyl]-amino]-9-oxothioxanthen4-carboxaldehyds. Viele der Aldehyde und ihrer Vorläufer sind in dem US-Patent 3,294,803 beschrieben.
Repräsentative Beispiele wurden im Hinblick auf ihre Antitumoraktivität bei Mäusen gemäß der folgenden Verfahrensweise untersucht:
Die Tiere werden in Gruppen eingeteilt und es werden ihnen subcutan 30 bis 60 mg Tumorfragmente mit Hilfe eines 12-Gorge Trocars implantiert, wonach sie erneut in Gruppen eingeteilt werden bevor sie unselektiv in die verschiedenen Behandlungs- und Kontroll-Gruppen aufgeteilt werden. Für die Frühbehandlung beginnt man mit der Chemotherapie 1 bis 5 Tage nach der Tumorimplantation, wo die Anzahl der Tumorzellen noch relativ klein ist (10⁷ bis 10⁸ Zellen). Für die Behandlung in fortgeschrittenem Zustand wird die Chemotherapie verzögert bis der Tumor relativ groß ist (eine Größe von 200 bis 300 mg). Ein 300 mg Tumor enthält etwa 3 × 10⁸ vollständige Zellen. Tumoren mit einem gegebenen fortgeschrittenen Zustand liegen bei 90% der Tiere in einem 2,5-fachen Größenbereich. Die Tumoren werden wöchentlich mit einer Schublehre (oder zweimal wöchentlich im Fall der schneller wachsenden Tumoren) gemessen. Die Mäuse werden getötet, wenn ihre Tumoren ein Gewicht von 1500 mg erhalten haben (d. h. bevor sie die Tiere beeinträchtigen können). Die Tumorgewichte werden aus zweidimensionalen Messungen abgeschätzt.
Die behandelten Gruppen und die Kontrollgruppen werden gemessen, nachdem die Tumoren der Kontrollgruppe eine Größe von etwa 700 bis 1200 mg erreicht haben (Medianwert der Gruppe). Das mediane Tumorgewicht einer jeden Gruppe wird bestimmt (einschließlich der null Tumoren). Der T/C-Wert (Gewicht der behandelten Tumoren geteilt durch das Gewicht der Kontrolltumoren) in % ist ein Indiz für die Antitumor-Wirksamkeit: Ein T/C-Verhältnis von gleich oder größer als 42% wird nach der Drug Evaluation Branch of the Division of Cancer Treatment (NCI) als eine signifikante Tumoraktivität bezeichnet. Ein T/C-Wert < 10% steht für eine hochsignifikante Antitumorwirkung. Ein Körpergewichtsverlust-Maximum (Medianwert der Gruppe) von mehr als 20% oder mehr als 20% durch den Wirkstoff getötete Tiere wird als einen Hinweis auf eine zu stark toxische Dosierung angesehen.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I für das Pankreas-ductale Adenocarzinom #03 und in der Tabelle 2 für das Colon-Adenocarzinom #38 angegeben.
Tabelle 1
Nur die in Anspruch 1 definierten Verbindungen sind Gegenstand der Erfindung.
Tabelle 2
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Die Verbindung des Beispiels 5 wurde durch intravenöse Infusion gegenüber einer Vielzahl von anderen Tumoren untersucht, wie es in der Tabelle 3 angegeben ist und hat sich bei einer Dosis von 300 mg/kg p. o. als aktiv gegenüber dem Colon-Adenocarzinom #38 erwiesen.
Die Verbindung des Beispiels 6 wurde durch eine intravenöse Bolus-Injektion gegenüber einer Vielzahl anderer Tumoren untersucht, wie es in der Tabelle 4 angegeben ist.
Die Verbindung des Beispiels 8(a) wurde gegenüber einer Vielzahl von Tumoren untersucht, wie es in der Tabelle 5 angegeben ist.
Die Verbindung des Beispiels 36 wurde gegenüber einer Vielzahl von Tumoren untersucht, wie es in der Tabelle 6 angegeben ist.
Repräsentative Verbindungen der Erfindung wurden gegenüber dem Mamma-Adenocarzinom 16/C/RP untersucht, wie es in der Tabelle 7 angegeben ist.
Repräsentative Verbindungen der Erfindung wurden gegenüber der P388/Adriamycin-resistente Leukämie untersucht, wie es in der Tabelle 8 angegeben ist.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, die zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen, physiologisch annehmbaren Trägermaterialien, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln, welche zusammengefaßt als Trägermaterialien bezeichnet werden, zu Zubereitungen für die parenterale Injektion, für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für die rektale Verabreichung, die topische Verabreichung, oder dergleichen, formuliert sind.
Die Zubereitungen können entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär oder subcutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Pulver, Salben oder Tropfen) oder als bukkaler oder nasaler Spray an Menschen oder Tiere verabreicht werden.
Zubereitungen für die parenterale Injektion können physiologisch annehmbare sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver für die Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen umfassen. Beispiele für geeignete wässrige und nicht-wässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerol und dergleichen) und geeignete Mischungen davon ein, pflanzliche Öle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ölsäureethylester. Die geeignete Fluidität kann beispielsweise durch die Verwendung eines Überzuges, wie aus Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Teilchengröße im Fall von Suspensionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln erreicht werden.
Die Zubereitungen können weiterhin Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel. Die Vorbeugung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antifungizide Mittel sichergestellt werden, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen. Es kann weiterhin erwünscht sein, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Natriumchlorid und dergleichen, zuzusetzen. Die verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Zubereitung durch die Verwendung die Absorption verzögernden Mitteln erreicht werden, beispielsweise Ammoniummonostearat und Gelatine.
Gewünschtenfalls und für eine wirksamere Verteilung können die Verbindungen in Systeme zur langsamen Freisetzung oder zur gezielten Freisetzung eingebracht werden, wie Polymermatrizes, Liposome und Mikrokügelchen. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter oder durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in Form von sterilen festen Zubereitungen, welche unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium gelöst werden können.
Feste Dosisformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. Bei solchen festen Dosierungsformen ist die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten üblichen Hilfsstoff (oder Trägermaterial), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat, oder (a) Füllstoffen oder Streckmitteln, beispielsweise Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, (b) Bindemittel, beispielsweise Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akazia, (c) Befeuchtungsmittel, beispielsweise Glycerol, (d) Sprengmittel, beispielsweise Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapioka-Stärke, Alginsäure, bestimmte komplexe Silikate und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, beispielsweise Paraffin, (f) Absorptionsbeschleuniger, beispielsweise quaternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, beispielsweise Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, (h) Adsorbenzien, beispielsweise Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, beispielsweise Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat oder Mischungen davon, vermischt. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können diese Dosierungsformen auch Puffermittel enthalten.
Der Prozentsatz des Wirkstoffes in der Zubereitung und bei der Methode zur Behandlung von Tumoren oder Krebs kann variiert werden, so daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Die an einen bestimmten Patienten verabreichte Dosierung variiert in Abhängigkeit von der Bewertung des Arztes unter Anwendung der folgenden Kriterien: Verabreichungsweg, Dauer der Behandlung, Größe und Zustand des Patienten, Wirksamkeit des Wirkstoffes und das Ansprechen des Patienten auf den Wirkstoff. Eine wirksame Dosismenge des Wirkstoffes kann in dieser Weise ohne weiteres von dem Arzt unter Berücksichtigung sämtlicher Kriterien und unter Anwendung seiner Erfahrung bezüglich des Patienten bestimmt werden.

Claims

Verbindung der Formel:
in der: (1) n 2 oder 3 bedeutet; R¹ und R² unabhängig voneinander Niedrigalkyl bedeuten; Q einen Rest bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, die aus CH₂NHR³, CH₂N(R⁴)SO₂R⁷, CH₂NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR⁵R⁶, CH₂N(R⁴)C(O)R⁷, CH₂N(C₂H₅)CHO, und CH₂N(R⁴)P(O)(O-Niedrigalkyl)₂ besteht; R³ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet; R⁴ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Ar bedeutet; R⁵ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Ar bedeutet; R⁶ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet; R⁷ Niedrigalkyl oder Ar bedeutet; R⁸ Hydroxy bedeutet; Ar Phenyl oder Phenyl substituiert mit Methyl, Methoxy, Hydroxy, Halogen oder Nitro bedeutet; und R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Niedrigalkyl bedeuten, worin Niedrigalkyl für geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffe steht, die vier oder weniger Kohlenstoffatome enthalten; oder (2) n 2 bedeutet; R¹ und R² Ethyl bedeuten; Q CH₂NHCHO bedeutet; und R⁸ 7-Methoxy bedeutet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: n 2 oder 3 bedeutet; R¹ und R² unabhängig voneinander Niedrigalkyl bedeuten; Q einen Rest bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, die aus CH₂NHR³, CH₂N(R⁴)SO₂R⁷, CH₂NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR⁵R⁶, CH₂N(R⁴)C(O)R⁷, CH₂N(C₂H₅)CHO, und CH₂N(R⁴)P(O)(O-Niedrigalkyl)₂ besteht; R³ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet; R⁴ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Ar bedeutet; R⁵ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Ar bedeutet; R⁶ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet; R⁷ Niedrigalkyl oder Ar bedeutet; R⁸ Hydroxy bedeutet; Ar Phenyl oder Phenyl substituiert mit Methyl, Methoxy, Hydroxy, Halogen oder Nitro bedeutet; und R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Niedrigalkyl bedeuten; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 2, worin: Q ein Rest bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, die aus CH₂NHR³, CH₂N(R⁴)SO₂R⁷, CH₂NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR⁵R⁶, CH₂N(R⁴)C(O)R⁷, CH₂N(C₂H₅)CHO, und CH₂N(R⁴)P(O)(O-Niedrigalkyl)₂ besteht; und R⁴ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 3, worin Ar Phenyl oder Phenyl substituiert mit Methyl, Methoxy, Halogen oder Nitro bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 4, worin n 2, R¹ und R² jeweils Ethyl, R³ Wasserstoff oder Methyl und R⁷ Niedrigalkyl bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 5, ausgewählt aus der Gruppe, die aus 1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-[(methylamino)-methyl)-7-hydroxy-thioxanthen-9-on und N-[[1-(2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-hydroxy-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-methansulfonamid besteht.
N-[[1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-formamid gemäß Anspruch 1.
Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–7 und ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial oder Verdünnungsmittel.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–7 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren in einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–7 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs in einem Säuger.