CZ289473B6 - Thioxanthenonový derivát, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a pouľití tohoto derivátu k výrobě léčiva pro léčení rakoviny - Google Patents
Thioxanthenonový derivát, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a pouľití tohoto derivátu k výrobě léčiva pro léčení rakoviny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289473B6 CZ289473B6 CZ1994748A CZ74894A CZ289473B6 CZ 289473 B6 CZ289473 B6 CZ 289473B6 CZ 1994748 A CZ1994748 A CZ 1994748A CZ 74894 A CZ74894 A CZ 74894A CZ 289473 B6 CZ289473 B6 CZ 289473B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- carbon atoms
- ethyl
- Prior art date
Links
- YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N thioxanthen-9-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3SC2=C1 YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 121
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 49
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 45
- -1 methoxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- GWLFIMOOGVXSMZ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamide Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CNC=O)=CC=C2NCCN(CC)CC GWLFIMOOGVXSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MJRBBHNMZXASLR-UHFFFAOYSA-N methyl n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]carbamate Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CNC(=O)OC)=CC=C2NCCN(CC)CC MJRBBHNMZXASLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONFKROLCTSXWNX-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-hydroxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=C(O)C=C2C(=O)C2=C1C(CNS(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC ONFKROLCTSXWNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GXGNEFMHYVAYFW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-hydroxy-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(O)C=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(CC)CC GXGNEFMHYVAYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 238
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 109
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 39
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 16
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 13
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 8
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 7
- DRILSYDEPQSKEK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC DRILSYDEPQSKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- YNSNJGRCQCDRDM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorothioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl YNSNJGRCQCDRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WIRJDTJTGNEUAF-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothioxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(Cl)C=C3SC2=C1 WIRJDTJTGNEUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- YJWSPUGSBXWTSA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC YJWSPUGSBXWTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGPGCFKUUREUIU-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-6-methylthioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC MGPGCFKUUREUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N formanilide Chemical compound O=CNC1=CC=CC=C1 DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMTNMICVHUBQRW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(CC)CC WMTNMICVHUBQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUTOWSFVUWWCPG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCN(CC)CC UUTOWSFVUWWCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCJKONNQRWODKV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCN(C)C DCJKONNQRWODKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUBNNOCHPWAMRE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCN(C)C RUBNNOCHPWAMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHLGVCDHQRZXMB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCCN(CC)CC FHLGVCDHQRZXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FROPPTMDIBNXLQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-7-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 FROPPTMDIBNXLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEJVFFQDODZHIV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 JEJVFFQDODZHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHJOROUCITYNF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C(O)=O)=C1 ODHJOROUCITYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFQMCRNCRJQJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-chlorothioxanthen-9-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(=O)C3=CC=C(Cl)C=C3SC2=C1 HYAFQMCRNCRJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1 CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVXWBYRBQLKJGH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(3-chlorophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 CVXWBYRBQLKJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIXBMLPFMLMPBZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 JIXBMLPFMLMPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSMRDUDLFMDRRA-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCN(CC)CC FSMRDUDLFMDRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMJLTVYFWWYMRC-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-chlorothioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl HMJLTVYFWWYMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIEQGKUOKIEBDD-UHFFFAOYSA-N methyl n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]carbamate Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC(=O)OC)=CC=C2NCCN(CC)CC FIEQGKUOKIEBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- DXTHCYOCQZCWSH-UHFFFAOYSA-N n'-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n,n-dimethylmethanimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN=CN(C)C)=CC=C2NCCN(CC)CC DXTHCYOCQZCWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQTYRDUMRBSACH-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CNS(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC RQTYRDUMRBSACH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PAGGKIWZPDTNCG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(ethylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNCC)=CC=C2NCCN(CC)CC PAGGKIWZPDTNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUKZVLVYFNKSRV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(C)C OUKZVLVYFNKSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYDIVLHRZNHVFT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(C)C NYDIVLHRZNHVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDYZUZYNYTINL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCCN(CC)CC KDDYZUZYNYTINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCBOVKUJTNAZPB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCCN(CC)CC CCBOVKUJTNAZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPICEGFAIFWQLN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)propylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NCCCN(CC)CC GPICEGFAIFWQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONWJWSNXSMLDJV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.CN(CCCNC1=CC=C(C=2SC3=CC=CC=C3C(C12)=O)CNC)C ONWJWSNXSMLDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1 JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQQKOTVDGCJJKI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Br SQQKOTVDGCJJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYACVGUASHYTLP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)sulfanyl-5-methoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 PYACVGUASHYTLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYRFDHEJYWIHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 NOYRFDHEJYWIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZFRKWIBZVCOMW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=2SC3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(NCCN(CC)CC)=CC=C1CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RZFRKWIBZVCOMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- LHNOOHWKGIUTKH-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxythioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC LHNOOHWKGIUTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGMVOVTCDJHJS-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC RPGMVOVTCDJHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFRVAVJCIDEKKR-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[3-(dimethylamino)propylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCCN(C)C LFRVAVJCIDEKKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURUPFGTRFRGSS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCN(CC)CC CURUPFGTRFRGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YISDJDCPIOLYQH-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC YISDJDCPIOLYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTPIPHJWVKNZOA-UHFFFAOYSA-N 9-oxothioxanthene-4-carboxylic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C(=O)O)=CC=C2 OTPIPHJWVKNZOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241001416181 Axis axis Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVZUORROCYAEKJ-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.CCS(N)(=O)=O Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCS(N)(=O)=O PVZUORROCYAEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FADOVBPVWGWIGQ-UHFFFAOYSA-N NCC1=CC=C(C=2CC3=CC=CC=C3SC12)NCCN(CC)CC Chemical compound NCC1=CC=C(C=2CC3=CC=CC=C3SC12)NCCN(CC)CC FADOVBPVWGWIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ISFDXMIAWIXBIJ-UHFFFAOYSA-N O.CS(=O)(=O)O.CS(=O)(=O)N Chemical compound O.CS(=O)(=O)O.CS(=O)(=O)N ISFDXMIAWIXBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXGHSOJPSBDOKX-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.C(C)N(CCCNC1=CC=C(C=2SC3=CC=CC=C3C(C12)=O)CNC)CC Chemical compound O.Cl.Cl.C(C)N(CCCNC1=CC=C(C=2SC3=CC=CC=C3C(C12)=O)CNC)CC ZXGHSOJPSBDOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000347 anti-schistosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSBRGLBUSNPTIL-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NS(=O)(=O)c1ccccc1 DSBRGLBUSNPTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- FBQPGGIHOFZRGH-UHFFFAOYSA-N lucanthone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C)=CC=C2NCCN(CC)CC FBQPGGIHOFZRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- WEYMGDYCPZNSNW-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O.CS(O)(=O)=O WEYMGDYCPZNSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIAIZBHFAKICS-UHFFFAOYSA-N methylaminomethyl Chemical group [CH2]NC AQIAIZBHFAKICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPTREYBYEDAQCU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-oxothioxanthene-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=C2 MPTREYBYEDAQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMRNIZXDKDDSA-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-6-methyl-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNS(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC WCMRNIZXDKDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCPPOFUPXNRQCI-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-methylformamide Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CN(C)C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC MCPPOFUPXNRQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHKTKIFSDVUKA-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC(=O)C(F)(F)F)=CC=C2NCCN(CC)CC IOHKTKIFSDVUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOKPQVHYMQQLW-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-2-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C1=2SC3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(NCCN(CC)CC)=CC=C1CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1F XOOKPQVHYMQQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNSJWQOIMXINNO-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=2SC3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(NCCN(CC)CC)=CC=C1CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JNSJWQOIMXINNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZYATOFAZWBUJZ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-methylethanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(C)S(=O)(=O)CC)=CC=C2NCCN(CC)CC DZYATOFAZWBUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPNZFYJNNMAEFX-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(C)S(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC OPNZFYJNNMAEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBSTGQYOROANO-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-phenylformamide Chemical compound C1=2SC3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(NCCN(CC)CC)=CC=C1CN(C=O)C1=CC=CC=C1 CRBSTGQYOROANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYXDAAHBKAJLJF-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-propylmethanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(CCC)S(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC YYXDAAHBKAJLJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULPJPHDJEDJIRL-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]ethanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNS(=O)(=O)CC)=CC=C2NCCN(CC)CC ULPJPHDJEDJIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFDBHPJUOZSMJY-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC=O)=CC=C2NCCN(CC)CC SFDBHPJUOZSMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMOLZVVTPNNTE-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNS(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC NAMOLZVVTPNNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASVIZOWWEUBBPD-UHFFFAOYSA-N n-[[7-bromo-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamide Chemical compound S1C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1C(CNC=O)=CC=C2NCCN(CC)CC ASVIZOWWEUBBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMJYFAKEXUMBGA-UHFFFAOYSA-N n-[amino(ethylamino)phosphoryl]ethanamine Chemical compound CCNP(N)(=O)NCC KMJYFAKEXUMBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000003198 schistosomicide agent Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655363—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring
- C07F9/655372—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
- C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D335/16—Oxygen atoms, e.g. thioxanthones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Thioxanthenonov² deriv t obecn ho vzorce (I), kde jednotliv symboly maj specifick² v²znam. Do rozsahu vyn lezu rovn n le farmaceutick prost°edky obsahuj c tyto slou eniny a pou it t chto thioxanthenonov²ch deriv t pro l en rakoviny.\
Description
Thioxanthenonový derivát, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a použití tohoto derivátu k výrobě léčiva pro léčení rakoviny
Oblast vynálezu
Vynález se týká thioxanthenonových derivátů, farmaceutických prostředků obsahujících tento derivát a použití uvedených derivátů k léčení rakoviny.
Dosavadní stav techniky
Nabih a Elsheikh (J. Pharm. Sci. 54, 1672 - 1673 (1965)) uvádějí l-[(2-diethylamino)ethyl)amino]^l-((diethylamino)methyl)thioxanthen-9-on. Pro tuto sloučeninu však není popsáno žádné použití.
Collins a Rosi v US patentu č. 3 745 172 popisují jako meziprodukt pro syntézu fungicidních a antibakteriálních prostředků sloučeninu vzorce
a jako antihelmintický a antibakteriální prostředek sloučeninu vzorce
Rosi a Peruzotti v US patentu č. 3 312 598 uvádějí kyselinu l-[(2-(diethylamino)ethyl)amino]-
9-oxo-9H-thioxanthen-4-karboxylovou, jako vedlejší produkt fermentace, avšak tato kyselina nemá použití.
Blanz a French (J. Med. Chem. 6, 185 - 191 (1963)) se zmiňují o syntéze řady thioxanthenonů příbuzných lukanthonu a o výsledcích testování sloučenin proti leukémii a dvěma tuhým novotvarům. Mezi uváděnými sloučeninami je sloučenina obecného vzorce
-1 CZ 289473 B6
O NHCH2CH2NEt2 oóo ve kterém
R znamená methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Yarinsky a Freele (Joumal of Tropical Medicine and Hygiene 73, 23 - 27 (1970)) našli sloučeninu vzorce
CH2OH která působí jako antischistosomální prostředek.
Palmer a kol. (J. Med. Chem. 31, 707 - 712 (1988)) uvádí monohydrochlorid N-(2-(dimethylamino)ethyl)-9-oxo-9H-thioxanthen-4-karboxamidu, kteiý byl testován in vitro proti leukémii myší (L1210) a in vivo proti buňkám leukemie P388, přičemž bylo nalezeno, že jako potenciální protinádorový prostředek je sloučenina málo slibná.
Archer v US patentu č. 4 539 412 popisuje sloučeniny obecného vzorce
ve kterém, pokud X představuje atom síry,
R1 a R2 jsou jednotlivě zvoleny ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny, přičemž společně mají význam vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl a N-substituovaný piperazinyl a
R3 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, nebo ve kterém, pokud X představuje atom kyslíku,
R1 a R2 jsou jednotlivě zvoleny ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny, přičemž společně mají význam vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl a N-substituovaný piperazinyl a
R3 představuje hydroxyskupinu.
V tomto dokumentu se uvádí, že tyto sloučeniny mají být vhodné jako protinádorové prostředky.
Archer a kol. (J. Med. Chem. 31., 254 - 260 (1988)) uvádí sloučeniny obecného vzorce
ve kterém
R znamená C2H5, R‘ znamená H, R“ znamená CH2OH (příklad 1)
R znamená CH3, R‘ znamená OH, R“ znamená CH2OH (příklad 2),
R znamená C2H5, R‘ znamená H, R“ znamená CH2OCONHCH3 (příklad 4),
R znamená CH3, R‘ znamená OH, R“ znamená CH2OCONHCH3 (příklad 5),
R znamená C2H5, R‘ znamená H, R“ znamená CH2OCONHC6H5 (příklad 23),
R znamená C2H5, R‘ znamená H, R“ znamená CH2OCONHC3H7 (příklad 24),
R znamená C2H5, R‘ znamená H, R“ znamená CH2OCONHC4H9 (příklad 25),
R znamená C2H5, R‘ znamená H, R‘ ‘ znamená CH2OCOOCH3 (příklad 26),
R znamená C2H5, R‘ znamená H, R“ znamená CH2OCOCH3 (příklad 27) nebo
R znamená C2H5, R‘ znamená H, R“ znamená CH2OCOC6H3(NO2)2 (příklad 28), a výsledky testování těchto sloučenin na protinádorovou a antischistosomální účinnost.
V EP 518 414 jsou popisovány 4-substituované l-[((dialkylamino)alkyl)amino]thioxanthen-9onové sloučeniny, které mají podobnou strukturu a stejné použití jako sloučeniny podle předmětného vynálezu. Sloučeniny popisované ve výše citovaném dokumentu se liší od sloučenin podle předmětného vynálezu v tom, že jsou substituované v poloze 4 CH^S-nižší alkylovou skupinou, přičemž tato skupina se výrazně odlišuje co do své struktury od substituentů v poloze 4 v případě sloučenin podle předmětného vynálezu.
V předmětném vynálezu jsou chráněny sloučeniny, které se strukturně liší od citovaných sloučenin v následujících znacích. Ve skupině sloučenin, označené jako skupina (1) v předmětném vynálezu, substituent R8 znamená pouze hydroxyskupinu, kdežto v případě sloučenin uváděných ve výše uvedeném namítaném dokumentu substituent R8 je pouze vodík, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina a halogen. V případě skupiny označené jako skupina (2) v předmětném vynálezu skupina Ar musí být substituována hydroxyskupinou, kdežto v citovaném dokumentuje tato skupina Ar definována jako fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná methylovou skupinou, methoxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou. Konečně v případě skupiny
-3 CZ 289473 B6 označené jako skupina (3) v předmětném vynálezu skupina Q je vybrána ze souboru zahrnujícího skupiny CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7, přičemž tyto skupiny se zásadně odlišují od skupin uvedených v citovaném dokumentu.
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se týká thioxanthenonových derivátů obecného vzorce I:
ve kterém:
(1) n představuje číslo 2 nebo 3,
R1 a R2 navzájem na sobě nezávisle představují každý jednotlivě alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Q představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H5)CHO, CH2N(R4)P(O)(O-alkyl)2, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, CH2N=CHN(R9)(R'°), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7;
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,
R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,
R8 znamená hydroxyskupinu,
Ar představuje fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo nitroskupinou a
R9 a R10 znamenají navzájem na sobě nezávisle alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo (2)
Q představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce CH2N(R4)SO2R7, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(R4)P(O)(O-alkyl)2, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7;
-4CZ 289473 B6
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu,
Ar znamená fenylovou skupinu, která je substituována hydroxyskupinou a n, R1, R2, R4, R5, R6 a R7 mají význam zde uvedené v části (1), s tou podmínkou, že jeden nebo více R4, R5 a R7 znamená skupinu vzorce Ar, nebo (3)
Q představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu vzorce CH2N=CH-N(R9)(R'°), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu a n, R1, R2, R4, R7, Ar, R9 a R10 mají významy uvedené v části (1) viz výše, (4) n je 2;
R1 a R2 jsou ethylová skupina,
Q je skupina CH2NHCHO, a
R8 je 7-methoxyskupina, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou nebo jejich solvátů.
Výhodné jsou thioxanthenonové deriváty výše uvedeného obecného vzorce (I), ve kterém:
n představuje číslo 2 nebo 3,
R1 a R2 znamenají navzájem na sobě nezávisle každý alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Q představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H5)CHO, CH2N(R4)P(O)(O-alkyl)2, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, CH2N=CHN(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7;
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar, R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar, R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar, R znamená hydroxyskupinu,
Ar představuje fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo nitroskupinou, a
-5CZ 289473 B6
R9 a R10 znamenají navzájem na sobě nezávisle alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jejich solváty.
Rovněž jsou výhodné thioxanthenonové deriváty výše uvedeného obecného vzorce (I), ve kterých:
Q představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H5)CHO, a CH2N(R4)P(O)(O-alkyl)2, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Z této skupiny jsou výhodné thioxanthenonové deriváty, ve kterých:
Ar představuje fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou, atomem halogenu nebo nitroskupinou.
Z této skupiny jsou výhodné thioxanthenonové deriváty, ve kterých:
n představuje číslo 2, jak R1 tak R2 znamenají ethylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Konkrétními výhodnými thioxanthenonovými deriváty z této skupiny jsou l-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-4-[(methylamino)methyl]-7-hydroxy-thioxanthen-9-ona N-[[l-(2-diethylamino)ethyl]amino]-7-hydroxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methansulfonamid.
Podle dalšího provedení jsou podle vynálezu výhodné thioxanthenonové deriváty výše uvedeného obecného vzorce (I), ve kterém:
n představuje číslo 2 nebo 3,
R1 a R2 znamenají navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Q představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce CH2N(R4)SO2R7, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(R4)P(O) (O-alkyl)2, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7;
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,
R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atom uhlíku nebo hydroxyskupinu,
-6CZ 289473 B6
Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, s tou podmínkou, že alespoň jeden z R4, R5 a R7 znamená skupinu vzorce Ar, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jejich solváty.
Dále jsou výhodné thioxanthenonové deriváty výše uvedeného obecného vzorce (I) podle vynálezu, ve kterých:
n představuje číslo 2 nebo 3,
R1 a R2 znamenají navzájem na sobě nezávisle každý alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Q představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7;
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,
R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu,
Ar představuje fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo nitroskupinou R9 a R10 znamenají navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jejich solváty.
Z této skupiny jsou výhodné thioxanthenonové deriváty, ve kterých:
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 představuje atom vodíku a
Ar znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou, atomem halogenu nebo nitroskupinou.
Z této skupiny jsou dále výhodné thioxanthenonové deriváty, ve kterých:
n představuje číslo 2, jak R1 tak R2 znamenají ethylovou skupinu, a
R8 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu.
Z této skupiny jsou dále výhodné thioxanthenonové deriváty, ve kterých:
Q znamená skupinu vzorce CH2N=CH-N(R9)(R10) a
R9 a R10 znamenají každý methylovou skupinu.
Z této skupiny jsou dále výhodné thioxanthenonové deriváty, ve kterých:
Q znamená skupinu vzorce CH2NHC(O)OR7.
Z této skupiny jsou dále výhodné thioxanthenonové deriváty, ve kterých:
R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Konkrétními výhodnými thioxanthenonovými deriváty z této skupiny jsou:
methyl-N-[[l-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]karbamát a methyl-N-[[l-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]karbamát.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstat spočívá v tom, že obsahuje libovolný výše uvedení thioxanthenonový derivát a farmaceuticky přijatelný nosičovou látku nebo ředidlo.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití libovolného zvýše specifikovaných thioxanthenonových derivát k výrobě léčiva pro léčení nádoru u savce.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití libovolného zvýše specifikovaných thioxanthenonových derivátů k výrobě léčiva pro léčení rakoviny u savce.
Nejvýhodnější sloučeninou podle předmětného vynálezu je N-[[l-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4~yl]methyl]formamid.
Nejvýhodnější je podle předmětného vynálezu potom farmaceutický prostředek obsahující tuto výše uvedenou sloučeninu a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku (vehikulum) nebo ředidlo.
Výhodné je rovněž použití této výše specifikované sloučeniny pro přípravu léčiva pro léčení nádoru u savce a rovněž použití této sloučeniny pro přípravu léčiva pro léčení rakoviny u savce.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou určeny, jak již bylo uvedeno, pro ošetřování nádorů u savců.
Nižší alkylová skupina v textu předmětného vynálezu znamená zbytek přímých, rozvětvených nebo cyklických uhlovodíků, které obsahují 4 nebo méně atomů uhlíku. Atom halogenu znamená atom bromu, chloru nebo fluoru. Nižší alkoxyskupina znamená nebo rozvětvené alkoxylové substituenty, které obsahují od 1 do přibližně 4 atomů uhlíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, sek-butoxyskupina a podobně.
Výhodné sloučeniny spadající do rozsahu sloučenin (1) jsou sloučeniny, ve kterých Q znamená zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H5)CHO a CH2N(R4)P(O)(O-nižší alkyl)2 a R4 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, zvláště pokud Ar představuje fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována methylovou skupinou, methoxyskupinou, atomem halogenu nebo nitroskupinou. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých n představuje číslo 2, jak R1, tak R2 znamenají ethylovou skupinu, R3 představuje atom vodíku nebo methyl a R7 značí nižší alkylovou skupinu a obzvláště výhodnou sloučeninou podle předmětného vynálezu je l-[(2-[(diethylamino)ethyl)amino]-4-((methylamino)methyl)-7-hydroxy
-8CZ 289473 B6 thioxanthen-9-on a N-[{ l-[(2-(diethylamino)ethyl)amino]-7-hydroxy-9-oxothioxanthen-4yl}methyl]methansulfonamid.
Výhodné sloučeniny, spadající do rozsahu části (3), jsou sloučeniny, ve kterých R8 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, R4 představuje atom vodíku a Ar znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována methylovou skupinou, methoxyskupinou, atomem halogenu nebo nitroskupinou. Zvláště výhodné jsou takové sloučeniny, ve kterých n představuje číslo 2, jak R1, tak R2 znamenají ethylovou skupinu a R8 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu, zejména pokud Q představuje skupinu vzorce CH2N=CHN(R9)(R10) a R9 a R10 značí vždy methylovou skupinu nebo pokud Q znamená skupinu vzorce CH2N(R4)C(O)OR7, zejména když R7 znamená nižší alkylovou skupinu. Obzvláště výhodnými sloučeninami jsou methyl-[N-[{ l-[(2-(diethylamino)ethyl)amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyljkarbamát] a methyl-[N-[{ l-[(2-(diethylamino)ethyl)amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-y 1} methyljkarbamát].
Sloučeniny podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I se používají pro ošetřování nádorů u savců, který spočívá v podávání sloučeniny obecného vzorce I savci.
Při použití sloučenin výše definovaného obecného vzorce I pro ošetřování rakoviny u savců se savci podává sloučenina obecného vzorce I společně s farmaceuticky přijatelnými vehikuly nebo ředidly.
Syntéza sloučenin podle tohoto vynálezu se může provést jak je znázorněno ve schématech A, B aC.
-9CZ 289473 B6
Schéma A
R1
III
ÍJIH(CH2)nN
R2
CH=N-Ar
VII
R'
NH(CH2)nN \ R?
CH=NOH
R1
r7so2ci
O NHíCHa)
CH2NR4SO2R7
VI
- 10CZ 289473 B6
Schéma B
Sloučeniny obecného vzorce III (obecného vzorce I, ve kterém Q představuje skupinu vzorce -CH=N-Ar) se mohou vyrobit synteticky, pokud se zahřívá aldehyd obecného vzorce II dohromady s přibližně jedním ekvivalentem příslušného anilinu v inertním rozpouštědla za azeotropických podmínek, výhodně v xylenu nebo toluenu za varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce IV se mohou vyrobit z aldehydu obecného vzorce II zahříváním na teploty 150 až 185 °C v přítomnosti od přibližně 5 do zhruba 17 ekvivalentů kyseliny mravenčí ve formamidu, N-alkylformamidu nebo N-Ar-formamidu jako rozpouštědla. Podmínky jsou dobře známy v boru pro Leukartovu reakci. Sloučeniny obecného vzorce V se potom dostanou hydrolýzou získaného formamidu za kyselých podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce VI (obecného vzorce I, ve kterém Q představuje skupinu vzorce -CH2N(R4)SO2R7) se mohou vyrobit synteticky tím, že se amin obecného vzorce V sulfonyluje slabým přebytkem nižšího alkylsulfonylchloridu nebo arylsulfonylchloridu
a) ve vhodném rozpouštědle, výhodně pyridinu, za teploty od 0 do 50 °C nebo
b) ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, v přítomnosti slabého přebytku báze, jako triethylaminu, za teploty v rozmezí od přibližně 0 °C až do zhruba teploty místnosti.
Podle jiného provedení, sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R4 znamená nižší alkylovou skupinu, se mohou vyrobit synteticky tím, že se amin obecného vzorce V, ve kterém R4 znamená atom vodíku, sulfonyluje jak je popsáno výše, poté se výsledný sulfonamid obecného vzorce VI, ve kterém R4 znamená atom vodíku, zpracuje s přebytkem báze, výhodně natriumhydridu, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid a nato se provede
-11 CZ 289473 B6 zpracování s přebytkem vhodného nižšího alkylhalogenidu za teploty v rozmezí od přibližně 0 °C až do zhruba teploty varu použitého rozpouštědla.
Karboxamidy obecného vzorce IX se mohou vyrobit synteticky reakcí aldehydu obecného vzorce II s pětinásobným až šestinásobným přebytkem hydrochloridu hydroxylaminu v pyridinu, popřípadě obsahujícím spolurozpouštědlo, s následující dehydratací oximu obecného vzorce VII, která se provádí zpracováním s přebytkem anhydridu kyseliny octové a zahříváním v inertním vysokovroucím rozpouštědle, jako je xylen a nakonec částečnou hydrolýzou nitrilu obecného vzorce VIII v koncentrované kyselině sírové. V případě, kdy se požaduje, aby R5 a R6 měly jiné významy než atom vodíku, amid obecného vzorce IX se může dále hydrolyzovat na odpovídající kyselinu v 16% alkoholickém roztoku hydroxidu draselného a kyselina se může kondenzovat s vhodným aminem za použití způsobu dobře známého v oboru.
Sloučeniny obecného vzorce X (obecného vzorce I, ve kterém Q představuje skupinu vzorce -CH2N(R4)C(O)R7) se mohou vyrobit synteticky tím, že se amin obecného vzorce V acyluje přebytkem chloridu nižší alkylkarboxylové kyseliny nebo chloridu arylkarboxylové kyseliny ve vhodném rozpouštědle, výhodně pyridinu, popřípadě v přítomnosti spolurozpouštědla, účelně dichlormethanu, za teploty v rozmezí od přibližně 0 do zhruba 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IX (obecného vzorce I, ve kterém Q představuje skupinu vzorce -CH2N(R4)P(O)(O-nižší alkyl)2) se mohou vyrobit synteticky tím, že se amin obecného vzorce V zpracuje s přebytkem vhodného di-(nižší alkyl)fosforchloridátu ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, v přítomnosti přebytku báze, výhodně triethylaminu, za teploty v rozmezí od přibližně 0 do zhruba 50 °C.
Schéma C
-12CZ 289473 B6
Sloučeniny obecného vzorce XII (obecného vzorce I, ve kterém Q představuje skupinu vzorce -CH2N=CHN(R9)(R10)) se mohou vyrobit synteticky tím, že se amin obecného vzorce V zpracuje s přebytkem dimethylacetalu obecného vzorce (MeO)2CHN(R9)(R10), ve kterém
Me znamená methyl a
R9 a R10 mají významy uvedené výše, za teploty přibližně 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XIII (obecného vzorce I, ve kterém Q představuje skupinu vzorce -CH2N(R4)C(O)CF3) se mohou vyrobit synteticky tím, že se amin obecného vzorce V ve vhodném rozpouštědle, výhodně v dichlormethanu, zpracuje s přebytkem roztoku trifluoracetylhalogenidu obecného vzorce
CF3C(O)X, ve kterém
X představuje atom halogenu, výhodně trifluoracetylchloridu, ve vhodném rozpouštědle, výhodně v toluenu, za teploty přibližně 0 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XIV (obecného vzorce I, ve kterém Q představuje skupinu vzorce -CH2N(R4)C(O)OR7) se mohou vyrobit synteticky tím, že se amin obecného vzorce V zpracuje s přebytkem vhodného halogenformiátu obecného vzorce
R7OC(O)X, ve kterém
X představuje atom halogenu, výhodně chlorformiátu, v přítomnosti báze, výhodně triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo chloroform, za teploty v rozmezí od přibližně 0 °C zhruba do teploty místnosti.
Aldehyd obecného vzorce lije dostupný způsobem uvedeným v US patentu č. 3 294 803, oxidací alkoholu oxidem manganičitým, přičemž alkohol se získá způsobem známým z US patentu č. 3 711 512 nebo způsoby popsanými dále v příkladech.
Jednoduché chemické transformace, které jsou obvyklé a dobře známé odborníkovi v oboru chemie, se mohou používat pro účinnou změnu funkčních skupin sloučenin podle tohoto vynálezu, například k dealkylaci nižších alkylaryletherů, při výrobě odpovídajících fenolových derivátů.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné jak ve formě volné báze, tak ve formě adičních solí s kyselinami a obě tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Adiční soli s kyselinami jsou v některých případech obvyklejší formou pro použití a v praxi použití formy soli představuje základní rozsah vzhledem k používání ve formě báze. Kyseliny, které se mohou používat pro výrobu adičních solí s kyselinami, zahrnují výhodně takové kyseliny, které pokud se sloučí s volnou bází, vedou k produkci lékařsky přijatelných solí, to znamená solí, jejichž anionty jsou rela
-13CZ 289473 B6 tivně neškodné v organizmu živočicha v lékařsky používané dávce soli, takže příznivé vlastnosti vlastní volné báze nejsou narušeny vedlejšími účinky připisovanými aniontům. Při provádění tohoto vynálezu je obvyklé připravit jako soli hydrochlorid, fumarát, toluensulfonát, methansulfonát nebo maleát. Avšak jiné vhodné lékařsky přijatelné soli spadající do rozsahu tohoto vynálezu jsou soli odvozené od jiných minerálních kyselin a kyselin organických. Adiční soli kyselin odvozené od jiných bazických sloučenin se vyrábějí buď rozpuštěním volné báze v roztoku vhodné kyseliny ve vodném alkoholu a v izolaci soli odpařením roztoku, nebo v reakci volné báze s kyselinou v organickém rozpouštědle, v kterémžto případě se sůl odděluje přímo, vysráží se druhým organickým rozpouštědlem nebo se může získat odpařením rozpouštědla. Třebaže lékařsky přijatelné soli bazických sloučenin jsou výhodné, do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny adiční soli s kyselinami. Všechny adiční soli s kyselinami jsou vhodné jako zdroje volných bází rovněž tehdy, pokud se jednotlivá sůl jako taková požaduje pouze jako meziprodukt, například pokud sůl vzniká pouze za účelem čištění nebo identifikace, nebo pokud se sůl používá pouze jako meziprodukt při výrobě lékařsky přijatelných solí iontoměničovými způsoby.
Struktury sloučenin podle tohoto vynálezu byly stanoveny na základě způsobu syntézy, alespoň jedné elementární analýzy, infračerveného spektra, ultrafialového spektra a nukleární magnetické rezonance. Průběh reakcí a identita a homogenita vyrobených sloučenin se sledují chromatografií na tenké vrstvě (TLC) nebo plynovou chromatografií s kapalnou stacionární fází (GLC). Teploty tání jsou uvedeny ve stupních Celsia a nejsou korigovány. Výchozí látky jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou vyrobit způsoby, které jsou dobře známé v oboru.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, které žádným způsobem tento vynález neomezují.
Příklad 1
Způsob výroby l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-4~(N-fenylformimidoyl)thioxanthen-9-onu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH=N-C6H5, R8 = Η, n = 2)
Směs 17,7 g (50 mmol) l-[/2-(diethylamino)ethyl/-amino]-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehydu a 15,1 g(150 mmol) anilinu ve 100 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem, opatřeným Dean-Starkovým nástavcem, po dobu 8 hodin. Chromatografie na tenké vrstvě na oxidu hlinitém (alumině) se směsí chloroformu, hexanu a izopropylaminu v poměru 10:10:2 ukazuje na neúplný průběh reakce. Toluen se oddestiluje, k odparku se přidá 25 ml anilinu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Poté se přidá 50 ml xylenu a reakční směs se opět vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo a přebytek anilinu se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rekrystaluje z benzenu. Dostane se 19,9 g surové sloučeniny. Tato sloučenina se rekrystaluje z přibližně 1,5 litru hexanu a získá se 15,8 g připravené sloučeniny, která má teplotu tání 125 až 126 °C. Výtěžek odpovídá 86 % teorie.
Příklad 2
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]formamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHCHO, R8 = Η, n = 2)
Roztok 35,4 g (0,1 mol) l-[/2-(diethylamino)ethyl/-amino]-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehydu, 420 ml formamidu a 50 ml (1 mol) kyseliny mravenčí se zahřívá na teplotu 160 °C po dobu
- 14CZ 289473 B6 hodiny. Reakční směs se ochladí, vylije na 2 litry vody a zalkalizuje přibližně 50 ml 35% roztoku hydroxidu sodného. Gumovitá sraženina se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku. Vysušená sraženina se rozpustí přibližně v 1,5 litru horkého ethylacetátu, zpracuje s aktivním uhlím a krystaluje ochlazením. Látka se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysušením skýtá 29,0 g připravené sloučeniny, která má teplotu tání 154 až 155 °C. Výtěžek odpovídá 75 % teorie.
Příklad 3
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]-Nmethylformamidu (vzorec IV: R1 = R2 = Et, R4 = Me, R8 = Η, n = 2)
Způsobem analogickým jako v příkladu 2 se vyrobí 24,6 g N-methylformamidu z 35,4 g (0,1 mol) l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen—4-karboxaldehydu, 394 g Nmethylformamidu a 50 ml kyseliny mravenčí. Sloučenina se rekrystaluje ze 150 ml acetonu. Získaná sloučenina má teplotu tání 127 až 130 °C.
Příklad 4
Způsob výroby 4-(aminomethyl)-l-[/(2-diethylamino)ethyl/amino]thioxanthen-9-onu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NH2, R8 = Η, n = 2)
Roztok 24,4 g (64 mmol) formamidu z příkladu 2 ve 240 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na parní lázni po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje 35% vodným roztokem hydroxidu sodného a výsledná žlutá sraženina se zachytí filtrací. Sloučenina se rozpustí v benzenu, zpracuje s aktivním uhlím, vysuší síranem hořečnatým, filtruje a azeotropickou destilací se odstraní stopy vody. Vysušený odparek se krystaluje ze směsi methanolu a izopropanolu přidáním etherického chlorovodíku. Výsledná tuhá látka se rekrystaluje v několika podílech z methanolu. Dostane se 10,6 g připravené sloučeniny, která má teplotu tání 270 až 272 °C, jako sůl, dihydrochlorid.
Příklad 5
Způsob výroby 1 -[/(2-(diethylamino)ethyl/amino]-4—/(methylamino)methyl/thioxanthen-9-onu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHCH3, R8 = Η, n = 2)
Způsobem naprosto analogickým jako je uveden v příkladu 4 se dostane 10,5 g methylaminu ve formě hemihydrátu dihydrochloridu. Přitom se vychází z 14,6 g (37 mmol) N-methylformamidu z příkladu 3 a 150 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Sloučenina má teplotu tání 241 až 243 °C.
Příklad 6
Způsob výroby N—[{l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]methansulfonamidu (vzorec I: R’ = R2 = Et, Q = CH2NHSO2CH3, R8 = Η, n = 2)
Roztok 10,65 g (30 mmol) volné báze aminu z příkladu 4 ve 100 ml pyridinu se ochladí na ledové lázni a k roztoku se najednou přidají 4 g (35 mmol) methansulfonylchloridu. Směs se míchá po dobu 2 hodin za teploty místnosti a vylije na 750 ml vody, která obsahuje 2 g hydroxidu sodného. Tmavě žlutá sraženina se zachytí, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku přes noc. Druhý podíl sloučeniny se dostane po přidání přebytku hydroxidu sodného k filtrátu a odfíl
- 15CZ 289473 B6 trování výsledné tuhé látky. Spojené sraženiny se po vysušení rekrystalují z benzenu. Dostane se 6,4 g methansulfonamidu, který má teplotu tání 169 až 170 °C.
Příklad 7
Způsob výroby l-[/2‘-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxithioxanthen-4-karboxamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CONH2, R8 = Η, n = 2)
Suspenze 74 g (0,23 mol) l-[/2-(diethylamino)ethyl/-amino]-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehydu a 74 g (1,06 mol) hydrochloridu hydroxylaminu ve 400 ml pyridinu a 400 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut a poté se přidá 70 ml vody k dosažení homogenního roztoku. Roztok se zahřívá po další 2 hodiny a nechá stát za teploty místnosti po dobu 14 hodin. Výsledný krystalický oxim se odfiltruje a poskytne v kvantitativním výtěžku sloučeniny, která má teplotu tání 215 až 218 °C.
123 g oximu se krátce zahřeje na parní lázni ve 180 ml anhydridu kyseliny octové, aby se dostal roztok. Roztok se ochladí, přidá se 100 ml 1,8 M kyseliny chlorovodíkové v etheru a výsledná suspenze se zředí 500 ml etheru. Suspenze se nechá stát po dobu 14 hodin za teploty 0 °C a poté filtruje. Zbytek, o hmotnosti 123 g a teplotě tání 109 až 112 °C, se suspenduje ve 250 ml xylenu a vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Směs se ochladí a odfiltruje se 71,3 g nitrilu, který má teplotu tání 265 °C.
g nitrilu se míchá ve 200 ml koncentrované kyseliny sírové za teploty místnosti po dobu 3 dnů. Reakční směs se neutralizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného a tuhý zbytek se odfiltruje. Zachycený zbytek se poté digeruje horkou směsí ethylacetátu a ethanolu, filtruje a získaná látka, krystalující z rychle ochlazeného roztoku, má teplotu tání 241 až 243 °C. Tato látka se rozpustí v ethanolu a přidá se jeden ekvivalent kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Dostane se 6 g hydrochloridu amidu, který má teplotu tání 271 až 272 °C.
Příklad 8
Způsob výroby N—[{l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]-Nmethylmethansulfonamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2N(CH3)SO2CH3, R8 = Η, n = 2)
Roztok 1,5 g (3,5 mmol) methansulfonamidu z příkladu 6 v 60 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu 0°C na ledové lázni a přidá se 0,16 g (4,0 mmol) natriumhydridu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, míchá po dobu 10 minut a poté se přidá 0,25 ml (4,0 mmol) methyljodidu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin a poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (silice), při eluování 100% chloroformem a potom 1% izopropylaminem v chloroformu. Dostane se 1,15 gN-methylmethansulfonamidu, jako žlutého prášku, který má teplotu tání 175 až 177 °C. Výtěžek odpovídá 74 % teorie. Volná báze se také zpracuje s kyselinou methansulfonovou v methanolu na methansulfonát. Tato sůl má teplotu tání 194 až 195,5 °C (dále označováno jako příklad 8a).
-16CZ 289473 B6
Příklad 9
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]fenylsulfonamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO2Ph, R8 = Η, n = 2)
Podle způsobu v podstatě podobného jako je popsán v příkladu 6 se dostane 2,4 g (výtěžek odpovídá 57 % teorie) fenylsulfonamidu ve formě soli kyseliny methansulfonové, z 2,54 g (7,15 mmol) volné báze aminu z příkladu 4, 50 ml pyridinu a 1,1 ml (8,62 mmol) benzensulfonylchloridu, po zpracování s kyselinou methansulfonovou v methanolu. Získaná látka se rekrystaluje z ethanolu.
Příklad 10
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]acetamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHC(O)CH3, R8 = Η, n = 2)
Podle způsobu v podstatě podobného jako je popsán v příkladu 6 se dostane 2,3 g (výtěžek odpovídá 52 % teorie) acetamidu, jako oranžové tuhé látky, z 4,15 g (11,7 mmol) volné báze aminu z příkladu 4, 60 ml pyridinu a 0,82 ml (11,53 mmol) acetylchoridu. Získaná látka se rekrystaluje z acetonu a má teplotu tání 182 až 183 °C.
Příklad 11
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9’-oxothioxanthen-4-yl}methyl]benzamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHC(O)Ph, R8 = Η, n = 2)
Podle způsobu v podstatě podobného jako je popsán v příkladu 6 se dostane 1,02 g (výtěžek odpovídá 68 % teorie) benzamidu, jako žlutého prášku, z 1,17 g (3,29 mmol) volné báze aminu z příkladu 4, 25 ml pyridinu a 0,42 ml (3,62 mmol) benzoylchloridu. Získaná látka se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování 100% chloroformem a potom 1% izopropylaminem v chloroformu. Sloučenina po rekrystalizaci z ethylacetátu má teplotu tání 161 až 163 °C.
Příklad 12
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamÍno)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}diethyl]fosforamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHP(O)(OEt)2, R8 = Η, n = 2)
Roztok 2,28 g (6,41 mmol) volné báze aminu z příkladu 4 v 50 ml dichlormethanu a 2 ml diethylaminu se za teploty 0 °C zpracuje s 1,0 ml (6,9 mmol) diethyl-fosforchloridátu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 2 hodin a poté za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém při eluování systému, který tvoří 100% ethylacetát, potom 5% methanol v ethylacetátu a nakonec směs methanolu, izopropylaminu a ethylacetátu v poměru 5:5:90. Dostane se 2,28 g diethylfosforamidu jako žluté tuhé látky o teplotě tání 108 až 110 °C, po rekrystalizaci z ethylacetátu. Výtěžek odpovídá 72 % teorie.
-17CZ 289473 B6
Příklad 13
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]-Nethylformamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, R3 4 * * * = Et, R8 = Η, n = 2)
Roztok 2,0 g (5,6 mmol) l-[/2-(diethylamino)ethyl/-amino]-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehydu, 24,0 ml N-ethylformamidu a 3,0 ml (79,5 mmol) kyseliny mravenčí se zahřívá na teplotu 170 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí, vylije na vodu a zalkalizuje 10% roztokem hydroxidu sodného. Dostane se tuhá látka, která se odfiltruje a promyje vodou. Tuhý zbytek se vyjme směsí síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí radiální chromatografií při eluování směsí izopropylaminu, methanolu a ethylacetátu v poměru 0,5:1:98,5. Dostane se 1,32 g N-ethylformamidu, jako oranžové tuhé látky, která má teplotu tání 75 až 77 °C. Výtěžek odpovídá 57 % teorie.
Příklad 14
Způsob výroby l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-4-/(ethylamino)methyl/thioxanthen-9-onu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHC2H5, R8 = Η, n = 2)
Způsobem, který je v podstatě podobný jako je popsán v příkladě 4, se dostane 1,29 g (výtěžek činí 92 % teorie) ethylaminu ve formě dihydrochloridu. Přitom se vychází z 1,3 g (3,2 mmol) Nethylformamidu z příkladu 13 a 10,8 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Získaná látka se rekrystaluje ze směsi ethanolu a tetrahydrofuranu. Její teplota tání činí 160 °C (rozklad).
Příklad 15
Způsob výroby trihydrochloridu l-[/2-(diethylamino)ethyl/-amino]-4-(dimethylaminomethylenaminomethyl)thioxanthen-9-onu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2N=CHN(Me)2, R8 = Η, n = 2) g N-[{l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]formamidu se zředí 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahřívá na parní lázni po dobu 90 minut. Směs se ochladí, zalkalizuje na hodnotu pH 10 působením 35% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se oddělí, filtruje přes vrstvu uhličitanu draselného a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná surová látka se nechá reagovat s dimethylacetalem dimethylformamidu za teploty 60 °C přes nos. Přebytek dimethylacetalu dimethylformamidu se odpaří za sníženého tlaku a požadovaná sloučenina, která je pojmenována v nadpise, se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu při eluování směsí chloroformu, izopropylaminu a methanolu v poměru 98:1:1. Získaná látka se rozpustí ve 100 ml 2,5 M ethanolické kyseliny chlorovodíkové, ochladí na ledové lázni, filtruje a suší. Dostane se 2,38 g trihydrochloridu l-[/2—(diethylamino)ethyl/amino]-4-(dimethylaminomethylenaminomethyl)thioxanthen-9-onu, jako oranžové tuhé látky o teplotě tání 258 až 260 °C.
-18CZ 289473 B6
Příklad 16
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]trifluoracetamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHC(O)CF3, R8 = Η, n = 2)
Roztok 2,91 g (8,19 mmol) 4-(aminomethyl)-l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]thioxanthen-9onu v 80 ml methylenchloridu se za teploty 0 °C zpracuje s 14,75 ml (9,0 mmol) 0,61 M roztoku trifluoracetylchloridu v toluenu a reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 90 minut. Směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu za eluování 100% ethylacetátem a potom 2% izopropylaminem v ethylacetátu a nato se provede rekrystalizace z ethylacetátu. Dostane se 2,52 g sloučeniny ve formě volné báze o teplotě tání 189 až 190 °C (příklad 16). Výtěžek odpovídá 68% teorie. Volná báze se rozpustí v methanolu a zpracuje s 0,55 g (5,72 mmol) kyseliny methansulfonové, aby se dostal methansulfonát. Tato sůl má teplotu tání 152 až 154 °C, po rekrystalizaci z acetonu (příklad 16a).
Příklad 17
a)
Směs 50,14 g (0,33 mol) kyseliny thiosolicyklové (thioxolicyclic acid) a 5,0 g octanu měďnatého v 500 ml dimethylsulfoxidu se uvede do varu pod zpětným chladičem a po částech se přidá 54,3 g uhličitanu draselného. Poté se injekční stříkačkou zavede 42 ml (0,36 mol) 3-bromchlorbenzenu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se vylije do vody, zpracuje s aktivním uhlím a filtruje přes vrstvu celitu. Filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za teploty 60 °C při sníženém tlaku. Dostane se 75,01 g kyseliny 2-/(3-chlorfenyl)thio/benzoové. Výtěžek odpovídá 86 % teorie.
b)
K míchané koncentrované kyselině sírové se za teploty 0 °C po částech během 1 hodiny přidá 75,00 g (0,28 mol) kyseliny 2-/(3-chlorfenyl)thio/benzoové. Směs se míchá po dobu 2 hodin, vylije na 500 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného v 2,5 litrech vody a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za teploty 60 °C při sníženém tlaku. Dostane se 65,9 g směsi l-chlorthioxanthen-9-onu a 3-chlorthioxanthen-9-onu. Výtěžek odpovídá 95 % teorie.
c)
Směs 14,01 g (56,8 mmol) l-chlorthioxanthen-9-pnu a 3-chlorthioxanthen-9-onu, 20 ml pyridinu a 5,13 g (39,4 mmol) diethylaminopropylaminu se vaří pod zpětným chladičem, až je reakce úplná. Poté se odstraní zdroj tepla, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyjme chloroformem a čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování chloroformem, k odstranění nezreagovaného 3-chlor-izomeru, a poté 5% izopropylaminem v chloroformu, čímž se dostane 5,10 g l-[/3-(diethylamino)propyl/amino]thioxanthen-9-onu jako oranžové látky charakteru gumy. Výtěžek odpovídá 54 % teorie.
- 19CZ 289473 B6
d)
Směs 5,10 g (15,0 mmol) l-[/3-(diethylamino)propyl/amino]thioxanthen-9-onu, 160 ml 5 formalinu a 0,8 ml 5 N kyseliny octové se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 16 hodin, poté se přidá dalších 0,20 ml 5 N kyseliny octové a nato 50 ml formalinu a směs se zahřívá na teplotu °C přibližně po dobu 57 hodin. Směs se zředí vodou, zalkalizuje 5 N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a vede kolonou naplněnou oxidem křemičitým, při eluování 2% methanolem v chloroformu a poté směsí 10 izopropylaminu, methanolu a chloroformu v poměru 2:2:96. Dostane se 3,82 g (výtěžek odpovídá % teorie) l-[/3-(diethylamino)propyl/amino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-onu, jako oranžově hnědé látky charakteru gumy.
e)
Způsob výroby l-[/3-(diethylamino)propy)/amino]-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehydu (vzorec II: R1 = R2 = Et, R8 = Η, n = 3)
Směs 3,82 g l-[/3-(diethylamino)propyl/amino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-onu, 60 ml 20 toluenu a 7,5 g oxidu manganičitého se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti, filtruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Dostane se 3,3 g sloučeniny ve formě hnědého oleje. Výtěžek odpovídá 87 % teorie.
f)
Způsob výroby 3/2 hydrátu dihydrochloridu l-[/3-(diethylamino)propyl/amino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-onu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHMe, R8 = Η, n = 3)
Roztok 3,3 g (8,96 mmol) l-[/3-(diethylamino)propyl/-amino]-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehydu a 3 g kyseliny mravenčí v 50 ml N-methylformamidu se nechá vařit pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se zalkalizuje 5 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného a třikrát extrahuje vždy 150 ml chloroformu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří za sníženého tlaku a surový olej se rozpustí v 50 ml 3 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Roztok se 35 zahřívá na parní lázni po dobu 3 hodin. Výše uvedená směs se ochladí, zalkalizuje 30 ml 35% roztoku hydroxidu sodného, třikrát extrahuje vždy 150 ml chloroformu, organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na hnědý olej. Tento hnědý olej se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování 5% triethylaminem v diethyletheru, poté 5% triethylaminem v ethylacetátu a nato směsí triethylaminu, methanolu a ethylacetátu v poměru
5:5:90. Tak se dostane 1,1 g l-[/3-(diethylamino)propyl/amino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-onu, ve formě jasně oranžové látky charakteru gumy. Tato gumovitá látka se převede na odpovídající dihydrochlorid zpracováním s 6 N etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Dostane se 1,04 g 3/2 hydrátu dihydrochloridu ve formě žlutého prášku, který má teplotu tání 222 až 224 °C.
Příklad 18
a)
Směs 20 g l-chlorthioxanthen-9-onu a 3-chlorthioxanthen-9-onu, 40 ml pyridinu a 11 ml N,Ndimethylethylendiaminu se vaří pod zpětným chladičem po dobu přibližně 22 hodin a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se spojí s 3,51 g surové látky získané ze tří podobných experimentů a směs se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, při
-20CZ 289473 B6 eluování chloroformem, potom 1% izopropylaminem v chloroformu a nakonec 2% izopropylaminem v chloroformu. Dostane se 13,4 g l-[/2-(dimethylamino)ethyl/amino]thioxanthen-9onu.
b)
Směs 13 g (0,044 mol) l-[/2-(dimethylamino)ethyl/amino]thioxanthen-9-onu, 390 ml 37% formalinu a 6,5 ml 5 N kyseliny octové se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 8,5 hodiny, nechá stát přes víkend a potom zahřívá během několika dalších hodin na teplotu 100 °C. Směs se vylije na ledovou vodu, zalkalizuje 35% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém při eluování v pořadí 25% chloroformem v hexanu, 50% chloroformem v hexanu, 75% chloroformem v hexanu, 100% chloroformem, 0,5% izopropylaminem v chloroformu, 1% izopropylaminem v chloroformu, 2% izopropylaminem v chloroformu a nakonec 2% izopropylaminem a 2% methanolem v chloroformu. Dostane se 9,2 g l-[/2-(dimethylamino)ethyl/amino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-onu. Výtěžek je 64 % teorie.
c)
Způsob výroby 1 -[/2-(dimethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehydu (vzorec II: R1 = R2 = Me, R8 = Η, n = 2)
Směs 9,2 g (0,028 mol) l-[/2-(dimethylamino)ethyl/amino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9onu v 322 ml toluenu se zahřeje na teplotu přibližně 60 °C a potom se přidá 16 g oxidu manganičitého a směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Směs se potom filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 7,9 g požadované sloučeniny. Výtěžek odpovídá 87 % teorie.
d)
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyi/amino]-9-oxothioxanthen-4-yI}methyl]formamidu (vzorec I: R1 = R2 = Me, Q = CH2NHCHO, R8 = Η, n = 2)
Směs 4,75 g l-[/2-(dimethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehydu, 66,5 ml formamidu a 7,6 ml kyseliny mravenčí se zahřívá na teplotu 170 °C po dobu 4 hodin. Poté se směs vylije na 250 ml ledové vody, zalkalizuje 35% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se dvakrát promyje vodou, poté jednou roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 6,2 g požadované sloučeniny.
e)
Způsob výroby 1/2 hydrátu dihydrochloridu 4-(aminomethyl)-l-[/2-(dimethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-9-onu (vzorec I: R1 = R2 = Me, Q = CH2NH2, R8 = Η, n = 2)
Směs 6,2 g N-[{l-[/2-(dimethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]formamidu a 52 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1,5 až 2 hodin. Reakční směs se vylije do vody, zalkalizuje 35% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se dvakrát promyje vodou, poté jednou roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém při eluování ethylacetátem, poté 0,5% triethyl
-21 CZ 289473 B6 aminem v ethylacetátu, 2% triethylaminem v ethylacetátu, chloroformem s obsahem 1 až 2 % izopropylaminu a nakonec směsí chloroformu, 1 až 2 % izopropylaminu a 2 % methanolu. Dostane se 3,3 g požadované sloučeniny, jako volné báze. Výtěžek odpovídá 58 % teorie. Část volné báze o hmotnosti 1,25 g se rozpustí v methanolu a zpracuje s 3,3 ml koncentrované kyse5 liny chlorovodíkové v 6 ml methanolu. Dostane se 1,2 g požadované sloučeniny, jako hemihydrátu dihydrochloridu, který má teplotu tání 213 °C (rozklad).
f)
Způsob výroby methansulfonátu N-[{ l-/2-(dimethylamino)-ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4— yl}methyl]methansulfonamidu (vzorec I: R1 = R2 = Me, Q = CH2NHSO4Me, R8 = Η, n = 2) g (6 mmol) 4-(aminomethyl)-l-[/2-(dimethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-9-onu 15 ve 30 ml suchého pyridinu pod dusíkovou atmosférou míchají za teploty místnosti, až zcela přejde do roztoku. Roztok se ochladí na ledové lázni a po kapkách se přidá 0,52 ml (6,7 mmol) methansulfonylchloridu v ochlazeném pyridinu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se vylije na 500 ml vody obsahující 0,51 g hydroxidu sodného, extrahuje chloroformem a organická vrstva se dvakrát promyje vodou, jednou promyje roztokem chloridu 20 sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Směs se filtruje a filtrát odpaří za sníženého tlaku.
Odparek o hmotnosti 2,5 g se smíchá s etherem, filtruje a vysuší. Dostanou se 2 g požadované sloučeniny, která má teplotu tání 126 až 127 °C. Volná báze se rozpustí v methanolu a zpracuje s 0,48 g kyseliny methansulfonové. Získají se 2,0 g požadované sloučeniny ve formě methansulfonátu. Tato sůl má teplotu tání 168 °C (rozklad). Výtěžek odpovídá 67 % teorie.
Příklad 19
a)
Podle způsobu, který je podobný způsobu popsanému v příkladu 17c), se vyrobí 6,83 g 1—[/3— (dimethylamino)propyl/amino]thioxanthen-9-onu, ze směsi 15,15 g (61,4 mmol) 1-chlorthioxanthen-9-onu a 3-chlorthioxanthen-9-onu, 20 ml pyridinu a 6,01 g (58,7 mmol) dimethylaminopropylaminu.
b)
Podle způsobu, který je podobný způsobu popsanému v příkladu 17d), se vyrobí 6,74 g (výtěžek odpovídá 90 % teorie) l-[/3-(dimethylamino)propyl/amino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-940 onu, z 6,8 g (21,8 mmol) l-[/3-(dimethylamino)propyl/amino]thioxanthen-9-onu, 175 ml formalinu a 0,75 ml ledové kyseliny octové.
c)
Způsob výroby l-[/3-(dimethylamino)propyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehydu (vzorec II: R1 = R2 = Me, R8 = Η, n = 3)
Podle způsobu, který je podobný způsobu popsanému v příkladu 17e), se vyrobí výše pojmenovaná sloučenina, z 6,7 g l-[/3-(dimethylamino)propyl/amino]-4-(hydroxymethyl)thioxan50 then-9-onu, 80 ml toluenu a 12,15 g oxidu manganičitého. Látka se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém při eluování 100% chloroformem až 1% izopropylaminem v chloroformu.
-22CZ 289473 B6
d)
Způsob výroby N-[{ l-[/3-(dimethylamino)propyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]-Nmethylformamidu (vzorec IV: R1 = R2 = Me, R4 = Me, R8 = Η, n = 3)
Směs 50 ml N-methylformamidu, 5,2 g kyseliny mravenčí a 4,14 g (12,16 mmol) l—[/3— (dimethylamino)propyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-karboxyldehydu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se zředí 250 ml vody, zalkalizuje 35% roztokem hydroxidu sodného a třikrát extrahuje vždy 150 ml chloroformu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, vede přes vrstvu oxidu křemičitého a eluuje 100% chloroformem a potom 2% izopropylaminem v chloroformu. Dostane se 3,93 g požadované sloučeniny. Výtěžek odpovídá 84 % teorie.
e)
Způsob výroby monohydrátu dihydrochloridu l-[/3-(dimethylamino)propyl/amino]-4-/(methylamino)methyl/thioxanthen-9-onu (vzorec I: R1 = R2 = Me, Q = CH2NHMe, R8 = Η, n = 3)
Roztok 3,83 g (10 mmol) výše uvedeného N-methylformamidu ve 40 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na parní lázni po dobu 4 hodin, neutralizuje 35% roztokem hydroxidu sodného a ochladí ledem po dobu 1 hodiny. Kapalná vrstva se dekantuje a surová sloučenina se rozpustí v chloroformu a filtruje přes vrstvu silikagelu při promývání chloroformem a 1% izopropylaminem v chloroformu, aby se dostalo 2,38 g požadovaného aminu, jako oranžově zbarvené látky gumovitého charakteru. Sloučenina se převede na odpovídající hydrochlorid rozpuštěním v methanolu a zpracováním s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Dostane se 0,98 g monohydrátu dimethylchloridu, který má teplotu tání 228 až 229 °C.
Příklad 20
a)
Způsob výroby N—[{l-[/2-(dimethylamino)ethyl/amino]-9-oxohioxanthen-4-yl}methyl]-Nmethylformamidu (vzorec IV: R1 = R2 = Me, R4 = Me, R8 = Η, n = 2)
Směs 4,75 g (0,15 mmol) l-[/2-(dimethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen—4-karboxaldehydu, 48 ml N-methylformamidu a 3,9 ml kyseliny mravenčí se zahřívá na teplotu 170 °C po dobu 4,5 hodiny a potom se nechá stát za teploty místnosti po dobu přibližně 64 hodin. Reakční směs se vylije do 250 ml vody, zalkalizuje 35% roztokem hydroxidu sodného a třikrát extrahuje chloroformem. Organická vrstva se oddělí, dvakrát promyje vodou, jednou roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 5,75 g připravené sloučeniny.
-23CZ 289473 B6
b)
Způsob výroby 5/4 hydrátu dihydrochloridu l-[/2-(dimethylamino)ethyl/amino]-4-/(methylamino)methyl/thioxanthen-9-onu (vzorec I: R - R2 = Me, Q = CH2NHMe, R8 = Η, n = 2)
Způsobem podobným jako v příkladu 19e) se vyrobí 1,8 g l-[/2-(dimethylamino)ethyl/amino]4—/(methylamino)methyl/thioxanthen-9-onu, z 5,7 g (15,4 mmol) odpovídajícího N-methylformamidu z příkladu 20 a) a 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, po vyčištění volné báze velmi rychlou chromatografíi na silikagelu, při eluování chloroformem, poté 0,5% izopropylaminem v chloroformu a nato 1% izopropylaminem v chloroformu. Volná báze se převede na odpovídající 5/4 hydrát dihydrochloridu zpracováním s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v methanolu. Dostane se 1,8 g připravené sloučeniny, která má teplotu tání 177 °C (rozklad). Výtěžek odpovídá 30 % teorie.
Příklad 21
a)
Způsob výroby N-[{ l-[/3-(dimethylamino)propyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]formamidu (vzorec I: R1 = R2 = Me, Q = CH2NHCHO, R8 = Η, n = 3)
Roztok 3,6 g (10,57 mmol) l-[/3-(dimethylamino)propyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehydu v 50 ml formamidu, který obsahuje 3,6 g kyseliny mravenčí, se vaří pod zpětným chladičem po dobu 90 minut a poté nechá stát za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se zředí 400 ml vody, zalkalizuje 3 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného, rychle míchá po dobu 30 minut a vysrážená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Dostane se 3,1 g připravené sloučeniny ve formě žlutého prášku. Výtěžek odpovídá 79 % teorie.
b)
Způsob výroby 4-(aminomethyI)-l-[/3-(dimethylamino)propyl/amino]thioxanthen-9-onu (vzorec I: R1 = R2 = Me, Q = CH2NH2, R8 = Η, n = 3)
Roztok 2,98 g (8,07 mmol) formamidu z příkladu 21a) ve 40 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na parní lázni po dobu 4 hodin, nechá se ochladit na teplotu místnosti, rychle zchladí ledem a neutralizuje na teplotu pH 8 pomocí 5 N roztoku hydroxidu sodného. Výsledná heterogenní směs se pětkrát extrahuje vždy 100 ml chloroformu a organické vrstvy se vysuší síranem sodným a filtrují přes vrstvu silikagelu, za použití nejprve 5% triethylaminu v etheru a potom 1% až 5% izopropylaminu v chloroformu. Dostane se 2,3 g připravené sloučeniny, jako zářivě žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 83 % teorie.
c)
Způsob výroby 1/2 hydrátu methansulfonátu N-[{l-[/3-(dimethylamino)propyl/amino]-9oxothioxanthen-4-yl}methyl]methansu!fonamidu (vzorec I: R1 = R2 = Me, Q = CH2NHSO2Me, R8 = Η, n = 3)
K ledově chladnému roztoku 2,2 g (6,44 mmol) aminu z příkladu 21b) v pyridinu se přidá 0,51 ml (6,59 mmol) methansulfonylchloridu a výsledná směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Směs se zředí chloroformem a vede přes silnou vrstvu silikagelu, při eluování 5% triethyl
-24CZ 289473 B6 aminem v ethylacetátu. Dostane se 1,32 g N-[{l-[/3-(dimethylamino)propyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]methansulfonamidu, jako žlutého prášku. Volná báze se rozpustí v 10 ml methanolu a zpracuje se 0,31 g (1 ekvivalentem) kyseliny methansulfonové v methanolu. Tak se dostane 1,38 g hemihydrátu methansulfonátu. Tuto sůl tvoří oranžová tuhá látka, která má teplotu tání vyšší než 107 °C.
Příklad 22
Způsob výroby methansulfonátu N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4yl} methyl]-N-methylethansulfonamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2N(CH3)SO2Et, R8 = Η, n = 2)
Roztok 2,03, (5,49 mmol) l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-4-/(methylamino)methyl/thioxanthen-9-onu (vyroben způsobem popsaným v příkladu 5) a triethylaminu ve 45 ml methyienchloridu se ochladí na teplotu 0 °C a zpracuje s 0,74 g (5,76 mmol) ethansulfonylchloridu. Po 15 minutách za teploty 0 °C se reakční směs ohřeje za míchání na teplotu místnosti a při této teplotě míchá po dobu 72 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku, odparek rozpustí v chloroformu a čistí vedením přes vrstvu silikagelu, při eluování chloroformem a potom 1% triethylaminem v chloroformu. Dostane se 2,43 g (výtěžek odpovídá 96% teorie) N-[{l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]-N-methylethansulfonamidu. Sulfonamid se rekrystaluje z ethylacetátu a poté zpracuje s kyselinou methansulfonovou v izopropylalkoholu. Dostane se sloučenina, kterou je methansulfonát. Tato sůl má teplotu tání 159 až 161 °C.
Příklad 23
Způsob výroby methansulfonátu N-[{ l-[/2-(dimethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4yl} methyl](p-methoxy)benzensulfonamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO2C6H4-p-OMe, R8 = Η, n = 2)
Roztok 1,40 g (3,94 mmol) 4-(aminomethyl)-l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]thioxanthen-9onu (vyroben způsobem popsaným v příkladu 4) ve 30 ml chloroformu, který obsahuje 1,5 ml triethylaminu, se ochladí na teplotu 0 °C a zpracuje s 0,83 g (4,02 mmol) p-methoxybenzensulfonylchloridu. Po 10 minutách za teploty 0 °C se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Za sníženého tlaku se odpaří chloroform, odparek se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, který obsahuje 1 ml triethylaminu a zpracuje s dalšími 0,85 g p-methoxybenzensulfonylchloridu za teploty místnosti. Směs se odpaří za sníženého tlaku, odparek se čistí vedením přes vrstvu silikagelu, při eluování 1% triethylaminem v chloroformu. Dostane se 1,57 g N[{l-[2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]-p-methoxybenzensulfonamidu. Sulfonamid se zpracuje s 0,3 g kyseliny sulfonové ve směsi izopropanolu, izopropylacetátu a methanolu. Dostane se 1,07 g methansulfonátu. Tato sůl má teplotu tání 133 až 137 °C.
Příklad 24
Způsob výroby methansulfonátu N-[{ l-[/2-(diethyIamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4yl} methyljethansulfonamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO2Et, R8 = Η, n = 2)
Roztok 2,5 g 4-(aminomethyl)-l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]thioxanthen-9-onu (vyroben způsobem popsaným v příkladu 4) ve 30 ml pyridinu se chladí na ledové lázni po dobu 15 minut, poté se rychle přikape 0,95 g ethansulfonylchloridu v 5 ml pyridinu a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se vylije do 75 ml vody, která obsahuje 0,75 g hydroxi
-25CZ 289473 B6 du sodného, extrahuje chloroformem a organická vrstva se dvakrát promyje vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se míchá v etheru a vysuší za teploty 40 °C při tlaku 13 Pa. Dostane se 1,7 g N—[{ l-[/2—(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4—yl}methyl]ethansulfonamidu o teplotě tání 105 °C (rozklad). Sulfonamid se rozpustí v methanolu a zpracuje s methanolickým roztokem kyseliny methansulfonové. Dostane se 1,61 g methansulfonátu. Tato sůl má teplotu tání 135 °C (rozklad). Výtěžek odpovídá 42 % teorie.
Příklad 25
Způsobem výroby N—[{l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]-Nethylmethansulfonamidu (vzorec I: R* = R2 = Et, Q = CH2N(Et)SO2Me, R8 = Η, n = 2)
Roztok 2,10 g (5,48 mmol) l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]—4-/(ethylamino)methyl/thioxanthen-9-onu (vyroben způsobem popsaným v příkladu 14) ve 30 ml methanylenchloridu se ochladí na teplotu 0 °C a zpracuje s 2 ml triethylaminu a 0,7 ml methansulfonylchloridu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, odparek rozpustí v chloroformu a roztok se čistí vedením přes vrstvu silikagelu, při eluování chloroformem a poté 2% triethylaminem v chloroformu. Izolovaná žlutá tuhá látka se rekrystaluje z ethylacetátu. Vysušením se dostane 1,11 g připravované sloučeniny, jako žlutého prášku, který má teplotu tání 172 až 176 °C. Výtěžek odpovídá 44 % teorie.
Příklad 26
Způsob výroby 1/2 hydrátu methansulfonátu N-[{l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]-3,4-dichlorbenzensulfonamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO2C6H3-3,4-diCI, R8 = Η, n = 2)
K. roztoku 1,84 g (7,5 mmol) 3,4-dichlorbenzensulfonylchloridu ve 35 ml suchého pyridinu se přidá 2,5 g (7 mmol) 4-(aminomethyl)-l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]thioxanthen-9-onu (vyroben způsobem popsaným v příkladu 4) pod dusíkovou atmosférou a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 15 minut. Reakční směs se potom nechá stát přibližně 72 hodin, nato se vylije do 75 ml vody, která obsahuje 0,75 g hydroxidu sodného, a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se dvakrát promyje vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rekrystaluje z ethanolu. Dostane se 1,24 g N-[{l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]-3,4-dichlorbenzensulfonamidu o teplotě tání 95 °C (rozklad). Volná báze se rozpustí v methanolu a zpracuje s methanolickou kyselinou methansulfonovou. Získá se hemihydrát methansulfonátu, který má teplotu tání 55 °C (rozklad).
Příklad 27
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4~yl}methyl]-2fluorbenzensulfonamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO2C6H4-2-F, R8 = Η, n = 2)
Roztok 1,36 g (3,83 mmol) 4-(aminomethyl)-l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]thioxanthen-9onu (vyroben způsobem popsaným v příkladu 4) v 25 ml methylenchloridu, který obsahuje 1 ml triethylaminu, se ochladí na teplotu místnosti a zpracuje s 0,84 g (4,32 mmol) 2-fluorbenzensulfonylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu několika hodin. Rozpouštědlo se odpaří za
-26CZ 289473 B6 sníženého tlaku, odparek se rozpustí v chloroformu a čisti velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování chloroformem a poté 1% triethylaminem v chloroformu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a připravovaná sloučenina se rekrystaluje z ethylacetátu jako oranžový prášek o hmotnosti 1,08 g, který má teplotu tání 125 až 127 °C. Výtěžek odpovídá 55 % teorie.
Příklad 28
Způsob výroby N—[{l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]-Npropylmethansulfonamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2N(C3H7)SO2Me, R8 = Η, n = 2)
Olej z 0,2 g 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji se odstraní čtyřnásobnou triturací pentanem. K natriumhydridu se za míchání pod dusíkovou atmosférou přidá 40 ml dimethylformamidu. K reakční směsi se potom přidají 2 g N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]methansulfonamidu (příklad 6) za míchání pod dusíkovou atmosférou a vše se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 hodin. Výše popsaná směs se chladí ledovou lázní po dobu 15 minut, poté se přidá 0,87 g propyljodidu a malý objem dimethylformamidu a vzniklá směs se nechá míchat za teploty místnosti přes noc. Směs se smíchá s 35 ml vody, filtruje a zachycený zbytek se promyje vodou a vysuší pomocí oxidu fosforečného, za teploty 50 °C při tlaku 13 Pa. Tak se dostane 2,17 g připravované sloučeniny, která má teplotu tání 142 až 143 °C.
Příklad 29
Způsob výroby methansulfonátu N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4yl} methyl]-N-methylbenzensulfunamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2N(Me)SO2C6H5, R8 = Η, n = 2)
Roztok 5,32 g (14,4 mmol) l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-4-/(methylamino)methyl/thioxanthen-9-onu (vyroben způsobem popsaným v příkladu 5) ve 100 ml methylenchloridu se ochladí na teplotu 0°C a zpracuje s 5 ml triethylaminu a 2 ml (15,67 mmol) benzylsulfonylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Poté se směs odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí vedením přes vrstvu silikagelu, při eluování chloroformem a poté 0,5% až 1% izopropylaminem v chloroformu. Získá se 6,24 g žluté látky charakteru gumy. Získaná látka se rozpustí v ethylacetátu a rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 6,06 g (výtěžek odpovídá 83 % teorie) N-[{l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]-Nmethylbenzensulfonamidu. 2,5 g sulfonamidu se suspenduje v izopropanolu a zpracuje s 0,51 g kyseliny methansulfonové. Dostane se 2,63 g methansulfonátu. Tato sůl má teplotu tání 171 až 174 °C.
Příklad 30
a)
Ke směsi 250 g (1,67 mol) kyseliny m-anisové v 1 litru kyseliny octové se přidá 85 ml bromu a poté 1 litr vody. Směs se vaří pod zpětným chladičem, ochladí na ledové lázni a vyrobená látka se odfiltruje a promyje vodou. Dostane se 307,5 g (výtěžek je 79 % teorie) kyseliny 2-brom-5methoxybenzoové, která má teplotu tání 154 až 156 °C.
-27CZ 289473 B6
b)
Ke směsi 20 g (0,138 mol) 3-chlorthiofenolu, 1,8 g octanu měďnatého a 200 ml dimethylformamidu se přidá 23 g uhličitanu draselného. Směs se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 15 až 20 minut a poté se po částech přidá 35,8 g (0,155 mol) kyseliny 2-brom-5-methoxybenzoové. Směs se zahřívá přes noc, poté vylije na 600 ml vody a filtruje. Filtrát se zpracuje s aktivním uhlím, filtruje a zředí kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za teploty 50 °C při sníženém tlaku pomocí oxidu fosforečného. Tak se dostane 27,6 g kyseliny 2-/(3-chlorfenyl)thio/-5-methoxybenzoové.
c)
K 89 ml studené kyseliny sírové se pod dusíkovou atmosférou přidá 27 g (0,092 mol) kyseliny 2/(3-chlorfenyl)thio/-5-methoxybenzoové po částech během 90 minut až 2 hodin. Směs se míchá za teploty místnosti přes noc a vylije na 900 ml vody, která obsahuje 218 ml koncentrovaného hydroxidu amonného a led. Tuhá látka, která se vysrážela, se odfiltruje a vysuší za teploty 50 °C při sníženém tlaku pomocí oxidu fosforečného. Dostane se 21 g směsi l-chlor-7-methoxythioxanthen-9-onu a 3-chlor-7-methoxythioxanthen-9-onu. Výtěžek odpovídá 42 % teorie.
d)
Směs 20,7 g l-chlor-7-methoxythioxanthen-9-onu a 3-chlor-7-methoxythioxanthen-9-onu, 69 ml pyridinu a 16,1 g (0,138 mol) diethylaminoethylaminu se zahřívá na teplotu 115 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování 100% chloroformem a potom 1% izopropylaminem v chloroformu. Dostane se 11,22 g l-[/2-(diethylamino)ethy!/amino]-7methoxythioxanthen-9-onu.
e)
Směs 11,2 g (0,031 mol) l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-methoxythioxanthen-9-onu, 277 ml 37% formaldehydu a 4,6 ml 5-N kyseliny octové se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí a nato filtruje. Filtrát se vylije na 600 ml ledové vody a zalkalizuje 35% roztokem hydroxidu sodného. Směs se třikrát extrahuje chloroformem, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování 25% chloroformem v hexanu, potom 50% chloroformem v hexanu, dále 75% chloroformem v hexanu a nakonec 0,5% izopropylaminem v chloroformu. Dostane se 8,8 g (výtěžek odpovídá 73 % teorie) 1[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-4-(hydroxymethyl)-7-methoxythioxanthen-9-onu.
f)
Způsob výroby 1 -[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehydu (vzorec II: R1 = R2 = Et, Rs = 7-OCH3, n = 2)
Roztok 8,8 g (0,023 mol) l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]^l-(hydroxymethyl)-7-methoxythioxanthen-9-onu v 268 ml toluenu se zahřeje na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou a potom se přidá 13,2 g oxidu manganičitého. Směs se zahřívá přes noc a filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku na 7,05 g připravované sloučeniny. Výtěžek se odpovídá 81 % teorie.
-28CZ 289473 B6
g)
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]-N-methylformamidu (vzorec IV: R1 = R2 = Et, R4 = Me, R8 = 7-OCH3, n = 2)
Roztok 3 g (7,8 mmol) l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4karboxaldehydu a 1,5 ml kyseliny mravenčí v 25,5 ml N-methylformamidu se zahřívá na teplotu 170 °C po dobu 8 hodin za míchání pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se vylije na 160 ml směsi ledu a vody, zalkalizuje 35% roztokem hydroxidu sodného a třikrát extrahuje chloroformem. Organická vrstva se dvakrát promyje vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem, sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Dostanou se 3 g připravované sloučeniny. Výtěžek odpovídá 89,9 % teorie.
h)
Způsob výroby l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-4-/(methyl-amino)methyl/-7-methoxythioxanthen-9-onu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHMe, R8 = 7-OMe, n = 2)
3,0 g N-methylformamidu z příkladu 30g) ve 24 mol 2-normální vodné kyseliny chlorovodíkové se zahřívají za míchání na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin pod dusíkovou atmosférou. Svrchu charakterizovaná směs se ochladí, vylije na 125 ml směsi ledu a vody, zalkalizuje 35% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Extrakt se dvakrát promyje vodou a potom roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na 3,1 g surové sloučeniny. Tato sloučenina se trituruje etherem a po filtraci se filtrát čistí průchodem přes několik kolon pro velmi rychlou chromatografii, naplněných silikagelem, při eluování 50% hexanem v chloroformu, poté chloroformem a nato 0,25% až 0,5% izopropylaminem v chloroformu (kolona 1), chloroformem a poté 1% izopropylaminem a 1% methanolem v chloroformu (kolona 2) a chloroformem a poté 0,5% izopropylaminem v chloroformu (kolona 3). Dostane se 0,746 g požadované sloučeniny.
Příklad 31
a)
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl}methyljformamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHCHO, R8 = 7-OCH3, n = 2)
Směs 3,6 g (0,0094 mol) l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4karboxaldehydu, 48 ml formamidu a 6 ml kyseliny mravenčí se zahřívá na teplotu 170 °C po dobu 8 hodin pod dusíkovou atmosférou za míchání. Směs se vylije na led a vodu, zalkalizuje 35% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se oddělí, dvakrát promyje vodou, potom roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na 3,88 g surové sloučeniny.
-29CZ 289473 B6
b)
Způsob výroby 4-(aminomethyl)-l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-inethoxythioxanthen-9onu (vzorec I: Rl = R2 = Et, Q = CH2NH2, R8 = 7-OCH3, n = 2)
Směs 3,88 g formamidu z příkladu 31a) a 32 ml 2-normální kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin pod dusíkovou atmosférou za míchání. Výše uvedená směs se ochladí, vylije na vodu, zalkalizuje 10% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se oddělí, dvakrát promyje vodou, potom roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na 3,6 g surové sloučeniny. Získaná látka se rozpustí v chloroformu a čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování směsí hexanu a chloroformu v poměru 50:50 a potom 1% izopropylaminem ve směsi hexanu a chloroformu v poměru 50:50. Dostane se 1,75 g požadované sloučeniny.
c)
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl}methyljmethansulfonamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO2Me, R8 = 7-OMe, n = 2)
K roztoku 1,75 g (0,0045 mol) aminu z příkladu 31b) ve 22,5 ml pyridinu, ochlazenému na ledové lázni, se pod dusíkovou atmosférou přikape 0,39 ml (0,005 mol) methansulfonylchloridu v malém objemu pyridinu a výsledná reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Směs se vylije na 375 ml vody, která obsahuje 0,38 g hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou a nato roztokem chloridu sodného. Chloroformová vrstva se suší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vysuší za sníženého tlaku. Získá se 1,61 g sloučeniny, která má teplotu tání 144 (rozklad). Výtěžek odpovídá 77 % teorie.
Příklad 32
a)
Ke směsi 20 g (0,138 mol) 3-chlorthiofenolu, 1,75 g octanu měďnatého a 199 ml dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou po částech přidá 23 g uhličitanu draselného. Směs se zahřeje na teplotu 150 °C a potom se přidá 43,5 g kyseliny 2,5-dibrombenzoové. Směs se zahřívá přes noc, poté vylije na 600 ml vody, filtruje a filtrát se zpracuje s aktivním uhlím a znovu filtruje. Získaný filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje chloroformem, organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 28,9 g kyseliny 2-/(3-chlorfenyl)thio/-5-brombenzoové.
b)
Směs 28,4 g kyseliny 2-/(3-chlorfenyl)thio/-5-brombenzoové a 80 ml koncentrované kyseliny sírové se míchá za teploty 0 °C a poté za teploty místnosti přes noc. Potom se směs vylije na 850 ml ledové vody, která obsahuje 199 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Látka, která se vysrážela, se odfiltruje a vysuší za teploty 50 °C při sníženém tlaku. Dostane se 15,0 g směsi l-chlor-7-bromthioxanthen-9-onu a 3-chlor-7-bromthioxanthen-9-onu.
-30CZ 289473 B6
c)
Směs 13,6 g l-chlor-7-bromthioxanthen-9-onu a 3-chlor-7-bromthioxanthen-9-onu, 108 ml pyridinu a 16,3 g Ν,Ν-diethylethylendiaminu se zahřívá na teplotu 115 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování 100% chloroformem a potom 1% izopropylaminem v chloroformu. Dostane se 9,3 g l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-bromthioxanthen-9-onu.
d)
Směs 9,3 g (22,9 mmol) l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-bromthioxanthen-9-onu, 203 ml 37% roztoku formaldehydu a 3,4 ml 5-normální kyseliny octové se zahřívá na teplotu 100 °C pod dusíkovou atmosférou přes noc. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vzniklá tuhá látka se odfiltruje. Filtrát se zředí vodou, zalkalizuje 35% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 10 g oleje, který se rozpustí v methylenchloridu a filtruje, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový hydromethylovaný derivát se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování 25% chloroformem v hexanu, potom směsí chloroformu a hexanu v poměru 1:1, poté 25% chloroformem v hexanu, 100% chloroformem a nato 0,5% až 1% izopropylaminem v chloroformu. Dostane se 3,2 g l—[/2— (diethylamino)ethyl/amino]-4-(hydroxymethyl)-7-bromthioxanthen-9-onu.
e)
Způsob výroby l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-brom-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehydu (vzorec II: R1 = R2 = Et, R8 = 7-Br, n = 2)
Směs 3,2 g (7,34 mmol) alkoholu z příkladu 32d) a 4,3 g oxidu manganičitého v 85 ml toluenu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Směs se potom filtruje, promyje chloroformem a spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Dostanou se 3 g žluté tuhé látky, která se trituruje etherem, filtruje a vysuší. Tak se získá 2,7 g požadované sloučeniny, která má teplotu tání 145 až 146 °C. Výtěžek odpovídá 94,3 % teorie.
f)
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-brom-9-oxothioxanthen-4-yl}methyljformamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHCHO, R8 = 7-Br, n = 2)
Směs 2,7 g (6,2 mmol) l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-brom-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehydu, 31,7 ml formamidu a 3,6ml kyseliny mravenčí se zahřívá za míchání na teplotu 170 °C po dobu 8 hodin pod dusíkovou atmosférou. Poté se směs nechá stát za teploty místnosti po dobu 72 hodin a nato se směs vylije na 150 ml směsi ledu a vody, zalkalizuje 35% roztokem hydroxidu sodného, tuhá látka se odfiltruje a promyje vodou. Tuhá látka se potom rozpustí v chloroformu, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 2,85 g požadovaného formamidu, jako žluto oranžové tuhé látky, která má teplotu tání 132 °C (rozklad).
-31 CZ 289473 B6
g)
Způsob výroby 1 -[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-4-(aminomethyl)-7-bromthioxanthen-9-onu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NH2, R8 = 7-Br, n = 2)
Směs 2,85 g (6,6 mmol) formamidu popsaného výše (příklad 32f)) ve 26 ml 2-normální kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu 100 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 hodin a směs se potom nechá stát za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se vylije na 200 ml směsi ledu a vody, zalkalizuje 35% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou a nato roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Ve výtěžku 2,67 g dostane tmavý olej. Tento tmavý olej se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování 1250 ml směsi hexanu a chloroformu v poměru 1:1 a potom 1% izopropylaminem ve směsi hexanu a chloroformu v poměru 1:1, čímž se dostane 1,87 g sloučeniny, která má teplotu tání 79 až 82 °C. Výtěžek odpovídá 70 % teorie.
Příklad 33
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-brom-9-oxothioxanthen-4-yl}methyljmethansulfonamidu (vzorec I: R* = R2 = Et, Q = CH2NHSO2Me, R8 = 7-Br, n = 2) g (2,3 mmol) l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-4-(aminomethyl)-7-brombrhioxanthen-9onu v 11,5 ml suchého pyridinu se pod dusíkovou atmosférou míchá v ledové lázni po dobu 15 hodin, poté se přikape 0,2 ml (2,6 mmol) methansulfonylchloridu v ochlazeném pyridinu a směs se míchá za teploty místnosti. Reakční směs se vylije do 200 ml vody, přidá se 0,19 g hydroxidu sodného ve směsi ledu a vody a vše se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se dvakrát promyje vodou a nato roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Směs se potom filtruje, odpaří za sníženého tlaku a odparek se míchá v etheru, filtruje a suší. Ve výtěžku 1,02 g se dostane sloučenina, která má teplotu tání 134 až 139 °C.
Příklad 34
Způsob výroby methyl-{N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyljkarbamátu} (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHCOOMe, R8 = Η, n = 2)
K roztoku 2,94 g (8,27 mmol) 4-(aminomethyl)-l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]thioxanthen-
9-onu (vyroben způsobem popsaným v příkladu 4) v 50 ml methylenchloridu, který obsahuje 5 ml triethylaminu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 0,7 ml (9,06 mmol) methylchlorformiátu a směs se míchá po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, odparek se suspenduje v chloroformu a čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování chloroformem a potom 1% izopropylaminem v chloroformu. Dostane se 2,36 g sloučeniny, kterou tvoří žlutá tuhá látka o teplotě tání 129 až 131 °C. Výtěžek odpovídá 69 % teorie.
-32CZ 289473 B6
Příklad 35
Způsob výroby l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-4-/(methylamino)methyl/-7-hydroxythioxanthen-9-onu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHMe, R8 = 7-OH, n = 2)
Roztok 1,6 g (4 mmol) l-[/2-(diethylamino)ethyI/amino]-4/(methylamino)methyl/-7-methoxythioxanthen-9-onu (vyroben způsobem popsaným v příkladu 30h)) v 10 ml 48% kyseliny bromovodíkové se zahřívá na teplotu 110°C po dobu 5 hodin. Po ochlazení se reakční směs neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát extrahuje vždy 100 ml chloroformu. Tmavá látka charakteru gumy, nerozpustná ve vodě nebo v chloroformu, se rozpustí v methanolu a spojí s chloroformovým roztokem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 1,67 g tmavo oranžové tuhé látky. Vyprodukované oranžové tuhé látky se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování směsi izopropylaminu, methanolu a chloroformu v poměru 1:1:98 a poté na druhé koloně naplněné silikagelem, která je eluována směsí izopropylaminu, methanolu a chloroformu v poměru 2:2:96. Tak se dostane 0,56 g požadované sloučeniny, která má teplotu tání 167 až 169 °C. Výtěžek odpovídá 36 % teorie.
Příklad 36
Způsob výroby methyl-{N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen4—y 1} methyljkarbamátu} (vzorec I: R* = R2 = Et, Q = CH2NHCOOMe, R8 = 7-OMe, n = 2)
K roztoku 1,55 g 4-(aminomethyl)-l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-methoxythioxanthen9-onu (vyroben způsobem popsaným v příkladu 31b)) v 40 ml chloroformu, který obsahuje 2 ml triethylaminu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 0,45 ml methylchlorformiátu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu několika hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování chloroformem a potom 1% izopropylaminem ve směsi chloroformu a hexanu v poměru 1:1. Dostane se 1,2 g sloučeniny, která rekrystalizací z ethylacetátu skýtá 0,79 g zářivě žluté tuhé látky, která má teplotu tání 131 až 132 °C.
Příklad 37
Způsob výroby 3/4 hydroxy N-[{l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-hydroxy-9-oxothioxanthen-4—yl }methyl]methansulfonamidu (vzorec I: R* = R2 = Et, Q = CH2NHSO2CH3, R8 = 7-OH, n = 2)
K roztoku 0,5 g N-[{l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl}methyljmethansulfonamidu (vyroben způsobem popsaným v příkladu 31c)) v 45 ml methylenchloridu se za teploty -78 °C přidá 1,75 ml 1 N roztoku bromidu boritého v methylenchloridu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti, míchá přes noc a poté vylije na 250 ml směsi ledu a vody, která obsahuje 8 ml 35% roztoku hydroxidu sodného. Směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, poté zalkalizuje pevným uhličitanem sodným a nato extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, při eluování 5% methanolem v ethylacetátu. Dostane se 0,28 g sloučeniny, která má teplotu tání 78 °C (rozklad). Výtěžek odpovídá 58 % teorie.
-33CZ 289473 B6
Příklad 38
Způsob výroby 4-(aminomethyl)-l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-6-methylthioxanthen-9onu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NH2, R8 = 6-CH3, n = 2)
Postupuje-li se podle způsobu, který je podobný způsobu popsanému v příkladu 30, v částech a) až f), ale při náhradě kyseliny 3-methoxybenzoové kyseliny 4-methylbenzoovou v části a), předpokládá se, že se může vyrobit l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-6-methyl-9oxothioxanthen-4-karboaldehyd. Dále se očekává, že se tato sloučenina může převést na 4(aminomethyl)-l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-6-methylthioxanthen-9-on podle způsobu, který je podobný jako způsob popsaný v příkladu 31, v částech a) a b).
Příklady 39 až 41
Podle způsobu podobného jako je způsob popsaný v příkladu 34, ale při náhradě, pokud je zapotřebí, 4-(aminomethyl)-l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-6-methylthioxanthen-9-onu vhodným aminem obecného vzorce V se předpokládá, že se mohou vyrobit tyto sloučeniny obecného vzorce I:
| Příklad č. | R1 | R2 | n | Q | R8 |
| 39 | c2h5 | c2h5 | 2 | CH2NHC(O)OC6H5 | H |
| 40 | c2h5 | c2h5 | 2 | CH2N(CH3)C(O)CM-CH3-C6H4 | 7-OCH3 |
| 41 | c2h5 | c2h5 | 2 | CH2NHC(O)O-2-NO2-C6H4 | 6-OCH3 |
Příklad 42
Způsob výroby l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-4—/(methylamino)methyl/-6-methylthioxanthen-9-onu (vzorec I: Rl = R2 = Et, Q = CH2NHCH3, R8 = 6-CH3, n = 2)
Podobným způsobem jako je popsán v příkladu 30, v částech g) až h), ale při náhradě l-[/2(diethylamino)ethyl/amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehydu za l-[/2—(diethylamino)ethyl/amino]-6-methyl-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehyd se může vyrobit sloučenina pojmenovaná výše.
-34CZ 289473 B6
Příklad 43
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-6-methyl-9-oxothioxanthen-4-yl}methyljmethansulfonamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO2CH3, R8 = 6-CH3, n = 2)
Postupuje-li se podobným způsobem jako je popsán v příkladu 6, očekává se, že se vyrobí výše uvedená sloučenina z 4-(aminomethyl)-l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-6-methylthioxanthen-9-onu, pyridinu a methansulfonylchloridu.
Příklad 44
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl}methyljfenylsulfonamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2NHSO2Ph, R8 = 7-CH3O, n = 2)
Postupuje-li se podobným způsobem jako je popsán v příkladu 31, v části c), předpokládá se, že se může vyrobit výše pojmenovaná sloučenina z 4-(aminomethyl)-l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-7-methoxythioxanthen-9-onu, pyridinu a benzensulfonylchloridu.
Příklad 45
a)
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-yl}methyl]-Nfenylformamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, R4 = Ph, R8 = Η, n = 2)
Směs 3,40 g (9,59 mmol) l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehydu, 31 g formanilidu a 3 ml kyseliny mravenčí se zahřívá na teplotu 160 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí, vylije na 200 ml vody a třikrát extrahuje vždy 150 ml etheru. Vodná vrstva se zalkalizuje 5 N roztokem hydroxidu sodného, třikrát extrahuje vždy 150 ml chloroformu a spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a filtrují přes florisil, při eluování 100% chloroformem a potom 5% izopropylaminem v chloroformu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování 0,5% až 1% izopropylaminem v chloroformu. Sloučenina se potom čistí dvojnásobnou rekrystalizací ze směsi benzenu a hexanu. Dostane se 1,88 g požadované sloučeniny.
b)
Způsob výroby l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-4-/(fenylamino)methyl/thioxanthen-9-onu (vzorec V: R1 = R2 = Et, R4 = Ph, R8 = Η, n = 2)
Směs 1,70 g (3,70 mmol) N-fenylformamidu z příkladu 45a) a 100 ml 3-normální kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na parní lázni po dobu 1 hodiny. Směs se potom ochladí zalkalizuje 5 N roztokem hydroxidu sodného, třikrát extrahuje vždy 100 ml chloroformu a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování 100% etherem a potom 5% izopropylaminem v etheru, s následujícím eluováním 1% izopropylaminem v etheru v druhé koloně, která je naplněna oxidem křemičitým. Tak se dostane 0,80 g požadované sloučeniny, která má teplotu tání 133 až 135 °C.
-35CZ 289473 B6
c)
Způsob výroby N-[{ l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen—4-yl}methyl]-Nfenylmethansulfonamidu (vzorec I: R1 = R2 = Et, Q = CH2N(Ph)SO2Me, R8 = Η, n = 2)
Postupuje-li se podle způsobu podobného způsobu, který je popsán v příkladu 22, předpokládá se, že se výše pojmenovaná sloučenina může vyrobit z l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]—4/(fenylamino)methyl/thioxanthen-9-onu z příkladu 45b), methansulfonylchloridu, methylenchloridu a triethylaminu.
Předpokládá se, že se další sloučeniny ze souboru sloučenin obecného vzorce I mohou vyrobit analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 1 až 14, pokud se nahradí vhodným l—[/2— (dialkylamino)ethyl/amino]-9-oxothioxanthen-4—karboxaldehydem nebo l-[/3-(dialkylamino)propyl/amino]-9-oxothioxanthen-4-karboxaldehydem l-[/2-(diethylamino)ethyl/amino]-9oxothioxanthen-4-karboxaldehyd, nebo analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 15 až 45, ale za použití vhodného l-[/2-(dialkylamino)alkyl/amino]-9-oxothioxanthen-4~karboxaldehydu. Rada aldehydů a sloučenin, ze kterých jsou tyto aldehydy vyrobitelné, je popsána v US patentu č. 3 294 803.
Reprezentativní příklady sloučenin podle tohoto vynálezu se testují na protinádorový účinek u myší za použití dále popsaného postupu.
Zvířata se shromáždí, implantuje se jim subkutánně 30 až 60 mg nádorových fragmentů pomocí dvanáctiměrkového trokaru a znovu se shromáždí, před neselektivním rozdělením k různým ošetřením a do kontrolních skupin. Pro časné stadium ošetřování se chemoterapie započne v průběhu 1 až 5 dnů po implantaci nádoru, kdy je počet buněk relativně malý (107 až 108 buněk). Pro pokročilý stupeň ošetřování se chemoterapie oddálí, dokud nádor není relativně veliký (o velikosti 200 až 300 mg). Nádor o hmotnosti 300 mg obsahuje přibližně 3 x 108 buněk. Nádory pro pokusy s daným pokročilým stupněm jsou v 2,5násobném rozmezí velikosti pro 90 % zvířat. Nádory se měří kaliperem každý týden (nebo dvakrát týdně u rychleji rostoucích nádorů). Myši se usmrtí, když jejich nádory dosáhnout hmotnosti 1500 mg (to znamená předtím, než by se mohly stát příčinou potíží zvířete). Hmotnost nádoru se stanovuje z dvourozměrného proměření.
Ošetřené a kontrolní skupiny se podrobí měření, pokud u kontrolní skupiny dosáhnou nádory přibližně hmotnosti 700 až 1200 mg (střední hodnota pro skupinu). Pro každou skupinu se stanovuje střední hmotnost nádoru (včetně nulových hodnot). Hodnota T/C (hmotnost ošetřených nádorů překračující hmotnost kontrolních nádorů), vyjádřená v procentech, je ukazatelem protinádorové účinnosti. Hodnota T/C rovna nebo menší než 42 % je pokládána za signifikantní protinádorovou účinnost podle ohodnocení léčivých látek k ošetřování rakoviny /Drug Evaluation Branch of the Division of Cancer Treatment (NCI)/. Hodnoty T/C menší než 10 % se pokládají za ukazatele vysoce signifikantního protinádorového účinku. Největší ztráta tělesné hmotnosti (střední hodnota pro skupinu) větší než 20 % nebo větší než 20% uhynutí na účinky léčivé látky jsou pokládány za ukazatel nadměrně toxické dávky.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 pro adrenokarcinom #03 pankreatického vývodu a v tabulce 2 pro tračníkový adrenokarcinom #38.
-36CZ 289473 B6
Tabulka 1
| Příklad č. | T/C (%) | Ztráta hmotnosti (g)* | Uhynutí působením léč. látky | Celková dávka (mg/kg) i.v. nebo p.o. |
| 1 | 0 | 1,6 | 0 | 1739 |
| 2 | 0 | 2,0 | 0 | 576 |
| 3 | 7 | 1,6 | 0 | 144 |
| 4 | 0 | 0,4 | 0 | 570 |
| 5 | 0 | 1,6 | 0 | 222 |
| 6 | 0 | 1,6 | 0 | 124 |
| 7 | 0 | 3,2 | 1/5 | 400 |
| 8 | 0 | 0,8 | 0 | 304 |
| 9 | 8 | 1,6 | 0 | 1395 |
| 10 | 0 | 2,4 | 0 | 540 |
| 11 | 0 | 0,8 | 0 | 855 |
| 12 | 36 | 3,2 | 0 | 1298 |
| 13 | 0 | 2,4 | 0 | 431 |
| 14 | 0 | 1,2 | 0 | 448 |
| 15 | 0 | 2,0 | 0 | 390 |
| 16a) | 21 | +0,8 | 0 | 1171 |
| 17f) | 17 | 2,0 | 0 | 1060 |
| 18e) | 82 | 1,0 | 0 | 128 |
| 18f) | 0 | 5,2 | 2/5 | 256 |
| 19e) | 4 | 3,4 | 0 | 610 |
| 20b) | 10 | 0,4 | 0 | 383 |
| 21c) | 0 | 4,5 | 0 | 208 |
| 22 | 0 | 3,2 | 0 | 465 |
| 23 | 20 | 2,4 | 0 | 1212 |
| 24 | 0 | 2,3 | 0 | 203 |
| 25 | 0 | 4,6 | 0 | 288 |
| 26 | 13 | 2,2 | 0 | 654 |
| 27 | 5 | +0,8 | 0 | 2594 |
| 28 | 0 | 2,8 | 0 | 552 |
| 29 | 6 | 2,4 | 0 | 2403 |
| 31c) | 0 | 5,6 | 0 | 248 |
| 30h) | 0 | 1,4 | 0 | 880 |
| 33 | 28 | 2,0 | 0 | 1281 |
| 34 | 0 | 3,6 | 0 | 248 |
| 36 | 0 | 0,4 | 0 | 155 |
| 37 | 7 | 0 | 0 | 32 |
* Průměrná tělesná hmotnost činí 25 g.
-37CZ 289473 B6
Tabulka 2
| Příklad č. | T/C (%) | Ztráta hmotnosti (g)* | Uhynutí působením léč. látky | Celková dávka (mg/kg) i.v. |
| 2 | 0 | 2,8 | 0 | 600 |
| 5 | 11 | 2,9 | 0 | 960 |
| 6 | 0 | 5,0 | 3/7 | 132 |
| 6 | 4 | 1,7 | 1/7 | 82 |
| 7 | 16 | 0,6 | 0 | 840 |
| 10 | 0 | 4,0 | 0 | 340(b) |
| 24 | 2,3 | 0 | 200(b) | |
| 22 | 0,6 | 0 | 160® | |
| 2 | 4,0 | 2/5 | 740(a) | |
| 7 | 1,2 | 0 | 460(a) | |
| 23 | 2,0 | 0 | 865(b) | |
| 11 | 0 | 2,0 | 0 | 1709(a) |
| 0 | 0,8 | 0 | 885(a) | |
| 39 | 0,8 | 0 | 518(b) | |
| 16a) | 20 | 1,2 | 0 | 1000 |
| 27 | 1,5 | 0 | 670 | |
| 18e) | 51 | 2,2 | 4/5 | 180 |
| 3 | 1,0 | 0 | 120 | |
| 25 | 0 | 4,8 | 4/5 | 852(c) |
| 0 | 0,6 | 0 | 529(c) | |
| 0 | 0,8 | 0 | 327(c) |
* Průměrná tělesná hmotnost činí 20,5 až 25,5 g.
(a) = p.o. podání (b) = i.p. podání (c) = i.v. podání ve dnech 3 až 6 a
p.o. podání ve dnech 7 až 10
Sloučenina z příkladu 5 se testuje pomocí intravenózní infuze proti řadě jiných nádorů, jak je uvedeno v tabulce 3 a je perorálně účinná v množství 300 mg/kg proti tračníkovému adrenokarcinomu #38.
Sloučenina z příkladu 6 se testuje při podání bolusu intravenózní injekcí proti řadě jiných nádorů, jak je uvedeno v tabulce 4.
Sloučenina z příkladu 8a) se testuje proti řadě nádorů, jak je uvedeno v tabulce 5.
Sloučenina z příkladu 36 se testuje proti řadě nádorů, jak je uvedeno v tabulce 6.
Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu se testují proti adrenokarcinomu 16/C/P savců, jak je uvedeno v tabulce 7.
Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu se testují proti P388/adriamycin-rezistentní leukémii, jak je uvedeno v tabulce 8.
-38CZ 289473 B6
Tabulka 3
| Nádor | Celková dávka mg/kg | Časový plán | Nejvyšší ztráta hmotnosti g/myš | Hodnota T/C v% | Volný nádor | Dny pozorování |
| lidský plicní | 960 | 16 h infuze ve dnech 7 a 20 | -0,4 | 16% | 1/4 | 33 |
| adeno squamous | -0,4 | 16% | 0/4 | 132 | ||
| #125 | 600 | -0,4 | 15% | 0/5 | 33 | |
| -0,4 | 15% | 0/5 | 132 | |||
| prsní 16/C | 720 | 4 h infuze ve dnech 1 a 4 | -2,0 | 18% | 0/7 | 13 |
| 454 | -1,2 | 16% | 0/7 | 13 | ||
| prsní 16/C/Adr* | 960 | 3 h infuze ve dnech 1 a 4 | -2,8 | 23% | 0/7 | 27 |
| tračníkový | 732 | 3ažl5 | -2,0 | 0% | 1/5 | 100 |
| adenokarcinom #38 | 477 | bolus | -2,8 | 9% | 0/5 | 100 |
| tračníkový | 960 | 4 h infuze ve dnech 6 a 13 | -2,9 | 11 % | 2/7 | 20 |
| adenokarcinom #38 | -2,9 | 11 % | 1/7 | 100 | ||
| 600 | -2,0 | 26% | 0/7 | 20 | ||
| -2,0 | 26% | 0/7 | 100 | |||
| tračníku #51 | 720 | 3 h infuze ve dnech 3 a 7 | -1,1 | 8% | 0/5 | 50 |
| 454 | -2,8 | 12% | 0/7 | 50 | ||
| Pane 03 | 222 | 3 h infuze | -1,6 | 0% | 1/4 | 108 |
* rezistantní na adriamycin
Tabulka 4
| Nádor | Celková dávka mg/kg | Časový plán | Nejvyšší ztráta hmotnosti g/myš | Hodnota T/C v% | Volný nádor | Dny pozorování |
| tračníkový | 82 | ve dnech 6 až 9 bolus | -1,7 | 1 | 2J1 | 132 |
| adenokarcinom #38 | 51 | -1,2 | 18 | 1/7 | 132 | |
| prsní 16/C | 82 | ve dnech 1 až 4 bolus | -3,0 | 6 | 0/5 | 23 |
| 51 | -1,2 | 13 | 0/5 | 23 | ||
| tračníkový 51/A | 96 | ve dnech 3 až 6, | -3,0 | 14 | 0/6 | 32 |
| 66 | 9 a 11 bolus | -2,3 | 28 | 0/6 | 32 | |
| Pane 02 | 82 | ve dnech 1 až 4 bolus | -2,0 | 23 | 0/5 | 28 |
| 51 | -1,2 | 42 | 0/5 | 28 | ||
| Pane 03 | 124 | ve dnech 3 až 4 | -1,6 | 0 | 3/5 | 245 |
| 79 | 6 až 14 bolus | -1,0 | 0 | 1/5 | 245 |
-39CZ 289473 B6
Tabulka 5
| Nádor | Celková dávka mg/kg | Cesta podání | Časový plán | Nejvyšší ztráta hmotnosti g/myš | Hodnota T/C v % | Uhynutí působením léč. látky | Volný nádor | Dny pozorování |
| tračníkový | 340 | i.p. | ve dnech 3 až 10 | -2,0 | 0 | 0 | 5/5 | 168 |
| adenokarcinom #38 | 196 | i.p. | ve dnech 3 až 10 | -0,0 | 0 | 0 | 1/5 | 168 |
| 112 | i.p. | ve dnech 3 až 10 | +0,4 | 3 | 0 | - | 168 | |
| 550 | p.o. | ve dnech 3 až 7 | -2,8 | 0 | 0 | 5/5 | 168 | |
| 275 | p.o. | ve dnech 3 až 7 | -0,4 | 0 | 0 | 3/5 | 168 | |
| tračníkový 51/A | 550 | p.o. | ve dnech 3 až 7 | -4,6 | 0 | 4/5 | 0/5 | 31 |
| 250 | p.o. | ve dnech 3 až 7 | -1,6 | 16 | 0 | 0/5 | 31 | |
| prsní 16/C/Adr* | 340 | i.v.—> | i.v. 2x/den | -7,1 | 32 | 5/6 | 0/6 | 22 |
| p.o. | ve dnech 1 až 4, p.o. ve den 5 | |||||||
| 284 | i.v. -> | i.v. 2x/den | -2,3 | 61 | 3/6 | 0/6 | 22 | |
| p.o. | ve dnech 1 až 4, p.o. v den 5 a 6 | |||||||
| 183 | i.v. -> | i.v. 2x/den | ^»,3 | 39 | 0/4 | 0/4 | 22 |
p.o. ve dnech 1 až 4, p.o.
v den 5 a 6 * rezistentní na adriamycin
Tabulka 6
| Nádor | Celková dávka mg/kg | Cesta podání'” | Časový plán | Nejvyšší ztráta hmotnosti g/myš | Hodnota T/C v % | Uhynutí působením léč.látky | Volný nádor | Dny pozorování |
| Pane 03 | 420 | i.v. | ve dnech 3 až 6 | -5,6 | 0 | 3/5 | 2/5 | 45 |
| 240 | i.v. | ve dnech 3 až 6 | -0,4 | 0 | 0 | 5/5 | 45 | |
| 155 | i.v. | ve dnech 3 až 6 | -0,4 | 0 | 0 | 5/5 | 45 | |
| tračníkový | 330 | i.v. | ve dnech 3 až 7 | -3,2 | 0 | 0 | 5/5 | 33 |
| adenokarcinom #38 | 220 | i.v. | ve dnech 3 až 7 | -0,8 | 0 | 0 | 5/5 | 33 |
| 147 | i.v. | ve dnech 3 až 7 | 0 | 0 | 0 | 5/5 | 33 | |
| prsní 16/C | 363 | i.v. | ve dnech 1 až 4 | -2,4 | 2 | 2/5 | 2/5 | 21 |
| 242 | i.v. | ve dnech 1 až 4 | -u | 8 | 1/5 | 0/5 | 21 | |
| 161 | i.v. | ve dnech 1 až 4 | -0,4 | 9 | 0 | 0/5 | 21 | |
| lidský MX-1 prsní | 297 | i.v. | ve dnech 1 až 6 | -2,4 | 39 | 0 | 0/5 | 26 |
| 132 | i.v. | ve dnech 1 až 6 | -0,8 | 27 | 0 | 0/5 | 26 |
(a) Některé injekce byly zaměřeny za perorální podání, protože po 2 až 4 dnech injekcí došlo k poškození ocasní žíly.
-40CZ 289473 B6
Tabulka 7
| Příklad č. | Celková dávka mg/kg | Cesta podání | Časový plán | Nejvyšší ztráta hmotnosti g/myš | Hodnota T/C v % | Uhynutí působením léč. látky | Volný nádor | Dny pozorování |
| 30h) | 900 | i.v. infuze | infuze ve dnech 1 a 4 | 0 | 29 | 1/6 | 0/5 | 63 |
| 600 | i.v. infuze | infuze ve dnech 1 a 4 | -0,7 | 23 | 0/5 | 0/5 | 63 | |
| 400 | i.v. infuze | infuze ve dnech 1 a 4 | -1,0 | 46 | 0/5 | 0/5 | 63 | |
| 31c) | 224 | i.v. | 2x/den, ve dnech 3 až 6 | -4,4 | 0 | 0 | 1/5 | 28 |
| 156,8 | i.v. | 2x/den, ve dnech 3 až6 | -1,6 | 5 | 0 | 0/5 | 28 | |
| 109,6 | i.v. | 2x/den ve dnech 3 až 6 | -1,6 | 6 | 0 | 1/5 | 28 |
-41 oo
>
O
k.
o “O *3 Z
>c s x>
>c x>
Os Os Os CM CM CM c~ <r> Γ' δ δ δ
| o> | Os | O | m | cn | m | cn |
| CM | CM | CM |
c- r-~ οο δ δ δ r- γδ ci
Ό SO δ δ m m m ec cl ci Cl Cl m in ir> <ζί δ δ δ δ l/ι ΙΛ ιζ> <Λ ο m tri —” θ' cí — θ' f> ο <ri \ο m r~ tri a
| Tř | tt | Ό- | |||||||||||
| 03 | 3 | 3 | «5 | 3 | 3 | 3 | 3 | ||||||
| — | —* | — | |||||||||||
| -C | X | •C | J= | _C | F- | ||||||||
| O | O | O | O | O | O | Q | Q | *—» | 1—^ | í—l | |||
| □ | o | O | o | 4) | 4) | • W | 4) | 4) | |||||
| G | c | c | E | C | C | c | c | C | r·· | c | G | O | c |
| •o | Ό | Ό | O | o | Ό | Ό | Ό | •o | 6 | T3 | Ό | 13 | Ό |
| o | 4) | 4) | 4> | o | υ | O | 4) | 4> | 4> | 4) | 4> | <υ | 4) |
| > | > | > | > | > | > | > | > | > | > | ||||
| 4> N -t | 4) | o | o | 4) | |||||||||
| N | N | N | N | ||||||||||
| o | o | <υ | 4) | o | 4) | 4) | ,3 | .3 | .3 | ,3 | |||
| N | c | N | N | N | N | N | N | ||||||
| □ | ,3 | ,3 | 3 | 3 | 3 | G | G | G | G | ||||
| U-· | <+-< | <G. | CÍ | ó | ó | ||||||||
| C | cn | .£ | C | G | C | .£ | r- | ti | ti | -G | 4= | jg | -C |
| -C | 4) | X | JG | JE | -C | X | A | A | νγ | ι/Ί | 1/Ί | ||
| ca | > | ca | ca | ca | ca | ca | ca | 1 | T | ca* | ca* | (*? | ca |
| > | > | > | > | > | > | > | > | > | > | > | > | > | > |
| · — | ·—· | · — | · — |
o o o <r> o m Tf m —
O O in 00 Tt cl «o
O O oo cl o oo mΌ *r — ci o or~ ci — rc —— tJc Ό
4) >
Ό
J2 >Σ CU
Ó CL % PZDŽ = procentuální zvýšení délky života
Průmyslová využitelnost
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahují jednu nebo větší počet sloučenin podle tohoto vynálezu, která je zpracována nebo které jsou zpracovány do prostředků dohromady s alespoň jednou netoxickou fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, adjuvancií (látkou zesilující účinek vlastního léčiva) nebo vehikulem (látkou ředicí nebo zvětšující objem, pro snadnější přípravu a podávání léku), které se zde souhrnně označují jako nosné látky, pro parenterální injekce, pro orální podání v tuhé nebo kapalné formě, pro rektální nebo lokální podání a podobně.
Sloučeniny se mohou podávat lidem nebo zvířatům buď orálně, rektálně, parenterálně (intravenózně, intramuskulámě nebo subkutánně), intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně nebo lokálně (prášky, masti nebo kapky), nebo jako bukální nebo nasální sprej.
Prostředky vhodné pro parenterální injekci mohou zahrnovat fyziologicky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze a sterilní prášky pro rekonstituci na sterilní roztoky nebo disperze pro injekce. Příklady vhodných vodných a nevodných nosných látek, ředidel, rozpouštědel nebo vehikulí zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol a podobně), vhodné směsi těchto látek, rostlinné oleje (jako olivový olej) a organické estery vhodné pro zavádění injekcemi (jako ethyloleját). Vlastní tekutost se může udržovat například za použití povlaků, jako lecithinu, zachováním požadované velikosti částic v případě disperzí a za použití povrchově aktivních látek.
Tyto prostředky mohou také obsahovat adjuvancie, jako jsou konzervační prostředky, smáčecí prostředky, emulgační a dispergační činidla. Ochrana proti účinku mikroorganismů se může zajistit různými antibakteriálními a antifugálními přípravky, jako je parabens, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobně. Může být žádoucí zahrnou izotonické přípravky, jako jsou cukry, chlorin sodný a podobně. Prodloužená absorpce farmaceutických forem pro injekce se může dosáhnout použitím přípravků odkládajících absorpci, například monostearátu hlinitého a želatiny.
Pokud je to žádoucí a pro účinnější distribuci, sloučeniny se mohou vpravit do systémů s pomalým nebo cíleným uvolňováním, jako do polymemích základů, liposomů a mikrosférických částic. Ty mohou být sterilizovány, například filtrací filtrem zadržujícím bakterie, nebo vpravením sterilizačních přípravků do formy sterilních tuhých prostředků, do formy sterilních tuhých prostředků, které se mohou rozpouštět v sterilní vodě nebo některých jiných sterilních prostředcích pro injekce bezprostředně před použitím.
Tuhé dávkové formy pro orální podávání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových tuhých dávkových formách je účinná látka smíchána s alespoň jedním obvyklým inertním vehikulem (neboli nosnou látkou), jako je citrát sodný nebo hydrogenfosforečnan vápenatý nebo
a) plnivy nebo nastavovadly, například škroby, laktózou, sacharózou, glukózou, mannitolem a kyselinou křemičitou,
b) pojivý, jako je karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a akácie,
c) zvlhčovadly, například glycerolem,
d) látkami napomáhajícími rozpadu, například agarem, uhličitanem vápenatým, bramborovým nebo tapiokovým škrobem, kyselinou alginovou, určitými komplexními křemičitany a uhličitanem sodným,
-43CZ 289473 B6
e) roztoky retardéru, například parafínem,
f) urychlovači absorpce, například kvartémími amoniovými sloučeninami,
g) smáčecími prostředky, například cetylalkoholem a monostearátem glycerolu,
h) adsorbenty, například kaolinem a bentonitem a
i) kluznými látkami, například mastkem, stearátem vápenatým, stearátem hořečnatým, tuhými polyethylenglykoly, laurylsulfátem sodným nebo jejich směsmi.
V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také zahrnovat pufry.
Procentuální obsah účinné látky v těchto prostředcích a způsob ošetřování nádorů nebo rakoviny se může měnit takovým způsobem, že se dosáhne vhodné dávky. Dávka pro podání určitému pacientovi je proměnlivá a závisí na lékařském posouzení, s využitím kritérií způsob podávání, doba léčení, hmotnost a stav pacienta, síla účinné látky a odezva u pacienta. Účinnou velikost dávky s obsahem účinné látky může tedy lékař přesně stanovit po zvážení všech okolností a na základě svého nej lepšího posouzení pacienta.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Thioxanthenonový derivát obecného vzorce IQ ve kterém:(1) n představuje číslo 2 nebo 3,R1 a R2 navzájem na sobě nezávisle představují každý jednotlivě alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,Q představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H5)CHO, CH2N(R4)P(O)(O-alkyl)2, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, CH2N=CHN(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7;R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,-44CZ 289473 B6R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,R8 znamená hydroxyskupinu,Ar představuje fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo nitroskupinou aR9 a R10 znamenají navzájem na sobě nezávisle alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo (2)Q představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce CH2N(R4)SO2R7, CH=N-Ar, C(O)NRSR6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(R4)P(O)(O-alkyl)2, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7;R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu,Ar znamená fenylovou skupinu, která je substituována hydroxyskupinou a n, R1, R2, R4, R5, R6 a R7 mají významy zde uvedené v části (1), s tou podmínkou, že jeden nebo více R4, R5 a R7 znamená skupinu vzorce Ar, nebo (3)Q představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7;R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu a n, R1, R2, R4, R7, Ar, R9 a R10 mají významy uvedené v části (1) viz výše, nebo (4) n je 2;R1 a R2 jsou ethylová skupina,Q je skupina CH2NHCHO, aR8 je 7-methoxyskupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo jeho solvát.
- 2. Thioxanthenonový derivát podle nároku 1, vzorce I, kde n představuje číslo 2 nebo 3,R1 a R2 znamenají navzájem na sobě nezávisle každý alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,-45CZ 289473 B6Q představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H5)CHO, CH2N(R4)P(O)(O-alkyl)2, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, CH2N=CHN(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7;R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,R8 znamená hydroxyskupinu,Ar představuje fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo nitroskupinou aR9 a R10 znamenají navzájem na sobě nezávisle alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo jeho solvát.
- 3. Thioxanthenonový derivát podle nároku 2, vzorce I, kde:Q představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H5)CHO, a CH2N(R4)P(O)(O-alkyl)2> kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, aR4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 4. Thioxanthenonový derivát podle nároku 3, vzorce I, kde:Ar představuje fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou, atomem halogenu nebo nitroskupinou.
- 5. Thioxanthenonový derivát podle nároku 4, vzorce I, kde:n představuje číslo 2, jak R1 tak R2 znamenají ethylovou skupinu,R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 6. Thioxanthenonový derivát podle nároku 5, který je zvolen ze souboru zahrnujícího l-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-4-[(methylamino)methyl]-7-hydroxy-thioxanthen-9-on aN-[[l-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-hydroxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methansulfonamid.-46CZ 289473 B6
- 7. Thioxanthenonový derivát podle nároku 1, vzorce I, kde:n představuje číslo 2 nebo 3,R1 a R2 znamenají navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,Q představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce CH2N(R4)SO2R7, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(R4)P(O)(O-alkyl)2, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7;R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu,Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, s tou podmínkou, že alespoň jeden z R4, R5 a R7 znamená skupinu vzorce Ar, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo jeho solvát.
- 8. Thioxanthenonový derivát podle nároku 1, vzorce I, kde:n představuje číslo 2 nebo 3,R a R znamenají navzájem na sobě nezávisle každý alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,Q představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce CH2N=CH-N(R9)(R10), CH2N(R4)C(O)CF3 a CH2N(R4)C(O)OR7;R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ar,R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu,Ar představuje fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo nitroskupinou aR9 a R10 znamenají navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo jeho solvát.
- 9. Thioxanthenonový derivát podle nároku 8, vzorce I, kde:R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,R4 představuje atom vodíku a-47CZ 289473 B6Ar znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou, atomem halogenu nebo nitroskupinou.
- 10. Thioxanthenonový derivát podle nároku 9, vzorce I, kde:n představuje číslo 2, jak R1 tak R2 znamenají ethylovou skupinu, aR8 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu.
- 11. Thioxanthenonový derivát podle nároku 10, vzorce I, kdeQ představuje skupinu vzorce CH2N=CH-N(R9)(R10) aR9 a R10 znamenají každý methylovou skupinu.
- 12. Thioxanthenonový derivát podle nároku 10, vzorce I, kde:Q znamená skupinu vzorce CH2NHC(O)OR7.
- 13. Thioxanthenonový derivát podle nároku 12, vzorce I, kde:R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 14. Thioxanthenonový derivát podle nároku 13, který je zvolen ze souboru zahrnujícího methyl-N-[[l-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]karbamát a methyl-N-[[l-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]karbamát.
- 15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje thioxanthenonový derivát podle některého z nároků 1 až 14 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo ředidlo.
- 16. Použití thioxanthenonového derivátu podle některého z nároků 1 až 14 k výrobě léčiva pro léčení nádoru u savce.
- 17. Použití thioxanthenonového derivátu podle některého z nároků 1 až 14 k výrobě léčiva pro léčení rakoviny u savce.
- 18. N-[[l-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen^L-yl]methyl]formamid podle nároku 1.
- 19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 18 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo ředidlo.
- 20. Použití sloučeniny podle nároku 18 pro přípravu léčiva pro léčení nádoru u savce.
- 21. Použití sloučeniny podle nároku 18 pro přípravu léčiva pro léčení rakoviny u savce.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/044,843 US5346917A (en) | 1991-06-10 | 1993-04-08 | Thioxanthenone antitumor agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ74894A3 CZ74894A3 (en) | 1994-11-16 |
| CZ289473B6 true CZ289473B6 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=21934632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1994748A CZ289473B6 (cs) | 1993-04-08 | 1994-03-30 | Thioxanthenonový derivát, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a pouľití tohoto derivátu k výrobě léčiva pro léčení rakoviny |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5346917A (cs) |
| EP (3) | EP1197491B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06340655A (cs) |
| KR (1) | KR100344136B1 (cs) |
| AT (3) | ATE286043T1 (cs) |
| AU (1) | AU679717B2 (cs) |
| CA (1) | CA2120782C (cs) |
| CZ (1) | CZ289473B6 (cs) |
| DE (3) | DE69431131T2 (cs) |
| DK (3) | DK0882723T3 (cs) |
| ES (3) | ES2180100T3 (cs) |
| FI (2) | FI941638L (cs) |
| GR (1) | GR3030949T3 (cs) |
| HU (1) | HUT67899A (cs) |
| IL (1) | IL109241A (cs) |
| MY (1) | MY131770A (cs) |
| NO (1) | NO306947B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ260255A (cs) |
| PT (2) | PT882723E (cs) |
| RU (1) | RU2138495C1 (cs) |
| SG (1) | SG52765A1 (cs) |
| SK (1) | SK283799B6 (cs) |
| TW (1) | TW242623B (cs) |
| UA (1) | UA41281C2 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5665760A (en) * | 1995-09-18 | 1997-09-09 | Sanofi Winthrop, Inc. | Lyophilized thioxanthenone antitumor agents |
| US7126011B2 (en) * | 2000-11-15 | 2006-10-24 | Prom Limited | Process for the preparation of thioxanthones |
| GB0115893D0 (en) * | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Sanofi Synthelabo | Formulations |
| US20030212061A1 (en) * | 2002-03-12 | 2003-11-13 | Haydar Simon N. | Aza-thioxanthenones with antitumor activity |
| US6747039B2 (en) * | 2002-03-12 | 2004-06-08 | Albany Molecular Research, Inc. | Aza-benzothiopyranoindazoles with antitumor activity |
| TW200510367A (en) * | 2002-11-18 | 2005-03-16 | Arqule Inc | Novel lapachone compounds, their preparation, and the use thereof |
| US6767919B2 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-27 | Walker Cancer Research Institute, Inc. | High specificity anticancer agents |
| RU2296756C2 (ru) * | 2005-05-17 | 2007-04-10 | Федеральное унитарное государственное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт биологического приборостроения" (ГосНИИ БП) | Комплексообразующие дибензосодержащие пятичленные циклические соединения, содержащие два симметричных бета-дикарбонильных заместителя с фторированными радикалами |
| US20080114055A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Zoltan Laboratories Llc | Thioxanthone Compounds to Reverse Weight Loss |
| US20080207738A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Cancure Laboratories, Llc | Drug combinations to treat drug resistant tumors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3312598A (en) * | 1965-06-14 | 1967-04-04 | Sterling Drug Inc | Fermentative oxidation of substituted thioxanthenes and xanthenes |
| US3745172A (en) * | 1970-10-05 | 1973-07-10 | Sterling Drug Inc | 1-(di-(lower-alkyl)aminoalkylamino)-9-oxothioxanthenes |
| US4539412A (en) * | 1982-07-08 | 1985-09-03 | Rensselaer Polytechnic Institute | 7-Hydroxylucanthone, 7-hydroxhycanthone and their analogs |
| GB8400203D0 (en) * | 1984-01-05 | 1984-02-08 | Wellcome Found | Tricyclic compounds |
| US4582851A (en) * | 1984-02-06 | 1986-04-15 | Warner-Lambert Company | Anti-bacterial 1,4-aminoalkylamino-9H-thioxanthen-9-one derivatives, compositions, and method of use therefor |
| US4571405A (en) * | 1984-05-29 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Anti-allergic chromone- or thiochromone-5-oxamic acid derivatives, compositions, and method of use therefor |
| AU3008289A (en) * | 1988-02-22 | 1989-08-24 | Eastman Kodak Company | Novel thiorhodamines and a novel method of preparation |
| US5091410A (en) * | 1991-06-10 | 1992-02-25 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
| AU642596B2 (en) * | 1991-06-10 | 1993-10-21 | Sanofi-Synthelabo | Thioxanthenone antitumor agents |
-
1993
- 1993-04-08 US US08/044,843 patent/US5346917A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-15 TW TW083102225A patent/TW242623B/zh active
- 1994-03-23 US US08/216,989 patent/US5380749A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-30 CZ CZ1994748A patent/CZ289473B6/cs unknown
- 1994-03-31 AT AT02000949T patent/ATE286043T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 PT PT98113469T patent/PT882723E/pt unknown
- 1994-03-31 ES ES98113469T patent/ES2180100T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 ES ES94200892T patent/ES2134314T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 EP EP02000949A patent/EP1197491B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 DE DE69431131T patent/DE69431131T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-31 AT AT98113469T patent/ATE221524T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 DK DK98113469T patent/DK0882723T3/da active
- 1994-03-31 DK DK02000949T patent/DK1197491T3/da active
- 1994-03-31 DE DE69434216T patent/DE69434216T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-31 EP EP98113469A patent/EP0882723B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 EP EP94200892A patent/EP0619315B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 DE DE69418929T patent/DE69418929T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-31 AT AT94200892T patent/ATE181068T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 PT PT02000949T patent/PT1197491E/pt unknown
- 1994-03-31 DK DK94200892T patent/DK0619315T3/da active
- 1994-03-31 ES ES02000949T patent/ES2234935T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 SK SK390-94A patent/SK283799B6/sk unknown
- 1994-04-07 AU AU59301/94A patent/AU679717B2/en not_active Ceased
- 1994-04-07 HU HU9400992A patent/HUT67899A/hu unknown
- 1994-04-07 KR KR1019940007216A patent/KR100344136B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-07 CA CA002120782A patent/CA2120782C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-07 RU RU94011565A patent/RU2138495C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 NZ NZ260255A patent/NZ260255A/en unknown
- 1994-04-07 MY MYPI94000837A patent/MY131770A/en unknown
- 1994-04-07 IL IL10924194A patent/IL109241A/en unknown
- 1994-04-08 FI FI941638A patent/FI941638L/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-04-08 JP JP6070540A patent/JPH06340655A/ja active Pending
- 1994-04-08 UA UA94005173A patent/UA41281C2/uk unknown
- 1994-04-08 NO NO941288A patent/NO306947B1/no unknown
-
1995
- 1995-03-31 SG SG1996009160A patent/SG52765A1/en unknown
-
1999
- 1999-08-10 GR GR990402030T patent/GR3030949T3/el unknown
-
2004
- 2004-12-30 FI FI20041691A patent/FI20041691A7/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289473B6 (cs) | Thioxanthenonový derivát, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a pouľití tohoto derivátu k výrobě léčiva pro léčení rakoviny | |
| JPH02189A (ja) | １‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物 | |
| AU642596B2 (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| WO2004026846A1 (en) | Dna-targeted benzotriazine 1,4-dioxides and their use in cancer therapy | |
| US5091410A (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| Pandey et al. | Quinazolyl benzophenothiazines as potential antiviral agents | |
| HU211613A9 (hu) | Daganatellenes hatású tioxantenonszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-17. igénypontokra vonatkozik. | |
| EP0180812B1 (en) | 3,6 bis(substituted) acridine derivatives | |
| US5532263A (en) | Benzothiopyranoindazole antitumor agents | |
| US4661297A (en) | Basic ethers of 7-oxo-7H-benzo(c) fluorene and a process for their production | |
| HU211706A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-43. igénypontokra vonatkozik. | |
| MXPA97006499A (es) | Agentes antitumorales de benzotiopiranoindazoles | |
| KR19980702489A (ko) | 벤조티오피라노인다졸 항종양제 | |
| WO1990014339A1 (es) | NUEVOS COMPUESTOS DE 1,4-BIS(AMINO)BENZO[g]FTALAZINA |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |