ES2234935T3 - Agentes antitumorales de tioxantenona. - Google Patents
Agentes antitumorales de tioxantenona.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula en la que: (1) n es 2 ó 3; R1 y R2 con independencia entre sí son alquilo inferior; Q es un resto elegido entre el grupo formado por CH2NHR3, CH2N(R4)SO2R7, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR5R6, CH2N(R4)C(O)R7, CH2N(C2H5)CHO y CH2N(R4)P(O)(O-alquilo inferior)2; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es hidrógeno, alquilo inferior o Ar; R5 es hidrógeno, alquilo inferior o Ar; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; R7 es alquilo inferior o Ar; R8 es hidroxi; Ar es fenilo o fenilo sustituido por metilo, metoxi, hidroxi, halógeno o nitro; y R9 y R10 con independencia entre sí son alquilo inferior; en los que alquilo inferior indica hidrocarburos lineales, ramificados o cíclicos que tienen cuatro átomos de carbono o menos; o bien (2) n es 2; R1 y R2 son etilo; Q es CH2NHCHO; y R8 es 7-metoxi; o una sal de adición de ácido o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Agentes antitumorales de tioxantenona.
La presente invención se refiere a nuevas
1-[[(dialquilamino)alquil]amino]-tioxantenonas
sustituidas en posición 4, a composiciones farmacéuticas que
contienen las tioxantenonas, a métodos para tratar tumores con las
tioxantenonas y a métodos para tratar el cáncer en mamíferos con las
composiciones que contienen las tioxantenonas.
Nabih y Elsheikh [J. Pharm. Sci. 54,
1672-1673, 1965] describen la
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-4-[(dietilamino)metil]tioxanten-9-ona.
No se demuestra utilidad alguna del compuesto.
Collins y Rosi, patente US-3 745
172, describen como producto intermedio de la síntesis de agentes
antifúngicos y antitumorales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y como agente antihelmíntico y
antibacteriano:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rosi y Peruzotti, patente US-3
312 598, describen el ácido
1-[[2-(dietilamino)etilamino]-9-oxo-9H-tioxanteno-4-carboxílico
como subproducto de la fermentación, que no tiene utilidad
descrita.
Blanz y French [J. Med. Chem. 6,
185-191, 1963] describen la síntesis de una serie de
tioxantenonas relacionadas con la lucantona y los resultados de
ensayar estos compuestos contra la leucemia y dos tumores sólidos.
Entre los compuestos descritos están
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es metilo, metoxi o
etoxi.
Yarinsky y Freele [Journal of Tropical Medicine
and Hygiene 73, 23-27, 1970] describen como
agente antiquistosómico:
\vskip1.000000\baselineskip
Palmer y col. [J. Med. Chem.
31, 707-712, 1988] describen el
monoclorhidrato de la
N-[2-(dimetilamino)etil]-9-oxo-9H-tioxanteno-4-carboxamida
que se ha probado "in vitro" contra la leucemia murina
(L1210) e "in vivo" contra células de la leucemia P388 y
consideraron que no merecía la pena seguir investigándolo como
potencial agente
antitumoral.
Archer, patente US-4 539 412,
describe compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, cuando X =
S:
R^{1} y R^{2} se eligen individualmente entre
alquilos inferiores y, juntos, se eligen entre pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y piperazinilo sustituido
sobre N; y
R^{3} es H o hidroxi;
en la que, cuando X =
O:
R^{1} y R^{2} se eligen individualmente entre
alquilos inferiores y, juntos, se eligen entre pirrolidinilo,
piperidilo, morfolinilo, piperazinilo y piperazinilo sustituido
sobre N; y
R^{3} es hidroxi.
Se dice que estos compuestos son útiles como
agentes antitumorales.
Archer y col. [J. Med. Chem. 31,
254-260, 1988] describen compuestos de la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R = C_{2}H_{5}, R' =
H, R'' = CH_{2}OH (ejemplo
1);
R = CH_{3}, R' = OH, R'' = CH_{2}OH (ejemplo
2);
R = C_{2}H_{5}, R' = H, R'' =
CH_{2}OCONHCH_{3} (ejemplo 4);
R = CH_{3}, R' = OH, R'' =
CH_{2}OCONHCH_{3} (ejemplo 5);
R = C_{2}H_{5}, R' = H, R'' =
CH_{2}OCONHC_{6}H_{5} (ejemplo 23);
R = C_{2}H_{5}, R' = H, R'' =
CH_{2}OCONHC_{3}H_{7} (ejemplo 24);
R = C_{2}H_{5}, R' = H, R'' =
CH_{2}OCONHC_{4}H_{9} (ejemplo 25);
R = C_{2}H_{5}, R' = H, R'' =
CH_{2}OCOOCH_{3} (ejemplo 26);
R = C_{2}H_{5}, R' = H, R'' =
CH_{2}OCOCH_{3} (ejemplo 27) o
R = C_{2}H_{5}, R' = H, R'' =
CH_{2}OCOC_{6}H_{3}(NO_{2})_{2} (ejemplo
28);
y los resultados obtenidos de las pruebas de la
actividad antitumoral y/o antiquistosomicida de estos
compuestos.
Según la presente invención se proporciona un
compuesto de la fórmula I
en la que: (1) n es 2 ó
3;
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son
alquilo inferior;
Q es un resto elegido entre el grupo formado por
CH_{2}NHR^{3}, CH_{2}N(R^{4})SO_{2}R^{7},
CH_{2}NHCHO, CH=N-Ar,
C(O)NR^{5}R^{6},
CH_{2}N(R^{4})C(O)R^{7},
CH_{2}N(C_{2}H_{5})CHO y
CH_{2}N(R^{4})P(O)(O-alquilo
inferior)_{2};
R^{3} es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior o Ar;
R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior o Ar;
R^{6} es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{7} es alquilo inferior o Ar;
R^{8} es hidroxi;
Ar es fenilo o fenilo sustituido por metilo,
metoxi, hidroxi, halógeno o nitro; y
R^{9} y R^{10} con independencia entre sí son
alquilo inferior;
en los que alquilo inferior indica hidrocarburos
lineales, ramificados o cíclicos que tienen cuatro átomos de carbono
o menos;
o bien
(2) n es 2; R^{1} y R^{2} son etilo; Q es
CH_{2}NHCHO; y R^{8} es 7-metoxi;
o una sal de adición de ácido o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos son útiles para el tratamiento de
tumores en mamíferos.
Alquilo inferior, empleado en esta descripción,
indica hidrocarburos lineales, ramificados o cíclicos que contienen
cuatro átomos de carbono o menos. Halógeno significa bromo, cloro o
flúor. El término alcoxi inferior indica sustituyentes alquiloxi
lineales o ramificados que tienen de uno a cuatro átomos de carbono,
por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
sec-butoxi y similares.
Los compuestos preferidos dentro del alcance de
la parte (1) son aquellos, en los que Q es un resto elegido entre
el grupo formado por CH_{2}NHR^{3},
CH_{2}N(R^{4})SO_{2}R^{7}, CH_{2}NHCHO,
CH=N-Ar, C(O)NR^{5}R^{6},
CH_{2}N(R^{4})C(O)R^{7},
CH_{2}N(C_{2}H_{5})CHO y
CH_{2}N(R^{4})P(O)(O-alquilo
inferior)_{2}; y R^{4} es hidrógeno o alquilo inferior,
en especial cuando Ar es fenilo o fenilo sustituido por metilo,
metoxi, halógeno o nitro. Son preferidos en particular aquellos, en
los que n es 2, tanto R^{1} como R^{2} son etilo, R^{3} es
hidrógeno o metilo y R^{7} es alquilo inferior y en especial
1-[[2-(dietilamino)etil)-amino]-4-[(metilamino)metil)-7-hidroxitioxanten-9-ona
y
N-[[1-(2-(dietilamino)etil)amino]-7-hidroxi-9-oxotioxanten-4-il]metil]metanosulfonamida.
Los compuestos más preferidos son el
N-[[1-[[2-(dietilamino)etil)-amino]-9-oxotioxanten-4-il]metil]carbamato
de metilo y el
N-[[1-[[2-(dietilamino)etil)amino]-7-metoxi-9-oxotioxanten-4-il]metil]carbamato
de metilo.
La invención se refiere además a composiciones
para tratar tumores y cáncer de mamíferos, que contienen compuestos
de la fórmula I junto con excipientes o diluyentes
farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere además a un método para
el uso de un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de
tumores de mamíferos, que consiste en administrar al mamífero un
compuesto de la fórmula I.
La invención se refiere además a un método de uso
de un compuesto de la fórmula I para el tratamiento del cáncer en un
mamífero que consiste en administrar al mamífero una composición de
un compuesto de la fórmula I junto con excipientes o diluyentes
farmacéuticamente aceptables.
La síntesis de los compuestos de la invención se
representa en los esquemas A, B y C:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
A
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Esquema
B
Los compuestos de la fórmula III (fórmula I en la
que Q es -CH=N-Ar) pueden sintetizarse calentado a
reflujo un aldehído de la fórmula II junto con un equivalente de la
anilina apropiada en un disolvente inerte, azeotrópico, con
preferencia el xileno o el tolueno.
Los compuestos de la fórmula IV pueden obtenerse
a partir de un aldehído de la fórmula II calentándolo entre 150ºC y
185ºC en presencia de 5-17 equivalentes de ácido
fórmico en formamida, N-alquilformamida o
N-Ar-formamida, como disolvente.
Las condiciones ya son conocidas en la técnica de la reacción de
Leuckart. Los compuestos de la fórmula V se obtienen a continuación
por hidrólisis ácida de la formamida.
Los compuestos de la fórmula VI (fórmula I, en la
que Q es -CH_{2}N(R^{4})SO_{2}R^{7}) pueden
sintetizarse por sulfonilación de la amina V con un ligero exceso
de un cloruro de (alquilo inferior)sulfonilo o de
arilsulfonilo en (a) un disolvente idóneo, con preferencia piridina,
entre 0º y 50ºC; o bien
(b) un disolvente idóneo, por ejemplo el
diclorometano, en presencia de un exceso de una base, por ejemplo la
trietilamina, en un intervalo de temperaturas comprendido entre 0ºC
y la temperatura ambiente.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula
VI, en la que R^{4} es alquilo inferior, pueden sintetizarse por
sulfonilación de la amina V, en la que R^{4} es hidrógeno, ya
descrita anteriormente, y posterior tratamiento de la sulfonamida
resultante VI, R^{4} es hidrógeno, con un exceso de una base, con
preferencia hidruro sódico, en un disolvente idóneo, por ejemplo el
tetrahidrofurano o la N,N-dimetilformamida, y
posterior tratamiento con un exceso de un haluro de alquilo
inferior a una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de
ebullición del disolvente empleado.
Las carboxamidas de la fórmula IX pueden
sintetizarse por reacción del aldehído II con un exceso de
5-6 veces el clorhidrato de la hidroxilamina en
piridina, que contiene opcionalmente un
co-disolvente, y posterior deshidratación de la
oxima (VII) por tratamiento con un exceso de anhídrido acético y
calentamiento en un disolvente inerte de alto punto de ebullición,
por ejemplo el xileno, y finalmente la hidrólisis parcial del
nitrilo (VIII) en ácido sulfúrico concentrado. En los casos en los
que se desee que R^{5} y R^{6} sean distintos de hidrógeno, la
amida IX puede hidrolizarse también en el ácido correspondiente en
KOH al 16% en alcohol y el ácido puede condensarse con la amida
apropiada empleando procedimientos bien conocidos de la técnica.
Los compuestos de la fórmula X (fórmula I, en la
que Q es CH_{2}N(R^{4})C(O)R^{7})
pueden sintetizarse por acilación de la amina V con un exceso de
cloruro de ácido alquilo inferior o de cloruro de ácido de arilo en
un disolvente idóneo, por ejemplo la piridina, opcionalmente en
presencia de un co-disolvente, con preferencia el
diclorometano, en un intervalo de temperaturas comprendido entre 0ºC
y 50ºC.
Los compuestos de la fórmula XI (fórmula I, en la
que Q es
CH_{2}N(R^{4})P(O)(O-alquilo
inferior)_{2}) pueden sintetizarse por tratamiento de la
amina V con un exceso de un fosforocloridato de di(alquilo
inferior) idóneo en un disolvente apropiado, por ejemplo en
diclorometano, en presencia de un exceso de una base, con
preferencia la trietilamina, a una temperatura comprendida entre 0ºC
y 50ºC.
Esquema
C
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El aldehído II puede obtenerse por el método
descrito en la patente US-3 294 803, por oxidación
con MnO_{2} del alcohol obtenido por el método de la patente
US-3 711 512 o por métodos descritos seguidamente en
los ejemplos.
Para efectuar cambios en los grupos funcionales
de los compuestos de la invención pueden utilizarse las
transformaciones químicas simples que son convencionales y
perfectamente conocidas de los expertos en química, por ejemplo la
desalquilación de éteres de (alquilo inferior)-arilo
para obtener los correspondientes derivados fenol.
Los compuestos de la fórmula I son útiles tanto
en la forma de base libre como en la forma de sales de adición de
ácido, ambas formas están contempladas en el alcance de la
invención. Las sales de adición de ácido son en algunos casos una
forma más conveniente para el uso y en la práctica el uso de la
forma sal supone de forma inherente el uso de la forma base. Los
ácidos que pueden utilizarse para obtener las sales de adición de
ácido incluyen con preferencia aquellos que producen, cuando se
combinan con la base libre, sales medicinalmente aceptables, es
decir, sales cuyos aniones son relativamente inocuos para el
organismo animal en las dosis medicinales de las sales, de modo que
las propiedades beneficiosas inherentes a la base libre no viciadas
con los efectos laterales atribuibles a los aniones. En la puesta en
práctica de la presente invención es conveniente formar las sales
clorhidrato, fumarato, toluenosulfonato, metanosulfonato o maleato.
Sin embargo hay otras sales medicinalmente apropiadas dentro del
alcance de la invención que son las derivadas de otros ácidos
inorgánicos o de ácidos orgánicos. Las sales de adición de ácido de
compuestos básicos se obtienen disolviendo la base libre en una
solución acuosa de alcohol que contenga el ácido apropiado y
aislando la sal por concentración de la solución por evaporación, o
por reacción de la base libre y el ácido en un disolvente orgánico,
en este caso la sal se separa directamente, se precipita en un
segundo disolvente orgánico o puede obtener por concentración de la
solución. Aunque son preferidas las sales medicinalmente aceptables
de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido
están comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la
forma de base libre, incluso si la sal particular que se desea de
por sí únicamente en forma de producto intermedio, como ocurre por
ejemplo cuando la sal se forma solamente con fines de purificación o
de identificación, o cuando se utiliza como producto intermedio
para obtener una sal medicinalmente aceptable por procedimientos de
intercambio iónico.
Las estructuras de los compuestos de la invención
se establecen por el modo de síntesis y por uno o varios análisis
elementales y espectroscopía infrarroja, ultravioleta y de
resonancia magnética nuclear. El curso de las reacciones y la
identidad y homogeneidad de los productos se evalúan por
cromatografía de capa fina (CCF) o por cromatografía líquida de
gases (GLC). Los puntos de fusión se indican como grados C y no se
corrigen. Los materiales de partida son productos comerciales o
pueden obtenerse por procedimientos ya conocidos de la técnica.
La invención se ilustra ahora con referencia a
los siguientes ejemplos, pero no se pretende limitarla a dichos
ejemplos.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH=N-C_{6}H_{5}; R^{8} = H; n = 2)
En un aparato con trampa
Dean-Stark se mantiene en ebullición a reflujo
durante 8 horas una mezcla de 17,7 g (50 mmoles) del
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-9-oxo-tioxanteno-4-carboxialdehído
y 15,1 g (150 mmoles) de anilina en 100 ml de tolueno. La
cromatografía CCF a través de alúmina con una mezcla 10/10/2 de
cloroformo/hexano/isopropilamina indica que la reacción es
incompleta. Se elimina el tolueno por destilación, se añaden 25 ml
de anilina y se mantiene la mezcla en reflujo durante 4 horas. Se
añaden 50 ml de xileno y se mantiene la reacción de nuevo en reflujo
durante 3 horas. Se eliminan con vacío el disolvente y el exceso de
anilina y se recristaliza el residuo en benceno, obteniéndose 19,9 g
del producto en bruto. Este se recristaliza aproximadamente en 1,5
l de hexano, obteniéndose 15,8 g (86%) de producto, de p.f.
125-126ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q = CH_{2}NHCHO;
R^{8} = H; n = 2)
Se calienta a 160ºC durante 1 hora una solución
de 35,4 g (0,1 moles) del
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-9-oxo-tioxanteno-4-carboxialdehído,
420 ml de formamida y 50 ml (1 mol) de ácido fórmico. Se enfría la
mezcla reaccionante, se vierte sobre 2 l de agua y se basifica con
50 ml de una solución de hidróxido sódico al 35%. Se separa el
precipitado gomoso por filtración y se seca con vacío. Se disuelve
el precipitado seco en 1,5 l de acetato de etilo caliente, se trata
con carbón y se cristaliza por enfriamiento. Se filtra el producto,
se lava con acetato de etilo y se seca, obteniéndose 29,0 g (75%)
del producto, de p.f. 154-155ºC.
(No acorde con la
invención)
(IV: R^{1} = R^{2} = Et; R^{4} = Me;
R^{8} = H; n = 2)
Por un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 2 se obtienen 24,6 g de la N-metilformamida
a partir de 35,4 g (0,1 moles) del
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-9-oxo-tioxanteno-4-carboxialdehído,
394 g de la N-metilformamida y 50 ml de ácido
fórmico. Se recristaliza el producto en 150 ml de acetona,
resultando con un p.f. de 127-130ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}-NH_{2}; R^{8} = H; n = 2)
Se calienta en un baño de vapor durante 1 hora
una solución de 24,4 g (64 mmoles) de la formamida del ejemplo 2 en
240 ml de ácido clorhídrico 2N. Se enfría la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente, se basifica con hidróxido sódico acuoso del
35% y se recoge por filtración el precipitado amarillo resultante.
Se disuelve el producto en benceno, se trata con carbón, se seca con
sulfato magnésico, se filtra y se somete a destilación azeotrópica
para eliminar las trazas de agua. Se seca el residuo, se
cristalizada en metano e isopropanol con adición de ácido
clorhídrico etéreo. Se cristaliza el sólido resultante en diversas
recogidas en metanol, obteniéndose 10,6 g del producto, de p.f.
270-272ºC en forma de sal diclorhidrato.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}-NHCH_{3}; R^{8} = H; n = 2)
Por un procedimiento precisamente similar al del
ejemplo 4 se obtienen 10,5 g de metilamina en forma de diclorhidrato
hemihidratado a partir de 14,6 g (37 mmoles) de la
N-metilformamida del ejemplo 3 y 150 ml de ácido
clorhídrico 2N. El producto funde a 241-243ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}; R^{8} = H; n = 2)
Se enfría en un baño de hielo una solución de
10,65 g (30 mmoles) de la base libre de la amina del ejemplo 4 en
100 ml de piridina y se le añaden en una porción 4 g (35 mmoles) de
cloruro de metanosulfonilo. Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 2 horas y se vierte sobre 750 ml de agua que
contiene 2 g de hidróxido sódico. Se recoge el precipitado de color
amarillo oscuro, se lava con agua y se seca con vacío durante una
noche. Se obtiene una segunda recogida añadiendo un exceso de
hidróxido sódico al líquido filtrado y filtrando el sólido
resultante. Se reúnen los precipitados, se secan y se recristalizan
en benceno, obteniéndose 6,4 g de la metanosulfonamida, de p.f.
169-170ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q = CONH_{2};
R^{8} = H; n = 2)
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 0,5
horas una suspensión de 74 g (0,23 moles) del
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-9-oxo-tioxanteno-4-carboxialdehído
y 74 g (1,06 moles) de clorhidrato de hidroxilamina en 400 ml de
piridina y 400 ml de etanol, después se añaden 70 ml de agua para
lograr una solución homogénea. Se calienta la solución durante 2
horas más y se deja en reposo a temperatura ambiente durante 14
horas. Se filtra la oxima cristalina resultante, obteniéndose un
rendimiento cuantitativo, p.f. 215-218ºC.
En un baño de vapor se calientan por poco tiempo
123 g de la oxima en 180 ml de anhídrido acético para lograr que se
disuelvan. Se enfría la solución, se le añaden 100 ml de HCl 1,8 M
en éter y se diluye la suspensión resultante con 500 ml de éter. Se
mantiene la suspensión en reposo a 0ºC durante 14 horas y se filtra.
Se prepara una suspensión del residuo (123 g, p.f.
109-112ºC) en 250 ml de xileno y se mantiene en
reflujo durante 20 min. Se enfría la mezcla y se filtran 71,3 g del
nitrilo, de p.f. 265ºC.
Se agitan 10 g de nitrilo en 200 ml de
H_{2}SO_{4} conc. a temperatura ambiente durante 3 días. Se
neutraliza la mezcla reaccionante con NH_{4}OH conc. y se separa
el residuo por filtración. Se digiere el residuo en una mezcla
caliente de EtOAc/EtOH, se filtra y cristaliza el producto de la
solución enfriada, de p.f. 241-243ºC. Se disuelve en
etanol y se le añade un equivalente de HCl en etanol. Se obtienen 6
g del clorhidrato de la amida, de p.f.
271-272ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}N(CH_{3})SO_{2}CH_{3}; R^{8} = H; n =
2)
En un baño de hielo se enfría a 0ºC una solución
de 1,5 g (3,5 mmoles) de la metanosulfonamida del ejemplo 6 en THF
(60 ml) y se le añade NaH (0,16 g, 4,0 mmoles). Se calienta la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se agita durante 10
minutos, después se le añade yoduro de metilo (0,25 ml, 4,0 mmoles).
Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 24
horas y de elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo
por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con
cloroformo (100%), después con isopropilamina al 1% en cloroformo,
de este modo se obtienen 1,15 g (74%) de la
N-metilmetanosulfonamida en forma de polvo amarillo,
de p.f. 175-177ºC. Se trata también la base libre
con ácido metanosulfónico en metanol, obteniéndose la sal
metanosulfonato, de p.f. 194-195,5ºC (que se marca a
continuación como ejemplo 8a).
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHSO_{2}Ph; R^{8} = H; n = 2)
Aplicando un procedimiento sustancialmente
similar al descrito en el ejemplo 6 se obtienen 2,4 g (57%) de la
fenilsulfonamida en forma de sal del ácido metanosulfónico
partiendo de 2,54 g (7,15 mmoles) de la base libre de la amina del
ejemplo 4, piridina (50 ml) y cloruro de bencenosulfonilo (1,1 ml,
8,62 mmoles) y posterior tratamiento con ácido metanosulfónico en
metanol. Se recristaliza el producto en etanol.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHC(O)CH_{3}; R^{8} = H; n = 2)
Aplicando un procedimiento sustancialmente
similar al descrito en el ejemplo 6 se obtienen 2,3 g (52%) de la
acetamida en forma de sólido anaranjado partiendo de 4,15 g (11,7
mmoles) de la base libre de la amina del ejemplo 4, piridina (60 ml)
y cloruro de acetilo (0,82 ml, 11,53 mmoles). Se recristaliza el
producto en acetona, después de lo cual funde a
182-183ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHC(O)Ph; R^{8} = H; n = 2)
Aplicando un procedimiento sustancialmente
similar al descrito en el ejemplo 6 se obtienen 1,02 g (68%) de la
benzamida en forma de polvo amarillo, a partir de 1,17 g (3,29
mmoles) de la base libre de la amina del ejemplo 4, piridina (25 ml)
y cloruro de benzoílo (0,42 ml, 3,62 mmoles). Se purifica el
producto por cromatografía de columna a través de gel de sílice,
empleando como eluyente cloroformo (100%) y después isopropilamina
al 1% en cloroformo y por posterior recristalización en acetato de
etilo. El producto funde a 161-163ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHP(O)(OEt)_{2}; R^{8} = H; n = 2)
Se trata una solución de 2,28 g (6,41 mmoles) de
la base libre de la amina del ejemplo 4, CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y
trietilamina (2 ml) a 0ºC con fosforocloridato de dietilo (1,0 ml,
6,9 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 2 horas,
después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el
disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de
columna a través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo
(100%), después con metanol al 5% en acetato de etilo y finalmente
con una mezcla 5/5/90 de metanol/isopropilamina/acetato de etilo, de
este modo se obtienen 2,28 g (72%) de la
dietil-fosforamida en forma de sólido amarillo, p.f.
108-110ºC cuando se ha recristalizado en acetato de
etilo.
(No acorde con la
invención)
(IV: R^{1} = R^{2} = Et; R^{4} = Et;
R^{8} = H; n = 2)
Se calienta a 170ºC durante 4 horas una solución
de 2,0 g (5,6 mmoles) del
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-9-oxo-tioxanteno-4-carboxaldehído,
N-etilformamida (24,0 ml) y ácido fórmico (3,0 ml,
79,5 mmoles). Se enfría la mezcla reaccionante, se vierte sobre agua
y se basifica con hidróxido sódico del 10%. Se obtiene un sólido que
se recoge por filtración y se lava con agua. Se recoge el residuo
sólido en cloroformo/agua y se separa la fase orgánica y se seca con
Na_{2}SO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica
el residuo por cromatografía radial, eluyendo con una mezcla de
0,5/1/98,5 de isopropilamina/metanol/acetato de etilo, de este modo
se obtienen 1,32 g (57%) de la N-etilformamida en
forma de sólido anaranjado, de p.f. 75-77ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHC_{2}H_{5}; R^{8} = H; n = 2)
Aplicando un procedimiento sustancialmente
similar al descrito en el ejemplo 4 se obtienen 1,29 g (92%) de la
etilamina en forma de diclorhidrato partiendo de 1,3 g (3,2 mmoles)
de la N-etilformamida del ejemplo 13 y 10,8 ml de
ácido clorhídrico 2N. Se recristaliza el producto en
etanol/tetrahidrofurano, después de lo cual funde a 160ºC
(descomp.).
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}N=CHN(Me)_{2}; R^{8} = H; n = 2)
Se diluye la
N-[[1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-9-oxotioxanten-4-il]metil]formamida
(3 g) con 50 ml de HCl 2N y se calienta la solución sobre un baño
de vapor durante 90 min. Se enfría la mezcla, se basifica a pH 10
con una solución de hidróxido sódico del 35% y se extrae con
cloroformo. Se separa la fase orgánica, se filtra a través de
K_{2}CO_{3} y se concentra con vacío y se hace reaccionar a 60ºC
durante una noche el producto resultante en bruto con el
dimetilacetal de la dimetilformamida. Se elimina con vacío el exceso
de dimetilacetal de DMF y se purifica el producto deseado por
cromatografía flash (gel de sílice; mezcla 98/1/1 de
cloroformo/iPrNH_{2}/MeOH). Se disuelve este producto en HCl 2,5 M
en EtOH (100 ml), se enfría con baño de hielo, se filtra y se seca,
obteniéndose 2,38 g del triclorhidrato de la
N-[[1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-4-(dimetilaminometilenoaminometil)tioxanten-9-ona
en forma de sólido anaranjado, de p.f.
258-260ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHC(O)CF_{3}; R^{8} = H; n = 2)
Se trata a 0ºC una solución de la
4-(aminometil)-1-[[2-(dietilamino)etil]amino]tioxanten-9-ona
(2,91 g, 8,19 mmoles) en 80 ml de cloruro de metileno con cloruro de
trifluoracetilo (14,75 ml, solución 0,61 M en tolueno; 9,0 mmoles) y
se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 90 min. Se concentra
la mezcla con vacío y se purifica el residuo por cromatografía
flash (gel de sílice; EtOAc (100%), después con isopropilamina al
2% en EtOAc) y a continuación se recristaliza en acetato de etilo,
obteniéndose 2,52 g (68%) del producto en forma de base libre, de
p.f. 189-190ºC (ejemplo 16). Se disuelve la base
libre en metanol y se trata con ácido metanosulfónico (0,55 g, 5,72
mmoles), obteniéndose la sal metanosulfonato, p.f.
152-154ºC después de la recristalización en acetona
(ejemplo
16a).
16a).
(No acorde con la
invención)
(a)
Se calienta a ebullición con reflujo una mezcla
de ácido tiosalicílico (50,14 g, 0,33 moles) y acetato cúprico (5,0
g) en DMSO (500 ml) y se le añade en porciones el carbonato potásico
(54,3 g). A continuación se añade con una jeringuilla el
3-bromoclorobenceno (42 ml, 0,36 moles) y se
mantiene la mezcla en reflujo durante 3 horas. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre agua, se trata con carbón y se filtra a través de
Celite. Se acidifica el líquido filtrado con HCl concentrado y se
recoge por filtración el precipitado que se forma, se lava con agua
y se seca a 60ºC con vacío, obteniéndose 75,01 g (86%) del ácido
2-[(3-clorofenil)tio]-benzoico.
(b)
A una solución agitada de H_{2}SO_{4}
concentrado se le añade a 0ºC el ácido
2-[(3-clorofenil)tio]-benzoico
(75,00 g, 0,28 moles) en porciones, durante 1 hora. Se agita la
mezcla durante 2 horas, se vierte sobre NH_{4}OH concentrado (500
ml) en agua (2,5 l) y se recoge por filtración el precipitado que se
forma, se lava con agua y se seca a 60ºC con vacío, obteniéndose
65,9 g (95%) de una mezcla de 1-cloro- y
3-clorotioxanten-9-ona.
(c)
Se mantiene en reflujo una mezcla de
1-cloro- y
3-clorotioxanten-9-ona
(14,01 g, 56,8 mmoles), piridina (20 ml) y dietilaminopropilamina
(5,13 g, 39,4 mmoles) hasta que la reacción sea completa. Se retira
el calentamiento, se elimina el disolvente con vacío y se recoge el
residuo en cloroformo y se purifica por cromatografía de columna a
través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo para eliminar el
isómero 3-cloro que no haya reaccionado y a
continuación con isopropilamina al 5% en cloroformo, de este modo
se obtienen 5,10 g (54%) de la
1-[[3-(dietilamino)propil]amino]tioxanten-9-ona
en forma de goma de color anaranjado.
(d)
Se calienta a 90ºC durante 16 horas una mezcla de
1-[[3-(dietilamino)propil]amino]tioxanten-9-ona
(5,10 g, 15,0 mmoles), formalina (160 ml) y ácido acético 5N (0,8
ml), se añade ácido acético 5N adicional (0,20 ml) y después
formalina (50 ml) y se calienta la mezcla a 90ºC durante
aproximadamente 57 horas. Se diluye la mezcla con agua, se basifica
con NaOH 5N y se extrae con cloroformo. Se seca la fase orgánica con
Na_{2}SO_{4} y se filtra a través de una columna de gel de
sílice eluyendo con metanol al 2% en cloroformo y después con una
mezcla 2/2/96 de isopropilamina/metanol/cloroformo, de este modo se
obtienen 3,82 g (69%) de la
1-[[3-(dietilamino)propil]amino]-4-(hidroximetil)tioxanten-9-ona
en forma de goma de color marrón/anaranjado.
(e)
(II, R^{1} = R^{2} = Et; R^{8} = H; n =
3)
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 6,5
horas una mezcla de la
1-[[3-(dietilamino)propil]amino]-4-(hidroxi-
metil)tioxanten-9-ona (3,82 g), tolueno (60 ml) y óxido de manganeso (7,5 g). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente se filtra a través de Celite y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 3,3 g (87%) del producto en forma de aceite marrón.
metil)tioxanten-9-ona (3,82 g), tolueno (60 ml) y óxido de manganeso (7,5 g). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente se filtra a través de Celite y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 3,3 g (87%) del producto en forma de aceite marrón.
(f)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q = CH_{2}NHMe;
R^{8} = H; n = 3)
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 2 h
una solución del
1-[[3-(dietilamino)propil]amino]-9-oxotioxanteno-9-carboxaldehído
(3,3 g, 8,96 mmoles) y 3 g de ácido fórmico en 50 ml de
N-metilformamida. Se basifica la mezcla con 5 ml de
una solución 5N de cloruro sódico y se extrae con cloroformo (3X 150
ml). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se concentra con
vacío y se disuelve el aceite en bruto en una solución acuosa 3N de
HCl (50 ml) y se calienta sobre un baño de vapor durante 3 h. Se
enfría la mezcla anterior, se basifica con 30 ml de NaOH del 35%, se
extrae con cloroformo (3X 150 ml), se seca la fase orgánica con
sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite
marrón. Se purifica el aceite marrón por cromatografía flash (gel de
sílice; trietilamina al 5% en Et_{2}O, después con Et_{3}N al 5%
en EtOAc, finalmente en una mezcla 5/5/90 de
trietilamina/metanol/EtOAc), obteniéndose 1,1 g de la
1-[[3-(dietilamino)propil]amino]-4-(metilaminometil)tioxanten-9-ona
en forma de goma anaranjada transparente. Se convierte la goma
anterior en el diclorhidrato correspondiente por tratamiento con HCl
6N en éter, obteniéndose 1,04 g del diclorhidrato
3/2-hidratado en forma de polvo amarillo, de p.f.
222-224ºC.
(No acorde con la
invención)
(a)
Se mantiene en reflujo durante aproximadamente 22
horas una mezcla de 1-cloro- y
3-cloro-tioxanten-9-ona
(20 g), piridina (40 ml) y
N,N-dimetiletileno-diamina (11 ml) y
después se elimina el disolvente con vacío. Se reúne el residuo con
el producto en bruto (3,51 g) obtenido de tres reacciones
experimentales similares y se purifica la mezcla por cromatografía
de columna a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo,
después con isopropilamina al 1% en cloroformo y finalmente con
isopropilamina al 2% en cloroformo, de este modo se obtienen 13,4 g
de la
1-[[2-(dimetilamino)etil]amino]tioxanten-9-ona.
(b)
Se calienta a 100ºC durante 8,5 horas una mezcla
de
1-[[2-(dimetilamino)etil]amino]tioxanten-9-ona
(13 g, 0,044 moles), formalina del 37% (390 ml) y ácido acético 5N
(6,5 ml), se mantiene en reposo durante un fin de semana y después
se calienta a 100ºC durante varias horas más. Se vierte la mezcla
sobre agua-hielo, se basifica con NaOH del 35% y se
extrae con cloroformo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se
seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra con vacío. Se purifica el
residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice,
eluyendo sucesivamente con: CHCl_{3} al 25% en hexano; CHCl_{3}
al 50% en hexano; CHCl_{3} al 75% en hexano; CHCl_{3} al 100%;
isopropilamina al 0,5% en cloroformo; isopropilamina al 1% en
cloroformo; isopropilamina al 2% en cloroformo y después en una
mezcla 2/2/100 de isopropilamina/MeOH/CHCl_{3}, de este modo se
obtienen 9,2 g (64%) de la
1-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-4-(hidroximetil)tioxanten-9-ona.
(c)
(fórmula II: R^{1} = R^{2} = Me; R^{8} = H;
n = 2)
Se calienta a 60ºC una mezcla de la
1-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-4-(hidroximetil)tioxanten-9-ona
(9,2 g, 0,028 moles) en tolueno (322 ml) y entonces se le añade
óxido de manganeso (MnO_{2}, 16 g) y se calienta la mezcla a 60ºC
durante 1 hora. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido
filtrado con vacío, obteniéndose 7,9 g (87%)) de
produc-
to.
to.
(d)
(I: R^{1} = R^{2} = Me; Q = CH_{2}NHCHO;
R^{8} = H; n = 2)
Se calienta a 170ºC durante 4 horas una mezcla de
la
1-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-9-oxotioxanteno-4-carboxaldehído
(4,75 g), formamida (66,5 ml) y ácido fórmico (7,6 ml). Se vierte
la mezcla sobre agua-hielo (250 ml), se basifica con
NaOH del 35% y se extrae con cloroformo. Se lava la fase orgánica
con agua (2X), con salmuera (1X) y se seca el disolvente con
Na_{2}SO_{4} y se concentra con vacío, obteniéndose 6,2 g del
producto.
(e)
(I: R^{1} = R^{2} = Me; Q = CH_{2}NH_{2};
R^{8} = H; n = 2)
Se calienta a 100ºC durante 1,5-2
horas una mezcla de la
N-[[1-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-9-oxotioxanteno-4-il]metil]formamida
(6,2 g) y HCl 2N (52 ml). Se vierte la mezcla reaccionante sobre
agua-hielo, se basifica con NaOH del 35% y se extrae
con cloroformo. Se lava la fase orgánica con agua (2X), después con
salmuera (1X), se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra con
vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través
de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, después con
trietilamina al 0,5% en EtOAc, después con trietilamina al 2% en
EtOAc, después con CHCl_{3} con un 1-2% de
isopropilamina y finalmente con una mezcla 100/1-2/2
de CHCl_{3}/isopropilamina/MeOH, de este modo se obtienen 3,3 g
(58%) del producto en forma de base libre. Se disuelve una porción
de la base libre (1,25 g) en metanol y se trata con HCl concentrado
(3,3 ml) en MeOH (6 ml), obteniéndose 1,2 g del producto en forma de
diclorhidrato 1/2-hidratado, de p.f. 213ºC
(descomposición).
(f)
(I: R^{1} = R^{2} = Me; Q =
CH_{2}NHSO_{2}Me; R^{8} = H; n = 2)
Se agita a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno la
4-(aminometil)-1-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-9-oxotioxanten-9-ona
(2 g, 6 mmoles) en 30 ml de piridina seca hasta que se disuelve por
completo. Se enfría la solución en un baño de hielo y se le añaden
por goteo 0,52 ml (6,7 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo en
piridina enfriada y entonces se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 500 ml
de agua que contiene 0,51 g de hidróxido sódico, se extrae con
cloroformo, se lava la fase orgánica con agua (2X) y con salmuera y
se seca con sulfato sódico anhidro. Se filtra la mezcla y se
concentra con vacío. Se agita el residuo (2,5 g) en éter, se filtra
y se seca, obteniéndose 2 g del producto, de p.f.
126-127ºC. Se disuelve la base libre en MeOH y se
trata con ácido metanosulfónico (0,48 g), obteniéndose 2,0 g (67%)
del producto en forma de sal metanosulfonato, de p.f. 168ºC
(descomp.).
(No acorde con la
invención)
(a)
Aplicando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 17(c) se obtienen 6,83 g de la
1-[[3-(dimetilamino)propil]amino]tioxanten-9-ona
a partir de una mezcla de 1-cloro- y
3-clorotioxanten-9-ona
(15,15 g, 61,4 mmoles), piridina (20 ml) y dimetilaminopropilamina
(6,01 g, 58,7 mmoles).
(b)
Aplicando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 17(d) se obtienen 6,74 g (90%) de la
1-[[3-(dimetil-
amino)propil]amino]-4-(hidroximetil)tioxanten-9-ona a partir de la 1-[[3-(dimetilamino)propil]amino]tioxanten-9-ona (6,8 g, 21,8 mmoles), formalina (175 ml) y ácido acético glacial (0,75 ml).
amino)propil]amino]-4-(hidroximetil)tioxanten-9-ona a partir de la 1-[[3-(dimetilamino)propil]amino]tioxanten-9-ona (6,8 g, 21,8 mmoles), formalina (175 ml) y ácido acético glacial (0,75 ml).
(c)
(fórmula II: R^{1} = R^{2} = Me; R^{8} = H;
n = 3)
Aplicando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 17(e) se obtiene el producto a partir de la
1-[[3-(dimetilamino)propil]amino]-4-(hidroximetil)tioxanten-9-ona
(6,7 g), tolueno (80 ml) y MnO_{2} (12,15 g). Se purifica el
producto por cromatografía de columna a través de gel de sílice
eluyendo con CHCl_{3} (100%) y después con isopropilamina al 1% en
CHCl_{3}.
(d)
(fórmula IV: R^{1} = R^{2} = Me; R^{4} =
Me; R^{8} = H; n = 3)
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 3
horas una mezcla de N-metilformamida (50 ml), ácido
fórmico (5,2 g) y
1-[[3-(dimetilamino)propil]amino]-9-oxotioxanteno-4-carboxaldehído
(4,14 g, 12,16 mmoles). Se diluye la mezcla con agua (250 ml), se
basifica con NaOH del 35% y se extrae con CHCl_{3} (3X 150 ml). Se
seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, se cromatografía a
través de un cartucho de gel de sílice con CHCl_{3} (100%) y
después con isopropilamina al 2% en CHCl_{3}, obteniéndose 3,93 g
(84%) del producto.
(e)
(I: R^{1} = R^{2} = Me; Q = CH_{2}NHMe;
R^{8} = H; n = 3)
Se calienta sobre un baño de vapor durante 4 h
una solución de la anterior N-metilformamida (3,83
g, 10 mmoles) en 40 ml de HCl 3 N; se neutraliza con una solución de
NaOH del 35% y se enfría con hielo durante 1 h. Se decanta la fase
líquido y se disuelve el producto en bruto en cloroformo y se filtra
a través de gel de sílice (cloroformo; isopropilamina al 1% en
cloroformo), obteniéndose 2,38 g de la amina deseada en forma de una
goma de color anaranjado. Se convierte el producto en la
correspondiente sal clorhidrato por disolución en MeOH y tratamiento
con HCl concentrado, obteniéndose 0,98 g del diclorhidrato
monohidratado, p.f. 228-229ºC.
(No acorde con la
invención)
(a)
(fórmula IV: R^{1} = R^{2} = Me; R^{4} =
Me; R^{8} = H; n = 2)
Se calienta a 170ºC durante 4,5 horas una mezcla
de
1-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-9-oxotioxanteno-4-carboxaldehído
(4,75 g, 0,15 moles), N-metilformamida (48 ml) y
ácido fórmico (3,9 g) y después se mantiene en reposo a temperatura
ambiente durante aproximadamente 64 horas. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre agua (250 ml), se basifica con NaOH del 35% y se
extrae con CHCl_{3} (3X). Se separa la fase orgánica, se lava con
agua (2X) y después con salmuera (1X) y se seca con
Na_{2}SO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose
5,75 g del producto.
(b)
(I: R^{1} = R^{2} = Me; Q = CH_{2}NHMe;
R^{8} = H; n = 2)
Por un proceso similar al descrito en el ejemplo
19(e) se obtienen 1,8 g de la
1-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-4-[(metilamino)metil]tioxanten-9-ona
partiendo de 5,7 g (15,4 mmoles) de la correspondiente
N-metilformamida del ejemplo 20 (a) y 50 ml de HCl 2
N, después de purificar la base libre por cromatografía flash (gel
de sílice; cloroformo; después isopropilamina al 0,5% en cloroformo;
después isopropilamina al 1% en cloroformo). Se convierte la base
libre en el correspondiente diclorhidrato
5/4-hidratado por tratamiento con HCl en metanol, de
este modo se obtienen 1,8 g (30%) del producto, de p.f. 177ºC
(descomp.).
(No acorde con la
invención)
(a)
(fórmula I: R^{1} = R^{2} = Me; Q =
CH_{2}NHCHO; R^{8} = H; n = 3)
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 1,5
horas una solución de
1-[[3-(dimetilamino)propil]amino]-9-oxotioxanteno-4-carboxaldehído
(3,6 g, 10,57 mmoles) en 50 ml de formamida que contiene 3,6 g de
ácido fórmico y se mantiene en reposo a temperatura ambiente durante
una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con agua (400 ml), se
basifica con 3 ml de NaOH 5 N, se agita rápidamente durante 30 min y
se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca,
obteniéndose 3,1 g (79%) del producto en forma de polvo
amarillo.
(b)
(fórmula I: R^{1} = R^{2} = Me; Q =
CH_{2}NH_{2}; R^{8} = H; n = 3)
Se calienta en un baño de vapor durante 4 h una
solución de la formamida del ejemplo 21(a) (2,98 g, 8,07
mmoles) en 40 ml de HCl 3N, se deja enfriar a temperatura ambiente,
se enfría con hielo y se neutraliza a pH 8 con una solución 5N de
NaOH. Se extrae la mezcla heterogénea resultante con cloroformo (5X
100 ml) y se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se filtra a
través de un lecho de gel de sílice (en primer lugar trietilamina al
5% en éter, después isopropilamina al 1-5% en
cloroformo), obteniéndose 2,3 g (83%) del producto en forma de
aceite amarillo brillante.
(c)
(I: R^{1} = R^{2} = Me; Q =
CH_{2}NHSO_{2}Me; R^{8} = H; n = 3)
A una solución enfriada con hielo de la amina del
ejemplo 21(b) (2,2 g; 6,44 mmoles) en piridina se le añade
cloruro de metanosulfonilo (0,51 ml, 6,59 mmoles) y se agita la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se
diluye la mezcla con cloroformo y se cromatografía a través de un
cartucho grande gel de sílice empleando como eluyente trietilamina
al 5% en EtOAc, de este modo se obtienen 1,32 g de la
N-[[1-[[3-(dimetilamino)propil]amino]-9-oxotioxanten-4-il]metil]metanosulfonamida
en forma de polvo amarillo. Se disuelve la base libre en metanol (10
ml) y se trata con ácido metanosulfónico (0,31 g, 1 eq.) en metanol,
obteniéndose 1,38 g de la sal metanosulfonato
1/2-hidratada, en forma de sólido anaranjado, p.f.
> 107ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}N(CH_{3})SO_{2}Et; R^{8} = H; n =
2)
Se enfría a 0ºC una solución de 2,03 g (5,49
mmoles) de la
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-4-[(metilamino)metil]tioxanten-9-ona
(obtenida por el método descrito en el ejemplo 5) y trietilamina en
45 ml de cloruro de metileno y se trata con cloruro de
etanosulfonilo (0,74 g, 5,76 mmoles). Pasados 15 min a 0ºC se agita
la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 72 h. Se
concentra la mezcla con vacío, se disuelve el residuo en cloroformo
y se purifica por cromatografía a través de un cartucho de gel de
sílice (cloroformo; después trietilamina al 1% en cloroformo),
obteniéndose 2,43 g (96%) de la
N-[[1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-9-oxotioxanten-4-il]metil]-N-metiletanosulfonamida.
Se recristaliza la sulfonamida en acetato de etilo y se trata con
ácido metanosulfónico en isopropanol, obteniéndose el producto en
forma de sal metanosulfonato, p.f. 159-161ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHSO_{2}C_{6}H_{4}-p-OMe;
R^{8} = H; n = 2)
Se enfría a 0ºC una solución de 1,40 g (3,94
mmoles) de la
4-(aminometil)-1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-tioxanten-9-ona
(obtenida por el método descrito en el ejemplo 4) en 30 ml de
cloroformo que contiene 1,5 ml de trietilamina y se trata con
cloruro de p-metoxibencenosulfonilo (0,83 g, 4,02
mmoles). Pasados 10 min a 0ºC se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 2 h. Se elimina el cloroformo con
vacío, se disuelve el residuo en 100 ml de cloruro de metileno que
contienen 1 ml de trietilamina y se trata a temperatura ambiente con
agitación con más cloruro de
p-metoxibencenosulfonilo (0,85 g). Se concentra la
mezcla con vacío, se purifica el residuo cromatografiándolo a través
de un lecho de gel de sílice (trietilamina al 1% en cloroformo), de
este modo se obtienen 1,57 g de la
N-[[1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-9-oxotioxanten-4-il]metil]-p-metoxibencenosulfonamida.
Se trata la sulfonamida con ácido metanosulfónico (0,3 g) en una
mezcla de isopropanol/acetato de isopropilo/metanol, obteniéndose
1,07 g de la sal metanosulfonato, p.f.
133-137ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHSO_{2}Et; R^{8} = H; n = 2)
Se enfría en un baño de hielo durante 15 min una
solución de 2,5 g de la
4-(aminometil)-1-[[2-(dietilamino)etil]amino]tioxanten-9-ona
(obtenida por el método descrito en el ejemplo 4) en 30 ml de
piridina y se añaden rápidamente por goteo 0,95 g de cloruro de
etanosulfonilo en 5 ml de piridina y se agita la mezcla reaccionante
a temperatura ambiente durante 1 h. Se vierte la mezcla sobre 75 ml
de agua que contiene 0,75 g de NaOH, se extrae con cloroformo, se
lava la fase orgánica con agua (2X) y salmuera y se seca con sulfato
sódico. Se concentra la mezcla con vacío y se agita el residuo en
éter y se seca (40ºC/0,1 mm), obteniéndose 1,7 g de la
N-[[1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-9-oxotioxanten-4-il]metil]etanosulfonamida,
p.f. 105ºC (descomp.). Se disuelve la sulfonamida en metanol y se
trata con ácido metanosulfónico en metanol, obteniéndose 1,61 g
(42%) de la sal metanosulfonato, p.f. 135ºC (descomp.).
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}N(Et)SO_{2}Me; R^{8} = H; n = 2)
Se enfría a 0ºC una solución de 2,10 g (5,48
mmoles) de la
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-4-[(etilamino)metil]tioxanten-9-ona
(obtenida por el método del ejemplo 14) en 30 ml de cloruro de
metileno y se trata con 2 ml de trietilamina y cloruro de
metanosulfonilo (0,7 ml) y se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 6 h. Se elimina el disolvente con
vacío, se disuelve el residuo en cloroformo y se purifica la
solución cromatografiándola a través de un lecho de gel de sílice
(eluyendo con cloroformo y después con trietilamina al 2% en
cloroformo). Se aísla un sólido amarillo que se recristaliza en
acetato de etilo y se seca, obteniéndose 1,11 g (44%) del producto
en forma de polvo amarillo, de p.f. 172-176ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHSO_{2}C_{6}H_{3}-3,4-dicloro;
R^{8} = H; n = 2)
A una solución del cloruro de
3,4-diclorobencenosulfonilo (1,84 g, 7,5 mmoles) en
35 ml de piridina seca se le añaden en atmósfera de nitrógeno 2,5 g
(7 mmoles) de la
4-(aminometil)-1-[[1-[[2-(dietilamino)etil]amino]tioxanten-9-ona
(obtenida por el método descrito en el ejemplo 4) y se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 15 min, después
se mantiene en reposo durante aproximadamente 72 horas. Se vierte la
mezcla reaccionante sobre 75 ml de agua que contiene 0,75 g de NaOH
y se extrae con cloroformo. Se lava la capa orgánica con agua (2X) y
salmuera y se seca con sulfato sódico. Se elimina el cloroformo con
vacío y se recristaliza el residuo en etanol, obteniéndose 1,24 g de
la
N-[[1-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-9-oxotioxanten-4-il]metil]-3,4-diclorobencenosulfonamida,
de p.f. 95ºC (descomp.). Se disuelve la base libre en metanol y se
trata con ácido metanosulfónico en metanol, obteniéndose el
metanosulfonato 1/2-hidratado, de p.f. 55ºC
(descomp.).
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHSO_{2}C_{6}H_{4}-2-F;
R^{8} = H; n = 2)
Se enfría a 0ºC una solución de 1,36 g (3,83
mmoles) de la
4-(aminometil)-1-[[2-(dietilamino)etil]amino]tioxanten-9-ona
(obtenida por el método descrito en el ejemplo 4) en 25 ml de
cloruro de metileno que contiene 1 ml de trietilamina y se trata
con cloruro de 2-fluorbencenosulfonilo (0,84 g, 4,32
mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante varias horas. Se
elimina el disolvente con vacío, se disuelve el residuo en
cloroformo y se purifica por cromatografía flash (gel de sílice;
cloroformo y después trietilamina al 1% en cloroformo). Se elimina
el disolvente con vacío y se recristaliza el producto en acetato de
etilo, obteniéndose un polvo anaranjado, 1,08 g (55%), de p.f.
125-127ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}N(C_{3}H_{7})SO_{2}Me; R^{8} = H; n =
2)
Se separa por trituración con pentano (4X) el
aceite de 0,2 g de una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite
mineral. Se añade con agitación y en atmósfera de nitrógeno DMF seca
(40 ml) al hidruro sódico y después se añaden a la mezcla
reaccionante con agitación en atmósfera de nitrógeno 2 g de la
N-[[1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-9-oxotioxanten-4-il]metil]metanosulfonamida
(ejemplo 6) y se calienta la mezcla a 50ºC durante 2 h. Se enfría
la mezcla anterior en un baño de hielo durante 15 min, se añaden
0,87 g de yoduro de propilo en un pequeño volumen de DMF y se
mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una
noche. Se agita la mezcla con 35 ml de agua, se filtra y se lava el
residuo con agua y se seca (50ºC/0,1 mm/P_{2}O_{5}),
obteniéndose 2,17 g del producto, de p.f.
142-143ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}N(Me)SO_{2}C_{6}H_{5}; R^{8} = H; n =
2)
Se enfría a 0ºC una solución de 5,32 g (14,4
mmoles) de la
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-4-[(metilamino)metil]tioxanten-9-ona
(obtenida por el método descrito en el ejemplo 5) en 100 ml de
cloruro de metileno y se trata con trietilamina (5 ml) y cloruro de
bencenosulfonilo (2 ml; 15,67 mmoles) y se agita la mezcla
reaccionante durante 2 h. Se concentra la mezcla con vacío y se
purifica el residuo por cromatografía a través de un lecho de gel de
sílice (eluyendo con cloroformo y después con isopropilamina al
1/2%-1% en cloroformo), de este modo se obtienen 6,24 g de una goma
amarilla. Se disuelve el producto en acetato de etilo y se elimina
el disolvente con vacío, obteniéndose 6,06 g (83%) de la
N-[[1-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-9-oxotioxanten-4-il]metil]-N-metilbencenosulfonamida.
Se prepara una suspensión de la sulfonamida (2,5 g) en isopropanol y
se trata con ácido metanosulfónico (0,51 g), obteniéndose 2,63 g de
la sal metanosulfonato, de p.f. 171-174ºC.
(No acorde con la
invención)
(a)
A una mezcla del ácido m-anísico
(250 g, 1,67 moles) en ácido acético (1 l) se le añade bromo (85 ml)
y después agua (1 l). Se calienta la mezcla a reflujo, se enfría en
un baño de hielo y se recoge el producto precipitado por filtración
y se lava con agua, obteniéndose 305,7 g (79%) del ácido
2-bromo-5-metoxibenzoico,
de p.f. 154-156ºC.
(b)
A una mezcla de 3-clorotiofenol
(20 g, 0,138 moles) y acetato cúprico (1,8 g) en DMF (200 ml) se le
añade K_{2}CO_{3} (23 g). Se calienta la mezcla a 150ºC durante
15-20 minutos, después se le añade en porciones el
ácido
2-bromo-5-metoxibenzoico
(35,8 g, 0,155 moles). Se calienta la mezcla durante una noche, se
vierte sobre agua (600 ml), se filtra y se trata el líquido filtrado
con carbón, se filtra y se diluye con HCl. Se recoge por filtración
el precipitado resultante, se lava con agua y se seca a 50ºC con
vacío y con P_{2}O_{5}, obteniéndose 27,6 g del ácido
2-[(3-clorofenil)tio]-5-metoxibenzoico.
(c)
A un ácido sulfúrico enfriado (89 ml) se le añade
en porciones durante 1,5-2 horas y en atmósfera de
nitrógeno el ácido
2-[(3-clorofenil)tio]-5-metoxibenzoico
(27 g, 0,092 moles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante una noche, se vierte sobre agua (900 ml) que contiene
NH_{4}OH conc. (218 ml) e hielo. Se recoge por filtración el
sólido precipitado y se seca a 50ºC con vacío con P_{2}O_{5},
obteniéndose 21 g (42%) de una mezcla de 1-cloro- y
3-cloro-7-metoxi-tioxanten-9-ona.
(d)
En atmósfera de N_{2} se calienta a 115ºC
durante 20 horas una mezcla de 1-cloro- y
3-cloro-7-metoxi-tioxanten-9-ona
(20,7 g), piridina (69 ml) y dietilaminoetilamina (16,1 g, 0,138
moles). Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo
por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3} (100%) y después con isopropilamina al 1% en cloroformo,
de este modo se obtienen 11,22 g de la
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-7-metoxitioxanten-9-ona.
(e)
Se calienta a 100ºC durante 3 horas una mezcla de
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-7-metoxitioxanten-9-ona
(11,2 g, 0,031 moles), formaldehído del 37% (277 ml) y ácido acético
5N (4,6 ml). Se enfría la mezcla reaccionante, se filtra y se vierte
el líquido filtra sobre agua-hielo (600 ml) y se
basifica con NaOH del 35%. Se extrae la mezcla con cloroformo (3X),
se lava con salmuera y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se elimina el
disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de
columna a través de gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3} al 25%
en hexano, después con CHCl_{3} al 50% en hexano, después con
CHCl_{3} al 75% en hexano, después con isopropilamina al 0,5% en
CHCl_{3}, obteniéndose 8,8 g (73%) de la
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-4-(hidroximetil)-7-metoxitioxanten-9-ona.
(f)
(fórmula II: R^{1} = R^{2} = Et; R^{8} =
7-OCH_{3}; n = 2)
Se calienta a 60ºC en atmósfera de nitrógeno una
solución de la
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-4-(hidroximetil)-7-metoxitioxanten-9-ona
(8,8 g, 0,023 moles) en tolueno (268 ml) y después se añade el
MnO_{2} (13,2 g). Se calienta la mezcla durante una noche, se
filtra y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose
7,05 g (81%) del producto.
(g)
(fórmula IV: R^{1} = R^{2} = Et; R^{4} =
Me; R^{8} = 7-OCH_{3}; n = 2)
Se calienta a 170ºC con agitación y atmósfera de
nitrógeno durante 8 h una solución del
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-7-metoxi-9-oxotioxanteno-4-carboxaldehído
(3 g, 7,8 mmoles) y 1,5 ml de ácido fórmico en 25,5 ml de
N-metilformamida. Se vierte la mezcla reaccionante
sobre 160 ml de agua/hielo, se basifica con una solución de NaOH al
35% y se extrae con cloroformo (3X). Se lava la fase orgánica con
agua (2X) y salmuera, se seca con sulfato sódico y se elimina el
disolvente con vacío, obteniéndose 3 g (89,9%) del producto.
(h)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q = CH_{2}NHMe;
R^{8} = 7-OMe; n = 2)
Se calienta a 100ºC en atmósfera de nitrógeno y
con agitación durante 2 h la N-metilformamida del
ejemplo 30(g) (3,0 g) en una solución acuosa 2N de HCl (24
ml). Se enfría la mezcla anterior, se vierte sobre 125 ml de
agua/hielo, se basifica con una solución de NaOH del 35% y se extrae
con cloroformo y se lava con agua (2X), después con salmuera. Se
seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío,
obteniéndose 3,1 g del producto en bruto. Se tritura el producto en
éter y se purifica el líquido filtrado a través de varias columnas
de cromatografía flash (gel de sílice; eluyendo con hexano al 50% en
cloroformo; después cloroformo; y después con isopropilamina al
0,25-0,5% en cloroformo (columna 1); cloroformo,
después isopropilamina al 1% y MeOH al 1% en CHCl_{3} (columna 2);
y CHCl_{3}, después isopropilamina al 0,5% en CHCl_{3} (columna
3), obteniéndose 0,746 g del producto.
(Solamente el compuesto (a) es
acorde con la
invención)
(a)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q = CH_{2}NHCHO;
R^{8} = 7-OCH_{3}; n = 2)
Se calienta a 170ºC en atmósfera de N_{2}
durante 8 horas una mezcla de
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-7-metoxi-9-oxotioxanteno-4-carboxaldehído
(3,6 g, 0,0094 moles), formamida (48 ml) y ácido fórmico (6 ml). Se
vierte la mezcla sobre agua-hielo, se basifica con
NaOH del 35% y se extrae con cloroformo. Se separa la fase orgánica,
se lava con agua (2X), después con salmuera y se seca con
Na_{2}SO_{4} y se concentra con vacío, obteniéndose 3,88 g del
producto.
(b)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q = CH_{2}NH_{2};
R^{8} = 7-OCH_{3}; n = 2)
Se calienta a 100ºC en atmósfera de nitrógeno y
con agitación durante 2 h una mezcla de la formamida del ejemplo
31(a) (3,88 g) y HCl 2N (32 ml). Se enfría la mezcla
anterior, se vierte sobre agua, se basifica con una solución de
NaOH al 10% y se extrae con cloroformo y se lava con agua, después
con salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se
concentra con vacío, obteniéndose 3,6 g del producto en bruto. Se
disuelve el producto en cloroformo y se purifica por cromatografía
flash (gel de sílice; eluyendo con una mezcla 50/50 de
hexano/cloroformo y después con isopropilamina al 1% en una mezcla
50/50 de hexano/cloroformo), de este modo se obtienen 1,75 g del
producto deseado.
(c)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHSO_{2}Me; R^{8} = 7-OMe; n = 2)
A una solución enfriada con un baño de hielo de
1,75 g (0,0045 moles) de la amina del ejemplo 31(b) en 22,5
ml de piridina se le añaden por goteo, con agitación y en atmósfera
de nitrógeno 0,39 ml (0,005 moles) del cloruro de metanosulfonilo en
un pequeño volumen de piridina y se agita la mezcla reaccionante
resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se vierte la mezcla
sobre 375 ml de agua que contienen 0,38 g de NaOH, se extrae con
cloroformo y se lava la fase orgánica con agua y con salmuera. Se
seca la fase clorofórmica con sulfato sódico, se elimina el
disolvente con vacío y se seca el residuo con vacío, obteniéndose
1,61 g (77%) del producto, de p.f. 144ºC (descomp.).
(No acorde con la
invención)
(a)
A una mezcla de 3-clorotiofenol
(20 g, 0,138 moles), acetato cúprico (1,75 g) y DMF (199 ml) se le
añade en atmósfera de N_{2} y en porciones el K_{2}CO_{3} (23
g). Se calienta la mezcla a 150ºC y entonces se le añade el ácido
2,5-dibromobenzoico (43,5 g). Se calienta la mezcla
durante una noche, se vierte sobre agua (600 ml), se filtra, se
trata el líquido filtrado con carbón y se filtra de nuevo. Se
acidifica el líquido filtrado con HCl conc., se extrae con
CHCl_{3}, se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con
Na_{2}SO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose
28,9 g del ácido
2-[(3-clorofenil)tio]-5-bromobenzoico.
(b)
Se agita a 0ºC una mezcla de ácido
2-[(3-clorofenil)tio]-5-bromobenzoico
(28,4 g) y ácido sulfúrico conc. (80 ml) y después a temperatura
ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla sobre
agua-hielo (850 ml) que contiene NH_{4}OH conc.
(199 ml) y se recoge el producto precipitado por filtración y se
seca a 50ºC con vacío, obteniéndose 15,0 g de una mezcla de
1-cloro- y
3-cloro-7-bromotioxanten-9-ona.
(c)
Se calienta a 115ºC durante 20 horas una mezcla
de 1-cloro- y
3-cloro-7-bromotioxanten-9-ona
(13,6 g), piridina (108 ml) y
N,N-dietiletilenodiamina (16,3 ml). Se elimina el
disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de
columna a través de gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3} (100%),
después con isopropilamina al 1% en CHCl_{3}, de este modo se
obtienen 9,3 g de la
1-[[2-(dietilamino)-etil]amino]-7-bromotioxanten-9-ona.
(d)
Se calienta a 100ºC en atmósfera de nitrógeno
durante una noche una mezcla de
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-7-bromotioxanten-9-ona
(9,3 g, 22,9 mmoles), 203 ml de una solución de formaldehído al 37%
y 3,4 ml de una solución 5N de ácido acético. Se enfría la mezcla a
temperatura ambiente y se separa por filtración el sólido formado.
Se diluye el líquido filtrado con agua, se basifica con una solución
de NaOH al 35% y se extrae con cloroformo. Se lava la fase orgánica
con salmuera, se seca con sulfato sódico y se elimina el disolvente
con vacío, obteniéndose 10 g de aceite. Se filtra el aceite anterior
en cloruro de metileno, se concentra el disolvente con vacío y se
purifica el análogo hidroximetilo en bruto por cromatografía flash
(gel de sílice; eluyendo con cloroformo al 25% en hexano, después
con una mezcla 1/1 de cloroformo/hexano, después con cloroformo al
25% en hexano, después con CHCl_{3} (100%) y después con
isopropilamina al 0,5-1% en cloroformo), de este
modo se obtienen 3,2 g de la
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-4-(hidroximetil)-7-bromotioxanten-9-ona.
(e)
(II: R^{1} = R^{2} = Et; R^{6} =
7-Br; n = 2)
Se calienta a 60ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 1 h una mezcla de 3,2 g (7,34 mmoles) del alcohol del
ejemplo 32(d) y 4,3 g de MnO_{2} en 85 ml de tolueno. Se
filtra la mezcla, se lava con CHCl_{3}, se reúnen los líquidos
filtrados y se concentran con vacío, obteniéndose 3 g de un sólido
amarillo. Se tritura el sólido amarillo con éter, se filtra y se
seca, obteniéndose 2,7 g (94,3%) del producto, de p.f.
145-146ºC.
(f)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q = CH_{2}NHCHO;
R^{8} = 7-Br; n = 2)
Se calienta a 170ºC en atmósfera de nitrógeno y
con agitación durante 8 h una mezcla de 2,7 g (6,2 mmoles) del
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-7-bromo-9-oxotioxanteno-4-carboxaldehído,
31,7 ml de formamida y 3,6 ml de ácido fórmico y se mantiene la
mezcla en reposo a temperatura ambiente durante 72 h. Se vierte la
mezcla sobre 150 ml de agua-hielo, se basifica con
una solución de NaOH del 35% y se filtra el producto sólido y se
lava con agua. Se disuelve el producto sólido en cloroformo, se lava
con salmuera, se seca con sulfato sódico y se elimina evapora el
disolvente con vacío, obteniéndose 2,85 de la formamida deseada en
forma de sólido de color anaranjado/amarillo, de p.f. 132ºC
(descomp.).
(g)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q = CH_{2}NH_{2};
R^{8} = 7-Br; n = 2)
Se calienta a 100ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 2 h una mezcla de 2,85 g (6,6 mmoles) de la formamida
anterior (ejemplo 32(f)) en 26 ml de una solución 2N de HCl y
se mantiene la mezcla en reposo a temperatura ambiente durante una
noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 200 ml de
agua-hielo, se basifica con una solución de NaOH al
35% y se extrae con cloroformo. Se lava la fase orgánica con agua y
con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío,
obteniéndose 2,67 g de un aceite oscuro. Se purifica el aceite
oscuro por cromatografía flash (gel de sílice; 1250 ml de una mezcla
1/1 de hexano/cloroformo, después isopropilamina al 1% en una mezcla
1/1 de hexano/cloroformo), obteniéndose 1,87 g (70%) del producto,
de p.f. 79-82ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHSO_{2}Me; R^{8} = 7-Br; n = 2)
Se agita en un baño de hielo durante 15 min en
atmósfera de nitrógeno la
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-4-(amino-
metil)-7-bromotioxanten-9-ona (1 g, 2,3 mmoles) en 11,5 ml de piridina seca y se añaden por goteo 0,2 ml (2,6 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo en piridina enfriada y se agita la mezcla a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 200 ml de agua, se añaden 0,19 g de hidróxido sódico en agua-hielo y se extrae con cloroformo. Se lava la fase orgánica con agua (2X) y con salmuera y se seca con sulfato sódico anhidro. Se filtra la mezcla, se concentra con vacío y se agita el residuo en éter, se filtra y se seca, obteniéndose 1,02 g del producto, de p.f. 134-139ºC.
metil)-7-bromotioxanten-9-ona (1 g, 2,3 mmoles) en 11,5 ml de piridina seca y se añaden por goteo 0,2 ml (2,6 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo en piridina enfriada y se agita la mezcla a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 200 ml de agua, se añaden 0,19 g de hidróxido sódico en agua-hielo y se extrae con cloroformo. Se lava la fase orgánica con agua (2X) y con salmuera y se seca con sulfato sódico anhidro. Se filtra la mezcla, se concentra con vacío y se agita el residuo en éter, se filtra y se seca, obteniéndose 1,02 g del producto, de p.f. 134-139ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q = CH_{2}NHCOOMe;
R^{8} = H; n = 2)
A una solución enfriada a 0ºC de 2,94 g (8,27
mmoles) de la
4-(aminometil)-1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-tioxanten-9-ona
(obtenida por el proceso descrito en el ejemplo 4) en 50 ml de
cloruro de metileno que contienen 5 ml de trietilamina se le añaden
0,7 ml (9,06 mmoles) de cloroformiato de etilo y se agita la mezcla
durante 2,5 h. Se elimina el disolvente con vacío, se suspende el
residuo en cloroformo y se purifica por cromatografía flash (gel de
sílice; cloroformo, después isopropilamina al 1% en cloroformo),
obteniéndose 2,36 g (69%) del producto en forma de sólido amarillo,
de p.f. 129-131ºC.
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q = CH_{2}NHMe;
R^{8} = 7-OH; n = 2)
Se calienta a 110ºC durante 5 h una solución de
1,6 g (4 mmoles) de la
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-4-[(metilami-
no)metil]-7-metoxitioxanten-9-ona (obtenida por el proceso descrito en el ejemplo 30(h)) en 10 ml de una solución de HBr al 48%. Se enfría la mezcla reaccionante, se neutraliza con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae con cloroformo (3X 100 ml). Una goma oscura, insoluble en agua o cloroformo, se disuelve en metanol y se combina con una solución de cloroformo. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 1,67 g de un sólido de color anaranjado oscuro. Se purifica el producto sólido anaranjado por cromatografía flash (gel de sílice; mezcla 1/1/98 de isopropilamina/metanol/cloroformo y después por una segunda elución en columna a través de gel de sílice con una mezcla 2/2/96 de isopropilamina/MeOH/CHCl_{3}), obteniéndose 0,56 g (36%) del producto, de p.f. 167-169ºC.
no)metil]-7-metoxitioxanten-9-ona (obtenida por el proceso descrito en el ejemplo 30(h)) en 10 ml de una solución de HBr al 48%. Se enfría la mezcla reaccionante, se neutraliza con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae con cloroformo (3X 100 ml). Una goma oscura, insoluble en agua o cloroformo, se disuelve en metanol y se combina con una solución de cloroformo. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 1,67 g de un sólido de color anaranjado oscuro. Se purifica el producto sólido anaranjado por cromatografía flash (gel de sílice; mezcla 1/1/98 de isopropilamina/metanol/cloroformo y después por una segunda elución en columna a través de gel de sílice con una mezcla 2/2/96 de isopropilamina/MeOH/CHCl_{3}), obteniéndose 0,56 g (36%) del producto, de p.f. 167-169ºC.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q = CH_{2}NHCOOMe;
R^{8} = 7-OMe; n = 2)
A una solución enfriada a 0ºC de 1,55 g de la
4-(aminometil)-1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-7-metoxitioxanten-9-ona
(obtenida del modo descrito en el ejemplo 31(b)) en 40 ml de
cloroformo que contienen 2 ml de trietilamina se le añaden 0,45 ml
de cloroformiato de etilo y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante varias horas. Se elimina el disolvente con vacío y
se purifica por cromatografía flash (gel de sílice; eluyendo con
cloroformo, después con trietilamina al 1% en una mezcla 1/1 de
cloroformo/hexano), se obtienen 1,2 g del producto que se
recristaliza en acetato de etilo, de este modo se obtienen 0,79 de
un sólido amarillo brillante, de p.f. 131-132ºC.
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}; R^{8} = 7-OH; n =
2)
A una solución de la
N-[[1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-7-metoxi-9-oxotioxanten-4-il]metil]metanosulfonamida
(0,5 g) (obtenida con arreglo al ejemplo 31(c)) en
CH_{2}Cl_{2} (45 ml) se le añade a -78ºC el BBr_{3} 1N en
CH_{2}Cl_{2} (1,75 ml). Se calienta la mezcla a temperatura
ambiente, se agita durante una noche y después se vierte sobre
agua-hielo (250 ml) que contiene NaOH del 35% (8
ml). Se acidifica la mezcla con HCl diluido, después se basifica con
Na_{2}CO_{3} y después se extrae con acetato de etilo. Se separa
la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4}
y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía
de columna a través de gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5% en
EtOAc, de este modo se obtienen 0,28 g (58%) del producto, de p.f.
78ºC (descomp.).
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q = CH_{2}NH_{2};
R^{8} = 6-CH_{3}; n = 2)
Aplicando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 30, partes (a)-(f), pero sustituyendo el ácido
4-metilbenzoico por ácido
3-metoxibenzoico en la parte (a), se contempla que
puede obtenerse el
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-6-metil-9-oxotioxanteno-4-carboxaldehído.
Está contemplado además que este último puede convertirse en la
4-(aminometil)-1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-6-metiltioxanten-9-ona
por los procedimientos siguientes, similares a los descritos en el
ejemplo 31, partes (a)-(b).
Ejemplos
39-41
(No acordes con la
invención)
Aplicando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 34, pero sustituyendo, si fuera necesario, una amina
apropiada de la fórmula V por la
4-(aminometil)-1-[[2-(dietilamino)etil]amino]tioxanten-9-ona,
se contempla que se puedan obtener los siguientes compuestos de la
fórmula I:
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHCH_{3}; R^{8} = 6-CH_{3}; n =
2)
Aplicando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 30, partes (g)-(h), pero utilizando el
1-[[2-(dietilami-
no)etil]amino]-6-metil-9-oxotioxanteno-4-carboxaldehído en lugar del 1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-7-metoxi-9-oxotioxanteno-4-carboxaldehído puede obtenerse el producto epigrafiado.
no)etil]amino]-6-metil-9-oxotioxanteno-4-carboxaldehído en lugar del 1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-7-metoxi-9-oxotioxanteno-4-carboxaldehído puede obtenerse el producto epigrafiado.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}; R^{8} = 6-CH_{3}; n
= 2)
Aplicando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 6, está completado que puede obtenerse el producto
epigrafiado a partir de la
4-(amino-metil)-1-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-6-metiltioxanten-9-ona,
piridina y cloruro de metanosulfonilo.
(No acorde con la
invención)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}NHSO_{2}Ph; R^{8} = 7-CH_{3}O; n =
2)
Aplicando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 31, parte (c), está contemplado que se pueda obtener el
producto epigrafiado a partir de la
4-(aminometil)-1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-7-metoxitioxanten-9-ona,
piridina y cloruro de bencenosulfonilo.
(No acorde con la
invención)
(a)
(IV: R^{1} = R^{2} = Et; R^{4} = Ph;
R^{8} = H; n = 2)
Se calienta a 160ºC durante 2 horas una mezcla
del
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-9-oxotioxanteno-4-carboxaldehído
(3,40 g, 9,59 mmoles), formanilida (31 g) y ácido fórmico (3 ml).
Se enfría la mezcla, se vierte sobre agua (200 ml) y se extrae con
éter (3X 150 ml). Se basifica la capa acuosa con NaOH 5N, se extrae
con CHCl_{3} (3X 150 ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan
con Na_{2}SO_{4} y se filtra a través de Florisil, eluyendo con
CHCl_{3} (100%), después con isopropilamina al 5% en CHCl_{3}.
Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por
cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con
isopropilamina del 0,5% al 1% en CHCl_{3} y recristalizando
después en benceno/hexano (2X), de este modo se obtienen 1,88 g del
producto deseado.
(b)
(V: R^{1} = R^{2} = Et; R^{4} = Ph; R^{8}
= H; n = 2)
Se calienta en un baño de vapor durante 1 hora
una mezcla de la N-fenilformamida del ejemplo
45(a) (1,70 g, 3,70 mmoles) y HCl 3N (100 ml). Se enfría la
mezcla, se basifica con NaOH 5N, se extrae con CHCl_{3} (3X 100
ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y
se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de
columna a través de gel de sílice, eluyendo con éter (100%), después
con isopropilamina al 5% en éter; y después eluyendo en una segunda
columna de gel de sílice con isopropilamina al 1% en éter, de este
modo se obtienen 0,80 g del producto deseado, de p.f.
133-135ºC.
(c)
(I: R^{1} = R^{2} = Et; Q =
CH_{2}N(Ph)SO_{2}Me; R^{8} = H; n = 2)
Aplicando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 22 se contempla que pueda obtenerse el producto
epigrafiado a partir de la
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-4-[(fenilamino)metil]tioxanten-9-ona
del ejemplo 45(b), cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
metileno y trietilamina.
Esta contemplado que puedan obtenerse otros
compuestos de la fórmula I por un método similar al descrito en los
ejemplo 1-14, empleando los
1-[[2-(dialquilamino)etil]amino]- o
1-[[3-(dialquilamino)propil]amino]-9-oxotioxanteno-4-carboxaldehídos
apropiados en lugar del
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-9-oxotioxanteno-4-carboxaldehído,
de por un método similar al descrito en los ejemplos
15-45 pero utilizando un
1-[[(dialquilamino)alquil]amino]-9-oxotioxanteno-4-carboxaldehído
apropiado. Muchos de los aldehídos y sus compuestos previos de
síntesis se describen en la patente US-3 294
803.
Los ejemplos representativos de la invención se
prueban para determinar su actividad antitumoral en ratones con
arreglo al procedimiento siguiente.
\newpage
Se agrupan los animales, se les implanta por vía
subcutánea de 30 a 60 mg de fragmentos de tumores mediante un trocar
de calibre 12 y se reúnen de nuevo antes de la distribución no
selectiva en varios grupos de tratamiento y de control. Para el
tratamiento en fase inicial se comienza la quimioterapia en los días
1-5 después de la implantación del tumor, cuando el
número de células es todavía relativamente pequeño (de 10^{7} a
10^{8} células). Para el tratamiento en fase avanzada se demora la
quimioterapia hasta que el tumor adquiere un volumen relativamente
grande (tamaño de 200 a 300 mg). Un tumor de 300 mg contiene
aproximadamente un total de 3 x 10^{8} células. Los tumores de un
ensayo de estado avanzado determinado están comprendidos en un
tamaño 2,5 veces mayor en el 90% de los animales. Se miden los
tumores cada semana con un calibre (o dos veces por semana, cuando
los tumores tienen un crecimiento más rápido). Se sacrifican los
ratones cuando sus tumores alcancen los 1500 mg (es decir, cuando
pueden provocar molestias a los animales). Los pesos de los tumores
se estiman a partir de mediciones bidimensionales.
Los grupos de tratamiento y de control se miden
cuando los tumores del grupo de control alcanzan un tamaño de
aproximadamente de 700 a 1200 mg (promedio de grupo). Se determina
el peso del tumor promedio de cada grupo (incluidos los ceros). El
valor T/C (peso de tumores tratados con respecto al peso de los
tumores de control) en % es un índice de la eficacia antitumoral: un
valor T/C igual o inferior al 42% se considera una actividad
antitumoral significativa en la sección de Evaluación de fármacos de
la división de Tratamiento de cáncer (NCI). Un valor T/C < 10% se
considera que indica una actividad antitumoral significativamente
elevada. Un nadir (promedio de grupo) de pérdida de peso corporal
superior al 20% o superior al 20% de muertes por fármaco se
considera que indica una dosificación excesivamente tóxica.
En la tabla I se recogen los resultados del
adenocarcinoma ductal pancreáctico nº 03 y en la tabla 2 se recogen
los resultados del adenocarcinoma de colon nº 38.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Únicamente los compuestos definidos en la
reivindicación 1 son acordes con la invención.
- * El peso corporal medio es de 20,5-25,5 g.
- (a) = administración oral
- (b) = administración i.p.
- (c) = administración i.v. días 3-6 y administración oral días 7-10
Se ensaya el compuesto del ejemplo 5 mediante
infusión intravenosa contra un gran número de otros tumores, tal
como se recoge en la tabla 3 y es activo en una dosis oral de 300
mg/kg contra el adenocarcinoma de colon nº 38.
El compuesto del ejemplo 6 se ensaya mediante
inyección intravenosa de bolo contra un gran número de otros
tumores, tal como se recoge en la tabla 4.
El compuesto del ejemplo 8(a) se ensaya
contra un gran número de tumores, tal como se recoge en la tabla
5.
El compuesto del ejemplo 36 se ensaya contra un
gran número de tumores, tal como se recoge en la tabla 6.
Los compuestos representativos de la invención se
ensayan contra el adenocarcinoma de mama 16/C/RP, tal como se recoge
en la tabla 7.
Los compuestos representativos de la invención se
ensayan contra la leucemia P388 resistente a la adriamicina, tal
como se recoge en la tabla 8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención incluyen uno o varios compuestos de esta invención,
formulados en composiciones, junto con uno o varios excipientes,
adyuvantes o vehículos fisiológicamente inocuos, que se nombran
colectivamente como excipientes, para la inyección parenteral, para
la administración oral en forma sólida o líquida, para la
administración rectal o tópica y similares.
Las composiciones pueden administrarse a humanos
y animales ya sea por vía oral, rectal parenteral (intravenosa,
intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal,
intraperitoneal, local (polvos, ungüentos o gotas) o en forma de
nebulizador bucal o nasal.
Las composiciones idóneas para la inyección
parenteral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas,
dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles, fisiológicamente
aceptables o polvos estériles para la reconstitución en soluciones o
dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de excipientes,
diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos idóneos
incluyen al agua, etanol, polioles (propilenglicol,
polietilenglicol, glicerina y similares), las mezclas idóneas de los
mismos, los aceites vegetales (por ejemplo aceite de oliva) y los
ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo. La
fluidez correcta puede mantenerse, por ejemplo, utilizando un
revestimiento, por ejemplo lecitina, manteniendo el tamaño de
partícula requerido en el caso de las dispersiones y utilizando
tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener adyuvantes,
por ejemplo agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y
dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos
puede asegurarse con varios agentes antibacterianos y antifúngicos,
por ejemplo del tipo paraben, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y
similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica
inyectable puede llevarse a cabo mediante el uso de agentes que
retarden la absorción, por ejemplo el monoestearato de aluminio y la
gelatina.
Si se desea y para lograr una distribución más
efectiva, los compuestos pueden incorporarse a sistemas de
liberación lenta o de entrega dirigida, por ejemplo las matrices
poliméricas, liposomas y microesferas. Pueden esterilizarse, por
ejemplo mediante la filtración a través de un filtro que retenga las
bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en
forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en
agua estéril o algún otro medio inyectable estéril, inmediatamente
antes del uso.
Las formas sólidas de dosificación para la
administración oral incluyen las cápsulas, tabletas, píldoras,
polvos y gránulos. En tales formas sólidas de dosificación, el
compuesto activo se mezcla por lo menos con un excipiente inerte
habitual (o vehículo), por ejemplo el citrato sódico o el fosfato
dicálcico o (a) cargas de relleno o nivelantes, p.ej. almidones,
lactosa, sucrosa, glucosa, manita o ácido silícico, (b)
aglutinantes, p.ej. carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia, (c) humectantes, p.ej.
glicerina, (d) agentes desintegrantes, p.ej. goma agar, carbonato
cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos
silicatos complejos y carbonato sódico, (e) retardante de solución,
p.ej. parafina, (f) acelerantes de absorción, p.ej. compuestos de
amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, p.ej. alcohol cetílico
y monoestearato de glicerina, (h) adsorbentes, p.ej. caolín y
bentonita e (i) lubricantes, p.ej. talco, estearato cálcico,
estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato
sódico y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas
y píldoras, las formas de dosificación pueden abarcar también los
agentes tampón.
El porcentaje de componente activo de la
composición y el método de tratamiento de tumores o cáncer puede
variarse de modo se que obtenga una dosificación adecuada. La
dosificación administrada a un paciente particular es variable en
función la valoración que el facultativo haga de estos criterios: la
vía de administración, la duración del tratamiento, la talla y el
estado de salud del paciente, la potencia del componente activo y la
respuesta del paciente al mismo. Una cantidad dosificada eficaz de
componente puede determinarse por tanto con facilidad si el
facultativo toma en consideración todos los criterios y utiliza su
capacidad de valoración en beneficio del paciente.
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula
en la que: (1) n es 2 ó
3;
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son
alquilo inferior;
Q es un resto elegido entre el grupo formado por
CH_{2}NHR^{3}, CH_{2}N(R^{4})SO_{2}R^{7},
CH_{2}NHCHO, CH=N-Ar,
C(O)NR^{5}R^{6},
CH_{2}N(R^{4})C(O)R^{7},
CH_{2}N(C_{2}H_{5})CHO y
CH_{2}N(R^{4})P(O)(O-alquilo
inferior)_{2};
R^{3} es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior o Ar;
R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior o Ar;
R^{6} es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{7} es alquilo inferior o Ar;
R^{8} es hidroxi;
Ar es fenilo o fenilo sustituido por metilo,
metoxi, hidroxi, halógeno o nitro; y
R^{9} y R^{10} con independencia entre sí son
alquilo inferior;
en los que alquilo inferior indica hidrocarburos
lineales, ramificados o cíclicos que tienen cuatro átomos de carbono
o menos;
o bien (2) n es 2; R^{1} y R^{2} son etilo; Q
es CH_{2}NHCHO; y R^{8} es 7-metoxi; o una sal
de adición de ácido o un solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
n es 2 ó 3;
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son
alquilo inferior;
Q es un resto elegido entre el grupo formado por
CH_{2}NHR^{3}, CH_{2}N(R^{4})SO_{2}R^{7},
CH_{2}NHCHO, CH=N-Ar,
C(O)NR^{5}R^{6},
CH_{2}N(R^{4})C(O)R^{7},
CH_{2}N(C_{2}H_{5})CHO y
CH_{2}N(R^{4})P(O)(O-alquilo
inferior)_{2};
R^{3} es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior o Ar;
R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior o Ar;
R^{6} es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{7} es alquilo inferior o Ar;
R^{8} es hidroxi;
Ar es fenilo o fenilo sustituido por metilo,
metoxi, hidroxi, halógeno o nitro; y
R^{9} y R^{10} con independencia entre sí son
alquilo inferior;
o una sal de adición de ácido o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el
que:
Q es un resto elegido entre el grupo formado por
CH_{2}NHR^{3}, CH_{2}N(R^{4})SO_{2}R^{7},
CH_{2}NHCHO, CH=N-Ar,
C(O)NR^{5}R^{6},
CH_{2}N(R^{4})C(O)R^{7},
CH_{2}N(C_{2}H_{5})CHO y
CH_{2}N(R^{4})P(O)(O-alquilo
inferior)_{2};
y R^{4} es hidrógeno o alquilo inferior.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que Ar es fenilo o fenilo sustituido por metilo, metoxi, halógeno o
nitro.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que n es 2, R^{1} y R^{2} son ambos etilo, R^{3} es hidrógeno
o metilo y R^{7} es alquilo inferior.
6. Un compuesto según la reivindicación 5,
elegido entre el grupo formado por la
1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-4-[(metilamino)metil]-7-hidroxitioxanten-9-ona
y la
N-[[1-(2-(dietilamino)etil]amino]-7-hidroxi-9-oxotioxanten-4-il]metil]metanosulfonamida.
7. La
N-[[1-[[2-(dietilamino)etil]amino]-7-metoxi-9-oxotioxanten-4-il]metil]formamida
según la reivindicación 1.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
1-7 y un excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
9. El uso de un compuesto reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un tumor
en un mamífero.
10. El uso de un compuesto reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 para la fabricación de
un medicamento destinado al tratamiento del cáncer de un
mamífero.
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