WO1990014339A1 - NUEVOS COMPUESTOS DE 1,4-BIS(AMINO)BENZO[g]FTALAZINA - Google Patents

NUEVOS COMPUESTOS DE 1,4-BIS(AMINO)BENZO[g]FTALAZINA Download PDF

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WO1990014339A1
WO1990014339A1 PCT/ES1990/000016 ES9000016W WO9014339A1 WO 1990014339 A1 WO1990014339 A1 WO 1990014339A1 ES 9000016 W ES9000016 W ES 9000016W WO 9014339 A1 WO9014339 A1 WO 9014339A1
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hydrogen
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aryl
bis
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PCT/ES1990/000016
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Inventor
Pilar Navarro Torres
Lucrecia Campayo Perez
Ismael Alvarez Rodriguez
José Antonio ESCARIO GARCIA TREVIJANO
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Consejo Superior Investigaciones Cientificas
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new compounds derived from 1, -bis(alkylarino ) iren2 ⁇ _g]phthalazines which are useful as anticancer and antiparasitic agents.
  • Daunoraicin and adriamycin play an important role in the clinical treatment of malignant diseases (1).
  • these drugs have cardiotoxicity which has been attributed to their amino sugar (2).
  • Many research efforts have been directed towards the development of new DNA complexing agents in which the aforementioned side effects could be minimized.
  • planar aromatic tricyclic systems endowed with flexible side chains carrying basic nitrogens were obtained in substitution of the daunosarain cycle. These include amethantrone and mitoxantrone, which simultaneously display DNA intercalating properties and excellent antineoplastic activity with minor cardiotoxic effects (3).
  • the present invention relates to new compounds of formula I
  • R p'-ee can be an alkyl, aryl, alkoxy, nitro, amino, alkylamino or acyl ine group.
  • R ⁇ and F ⁇ 2 can be the same or different and each of them represents hydrogen, lower alkyl, alkoxyalkyl, alkyl-arainoalkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkylene, a heterocyclic ring linked to the nitrogens directly or through of a linear or branched alkylene chain, or ü ⁇ and S j together with the nitrogen to which they are attached simultaneously form part of a pyrrolidino, piperidino, morpholino, oiDerazino, 4-alkyloiperazino or 4-ari-piperazino group.
  • lower alkyl refers to a linear or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • alkoxyalkyl and “alkylarainoalkyl” refer respectively to an alkoxy group or to a monoalkylaraino or dialkylamino group linked to the nitrogen atoms by a linear or branched alkylene group.
  • aryl refers to an aromatic ring and the term “aralkyl” to an aromatic ring linked to the nitrogen atoms through a linear or branched alkylene bridge.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated raonocyclic hydrocarbon.
  • heterocyclic ring refers to a fully or partially unsaturated or fully saturated heterocyclic ring.
  • the compounds of formula I can be used as free aromatic bases or as salts of 1,4-Ms Camino) 3(2)H-benzc 1_gj f thalazinium , 2 (3)met i 1 -1 , 4-b- " s ( a ⁇ ,ino)benzo [g" ft alazi ⁇ io c 2 ( 3)ethyl-l ,4-bis.amino )benzo ]_g f thalazinium of general formula II.
  • Rq, v ⁇ and R ⁇ are affinized co or above, n is 1 or 2, X is hydrogen, _n methyl or ethyl group and Y ⁇ ⁇ is chloride, bromide, iodide, the anion of an acid or acid or of a organic acid.
  • the compounds of formula I can be prepared by a chemical procedure previously patented in Spain by us (6) following the general synthetic route indicated in Scheme 1.
  • the free base of formula I or its monohydrochloride of formula II can be obtained from the reaction mixture.
  • the latter by treatment in a basic medium, gives rise to the corresponding free base of formula I. 6
  • the following examples serve to illustrate synthetic procedures to obtain compounds of formula I according to the procedure indicated in Es ⁇ uema l. These examples are only intended to illustrate the essence of this invention and should not be considered as limiting thereof.
  • BBph i,4-bis(n-butylamino)benzoJ_g ⁇ phthalazine
  • the cytostatic and cytocidal activity of the BRPh compound has been evaluated using a HeLa cell line (derived from a human cervix carcinoma), ADLD-clone (derived from a human malignant melanoma) and a semicontinuous line of LLMB cells (derived from fibroblasts). normal human tonsillar).
  • a concentrated solution of hBBP in dimethyl sulfoxide (DMSO) was prepared. From it, increasing dilution solutions were obtained in a McCoy R5al culture medium supplemented with 5% human serum, 5% calf serum, 5% fetal bovine serum, 100 IU/mL of penicillin, 100 g/mL of streptomycin and 16 ug/mL of gentamicin.
  • the plates with different concentrations of hBBP and the control solutions were incubated at 37°C in an oven under an air atmosphere containing 95% humidity and 5% C0 2 . Then the plates were fixed and stained in order to assess the effects of the BBPh compound under the conditions described by Alvarez (1986) (11), taking Adriamycin as the reference antitumor compound. Under the aforementioned conditions, 50% of the inhibitory dose (ID5), or the concentration that produces death or growth inhibition of 50% of the cells corresponding to Adriamycin and the 12 compound B3Ph, they were very close co' or ndicated with inuation:
  • BBPh compound is slightly less toxic "in vitro" for normal LMMB cells than for HeLa and ADLD-clone neoplastic cells, contrary to what occurs with Adriamycin, which shows a slightly higher toxicity for normal cells than for the neoplastic cells used in these tests.
  • Group 2 received an intraoerioneal dose of 100 pg of hBBP solubilized in 300 pL of DMSO, followed by identical consecutive doses on the following three days.
  • Tables 1 and 2 summarize the main data relating to the evolution of the tumors and animals that survived in each group.
  • LD50 12 mg/Kg
  • LD5 4.5 mg/Kg
  • dichloroplatin II LD50 - 8.9 mg/Kg
  • Chagas disease caused by Trypanosoma cruzi affects almost 12 million people worldwide and shows a considerable mortality rate associated with new infections. Despite this, until now there is no effective treatment for the aforementioned disease and only Nifurtimox and Benznidazole are used with moderate success (13).
  • Trypanosoma cruzi is normally transmitted by blood-sucking vectors, blood transfusion is also an important source of infection in urban areas and endemic areas (14). Consequently, there is an urgent need to develop new effective drugs both for the treatment of Chagas disease and for the prevention of its transmission by blood transfusion (15). 18
  • Some anticancer drugs such as mitomycin C and actincmycin D which interact with nucleic acids, have shown activity against Trypanosoma cruzi (16).
  • the trypanosomicidal activity shown in general by intercalating agents such as phenanthridinium salts (for example, ethidium bromide) has been related to the quaternization of the phenanthridine nucleus (17).
  • BBPh 1,4-bis(n-butylaraino)benzo[g)phthalazine
  • BBPh PKa 8.6
  • the Trypanozoma cruzi strain Y. used in this experiment was isolated in 1953 from an infected human being and is defined as a "cell-dependent" strain due to its affinity to invade reticuloendothelial cells of the phagocytic macrocytic system. It is characterized by the predominance of fine trypomastigor forms and by its high virulence for white mice.
  • NMRI mice were inoculated with T. cruzi and at the maximum time for siteraia (7-10 days) they were bled by cardiac puncture using heparin as an anticoagulant.
  • the infected blood was mixed with normal blood and 0.5 mL of the resulting mixture, with a density of 500,000 parasites per mL calculated by the Brener method (18), was mixed with 0.5 mL of a solution of the BBPh compound in phosphate buffered saline solution. (PBS) with 16X ethylene glycol containing.
  • PBS phosphate buffered saline solution.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos derivados de 1,4-bis(alquilamino)benzo[g]ftalazinas de formula (I) los cuales son útiles como agentes anticancerosos y antiparasitarios.

Description

Figure imgf000003_0001
La presente invención se refiere a nuevos compuestos derivados de 1 , -bis(alquilarπino)iren2θ_g]ftalazinas los cuales son útiles como agentes anticancerosos y antiparasitarios.
Nuevos compuestos de 1 , -bis(amino)benzorg] f βlazina
Antecedentes de la invención
La daunoraicina y la adriamicina juegan un .importante papel en el tratamiento clínico de enfermedades malignas (1). No obstan¬ te, estos medicamentos poseen cardiotoxicidad la cual se ha atribuido a su aminoazucar (2). Muchos esfuerzos de investiga¬ ción se han dirigido hacia el desarrollo de nuevos agentes complejantes del ADN en los cuales los efectos secundarios anteriormente mencionados pudieran ser minimizados. Para ello se fijó la atención en el núcleo antraquinónico y el grupo amino de adriamicina como elementos enlazantes esenciales en el proceso de intercalación con el ADN. Como consecuencia se obtuvieron varios sistemas tricíclicos aromáticos planos dotados de cadenas laterales flexibles portadoras de nitrógenos básicos en sustitución del ciclo de daunosaraina. Entre ellos se incluyen la ametantrona y la mitoxantrona, que muestran simultáneamente propiedades intercalantes del ADN y una excelente actividad antineoplásica con efectos cardiotóxicos menores (3). No obstante, ouesto que la parte quinónica de estos nuevos medicamentos parecen promover reacciones de peroxidación de lípidos que lesionan el tejido cardiaco (A), posteriormente se han descrito otros análogos de ametantrona altamente activos de reducido carácter quinónico (5). Con este mismo objetivo nosotros hemos descrito previamente un nuevo procedimiento de síntesis de 1 ,4-bis(alquilamino)benzo _Qfta- lazmas (6) cuyo sistema aromático que contiene cuatro átomos de nitrógeno conjugados, (dos formando parte del anillo y otros dos pertenecientes a dos g up s aniño exocíclicos) es fácilmen¬ te protonable (7) v nuestra "viertes propiedades intercalante; con el ADN (B).
Anteriormente se encontró que algunos derivados del sistema anteriormente mencionado tales como la 1,4-bis { dimetilamino) propilamino benzo g ftalazina y la 1,4-bis (dimetilamino)pro- pilaminoj -6-metoxibenzo (g) ftalazina eran poderosos compuestos citostáticos (9). Ahora hemos descubierto que otros nuevos derivados de l,4-bis(amino)benzo [ ] f tlazina que no llevan átomos de nitrógeno básicos ligados a los carbonos terminales de sus cadenas alquilamino sustituidas son también poderosos agentes citostáticos y muestran actividades antitumorales y anti parasi arias.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula I
Figure imgf000004_0001
donde,
el resto arilo puede estar monosustituido en cualquier posición del anillo C (cuando q es 1 ó 2 respectivamente) ó puede estar no sustituido (cuando q es igual a cero). R p'-e e ser un grupo alquilo ^aio, arilo, alcoxilo, nitro, amini, alquilamino ó acila ino.
R^ y F¡2 pueden ser iguales ó diferentes y cada uno de ellos representa hidrógeno, alquilo bajo, alcoxialquilo, alquil- arainoalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil- alquilen, un anill- heterocíclico ligado a los nitrógenos directamente ó a través de una cadena alquilen lineal ó ramificada, ó ü^ y Sj junto con el nitrógeno al cual están unidos forman parte simultáneamente de un grupo pirrolidino, piperidino, morfolino, oiDerazino, 4-alquiloiperazino ó 4-ari - piperazino.
El término "alquilo bajo" tal como se utiliza -.aquí, se refiere a un grupo alquilo lineal ó ramificado conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "alcoxialquilo" y "alquilarainoalquilo" se refiere respectivamente a un grupo alcoxilo ó a un grupo monoalquilarai- no ó dialquilamino ligado a los átomos de nitrógeno por un grupo alquilen lineal ó ramificado.
El término "arilo" se refiere a un anillo aromático y el término "aralquilo" a un anillo aromático ligado a los átomos de nitrógeno a través de un puente alquilen lineal ó rami¬ ficado.
El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo raonocí- clico saturado ó parcialmente insaturado.
El término "anillo heterocíclico" se refiere a un anillo heterocíclico total ó parcialmente insaturado ó totalmente saturado.
A K M O
ESQUEMA I H<|
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Los sustituyentes Rq , Rt y R2 se definen como se ha indicado anteriormente
5
Los comrjestos de fórmula I pueden ser empleadas como bases aromáticas libres ó como sales de l ,4-Ms Camino) 3(2 )H-benzc l_gj f talazinio , 2 ( 3 )met i 1 -1 , 4-b-" s ( aτ,ino)benzo [g" f t alaziπio c 2 ( 3)etil-l ,4-bis.amino )benzo ]_g f talazinio de fórmula general II.
Donde Rq, vι y Rη se afinen co o anteriormente, n es 1 ó 2, X es hidrógeno, _n grupo metilo ó etilo y Yπ~ es cloruro, bromu¬ ro, ioduro, el anión de un ácido oxácido ó de un ácido orgánico.
Por ejemplo aquellos compuestos de fórmula II preparados a partir de I por tratamiento con ácidos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico y otros ácidos ó aquellos compuestos preparados por tratamiento de I con haluro de metilo ó haluro de etilo utilizando métodos convencionales bien conocidos en el campo de esta especialidad.
En general, los compuestos de fórmula I pueden prepararse por un procedimiento químico previamente patentado en España por nosotros (6) siguiendo la ruta sintética general que se indica en el Esquema 1.
Los compuesto de fórmula I pueden prepararse a partir de la hidracida benzo g~} itálica V adecuadamente sustituida, por reacción con oxicloruro de fósforo y diraetilanilina, para dar la correspondiente 1 ,4-dicloro-benzo [gj ftalazina IV, la cual se hace reaccionar posteriormente con la amina apropiada III, en cantidad suficiente para actuar como reactivo, disolvente y aceptor de ácido hidrácido para dar la correspondiente 1, ti¬ bisi amino)benzo g] ftalazina.
En función de diversos factores, a partir de la mezcla de reac¬ ción se puede obtener la base libre de fórmula I ó su monohi- drocloruro de fórmula II. Este último por tratamiento en medio básico da lugar a la correspondiente base libre de fórmula I. 6 Los siguientes ejemplos sirven pgra ilustrar procedimientos sintéticos para obtener compuestos de fórmula I de acuerdo con el procedimiento que se indica en el Esαuema l. Estos ejemplos solo intentan ilustrar lo esencial de esta invención y no deben considerarse limitativos de la misma.
EJEMPLO 1
1 ,4-bis(n-butilamino)benzo i ~] f talazin3 I I'q - 0; R s H; R^ H
W<~ — — (CH^)^CH^
Una mezcla de 1, 4-diclorobenzo [g"¡ ftalazina (9.23 mmol) y n- butilamiπa (20 mL) se calentó en un autoclave a 130°C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de n-butilamina fué evaporado a sequedad a vacío. El residuo se extrajo con cloroformo y la solución resultante se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 5% (100 raL). Des¬ pués de separar la fase clorofór ica y eliminar el disolvente orgánico, el residuo se purificó utilizando cromatografía en columna "rápida" sobre gel de sílice Merck (200-400 mesh) eluyenco con una mezcla de n-hexano, acetato de etilo, metanol (v/v 1:1:0.3). Después de eliminar los disolventes, a partir de la fracción de Rf = 0.11, se obtuvo un sólido amarillo el cual fué disuelto en cloroformo y filtrado a través de una columna de óxido de aluminio básico Merck. Después de eliminar el cloroformo a sequedad se obtuvieron 1.1 gr (R β 37X) de 1,4- bis(n-butulamino)benzo fg] ftalazina (Pf. 177-179°C), la cual presenta las siguientes propiedades físicas: IR(KBr)):) π,aχ> 3300, 3050, 2950, 2910, 2850, 1620, 1495, 1425, 1360, 1220, 1140, 880, 745, 675 cm"1. LH RMN (DMS0-d6) ∑ , 8.81 (s, 2H, H5 y H10); 8.10 ( , 2H, H6 y H9); 7.68 (m, 2H, H7 y Hg), 6.44 ra, 2H, NH (desaparece con D20)J; 3.44 (t, 4H, l'-CH2-N), 1.69 (m, 4H, 2'- CH2); 1-42 (m, 4H, 3'-CH2), 0.94 (t, 6H, 4*-CH3) ppm.
EM (m/z): 323 (M++1,17), 322 (M+, 61), 279 (100). Analisis:
Calculado para ^2 ^2(.}^Li C, 74.4Q s.i: V, 17.37
Encontrado: C, 74.78 H, Q6 N, 17.31
EJEMPLO 2
Monohidrocloruro de 1 >4-bis(n-butilamino benzo i g~l ftalazina II fq = 0; R * fí R, = H; R, = (Cfí ),CH , n * 1, X = fí; Y = Cll
Una mezcla de 1 , 4-diclorobenzo ]_g"] ftalazina (9.23 mmol) y . n- butila ina (20 mL) se calentó en un autoclave a 130°C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de n-butilamina se evaporó a sequedad a vacío. Cuando el residuo se trató con acetona (100 mL) se fornó un sólido amarillo. Después de filtrar y secar se obtuvieron 1,87 g (55% de rendi¬ miento) de monohidrocloruro de 1 ,4-bis (n-butilamino)benzo ϊg~ ftalazina. Pf. 195-197°C.
IR (KBr) max, 3320-2600 (3240, 3100, 3000, 2940, 2920, 2850),
1625, 1575, 1545, 1425, 1360, 1325, 1155, 1025, 900, 760, 678
:H RMN (DMS0-d6)C, 9.38 (s, 2H, Fí5 y f?10), 8.22 (m, 2H, H6 y H9), 7.88 ( , 2E, Hy y Hg ) , 3.43 (m, 4H, l'-CH2-N), 1.93-1.13 (m ancho 8H, 2'-CH2 and 3 ' -CH2 ) , 0.93 (t, 6H, 4'-CH3) ppm.
Análisis
Calculado para C20H26N¿.. 1 HC1. 0.5 H20:
C, 65.31 H, 7.62 N, 15.24 Cl, 9.64
Encontrado: C, 65,07 H, 7.73 N, 15.02 Cl, 9.54 EJEMPLO 3
Preparación de 1 ,4-bisfn-hutilamino)- -metboxi-b nzoi ~Z) ftalazi- na I q = 1; R * OCH^ (en el C-6); R-, = H: R-.= ( CH-,)τCH?T
Una mezcla de 1 , 4-dicloro-6-metoxibenzo [g ftalazina ( 3, 94 mmol y n-butilamin3 ( 25 raL) , se calentó en un autoclave a 130° durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente , e exceso de n-but ilamina se evaporó a sequedad a vacío y e residuo se extrajo con cloroformo (2 x 50 mL) . Los extracto resultantes se concentraron y purificaron ut ilizand cromatografía rápida sobre gel de sílice 60 Merck (200-40 mesh) , utilizando como eluye nte una mezcla de cloroformo benceno , metanol (v/v 1 : 0.5 : 0.2 ) . Una vez eliminados los di solventes , a pa rtir de la fracción de Rf = 0. 11 se obtu vieron 0.67 g (48%) de 1 , -bis (n-butilamino)-6-metoxi-benzo £ ftalazína co o un sólido oscuro que funde a 178-180°C y muestr las siguientes propiedades físicas :
IR ( Br) maχ, 3280, 3050, 2950, 2900, 2850, 1645, 1630, 1560 1500, 1450, 1360, 1255, 1140, 1020, 790, 740 cm"1.
lH RMN (DM30-d6) , 9.06 (s, IH, H5) ; 8.83 (s, IH, H10), 7.6 (m, 2H, HB y Hg), 7.12 (m, 1H, H?), 6.9-7.5 m, 2H, NH (desapa rece con D20) , 4.05 (s, 3H, CH3O), 3.52-3.42 (m, 4H, l'-CI^ N), 1.70 (m, 4H, 2'-CH2)t 1.43 (m, 4H, 3'-CH2), 0.95 (t, 6H 4*-CH3) ppm.
EM (m/z): 353 (M++l,23), 352 (M+, 67), 309 (100).
Análisis
Calculado para
Figure imgf000010_0001
1 MeOH. 0.2 H20
C, 68.11 H, 8.35 N, 14.45
Encontrado: C, 67.93 H, 8.43 N, 14.67 Siguiendo proce imientos análogos a , os descritos anteriormente pueden prepararse las siguientes l , 4-bis (amino)benzo \^ j ftalazi- nas :
1, -bis(n-butilamino)-6-dimetilamino-benzoigj ftalazina
1 , -bis(n-prorilamino)benzo (gj ftalazina
1 ,4-bis(n-propilamino)-6-τnetoxi-benzo(g"jftalazina
1 , -bis(n-propilamino)-6-dimetilamino-berzo¿g] ftalazina
l, 4-bis(etilamino)benzo('gj ftalazina
l,4-bis(etila ino)-6-metoxi-benzo(g) ftalazina :
1, 4-bis (etilamino)-6-dirae ilamino-benzo(g) ftalazina
1 ,4-bis(metilamino)benzo gJ ftalazina
1 ,4-bis (me ilaraino)-6-m toxi-benzo g ftalazina
l,4-b s(metilamino)-6-dime ilamino-benzofg^ftalazina
1, -bis(amino)benzo g] ftalazina
l,4-bis(amino)-6-metoxi-benzo gjftalazina
1 ,4-bis(amino)-6-dimetilamino-benzo(g]ftalazina
Los materiales de partida para llevar a cabo las reacciones anteriormente indicadas en el Esquema 1, como son por ejemplo las 2,3-dihidrobenzo[g]ftalazin-l,4-dionas adecuadamente susti¬ tuidas (V) y sus correspondientes 1 ,4-dicloroderivados (IV), son rápidamente obtenidos mediante la utilización de reactivos comunmente disponibles, modificados si es necesario mediante esquemas sintéticos estandarizados, procedimientos v técnicas bien conocidas por expertos en la especialidad.
Por ejemplo las 2,3-dihidrobenzo glf alazin-1, -dionas V para compuestos de fórmula I donde q = 0 ó l y R es n átomo de hidrógeno ó grupos N0 , 0CH3 ó (CH3) N sustituidos en el carbo¬ no C-6 pueden prepararse por procedimientos análogos a los des¬ critos por P. Navarro y col. (10, 11). Las apropiadas 1,4- dicloro benzo g ftalazinas intermedias V, para compuestos de fórmula I donde q = 0 ó l y es hidrógeno, ó grupos N02, 0CH3 ó N(CH3)2 pueden prepararse por procedimientos análogos a los descritos por P. Navarro y col. (7).
En esta invención se proclama por otra parte que los compuestos de fórmula I exhiben actividad antitumoral "in vítro e "in vivo" así como una excelente actividad tripanosomicida y trico- raonacida "in vitro".
Se cree en general que hay una correlación entre compuestos los cuales exhiben actividad antiparasitaria "in vitro" y su utilidad potencial como medicamentos en el tratamiento de infecciones parasitarias en pacientes que sufren este tipo de dolencias.
El siguiente compuesto:
i,4-bis(n-butilamino)benzoJ_g}ftalazina (BBph) es particularmen¬ te un representante relevante de la presente invención como se muestra en los siguientes Experimentos: 11
Experimento 1: ACTIVIDAD A TITV ORAL
I . Efectos "Iπ v tro" :
La actividad citostática y citocida del compuesto BRPh ha sido evaluada empleando una línea de células HeLa (procedentes de un carcinoma de cuello uterino humano), ADLD-clon (procedentes de un melanoma maligno humano) y una línea semicontínua de células LLMB (procedente de fibroblastos tonsilares humanos normales).
Con el fin de llevar a cabo experimentos "in vitro" e "in vivo" se preparó una solución concentrada de BBPh en dimetil sulfóxido (DMSO). A partir de ella se obtuvieron soluciones de dilución creciente en un medio de cultivo McCoy R5al suplemen- tado con un 5% de suero humano, 5 % de suero de ternera, 5% de suero fetal bovino, 100 IU/mL de penicilina, 100 g/mL de estreptomicina y 16 ug/mL de gentamicina.
Las soluciones diluidas seriadas de BBPh y el disolvente se ensayaron en cultivos sembrados 24 horas antes sobre placas de microtitulación de 96 pocilios. El sembrado se realizó deposi¬ tando en cada pocilio 200 μL de suspensión celular en medio de cultivo ajustado a 3 x l L de células HeLa, 9 x 10^/mL de células ADLD-clon ó 4 x 105/mL de células LMMB.
Las placas con diferentes concentraciones de BBPh y las solu- ciones control se incubaron a 37°C en un estufa bajo atmósfera de aire conteniendo 95% de humedad y 5% de C02. Entonces las placas fueron fijadas y teñidas con el fin de valorar los efectos del compuesto BBPh en las condiciones descritas por Alvarez (1986) (11), tomando la Adriamicina como compuesto antitumoral de referencia. Bajo las condiciones anteriormente mencionadas, el 50% de la dosis inhibitoria (DI5 ), ó la con¬ centración que produce la muerte ó inhibición de crecimiento del 50% de las células correspondiente a Adriamicina y al 12 compuesto B3Ph, ueron muv próximos co' o ndica con inuación :
Cultivos Celulares DI50( g/mL)
BBPh Adriamicina
HeLa 0.67 0.33 ADLD-clon 0.67 0.33 LMMB 1.08 0.07
Se observó también que la morfología adoptada por las células expuestas a dosis inhibitorias es claramente diferente para células tratadas con Adriamicina ó BBPh. Las inhibidas por Adriamicina muestran núcleos muy grandes, indicando que la inhibición del cre iento se produce después que la fase S ha tenido lugar. Sin embargo las células inhibidas por BBPh mues¬ tran siempre núcleos pequeños debido a que el crecimiento se para antes de la fase S.
Es interesante observar que el compuesto BBPh es ligeramente menos tóxico "in vitro" para células normales LMMB que para células neoplásicas HeLa y ADLD-clon, contrariamente a lo que ocurre con Adriamicina, la cual muestra una toxicidad ligeramente superior para las células normales que para las cé¬ lulas neoplásicas utilizadas en estos ensayos.
II. Efectos "In vivo'
Se prepararon 5 grupos de 6 ratones suizos machos, de dos meses y 25 gr. de peso. Cada animal recibió un transplante de 10 células procedentes de cáncer ascítico de Ehrlich por vía sub¬ cutánea en la región interescapular. Catorce días después, cuando los tumores eran evidentes y medían más de 3 mm de diᬠmetro, los animales se sometieron a diferentes tratamientos. 13
Gruño 1. Recibió una primera dosis in . aoeritoneal de 300 μL de DMSO seguida de dosis subcutáneas idénticas los tre? días si¬ g ientes.
Grupo 2. Recibió una dosis intraoeri oneal de 100 pg de BBPh solubilizado en 300 pL de DMSO, seguida de dosis consecutivas idénticas los tres días siguientes.
Grupo 3. Recibió una sola dosis intraperitoneal de 500 ug de BBPh en 300 pL de DMSO.
Grupo 4. Recibió una sola dosis intraoeritoneal de 1.000 ug de BBPh en 300 pL de DMSO.
Grupo 5. Recibió una sola dosis subcutánea de 4.000 pg de BBPh en solución oleosa.
En las Tablas 1 y 2 se resumen los datos principales relativos a la evolución de los tumores y animales que sobreviven en cada grupo.
Los datos que se recogen en la Tabla 1 indican que el compuesto BBPh produce una clara inhibición del crecimiento tumoral tanto usando DMSO como disolvente (grupos 2 y 3), como soluciones oleosas (grupo 5). Usando DMSO como disolvente vía intraperi¬ toneal (i.p.) en una dosis única de 20 rag/Kg, el Compuesto BBPh demostró ser tóxico. No obstante su dosis letal cincuenta (DL50 = 12 mg/Kg) es mucho mas baja que la de muchos fármacos utili¬ zados en clínica actualmente en el tratamiento de enfermedades malignas tales como la Actinomicina D ( OL-r- * 0.095 mg/Kg), la Vincristina (DL5 - 4.5 mg/Kg), el dicloroplatino II (DL50 - 8.9 mg/Kg) o la daunomicina (LD5 = 9.2 rag/Kg) (12).
Además cuando se administró una solución de BBPh en DMSO (0.1 mg en 0.3 mL de DMSO) cuatro días consecutivos utilizando un tratamiento mixto (una dosis i.p. seguida de tres dosis s.c.)
Figure imgf000015_0001
0.
TABLA 1. EFECTO DEL COMPUESTO BBPh SOBRE EL DESARROLLO DEL TUMOR UTILIZANDO DMSO Y ACEITE C DISOLVENTES r. (f)IΛS
GRUPO DE TRATAMIENTO T/Sn GI-30" ANIMAL TAMAÑO DEL TUMOR (mm ) SUPER I RATONES N< STf Dd -STe I Tr M
CONTROL TRATADO CON DMSO 4/4 0/4 l 3 28 25 58 l x 300 |iL i . p . 2 3 31 3 x 300 pL s . c . 3 4 37 33 58
I 4 π 29 18 58
0 c
> BBPh en DMSO 6/' 2/5 t 1 3 0 135
0) l x O.I g en 300 pL i.p. 2 9 20 11 78
C 3 x 0.1 mg en 300 pL s.c. 3 9 22 13 78 8 (fí 4 9 25 16 78 H 5 11 20 9 53
H C
BBPh en DMSO 6/2 t/2 3 23 20 66 '.
O t x 0.5 mg en 300 pL i.p. O 10 l 125
BBPh en DMSO 6/0
Figure imgf000016_0001
BBPh EN SOLUCIÓN OLEOSA 5/' 3/5 l 9 9 0 131 l x 4.0 mg s.c. 2 9 18 9 64
3 9 19 10 46 8
4 9 34 25 64
5 11 15 4 125
δ.
(a) Relación de número de animales tratados y número de animales que sobreviven a los efectos de toxicidad aguda
(b) Detenimiento del crecimiento tumoral después de 30 díaa
(c) Tamaío del tumor cuando se Inició el tratamiento
(d) Tamaño del tumor 45 días después de Iniciar el trata iento
(e) Diferencia de tamaño entre 450 y ST r (f) Tiempo de supervivencia Individual en días ( ) Tiempo de supervivencia media en ías
)
- _
>
Figure imgf000017_0001
16
Tabla 2. ACTIVIDAD AVTIT MO AL DEL COMP'.ΕSTC BBPh SOBRE CÉLULA DE CAVCER ASCITICO DE EHRLICFÍ I ILIZA ÜO DMSO COM DISOLVENTE
Fármaco De •sis total TST T/Ce muertes
(mg/Kg) (días) t.n tóxicas
Control3 59 0/6
(tratado con DMSO)
BBPh 16^ 84 142f 1/6
BBPh 20c 96 161* 4/6
BBPh 40d 1 Tóxico 6/6 0
3 Una primera dosis i.p. de 0.3 mL de DMSO seguido por dosi s.c. similares los tres días siguientes
° Una primera dosis i.p. de 0.1 mg de BBPh solubilizado e 0.3 mL de DMSO, seguido de dosis s.c. similares los tres día siguientes
15 c Una dosis única i.p. de 0.5 mg de BBPh en 0.3 mL de DMSO
" Una dosis única i.p. de 1.0 mg de BBPh en 0.3 mL de DMSO e T/C ( ) - Supervivencia media de animales tratados (^/Super vivencia media de animales control (C) x 100. (Un compuest puede ser considerado activo cuando el valer de T/C X es > 125%)
∑t
25 17 las muertes tóxica? se reducen drásticamente (T/S = í/5) y el tiempo medio de supervivencia de animales tratados (grupo 2: MST = 84 días) es considerablemente mayor que el mostrado por el control tratado con PMSO (grupo 1: MST = 59 días).
Además es interesante observar que ningún animal perteneciente al grupo 5 (los cuales fueron tratados con una solución oleosa de BBPh administrada por vía s.c. en una única y alta dosis de 160 mg/Kg), experimentó muerte tóxica (T/S = 5/5) y el tiempo medio de supervivencia fué de 86 días (Tabla 1).
Considerando los resultados anteriormente mencionados junto con los valores de T/C % indicados en la Tabla 2, nosotros podemos asegurar que el comnuesto BBPh muestra una clara actividad ant ineoplásica "in vivo" contra células de cáncer ascítico de Ehrlich.
Experimento 2. ACTIVIDAD TRIPANOSOMICIDA
La enfermedad de Chagas producida por Tripanosoma cruzi afecta a casi 12 millones de personas en el mundo y muestra un considerable índice de mortalidad asociado con nuevas infeccio¬ nes. A pesar de esto hasta ahora no existe un tratamiento efec¬ tivo de la enfermedad anteriormente mencionada y únicarente el Nifurtimox y el Benznidazol son utilizados con moderado éxito (13).
Aunque el Tripanosoma cruzi se transmite normalmente por vectores chupadores de sangre, la transfusión sanguínea es tam¬ bién una importante fuente de infección en áreas urbanas y zonas endémicas (14). Consecuentemente hay una urgente necesi¬ dad de desarrollo de nuevos medicamentos efectivos tanto para el tratamiento de la enfermedad de Chagas como Dará la preven¬ ción de su transmisión por transfusión sanguínea (15). 18 Algunos fármacos anticancerosos tales como la mitomicina C y la actincmicina D los cuales interaccionan con ácidos nucleicos, han mostrado actividad contra Tripanosoma cruzi (16). Además la actividad tripanosomicida que muestran en general agentes intercalantes tales como las sales de fenantridinio (por ejemplo el bromuro de etidio) ha sido relaccionada a la cuater- nización del núcleo de fenantridina (17). Siguiendo un corapor- ta ienro similar, la 1,4-bis(n-butilaraino)benzo [g)ftalazina (BBPh) la cual es un agente intercalante potencial capaz de formar cationes de l,4-bis-(n-butilaraino)benzo [g]ftalazinio a PH fisiológico (PKa de BBPh = 8.6), ha mostrado actividades antineoplásicas y tripanosomicidas.
Efectos "In vitro":
La cepa Y. de Tripanozoma cruzi utilizada en este experiment fué aislada en 1953 de un ser humano infectado y se define com cepa "célula dependiente" debido a su afinidad para invadi células del retículo endotelial del sistema macrocítico fagoci tario. Se caracteriza por el predominio de formas tripomasti gores finas y por su elevada virulencia para ratón blanco.
Con el fin de evaluar la actividad del compuesto BBPh se inocu laron ratones NMRI con T. cruzi y en el momento de máxima para siteraia (7-10 días) se sangraron mediante punción cardíaca utilizando heparina como anticσagulante. La sangre infectada s mezcló con sangre normal y 0.5 mL de la mezcla resultante con teniendo una densidad de 500.000 parásitos por mL calculada po el método de Brener (18), se mezcló con 0.5 raL de una solució del compuesto BBPh en solución tampón fosfato salino (PBS) con teniendo 16X de etilenglicol. Se ensayaron cinco dosi diferentes de 1000, 500, 250, 125 y 75 pg/mL de BBPh utilizand tres tubos idénticos para cada una de ellas, y tomando com referencia tubos adicionales conteniendo Control Ct (0.5 mL d sangre infectada y 0.5 mL de PBS) y control Cd (0.5 mL d 19 sangre infectada y 0.5 mL de P^S conteniendo 16% de etilén glicol) .
Después de mantener las muestras anteriormente citadas en un frigorífico a 4°C agitando durante un período de incubación de 24 h, se llevó a cabo un nuevo recuento de parásitos.
Bajo las condiciones anteriormente mencionadas todas las muestras tratadas con el compuesto BBPh mostraron parasitemia negativa (Tabla 3)
Tabla 3. Actividad tripanoso icida "in vitr.o". Examen de sangre de ratón NMRI infectada con T. cruzi (500.000/mL) después de ser tratada con BBPh e incubada 2 -> h a 4βC.
Cd¡ Ctb BBPhc μg/mL)
1000 500 250 125 75
N° Trip/mL 298 247 0 0 0 0 0
a) 0.5 mL de sangre infectada y 0.5 mL de una solución tampón fosfato salino (PBS) conteniendo 16 de etilén glicol
b) 0.5 L de sangre infectada y 0.5 mL de PBS
c) 0.5 mL de sangre infectada y 0.5 L de una solución de BBPh en PBS conteniendo 16% de etilén glicol
20
Experimento 3: ACTIVIDAD TRIC0M0NACIDA
Efectos "In vitro'
Los cultivos de cepas de Trichomonas vagiπalis (Cepa "G") uti¬ lizadas como modelo experimental fueron desarrollados en medio líquido Diamond (TYM) sin agar (100.000 organismos/mL). La 1,4- bis(n-butilamino)benzo^g ftalazina (BBPh) se añadió a los cul¬ tivos a las dosis preestablecidas 6 h después de la resiembra (hora o); los recuentos se efectuaron a las 24 h y 48 h de incubación a 37°C. Las concentraciones mínimas de inhibición (CMI) y citocida (CMC) se establecieron de acuerdo con las de¬ finiciones propuestas por Escario y col. (19). Los datos resul¬ tantes son los siguientes:
Compuesto Actividad Tricoraonacida
CMI CMC
Metronidazol 4-8 8 BBPh 5-10 10-25
A partir de los valores anteriores puede observarse que la ac¬ tividad tricoraonacida del compuesto BBPh es muy próxima al que exhibe el metronidazol tomado como fármaco de referencia en este experimento.
Re f erenc i a s y no tas
( 1 ) F . Arcamone "Doxorub i c in Ant i cancer Ant ib iot ics " , Academic Press , Nev York ^ 19 1 )
(2) R. H. Ada son, Cáncer Chemother. Reo., 1974, 58, 293.
(3) I. E. Smith, Cáncer Treat Rev. , 1983, W , 103.
(4) J. W. Jov-_, S. M. Sondhi, S. B. Mandal y J. Murphy, J. Ore. Cheπ., 1^82, £7, 4304. —
(5) H.D.H. Shovalter, J. L. Johnson, L. M. Werbel, . R. Leooold, R. C. Jac son, E. F. Elslager, J. Med. Chem., 1984, 2_7, 255.
(6) L. Campavo v P. Navarro. Patente Española n° 533464 (1984)
(7) L. Ca oavo, F. H. Cano, C. Foces-Poces v P. Navarro, J. Chem. Soc, Per in Trans II, 1987, 569-573
(8) E. Giralt, M. Pons, L. Campayo y P. Navarro. Resultados sin publicar.
(9) L. Carapayo v P. Navarro, Eur. J. Med. Chem. Chem. Ther. 1986, 21, 143-149.
(10) L. Campayo, B. Jiménez, T. Manzano, P. Navarro, Synthesis, 1985, 1Q7-200.
(11) I. Alvarez, "Trenes in Cáncer Research S-3", Ed. Servicio Editorial de la Universidad del País Vasco, 1986, p 199- 218
(12) F. M. Shabel, D. P. Griswold, T. H. Corbett, W. R. Laster, J. G. Mayo y H. H. Lloyd, "Methods in Cáncer Research", vol 17, Cáncer Drug Developpraent Part B. Ed. por V. T. Devita y H. Bush, New York, Academic Press IN. 1979, p 3-51.
(13) L.S. Filardi, Z. Brener, Trans. R. Soc. TΓOP. Med. Hyg., 81. (5), 755-9 (1987).
(14) H. M. Souza, C. A. Moráis, J. R. Mineo. Rev. da Soc. Brasil de Med. Trop., 1985, 1_8 (1), 11-15.
(15) D. J. Hammond, J. Hogg, W. E. Gutteridge, Sxp. Parasitol., 1985, 60. 32-42. 22 fl6") J. F. Fernandez, M. Halsman v 0. Castellani, Nature (Londoπ), 1965, .207, IOD4-1005. '
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(18) Zi-. 4Br,ener. Adv. in Phamacol. and Che_m_o_t_h_er_., 1975, _13,
(19) J. A. Escario, A. Sanchez-Souza, C. Gómez-Criado, M. L. Jiménez, E. A. Fernández-Jorg y F. Baquero. Ann. Iπst. Pasteur, 1985, 136A, 371.

Claims

23Reivindicaciones
1. Un compuesto de fórmula
Figure imgf000025_0001
donde,
El resto arilo puede estar mono- ó disustituido en cualquier posición del anillo C (cuando q es 1 ó 2 respectivamente) ó puede estar no sustituido (cuando q es o).
R es un grupo alquilo bajo, arilo, alcoxilo, nitro, amino, alquilamino ó acilanino.
y R2 pueden ser iguales ó diferentes y cada uno de ellos representa hidrógeno, "alquilo bajo", alcoxialquilo, alquil- aminoalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilal- quilén, un anillo heterocí lico ligado a los nitrógenos directamente a través de una cadena alquilen lineal ó ramifica¬ da, ó Rj y R junto con el nitrógeno al cual están unidos forman parte de un grupo pirrolidino, piperidino, morfoiino, piperazino, 4-alquiloiperazino ó 4-arylpiperazino.
0 una sal de 1 ,4-bis(amino)benzo [gj f talazinio de fórmula
Figure imgf000025_0002
/1
24 donde R_, - y 2 9e definen como anteriormente, n es 1 ó 2, X es hidrógeno ó grupos metilo ó etilo e Yn~ es cloruro, bromuro, ioduro, el anión de un ácido oxácido ó de un ácido orgánico.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula I donde el resto arilo no está sustituido (q es o), j es hidrógeno y R representa hidrógeno ó grupos alquilo bajo, acoxialquilo, alquilaminoalquilo, arilo, aralquilc, cicloalquilo, cicloal- quilalquilén, ó un anillo heterocíclico ligado a los nitrógenos directamente ó por una cadena alquilen, lineal ó ramificada.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula I donde el resto arilo está monosustitutido (q es 1) en el átomo de car¬ bono C-6 y R representa un grupo alquilo bajo, arilo, alkoxilo, nitro, amino, alquilamino ó acilaπino.
4. Un compuesto de las reivindaciones 1 y 3 de fórmula I donde R^ es hidrógeno y 2 representa hidrógeno, un grupo alquilo ba¬ jo, alcoxialquilo, alquilarainoalquilo, arilo, aralquilo, ciclo- alquilo, cicloalquilalquilén, ó un anillo heterocíclico ligado a los nitrógenos directamente ó por una cadena alquilen lineal ó ramificada.
5. Un compuesto de las reivindicaciones 1-4 de fórmula II donde el resto arilo no está sustituido (q es o), X es hidrógeno ó un grupo metilo ó etilo, n es 1 ó 2 e Yn~" es cloruro, bromuro, ioduro, un anión de un ácido oxácido ó de un ácido orgánico.
6. Un compuesto de las reivindicaciones 1-5 donde el resto arilo puede estar raonosustituido en el Carbono C-6 del anillo C (cuando q es 1) ó puede estar no sustitutido (cuando q es 0), R es hidrógeno, ó un grupo metoxilo ó dimetiiamino, Rt es hidrógeno y R es hidrógeno, ó un grupo alquilo conteniendo de 1 3 6 átomos de carbono en configuración lineal ramificada ó cíclica.
7. l,4-bis(butilamino)benzo(g] ftalazina.
8. Cloruro de 1 ,4-bis(but ilamino) 3(2 )H-benzo [gj f talazinio.
9. 1 , 4-bis(butilamino)-6-metoxi-benzoCgj tfalazina.
10. Una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en una mezcla con un transportador farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto acorde con cualquiera de 13S reivindicaciones l a la 10 para uso como medicamento para la. terapia del cáncer.
12. Un compuesto acorde con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 10 para uso como medicamento para la terapia de la en¬ fermedad de Chagas.
13. Un compuesto acorde con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 10 para su uso como medicamento para la terapia de la tripanosomiasis y otras enfermedades Protozoarias.
14. Un proceso para preparar un compuesto de cualquiera de las reividicaciones 1 a la 9 el cual comprenda la reacción de una 1,4-diclorobenzo (gj ftalazina de fórmula
Figure imgf000027_0001
donde el resto ariio puede estar mono- ó disustituido en cualquier posición factible del anillo C (cuando q seft 1 ó 2 respectivamente) ó puede estar no sustituido (cuando q es o) y R se define como anteriormente, con una amina de fórmula:
N H
donde Ri and 2 se definen como anteriormente.
Reivindicaciones para los estados contratantes siguientes; G?, ES,
15. n proceso para preparar un compuesto de fórmula
Figure imgf000028_0001
donde ,
El resto arilo puede estar mono- ó disustituido en cualquier posición del anillo C (cuando q es 1 ó 2 respectivamente) ó puede estar no sustituido (cuando q es o), R representa grupo alquilo bajo, arilo, alcoxilo, nitro, amino, alquilamino ó acilamino.
R^ y R2 son iguales ó diferentes y representan cada uno hidró¬ geno, alquilo bajo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilén, un anillo hetero¬ cíclico ligado a los nitrógenos directamente ó por una cadena 27 alquilen lineal ó ramificada, ó -, y P.-, junto con el nitrógeno al cual están unidos forman parte simultáneamente de un grupo pirrolidino, piperidino, orfolino, oiperazino, 4-alquiloipera- zino ó 4-aril-piperazino.
El cual comprende la reacción de una 1 ,4-diclorobenzo •. g tala- zina de fórmula
Figure imgf000029_0001
donde R de define como anteriormente, con una amina de fórmula
1\ R2
N-
donde Ri y 2 se definen como anteriormente.
O una sal de 1 ,4-bis(araino)benzo g] f talazinio de formula
Figure imgf000029_0002
donde R_, R^, 2. n e Y se definen como anteriormente y X es hidrógeno ó un grupo metilo ó etilo. Cuya formación implica la reacción de una 1,4-bis(amino)benzo[g ftaiazina de fórmula
Figure imgf000030_0001
(donde RQ, R^ y 2 se definen como enteriormente), con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y otros ó halu- ros de alquilo tales como cloruro de metilo ó cloruro de etilo.
16. Un proceso acorde con la reivindicación l para preparar un compuesto de fórmula I donde el resto ariio no está sustituido (q es 0), R^ es hidrógeno y R2 es hidrógeno, alquilo bajo, alcoxialquilo, alquilaminoalquiio, ariio, aralquilo, cicloal¬ quilo, cicloalquilalquilén ó un anillo heterocíclico ligado a los nitrógenos directamente ó por medio de una cadena alquilen lineal ó ramificada.
17. Un proceso acorde con la reivindicación l para preparar un compuesto de fórmula I donde el resto arilo está monosutituido (q es 1) en el carbono C-6 y R es un grupo alquilo bajo, arilo, alcoxilo, nitro, amino, alquilamino ó acilamino.
18.Un proceso acorde con la reivindicación 1 para preparar un compuesto de la reivindicación 3, de fórmula I, donde R^ es hidrógeno y R2 es hidrógeno ó un grupo alquilo bajo, alcoxi¬ alquilo, alquilaminoalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilén, ó un anillo heterocíclico ligado a los átomos de nitrógeno directamente ó por medio de una cadena alquilen lineal ó ramificada.
J?-Un proceso acorde con la reivind cación 1 para preparar un compuesto de fórmula II donde el resto arilo no está sustituido (q es 0"., X es hidrógeno ó un grupo metilo ó etilo, n es 1 ó 2 e Yn~ es cloruro, bromuro, ioduro, un anión de un ácido oxácido ó un ácido orgánico.
20. Un proceso acorde con la reíviciación 1 para preparar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-5 donde el resto arilo puede estar monosusti uido en el carbono C-6 (cuando q es 1 ) ó puede estar no sustituido (cuando q es o), P. es hidrógeno y es hidrógeno ó un grupo alquilo conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono en ccnfi uración lineal, ramificada ó cíclica.
21.Un proceso acorde con la reivindicación 1 para preparar 1,4- bis(n-butilamino)benzo [g] ftalazina.
22.Un procedimiento acorde con la reivindicación 1 para prepa¬ rar cloruro de 1 , 4-bis(n-butilamino)-3(2)H-benzo [g} ftalazina.
23 Un procedimiento acorde con la reivindicación 1 para preparar l,4- is(n-butilamino)-6-meto i-benzo { g'\ ftalazina.
24 Utilización de un compuesto de cualquiera de las reivindi¬ caciones 1-9 para preparar un medicamento para el tratamiento del cáncer.
25 Utilización de un compuesto de cualquiera de la reivindica¬ ciones 1-9 para preparar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.
26 Util ización de un compue s to de cualquiera de las reivin- diaciones 1-9 para preparar un medicamento para el tratamiento de la tripanosomi a s is y otras enfermedades protozoarias .
H OJ A S U ST I T U I D A
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