PT85234B

PT85234B - Processo para a preparacao de derivados triciclicos agonistas de receptores colinergicos contendo um anel piridazina

Info

Publication number: PT85234B
Application number: PT85234A
Authority: PT
Inventors: Camille Georges Wermuth; Jean-Jacques Bourguignon; Paul Worms; Kathleen Biziere
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1986-07-03
Filing date: 1987-07-02
Publication date: 1990-04-30
Also published as: DK340987D0; DK162220B; KR880001614A; JPH029866A; ES2039256T3; ATE60589T1; DK340987A; PT85234A; CA1312864C; AU602339B2; DE3767794D1; DK162220C; AR245123A1; AU7504987A; NZ220926A; ZA874846B; FR2601011A1; EP0251937B1; GR3001646T3; FR2601011B1

Description

PROCESSO PARA.A PREPARAÇAO DE DERIVADOS TRICICLICOS AGONISTAS DE RECEPTORES COLINERGICOS CONTENDO UM ANEL PIRIDAZINA

-2em que X representa um grupo (CH₂) , em que n é 2, 3 ou 4, ou representa vinileno ou meti1-vinileno; Rj e R₂ são hidrogénio ou substituintes do anel benzénico; Y representa oxigénio, enxofre ou -NH-; R^ representa alq-NR₄Rg em que Alq é alquileno e R₄ e Rg são, por exemplo, hidrogénio. Estes compostos são úteis em medicina, nomeadamente no tratamento de demências senis, em particular demências do tipo Alzheimer.

processo de preparação consiste por exemplo, em se fazer reagir uma benzocicloalcan-l-ona com glioxilato de etilo de modo a formar um composto de fórmula

O

em que A¹ é (CH₂)_n e R? é H ou C₂Hg, se fazer reagir este composto com hidrato de hidrazina, se tratar a piridazona obtida com oxicloreto de fórforo, se substituir o derivado halogenado e, eventualmente, se facilitar o produto obtido.

-3As demências senis e, em particular, as demências do tipo Alzheimer são afecções graves cuja frequência tende a aumentar em função do aumento da longenidade da população.

Os estudos empreendidos por autores diferentes, puzeram em evidência na doença de Alzheimer a existência de um défice específico de marcadores colinérgi_ cos corticais que provocam problemas graves das funções supe_ riores.

Os resultados obtidos pelo emprego de agonistas muscarínicos para o tratamento de demên- cias senis mostraram-se animadoras.

Todavia, os agonistas muscarínicos não existem senão em número pequeno e são reconhecidos de manejo difícil no homem.

Por consequência, reconhece-se hoje que a pesquisa de agonistas muscarinicos pós-sinapticos j como tratamento da doença de Alzheimer é completamente desej£ vel.

interesse em dispôr de agonistas muscarínicos centrais selectivos para remediar o défice colinérgico na doença de Alzheimer foi mencionado, nomeadamente em ISI Atlas of Science: Pharmacology (1987), p. 98 a 100.

E a este problema que o presente invento tenta fornecer uma solução através dos produtos novos activos selectivamente sobre os receptores muscarínicos centra ÍS Mj .

De acordo com um primeiro aspecto, o presente invento tem por objecto compostos tricíclicos (I) novos correspondentes â fórmula geral:

na qual:

- X representa um grupo ’ ^{em c,ue n Γ}θΡ^Γθ⁵θ^{ηΪ9 um} número inteiro igual a 2, 3 ou 4, ou ainda um grupo vinileno ou um grupo metil vinileno.

- Rj e R^, considerados independentemente um do outro, representam o hidrogénio ou um substituinte ocupando uma das posições livres do ciclo benzénico e escolhido entre os halogenos um grupo alquilo inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo hidroxi, um grupo tiol, um grupo nitro, um grupo amino facultativamente substituído.

- y representa o oxigénio, o enxofre ou um grupo -NH-.

- Rg representa um grupo Alc -

no qual;

. Alc representa um grupo alquileno simples ou ramificado tendo 2 a 5 átomos de carbono.

. R₄ e Rg representam, cada um independentemente um do outro o hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxialquilo inferior ou ainda R₄ θ Rg constituem com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo amino ciclico de 5 ou 6

membros suportando facultativamente um segundo heteroátomo e facultativamente substituídos e, nomeadamente, os grupos 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo, 2-oxomorfolino;

- um grupo -CH₂

onde Rg representa um grupo alquilo inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono;

- um grupo

mente;

assim como os seus sais de adição com ácidos mirerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com um segundo aspecto, o invento tem por objecto, um processo de preparação dos compostos de fórmula (I), que pode ser representado pelo esquema seguinte:

(D + H-C-COORII ⁷

Ο

R = H ou C₀H_ / 4. J (2) >

(3)

A' = (CH₂)n n = 2, 3, 4

(5)

B-R3 Β = OH, SH, NH₂ (6)

---------> (I)

Por acção do glioxilato de etilo, ou do ácido glioxílico (2) sobre uma benzociclanona (I) à temperatura compreendida entre 60 e 150°C, forma-se o hidro xiéster ou o hidroxiãcido(3). Este contém , a maior parte das vezes, de 5 a 15% do produto de desidratação correspondei! te (éster acrílico). Pode-se purificar por cromatografia ou ainda, utilizar directamente o produto bruto na etapa seguinte .

Produto (3), por aquecimento com o hidrato de hidrazina fornece a piridazona (4).Opera-se quer com um excesso grande de hidrato de hidrazina quer no seio de um solvente escolhido entre os solventes hidroxilados e, nomeadamente, no n-butanol ou ainda no tolueno.

Na maior parte dos casos,obtém-se directamente a piridazona (4) por acção do hidrato de hidrazina conforme foi indicado anteriormente.

Em qualquer dos casos, o 4-hidroxi-3-piridazona-3- formado intermediariamente não se desidrata espontaneamente aquando da reacção com o hidrato de hidrazina. Neste caso, é necessário desidratá-lo por aquecimento a 140°C com um agente de desidratação, tal como, o ácido polifosfórico.

A piridazona (4) tratada em refluxo por um excesso de oxicloreto ou oxibrometo de fórforo conduz ao derivado halogenado(5).

Por fim, por aquecimento do derivado halogenado (5) com o derivado (6) no seio de um sol_ vente conveniente, obtém-se o composto (I).

solvente pode ser quer um solvente hidroxilado, tal como, o n-butanol, quer a dimetilformamida, ou ainda pode ser constituido por um excesso do derivado (6).

Quando a reacção de substituição do derivado clorado se afigura lenta, pode ser facilitada com a adição de cloreto de amónio, se B é NH₂ ou com a adição de hidreto de sódio, quando B representa OH ou SH.

Facultativamente os compostos (I) assim obtidos podem ser salificados por um processo conhe eido.

Quando o composto (I) suporta um substituinte Rj ou R₂, susceptiveis de reagir no decurso de uma ou várias etapas da sintese, devem ser bloqueadas com a ajuda de um reagente conveniente que permitirá regenerá-los no fim da síntese.

Segundo uma variante do processo, dos compostos (I) monossubstituídos sobre o núcleo benzé nico, na posição meta relativamente à ligação directa entre o ciclo benzénico e o ciclo piridazínico, podem ser preparados a partir do derivado clorado(5) (Rj=R₂=h) por nitração que conduz ao derivado nitrado correspondente(5) (Rj=N0₂, R₂=H).

Este ê transformadp no composto (I) correspondente conforme foi indicado anteriormente.

-9A partir dos derivados (I) nitrados assim obtidos, pode-se por uma ou várias reacções conhecidas, transformar o derivado nitrado nos compostos(I), onde Rj representa substituíntes diversos.

Assim por redução catalítica, obtém-se os compostos (I), RpNHg, R£=H e a partir destes pode-se, por diazotização seguida de decomposição do sal de diazónio na presença de reagentes convenientes, obter os compostos(I), onde Rj é halogéno, hidroxi,. ...

A nitração e as reacções de trans formação do grupo nitro podem ser, igualmente, efectuadas sobre o derivado clorado (5). A partir destes derivados clorados diversamente substituídos, obtém-se os compostos (I) correspondentes conforme foram indicados anteriormente.

De'acordo com uma segunda variante do processo aplicável aos compostos (I), onde Y é um átomo de enxofre, pode-se transformar a piridazona 4 em tiona 7 por acção de pentassulfurato de fósforo

(4) (7)

-10Opera-se por aquecimento a 80-100°C num solvente conveniente, tal como, o acetonitrilo, o éter dimetílico do etileno glicol, ou uma mistura dos dois ou ainda a piridina, o tolueno, ou o xileno, piridazona com um excesso de pentassulfurato de fórforo na presença de bicarbonato de sódio.

Substitui-se, em seguida, a tiona 7 por acção de um halogeneto Hal-Rg quer em solução num álcool na presença de alcoolato de sódio correspondente,quer na dimetilformamida a fim de se obter o composto I, que é purificado por cromatografia.

Os compostos, onde A representa um grupo vinileno, são obtidos conjuntamente com os compostos onde A representa um grupo etileno por aquecimento do de derivado clorado(5) com um excesso do derivado(6) na presença de cloreto de amónio.

Por cromatografia, separa-se os 2 constituintes da mistura assim obtida.

Os compostos(I), onde A representa um grupo metilo vinileno, sõa obtidos a partir das piridazonas(4), onde A representa um grupo metilo etileno. A acção do oxicloreto de fósforo sobre estas piridazonas, provoca ao mesmo tempo a formação das cloro piridazina e a desidrogenação do grupo metilo etileno no grupo metilvinileno.

Por fim, os compostos(I), onde

Rg representa um grupo:

Alk

no qual

designa

-11um grupo -2-oxo-morfol ino, podem ser preparados a partir dos compostos (I) correspondentes, nos quais

N representa um grupo NHC^CF^OH

por substituição do azoto pelo cloracetato de etilo e ciclização do hidroxiéster assim obtido.

As cicloalcanonas de partida de fórmula (I) são conhecidas ou podem ser preparadas pelos processos conhecidos e, nomeadamente, por ciclização interna dos ácidos:

onde m é igual a η + 1 (8) na presença de ácido sulfúrico ou do ácido polifosfórico. Os ácidos (8) são eles próprios conhecidos ou podem ser /reparados pelos processos conhecidos, por exemplo, por redução dos ácidos oxo correspondentes:

Os exemplos que se seguem são apresentados para ilustrar o invento.

CO-(CH„) ,-COOH í m-1

-12Exemplo 1

Dicloridrato de 3-(2-morfolino-etilamino)-6,7-dihidro 5H-ben zociclohepta /5,6-c_7piridazina (SR 95 639A) (I) X = (CH₂)_â ; R_x = R₂ = Η ; Y = NH

²² \__/

A) (5-οχο-β ,7 ,8 ,9-tetrahidro 5H-6-benzociclohepteni1) glicolato de etilo

Aquece-se a 135°C durante 24 horas, a mistura de 48 g de 6,7,8 ,9-tetrahidro 5H-5-benzocicloheptenona-5 e 33,6 g de glioxilato de etilo. Depois do arrefecimento, purifica-se a mistura de reacção fazendo-a passar sobre uma coluna de sílica. Ao eluir-se com a mistura, ciclohexano-acetato de etilo 95/5 (vol/vol), obtém-se o produto esperado sob a forma de um ôleo amarelo.

Peso 32 g ; rendimento 41%.

Β) 2,3,6,7-tetrahidro-5H-benzociclohepta/“5,6-c7-3-piridazona

Aquece-se ao refluxo a solução de 15 g do produto obtido anteriormente em 250 ml de n-butanol. Adiciona-se, gota a gota, â solução, 4,25 g de hidrato de hidrazina e prossegue-se o refluxo durante 15 horas. Evapora-se o solvente sob vacuo e recristaliza-se o residuo no etanol a 95.

F : 235°C

C) 3-cloro-6,7-dihidro-5H-benzociclohepta/5,6-c7piridazina

Aquece-se em refluxo durante 5 horas a mistura de 5 g da piridazona preparada anteriormente e 100 ml de oxicloreto de fósforo.

Vaza-se a mistura de reacção sobre gelo e alcaliniza-se com uma solução aquosa de soda a 20%. Enxuga-se o sólido, que se separa, lava-se com água e seca-se ao ar.

Recristaliza-se no metanol.

F: 159°C

-14D) SR 95639 A

Aquece-se a 135°C sob argon, durante 6 horas, a mistura de 4,6 g de derivado clorado preparado anteriormente, 10,4 g de N-(2-amino-eti1)morfolina e 1,06 g de cloreto de amónio.

Vaza-se a mistura de reacção na água e enxuga-se o sólido, que se separa.

Recristaliza-se no etanol a 95.

F: 105; Peso: 4 g ; rendimento : 62,5%.

Dicloridrato

A solução de 4 g de base no mínimo de isopropanolquente, adiciona-se 2,08 ml de ácido clorídrico concentrado.

Por adição de éter, o dicloridrato precipita-se. Enxuga-se-o e recristaliza-se no metanol a 95.

F: 112°; Peso 5 g ; rendimento 91%

-15Análise para C_igH₂₄ NO, 2 HC1, 2,5 H₂0. (443,38)

calculado	c,	51,46	H,	7,05	N,	12,64
encontrado	C,	51,65	H,	7,23	N,	12,78

Exemplos 2 a 8

A partir do derivado clorado do exemplo 1-c e operando-se como no exemplo 1-D, mas fazendo variar o derivado aminado utilizado obtêm-se os produtos de fórmula (I) Rj = R₂ = H,X=(CH₂)₃, J=NH reunidos no quadro que se segue.

No caso em que a base não cristaliza, extrai-se com acetato de etilo e forma-se o sal após a evaporação do solvente.

Exempiçf No. ·! 1	Código No. SR	i Alk	/^R4 ^{: :} -N : Sal F : *C : R₅ : :
2 1 1	95640 A	(CH₂)₂	• — — — 4 — ^C2H5 ; picloridrato -N : 2,5 H₂0 : ^XC2H5 : 111*C s __________________ 1. . ·.
k k 3 k •	95817 A	(CH₂)₃	__ . dicloridrato -N 0 : 222°C \-/ ·.
• • • : 4 • •	95818 A	(CK₂)₃	^C₂H₅ : Dicloridrato -N : 198^eC : ^C2^K5
: 5 •	95819 A	(C«₂)₂	-NH-CH- : Dicloridrato 1 2 CH₂OH : 190’C :
• • • 6 » •	95824 A	<çh₂)₂	’ 1 CH₃ , : picloridrato -N : 0,5 H₂0 ^SCH₃ : 234-236*C

7	44694 A	(^CH ₂)₂	o	1 Dicloridrato 235-238°C
8	95883 A	(ch₂)₂	\J	Dicloridrato 137-139°C :

Exemplo 9

Dicloridrato de 9-fluoro-9-3-(2-morfolino-etilamino)-6,7dihidro-5H benzociclohepta/“5,6-c7piridazina (SR 96 108A).

(I) X = (CH₂)₃ ; R_x = 9-F ; R₂ = Η ; Y = NH = (CH ) -N O

Opera-se como no exemplo 1 utilizando-se como produto de partida a 2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-5-benzocicloheptenona preparada segundo o Journal of Organic Chemistry 1962, 27, 70-76.

-18Do mesmo modo, obtém-se o produto esperado.

Base F : 134°C

Dicloridrato F : 182-183°C

Exemplo 10

Dicloridrato de 3-(2-dietilamino-etilamino)-3-9,10-dimetil-6,7-dihidro-5H benzociclohepta/5,6-c7piridazina(SR 44663A) (I) X = (CH₂)₃ ; R_x = 9-CH₃ ; R_£ = 10-CH., ;

/A

Y = NH ; R3 = - (CHJ -N

2 \ ^C2^H5

A) 9,10-Dimeti1-2,3,6,7-tetrahidro-5H benzociclohepta/5 ,6-c7 -3-piridazona

-18-Α

Aquece-se a 75°C durante 15 horas, a mistura de 27,15 g de 2,3-dimeti1-6,7,8,9-tetrahidro-5H benzocicloheptenona-5 e de 13,2 g de hidrato do ácido glioxílico. Depois do arrefecimento, retoma-se a mistura de reacção na água e no cloreto de metileno e alcaliniza-se por adição de carbonato de potássio.

Separa-se a fase aquosa que se extrai uma segunda vez com cloreto de metileno. A fase aquosa é arrefecida e acidificada por adição do ácido clorídrico concentrado. Extrai-se 3 vezes com cloreto de metileno e seca-se a solução orgânica, depois evapora-se o solvente até ficar seco. 0 produto cristaliza e é utilizado tal qual na etapa seguinte; peso 24 g

Dissolve-se o produto em 140 ml de n-butanol e adiciona-se 7 ml de hidrato de hidrazina. Aquece-se 15 horas ao refluxo, depois arrefece-se a mistura de reacção a 4°C. Enxuga-se o sólido que se lava com um poi£ co de isopropanol frio, depois com éter.

Peso: 13,5 g F: 270°C

B) 3-Cloro-9,10-dimeti1-6,7-dihidro-5H benzociclohepta /“5,6-c7piridazina

Aquece-se ao refluxo durante 4 horas a mistura de 5 g da piridazona obtida em A) e de

9,3 ml de oxicloreto de fósforo em 26 ml de acetonitrilo.

Vaza-se a mistura de reacção em 400 ml de água e leva-se o pH até 8 por adição de amoníaco concentrado. Enxugam-se os cristais que se lavam com água e secam-se.

Peso: 5,15 g ; F: 183-4°C

C) SR 44663 A.

Aquece-se ao refluxo durante horas, a mistura de 5 g de derivado clorado obtido anterior mente e de 12,5 ml de 2-dietilamino-etilamina em 100 ml de n-butanol.

Elimina-se o solvente e o excesso de amina por evaporação sob vácuo, depois retoma-se o resíduo em cloreto de metileno. Lava-se a solução com água, depois seca-se sobre sulfato de magnésio.

Depois da purificação por cromatografia. sobre sílica, o produto cristaliza sob a forma de base.

F : 88-89°C

Dicloridrato

Prepara-se o cloridrato por dissolução da base num mínimo de isopropanol quente e por adição de éter clorídrico.

Depois da secagem sob vácuo, obtém-se 3,35 g de dicloridrato.

F: 140-145°C, higroscépico.

Exemplo 11

Dicloridrato de 9,10-dicloro-3-(2-dietilamino-etilamino)-6,7-dihidro-5H benzociclohepta/5,6-c7piridazina (SR 44695A) (I)

Operando-se como no exemplo 10, a partir de 2,3-dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-5-benzocicloheptenona-5, obtém-se sucessivamente:

- a 9,10-dicloro-2,3,6,7-tetrahidro-5H benzociclohepta/“5,6-c7-3-piridazona, F > 250°C;

- 3,9,10-tricloro-6,7-di-hidro-5H benzociclohepta/5,6-ç7 piridazina, F: 185-186°C

- SR 44695 A ; Base F: 100-101°C

Diclorihidrato F: 100-105°C.

Exemplos 12 a 16

Operando-se como no exemplo 10, a partir dos derivados clorados em 3 nos exemplos 10 e 11, mas fazendo variar a amina utilizada, obtém-se os compostos de fórmula (I) reunidos no quadro 2.

Exempld Código No.

No. SR ^R1 ^R2

44650 A ^CH3

CH₃

44664 A cn₃

CH₃

-N / -N

X

R, / ⁴N \ R. □	Sal ou base F°C
	Dicloridrato
\_\|	140-144°C
(higroscópico)
CH(CH₃)₂	base 128-129°C
CH(CH₃)₂

44696 A

Cl

Cl /^CH3 -N \h₃ base

102-103°C

44705 A

Cl

base

177-179°C

4470ό A

CH3

CH3 /(^CH2)3C^H3 -N ^X(ch₂)₃ch₃

Dicloridrato

156-16O°C

Exemplo 17

Diclorohidrato de 3-/(1 -eti 1 -2-pirro 1 idini 1 -2)meti 1 aminoJ -6,7-dihidro-5H benzociclohepta /5,6-c) piridazina (SR 95879 A).

(I) x = (CH₂)₃ ; R_y = R₂ = Η ; Y - NH

Opera-se como no exemplo 1D) a partir do derivado clorado do exemplo 1C) e da 2-aminometi1-1-eti1-pi rrolid ina.

Do mesmo modo, obtém-se o produto esperado isolado sob a forma de dicloridrato.

F: 158°C

-24Exemplo 18

Dicloridrato de 3-/(1-meti 1 -4-piperidini 1 -)amino7-6,7-dihidro-5H benzociclohepta/“5,6-c7piridazina (SR 96093A)

Opera-se como no exemplo 1D) a partir do derivado clorado obtido no exemplo lc) e da amino-4 meti1-1-piperidina.

F: 255°C

Exemplo 19

Diclorohidrato de 10,11-(dimeti1-3-(2-piperidino-etilamino )

5,6,7,8-tetrah idro-benzocicloocta/5,6-c7piridazina (SR 44704 A) (I)

A) 10,11-Dimeti1-2,3,5,6,7,8-hexahidro-benzoc icloocta /5,6-c7-3-piridazona

Aquece-se a 80°C durante 15 horas, a mistura de 13 g de 33-dimeti1-5,6,7,8,9,10-hexahidro-5-benzociclooctenona e de 5,85 g de ácido glioxilico monoh idrato.

Trata-se como foi indicado no exemplo 10-A a fim de se obter 17,5 g de produto sólido.

Retoma-se este sólido em 70 ml de n-butanol e adiciona-se 5 ml de hidrato de hidrazina. Leva-se ao refluxo durante 15 horas e arrefece-se.Enxuga-se o sólido que ê separado.

espectro de RMN mostra que se trata do composto hidroxilado em 4 ou seja não desidratado. Retoma-se, por conseguinte o sólido no ácido polifosfórico (12 ml por grama de produto) e aquece-se até 140°C . Segue-se o progresso da reacção por CCM (eluindo-se CH^Cl^-MeOH, 95/5 vol/vol). Quando o composto hidroxilado desapareceu completamente, vaza-se a mistura de reacção em água gelada. Enxuga-se o sólido que se lava com água e seca-se na estufa sob vácuo.

B) 3-cloro-10,ll-dimeti 1-5,6,7,8-tetrahidro-benzocicloocta /5,6-c7piridazina

Opera-se como no exemplo 10B) a partir do produto obtido anteriormente.

F: I32-134°C

C) SR 44704 A.

Aquece-se ao refluxo durante 48 horas, a mistura de 4,5 g do derivado clorado obtido anteriormente e de 12,5 ml depiperidino-2 etilamina em 75 ml de n-butanol.

Evapora-se o solvente sob vácuo e retoma-se o resíduo no acetato de etilo. Lava-se a solução com água e seca-se sobre sulfato de magnésio.

Purifica-se o produto sobre uma coluna de sílica. Ao eluir-se com uma mistura de cloreto de metileno-metanol-amoníaco 80/20/1 vol/vol,

F: 115°C

Dicloridrato

Dissolve-se a base no éter e precipita-se o cloridrato pelo ácido clorídrico.

F: 215°C

Exemplo 20

Dicloridrato de 3-(2-dietilamino-etilamino)-10,11-dimeti1-5,6, 7,8-tetrahidro-benzoeicIoocta/“5,6-c7piridazina (SR 44703A

Opera-se como no exemplo 19c) a partir do derivado clorado do exemplo 19B) e da 2-dietilamino-etilamina.

Do mesmo modo, obtém-se o dicloridrato .

F: 85-88°C

-28Exemplo 21

Dicloridrato de 3-(2-dietilamino-etilamino)-10-nitro-6,7-dihidro-5H-benzociclohepta/“5,6-c7piridazina (SR 95777A).

(I) X = (CH_?)₃ ; R_T = 10-N0₂ ; R₂ = Η ; Y = ΝΉ / ^C2^H5

R = -(CH₉)„-N •3 \ ^C2^H5

A) 3-Cloro-10-nitro-6,7-dihidro-5H-benzociclohepta/5,6-c7 piridazina

A solução de 8 g de 3-cloro-6,7-dihidro-6,7-5H-benzociclohepta/“5,6-c7piridazina (exemplo 1-c) em 70 ml de ácido sulfúrico concentrado adiciona-se lentamente em cerca de 15 minutos a solução de 3,85 g de nitrato de potássio em 50 ml de ácido sulfúrico concentrado.

Vaza-se a mistura de reacção em 300 ml de água gelada e enxuga-se o precipitado formado.

Enxagua-se bem com água,depois seca-se.

Cromatogrãfa-se sobre uma coluna de sílica. Ao eluir-se a mistura de hexano-acetato de etilo 3/1 (vol/vol), obtém-se o produto esperado.

F: 174°C ; Peso 5,4 g ; rendimento 57%

Prosseguindo a eluição, obtém-se uma pequena quantidade de um derivado mononitrado identificado como o composto nitro-8 correspondente.

B) SR 95777A

Aquece-se ao refluxo durante 17 horas, a mistura de 3,88 g do derivado nitrado obtido anteriormente e de 5,08 gde 2-dieti1amino-eti1amina em 150 ml de n-butanol.

Evapora-se o n-butanol sob vácuo e cromatografa-se o residuo sobre uma coluna de sílica.

Por eluição com a mistura de acetato de etilo-hexano-amoníaco (89/10/1) vol/vol e depois da eliminação das impurezas peincipais, obtém-se o produto esperado.

Peso 2,57 g ; rendimento 50%

Dicloridrato

Dissolve-se a base obtida anteriormente no isopropanol quente e adiciona-se um excesso de ácido clorídrico concentrado. Deixa-se cristalizar o dicloridrato, depois enxuga-se, enxuga-se com éter isopropilico e recristaliza-se numa mistura de isopropanol-éter-etí1ico.

Obtém-se 2,6 g de dicloridrato

F : 198-200°C

-30Exemplo 22

Dicloridrato de 3-(2-morfolino-2-etilamino)-8-nitro-6,7-dihidro-5H benzociclohepta /5,6-c7piridazina (SR 96 100A) (I) X = (CH₂)₃ ; R_x = 8-NO₂ ; ΐς = Η ; Y = NH

(CHJ

4.

Opera-se como no exemplo 21B) a partir do derivado clorado nitrado em 8 obtido no exemplo 21 A) e da 2-morfolino-etilamina.

Do mesmo modo, obtém-se o produto esperado isolado como o dicloridrato.

F: 206-207°C

Exemplos 23 e 24

Operando-se como no exemplo mas fazendo variar o derivado aminado utilizado na etapa

B), obtém-se os compostos (I) do quadro 3.

QUADRO 3

Exemplô Código	Alk	A -N \ R_
No.	No ^SR
23	44681 A	(ch₂)₂	/CH₃ -N ch₃
24	44697 A	(CH,)₂	_/ch-(ch₃)₂-N \h-(chj_o

Base ou sal

F : °C

Dicloridrato

0,5 H₂0

227-229^eC

Base

124-127°C

Exemplo 25

Dicloridrato de 10-amino-3-(2-dietilamino-etilamino)-6,7-dihidro-5H-benzociclohepta/5,6-cZpiridazina (SR 95776A) (I) X = (CH₂)₃ ; = 10-NH₂ ; R_o = H /^C2^H5 Y = NH ; R₃ = (CH₂)₂-N

A solução de 1,3 g do composto nitrado do exemplo 21 em 50 ml de metanol, adiciona-se 0,lg de paládio sobre carbono a 5% e hidrogénio à temperatura e pressão ordinárias durante 3 horas.

Filtra-se o catalizador e evapora-se o solvente. Recristaliza-se o residuo numa mistura de isopropanol-éter anidro.

Obtém-se o produto esperado.

F: 182°C ; Peso 0,77 g ; rendimento 60%

-34Exemplo 26

Cloridrato de 3-/2-(2-oxo-2-morfo1ino)etilamino76,7-dihidro5H-benzociclohepta/5,6-c7piridazina (SR 95696 A).

(I) X = (CH₂)₃ ; R_x = R₂ = Η ; Y = XH ^R3 = ^(CH ₂¥

A solução de 2 g de 3-/”2-(2-hidroxi-etilamino)etilamino76,7-dihidro-5H benzociclohepta /5,6-c7piridazina (exemplo 5) em 35 ml de metanol, adiciona-se uma solução de metilato de sódio preparada a partir de 0,23 g de sódio e de 25 ml de metanol. Depois de uma hora de agitação â temperatura ambiente , adiciona-se 0,8 ml de cloracetato de etilo e prossegue-se a agitação â temperatura ambiente, sob atmosfera de argon, durante 15 horas.

Evapora-se o metanol e retoma-se o residuo numa solução aquosa saturada de cloreto de sódio.

Extrai-se com acetato de etilo, seca-se a solução orgânica e evapora-se até ficar seca sob vácuo.

residuo oleoso é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica. Ao eluir-se com a mistura de acetato de etilo-metanol 8-2 vol/vol, obtém-se 1,7 g do produto esperado.

35Rendimento 74%

Cloridrato

Dissolve-se a base anterior no metanol e faz-se borbulhar uma corrente de ãcido clorídrico gasoso. Evapora-se até ficar seco, e dissolve-se de novo o resíduo, num mínimo de metanol. Por adição de éter anidro,

precipita-se	o cloridrato.	Enxuga-se e recristaliza-se na
mistura de etanol a 95-éter.
F: 211°C
Análise para	^C19^H22^N4°2’ ^HC1	(374,86)
calculado	C, 60,87	H, 6,18 N, 14,95
encontrado	C, 60,71	H, 6,20 N, 15,03

-36'Exemplo 27

Dicloridrato de 3-(3-dietilamino-propilamino)-5,6-dihidro-benzo/h_7cinolina (SR 95746A) (I) X - (CH₂)₂ ; R_x = R₂ = η ; Y = NH

CH_ /2o ^R3 ’ 'W,

A) (1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-nafti1-glicolato de etilo

Opera-se como no exemplo IA, utilizando-se como cetona de partida, a alfa tetralona.

Por cromatografia sobre uma coluna de sílica, ao eluir-se com a mistura de hexano-acetato de etilo 60-40 vol/vol, obtém-se o produto esperado sob a forma de óleo.

rendimento 63%.

A partir do produto obtido anteriormente opera-se como no exemplo 1B.

Por arrefecimento da mistura de reacção a 0°C o produto esperado cristaliza. Exuga-se e lava-se com éter isopropílico.

F: 236°C

C) 3-Cloro-5,6-di-hidro-benzo/’’h_7cinol ina

A partir do produto preparado anteriormente e operando-se como no exemplo 1C, obtém-se o produto clorado.

F: 154°C , rendimento 60%

-38D) SR 95746A.

Aquece-se ao refluxo durante 24 horas, a mistura de 2,16 g do derivado clorado obtido anteriormente e de 3,9 g de 3-dietilamino-propilamina, em 100 ml de n-butanol. Evapora-se o solvente até ficar seco sob vácuo e retoma-se o residuo em acetato de etilo. Extrai-se com uma solução aquosa diluida de ácido clorídrico e separa-se a fase aquosa que se alcaliniza com carbonato de potássio Extrai-se com acetato de etilo e lava-se a soluçpao com água. Seca-se a solução sobre sulfato de sódio, depois evapora-se o solvente até ficar seco sob vácuo. Purifiaa-se o residuo por cromatografia sobre uma coluna de sílica.

Ao eluir-se com a mistura de acetato de etilo-metanol-amoníaco 85-10-5 (vol/vol) obtem-se um óleo.

Peso : 0,55 g

Dicloridrato

Dissolve-se 0,5 g de base em isopropanol e adiciona-se 0,27 ml de ácido clorídrico concentrado .

cloridrato cristaliza. Enxuga-se e lava-se com éter' . Recristaliza-se 2 vezes em isopropanol de modo a obter o dicloridrato.

F : 140°C ; rendimento 65%.

Análise para 1,25 H₂0
calculado	C,	56,21	H,	7,57	N,	13,80
encontrado	c,	56,26	H,	8,08	N,	13,70

Exemplo 28

Dicloridrato de 3-(2-morfolino-etilamino)-5,6-dihidro-benzo /h 7cinolina (SR 95695A) (I) X = (CH₂)₂ ; R_x = R₂ = Η ; Y = NH

(CHJ

A.

Opera-se como no exemplo 27D) substituindo a 3-dietilamino-propilamina por uma quantidade equivalente de morfolino-2-etilamina .

Do mesmo modo, obtém-se o produto sob a forma do dicloridrato.

F : 224°C (etanol a 95)

0 sal	cristaliza	com	2 moléculas
de água.
Análise para CjgHggN^O, 2HC1, 21^0	(419,33)
calculado C, 51,55	H, 6,72	N,	13,36
encontrado C, 51,66	H, 6,55	N,	13,10

Exemplo 29

Dicloridrato de 3-(2-dietilamino-etilamino)-5,6-dihidrobenzo/h_7cinolina (SR 96054) (I) X = (CH₂)₂ ; R_x = R₂ = Η ; Y = NH /^C2^H5 ^R3 = í^CH2’2-\

Opera-se como no exemplo 27 e obtém-se do mesmo modo o produto esperado como dicloridrato.

F : 177-178°c

Exemplo 30

Dicloridrato de 3-(2-morfolino-etilamino)benzo/“h_7cinolina (SR 95679A) (I) X = -CH = CH- ; _R1 = R₂ = Η ; Y = _NH

R₃ = (CH I / \ \_/

Aquece-se até aos 135°C sob argon durante 6 horas, a mistura de 1,25 g do derivado clorado obtido no Exemplo 27c), 3 g de morfolino-2 etilamina e de 0,3 g de cloreto de amónio.

Vaza-se a mistura de reacção em água e extrai-se com acetato de etilo. Extrai-se a fase orgânica com ácido sulfúrico a 2N e separa-se a fase aquosa. Alcaliniza-se esta com carbonato de sódio e extrai-se com acetato de etilo seca-se a solução.

Esta contém 2 constituintes que se separa por cromatografia sobre uma coluna de sílica eluindo-se com a mistura de acetato de etilo-metanol 95-5 vol/vol.

Obtém-se, em primeiro lugar, o produto de título referido: peso 0,400 g, depois prosseguin do e eluição, isola-se 0,300 g do produto desidrogenado correspondente idêntico em tudo ao produto descrito no exemplo 28.

-42Dicloridrato

Dissolve-se os 0,400 g de base em isopropanol quente e adiciona-se 0,22 ml de ácido clorídrico concentrado. 0 cloridrato precipita-se por arrefecimento. Enxuga-se erecristaliza-se no etanol a 95. F:210°C (decomposição) sólido amarelo.

Analise para 1,5 molécula de ^C18^H20^N4^{0, 2HC1}’ ¹’^5H2°	água (408,22)
calculado	C, 52,94	H, 6,17	N, 13,72
encontrado	C, 52,95	H, 6,32	N, 13,51

Exemplo 31

Dicloridrato de 3-(2-dietilamino-etilamino)benzo/“h_7cinolina (SR 96055A) (I) X = CH = CH ; R₁ = R₂ = Η ; Y = ΧΉ

Opera-se como no exemplo 30, substituindo a 2-morfolino-etilamina por uma quantidade equi valente de 2-dietilamino-etilamina . Do mesmo modo, isola-se o produto esperado

Base F : 90°C

Dicloridrato F : 137-138°C (cristalizado com uma molécula de âgua)

Exemplo 32

Dicloridrato de 5-meti1-3-(2-morfo 1ino-etilamino)-benzo/h_7 cinolina (SR 96057A) ch_ ι -í (I) X = -CH = C- ; R₁ = R₂ = Η ; Y = ΝΉ

-‘^ch2>2

A) 5-Meti 1-2,3,5,6-tetrahidro-benzo/“h_73-cinolina.

Opera-se como no exemplo 27, parágrafos A e B a partir de 3-meti1-3,4-dihidro-2H-l-naftalenona

F : 218°C

B) 3-Cloro-5-meti 1-5-benzo/h_7cinolina

Aquece-se a 80°C durante 4 horas 7,6 g da.cinolinona preparada anteriormente e 50 ml de oxicloreto de fósforo.

-45Vaza-se a mistura sobre gelo moído e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a solução orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente até ficar seco.

Purifica-se por cromatografia sobre uma coluna de sílica.

Ao aluir-se com a mistura de acetato de etilo-hexano (50/50, vol/vol), obtém-se o produto sob a forma de cristais amarelo pálido.

C) SR 96057A

Opera-se como no exemplo 1D) a partir do derivado clorado obtido anteriormente e da 2-morfolino-etilamina.

F: 176-177°C

-46Exemplo 33

Dicloridrato de 10-cloro-3-(2-dietilamino-eti1amino)-6,7-dihidro-5H benzociclohepta /5,6-c7piridazina (SR 95876A) (I)

A) 10-Amino-3-cloro-6,7-dihidro-5H benzociclohepta/“5,6-c7 pi ridazina

A mistura de 2,75 g de 3-cloro-10-nitro-6,7-dihidro-5H benzociclohepta /5,6-c7piridazina (exemplo 21A) e de 2 g de pó de ferro em 100 ml de etanol, adiciona-se 8 ml de ãcido acético e leva-se ao refluxo durante 4 horas. Abandona-se, em seguida, a mistura de reacção durante 15 horas a 20°C e filtra-se sobre Celite. Evapora-se o álcool e retoma-se o resíduo pela água e pelo cloreto de metileno.

Separa-se a fase aquosa e alcaliniza-se-a com soda. Extrai-se 2 vezes com cloreto de metileno e seca-se a solução orgânica sobre sulfato de sódio. Evapora-se o solvente sob vácuo.

Obtém-se um sólido amarelo (1,6

g) p.f. 171-172°C

-47Β) 3,10-Dicloro-6,7-dihidro-5H beηzoeic1οheρta 7“5_s6-c7 piridazina

Dissolve-se 4,5 g do derivado aminado obtido anteriormente em 22 ml de água e 5 ml de ácido clorídrico concentrado. Arrefece-se a solução a 0°C e adiciona-se, rapidamente, uma solução aquosa ácida de nitrilo de sódio (1,4 g), mantendo a temperatura da mistura inferior a 7°C.

Deixa-se sob agitação durante 15 minutos adiciona-.se rapidamente, â mistura de reacção a uma solução de 2,25 g de cloreto cúprico em 30 ml de água acidificada com ácido clorídrico.

Deixa-se amistura sob agitação durante 2 horas à temperatura ambiente e enxuga-se o precipitado formado que se lava com água. Redissolve-se em cloreto de metileno e lava-se com água. Seca-se a solução orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente até ficar seco.

Obtém-se 4,3 g do produto esperado .

F : 115°C

-48C) SR 95878A

Opera-se como no exemplo 1D) a partir do derivado clorado obtido anteriormente.

Do mesmo modo, obtém-se o produto esperado sob a forma de dicloridrato.

F: 188°C (cristalizado com uma molécula de água)

Exemplo 34

Cloridrato de 3-(2--dimetilamino-etoxi)-5,6-dihidro benzo /h 7cinolina (SR 95745A) (I) X = (CH₂)₂ ; R_x = R₂ = H ; Y = 0 _zch₃ r₃ = (CH₂)₂-N ^CH3

Aquece-se a 80°C sob atmosfera de azoto, a mistura de 5,84 g de 2-dimetílamino-etanol e

-49de 0,5 g de hidreto de sódio. Depois do arrefecimento à temperatura ambiente, adiciona-se 2,16 g do derivado clorado obtido no exemplo 27c) e aquece-se, de novo, a 80°C durante 1 hora e 30. Depois do arrefecimento, dilui-se a mistura de reacção com acetato de etilo, lava-se a solução orgânica com água, depois extrai-se com uma solução aquosa diluída de ácido clorídrico. Separa-se a fase aquosa, alcaliniza-se com carbonato de potássio e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente até ficar seco.

Purifica-se o residuo por cromatografia sobre uma coluna de sílica. Ao eluir-se com a mistura de acetato de etilo-metanol-amoníaco 85-10-5 vol/vol, obtém-se um óleo alaranjado (2 g)

Rendimento 67%

Cloridrato

Dissolve-se 2 g de base em isopropanol e adiciona-se 0,57 ml de ácido clorídrico concentrado. 0 cloridrato precipita-se por adição de éter. Enxuga-se e recristaliza-se na mistura de isopropanol-éter.

Obtém-se 1,45 g do produto esperado .

F : 179°C ; rendimento 65%

-50Análise para Cjgl^gNgO, HC1 (333,84)

calculado	c,	64,75	H,	7,24	N,	12,58
encontrado	c,	64,39	H,	7,40	N,	12,45

Exemplo 35

Cloridrato de 3-(2-dimetilamino-etoxi)-6,7-dihidro-5H-benzociclohepta/5,6-c7piridazina (SR 95822A)

Opera-se como no exemplo 34 a partir do derivado clorado do exemplo 1C). Do mesmo modo, isola-se o cloridrato esperado; F: 182°C

Análise para	0, HC1	(347,87
calculado C,	65,59	H, 7,53	N,	12,07
encontrado C,	65,72	H, 7,81	N,	11,96

-51Exemplo 36

Cloridrato de 3-(2-dietilamino-etiltio)-5,6-dihidro-benzo /“h_7cinolina (SR 95743A) (I) X = (CH₂)₂ ; = R₉ = Η ; Y = S / 2 □ R = -(CH₉)₉-N

C,H.

j

A) 2,3,5,6-tetrahidro-benzo /“h 7-3-cinolinationa

Dissolve-se 5,34 g de 2,3,5,6-tetrahidro-benzo /“h_7-3-cino 1inona (exemplo 27B) em 27 ml de acetonitrilo e 27 ml de éter dimetílico de etilenoglicol.

Adiciona-se em seguida, 16,2 g de pentassulfureto de fósforo, depois â temperatura ambiente, adiciona-se em pequenas fracções, sob boa agitação, 4,2 g de bicarbonato de sódio.

Aquece-se em seguida, durante 4 horas, a 90°C, depois evapora-se os solventes. Sob vácuo, depois vaza-se o resíduo em água. Enxugam-se os cristais e secam-se.

Obtém-se 5 g do produto esperado.

F: 236-240°C;rendimento 85%

-52B) SR 95743Α

Dissolve-se 3 g da tiona anterior numa solução de etilato de sódio em etanol obtida a partir de 0,7 g de sódio. Adiciona-se sob agitação 2,58 g de cloridrato de 2-dietilamino-1-cloro-etano e deixa-se a mistura durante 15 horas à temperatura ambiente. Evapora-se o solvente até ficar seco sob vácuo e retoma-se o resíduo em acetato de etilo. Lava-se a solução orgânica com água, depois extrai-se com ácido clorídrico diluido. Separa-se a fase aquosa e alcaliniza-se com carbonato de potássio. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água e seca-se sobre sulfato de sódio. Evapora-se o solvente até ficar seco. Obtém-se um óleo castanho claro (2,45 g) que se purifica por cromatografia sobre uma coluna de sílica. Ao eluir-se com a mistura de acetato de etilo-metanol 90-10, vol/ /vol, depois da eliminação de impurezas principais, obtém-se o produto esperado (1,6 g).

Cloridrato

A solução de 0,5 g de base no isopropanol, adiciona-se 0,14 ml de ácido clorídrico concentrado, depois precipita-se o cloridrato por adição de éter. Enxuga-se os cristais e recristaliza-se em etanol absoluto.

Obtém-se 0,4 g do produto esperado ; F : 228°C

Análise para C18 H23 N3 S, HC1	(349,90)
calculado	c,	61,17	H, 6,91	N,	12,00
encontrado	C,	61,36	H, 6,89	N,	11,88

Exemplo 37

Cloridrato de 3-(2-dietilamina-etiltio)-6,7-dihidro-5H benzociclohepta/~5,6-c_7piridazina (SR 95820A) (I) X = (CH₂)₃ ; R_x = R₂ = H

Opera-se como no exemplo 36, a partir da piridazinona do exemplo 1B. Do mesmo modo, obtém-se o produto esperado; F: 174°C

-54Anâlise para C19 H25 N3 S, HC1 (363,93) calculado C, 62,70 H, 7,20 encontrado C, 62,53 H, 7,11

N, 11,54

N, 11,50

Os produtos de acordo com o invento foram estudados no que diz respeito â sua acção terapêutica. Nomeadamente, foi determinada a interacção dos produtos segundo o invento perante receptores muscarínicos colinérgicos.

Nos mamíferos, existem duas sub-classes de receptores colinérgicos muscarínicos: os receptores e M₂.

Os receptores do tipo Mj estão concentrados em certas zonas do cerebro; tais como, o hipocampo, o córtex cerebral, o estriato assim como os gânglios simpáticos. Estes sítios de ligação podem ser selectivamente marcados pela Γ H_7pirenzepina ( / H_7PZ).Estes do tipo M₂ predominam no coração e no íleo e podem ser marcados pela /”3_H_7N-metilscopolamina (/~3_H_7NMS). A fim de determinar a selectividade das nossas moléculas,perante os sítios e M_?, nós estudámos a sua interacção in vitro com as fixações a alta afinidade da /^JH_7Pz e da/^_;5H7NMS sobre as membranas do hipocampo da ratazana e da músculo liso do íleo da cobaia, respectivamente.

-55Metodologias

A) Pasquisa de uma afinidade para o receptor colinérgico muscarínico do tipo Mj

A interacção das moléculas com os receptores muscarínicos do tipo Mj foi estudada, medindo in vitro sobre um homogenato da ratazana, o deslocamento da O pirenzepina tritiada (/ H_7Pz dos seus sítios de fixação específicos. As aliquotas (10 (.') de um homogenato do hipocampo da ratazana a 5% (P/v) num tampão Na₂HP0₄ (50 mM, pH 7,40), são incubadas 2 horas a 4_QC, na presença de /“³H_7 PZ (76 Ci/nmole ; lnM final) e de concentração crescentes no produto a estudar. 0 volume final é de 2 ml. A reacção é parada por centrifugação lOmn a 50.000xg.

Depois da decantação e lavagem dos últimos resíduos a radioactividade fixada é contada por cintilação líquida. A fixação não específica é determinada na presença de 10 uM de sulfato de atropina. A concentração inibidora 50(01^) é determinada graficamente. (Ref. Watson J. D., Roeskol W. R. e Jamannoa H.I., life Sei. 31, 2019-2029, 1982).

-56B) Pesquisa de uma afinidade para o receptor colinérgico muscarínico di tipo M^

A interacção com os receptores muscarínicos do tipo foi estudada medindo in vitro sobre um homogenato de músculo liso de íleo de cobaia, o desloca-3 mento da N-meti1-Scopolamina tritiada (/ H_7NMS dos seus sítios de fixação específicos. As aliquotas (50 jul) de um homogenato de músculo liso do íleo da cobaia a 0,625% (P/v) no tampão MEPES (20mM) contendo NaCl (100 mM) e Mg (lOmM) (pH final: 7,5), são incubadas 20 mn a 30°C na presença de /^{* 3}H_7NMS (85 Ci/nmole ; 0,3 nM final) e de concentrações crescentes em produtos a testar. 0 volume final é de 1 ml. A reacção é parada por centrifugação 5 mn a 15.000 xg. A fixação não específica é determinada na presença de 10 uM de sulfato de atropina.

(Ref: Hammer R., Berrie C.P. , Birdsall N. I. M., Brugen

A. S.V. e Hulme E.C. , Nature 283, 90-92, 1980.

Hulme E. C. , Birdsall, N.I. M. Burgen A.S. V. e Mettha P., Mol. Pharmacol. 14, 737 - 750, 1978).

Resultados quadro 4 indica as afinidades dos produtos do invento para os receptores Mj e M^. Os resultados são expressos em concentrações inibidoras 50 por cento (ΟΙ^θ), ou seja a concentração (em uM) que induz um deslocamento de 50% do ligante tritiado fixado aos receptores membranários. A CI_5Q do deslocamento da H-pirenzepina representa a afinidade para o receptor Mj ; e ΟΙ^θ do desloca-57- mento da H-NMS representa a afinidade para o receptor Mg.

Além disso, na 3³coluna, indicou-se a relação r entre as CI₅₀ Mj e Mg que exprime a selectividade dos produtos perante um dos tipos de receptores.

QUADRO 4

Λ

Produto :	H-Pírenzepina	: H-NMS :	r =
No. :	(Μ_χ)	: (Μ,) :	(M₂/Mp
	Cl 50 μ M	: Cl 50 μ M:
SR 95695 A :	2,6	: 100 :	38
SR 95679 A :	3,1	100 :	32
SR 95746 A :	1,5	25	17
SR 95743 A :	0,7	: 10 :	14
SR 95745 A :	3,9	80 :	21
SR 95639 A :	0,4	: 55 :	137
SR 95640 A :	0,05	: 2 :	40
SR 95776 A :	0,2	• o • <. ·	10
SR 95777 A :	0,1	: 5,6 :	56
SR 95818 A :	0,24	: 12 :	50
SR 95820 A :	0,07	: 2 :	29
SR 95822 A :	1	: 9,5 :	9,5
SR 95824 A :	0,2	25 :	125
SR 44694 A :	0,15	: 3,6 :	24
SR 44695 A :	0,45	: 4,5 :	10
SR 44664 A :	0,18	: 2 :	11
SR 44696 A :	0,7	: 6,5 :	10
SR 44705 A :	0,18	: 3 :	16
SR 44706 A :	3,6	: 30 :	8
SR 44703 A :	0,1	: 4 :	40
SR 44681 A :	0,26	: 9 :	35
SR 44697 A :	0,3	: 3 :	10
SR 95776 A :	0,2	: 2 :	10
SR 95746 A :	1,5	25	17
SR 95695 A :	2,6	: > 100 :	> 38

SR 95679 A :	3,1	: > 100 :	> 32 :
SR 957A5 A :	3,9	: 80 :	21 :
SR 95878 A :	0,04	: 1,1 :	26 :
SR 95879 A :	0,14	: 1	7 :
SR 96093 A :		: 50 :	42 :
SR 95883 A :	0,13	: 4,5 :	35 :
SR 96100 A :	0,4	: 44 :	110 :
SR 9Ó05A A :	0,21	: 7,5 :	3ó :
SR 96055 A ;	0,32	: 17 :	53 :
SR 96057 A :	3	: 43 :	14 :
SR 44663 A :	0,16	: 5 :	37 :
SR 96108 A :	1	: 40 :	40 :

Estes resultados mostram que os compostos de acordo com o invento apresentam uma forte afinidade para os receptores colinérgicos muscarínicos com uma especificidade marcada para os receptores centrais do tipo

Aliás, certos compostos de acordo com o invento foram submetidos a um estudo farmacológico in vivo.

Estudo Farmacológico in vivo

A pirenzepina (PZ) é um antagonista específico dos receptores colinérgicos muscarínicos centrais Mj. A injecção intrastritale da PZ no rato induz um comportamento rotatório. Estudou-se o antagonismo deste comportamento através dos produtos segundo o invento.

Os produtos de acordo com o invento são injectados por via intraperitonal (i.p.) depois de terem sido solubilizados em água destilada ou postos em suspensão numa solução de goma arábica a 5%. Os controles são efectuados por injecção de solvente puro nas mesmas circunstancias .

Os animais utilizados são ratos -fêmea (SWISS) CD1, Charles River, França) de peso corporal compreendido entre 25 e 30 gramas.

A pirenzepina é posta em solução num tampão fosfato, pH da solução é 6.

Os produtos a estudar ou os seus solventes são injectados por via i.p. sob um volume de 0,4 ml para 20 g de peso corporal, 15 minutos antes de uma injecção directa de pirenzepina à dose de 1 ml de solvente no Stratium direito do rato, segundo o método descrito por P. Worms et al. em Eur. J. Pharmacol., 1986, 121, 395-401.

número de rotações contralaterais (sentido oposto ao lado da injecção) foi contado durante tres períodos de 2 minutos depois da injecção de pirenzepina : minutos 2 a 4, 8 a 10 e 13 a 15. Cada tratamento comporta 3 a 4 doses e 10 animais por dose. Para cada tratamento,calcula-se o número total de rotações e a

-61percentagem de antagonismo perante o lote de controle.

Para cada produto, determina-se graficamente a dose eficaz 50(DEgg); dose que diminui 50% o número de rotações induzidas pela pirenzepina. Os resultados são referidos no quadro 5

62QUADRO 5

Produtos Antagonismo de pirenzepina

n :	DE_₀ mg/kg	• P ·
SR 95695 A ;	5
SR 93679 A :	10
SR 95746 A :	13-^9
SR 95743 A :	3
SR 95745 A :	δ
SR 95639 A :	5
SR 95640 A :	3
SR 95696 A :	3
SR 95777 A :	0,5
SR 95S17 A :	9
SR 95S18 A :	7
SR 95819 A :	10
SR 95820 A :	8
SR 95822 A :	3
SR 95S24 A :	3
SR 44650 A :	3
SR 44664 A :	3
SR 44631 A :	1
SR 96093 A :	15
SR 96054 A :	n 3
SR 96055 A :	3
SR 44663 A :	1
SR 95878 A :	O
SR 95879 A :	0,3
SR 95883 A :	3

-63Por outro lado, os ensaios efectuados sobre alguns dos composto.s de acordo com o invento puseram em evidencia que os compostos (I) superam as barreiras hematoencefálicas e digestiva.

Por fim, os compostos de acordo com o invento não manifestaram qualquer sinel de toxicidade evidente nas doses em que são activos.

Por conseguinte, os compostos (I) podem ser utilizados como medicamentos, nos casos em que se manifesta um défice colinérgico cortical e, em particular, no caso de demências do tipo alzheimer.

Em consequência, segundo um outro dos seus aspectos, o pedido presente diz respeito às composições farmacêuticas contendo, pelo menos, um dos compostos de fórmula (I) ou um dos seus sais como ingrediente activo.

Nas composições farmacêuticas do presente invento para a administração oral, sublingual, sub-cutanea, intramuscular, intravenosa, transdérmica ou rectal, os ingredientes activos de fórmula I anteriores podem ser administrados sob formas unitárias de administração em mistura com suportes farmacêuticas clássicos, aos seres humanos, nomeadamente para o tratamento de demencias senis. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral tais como, os comprimidos, as gélulas, os pós, os granulados, e as soluções ou suspensões orais , as formas de administração sublingual e bucal, as formas de administração sub-cutanea, intramuscular ou intravenosa e as formas de administração rectal.

A fim de se obter o efeito desejado, a dose de principio activo pode variar entre 50 e 2000 mg por dia.

-64Cada dose unitária pode conter 10 a 500 mg de ingrediente activo em combinação com um suporte farmacêutico. Esta dose unitária pode ser administrada 1 a 4 vezes por dia.

Quando se prepara uma composição sólida sob a forma de comprimidos, mistura-se o ingredeiente activo principal com um veículo farmacêutico, tal como, a gelatina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, o talco, a goma arábica ou análogos. Pode-se revestir os comprimidos de sacarose ou de outras matérias apropriadas ou ainda, se pode tratá-los de tal maneira que eles tenham uma actividade prolongada ou retardada e que libertem de um modo contínuo uma quantidade pré-determinada de principio activo.

t

Obtém-se uma preparação em gélulas, misturando o ingrediente activo com um diluente e vazando a mistura obtida nas gélulas moles ou duras.

Os pós ou os grânulos dispersíveis na água podem conter o ingrediente activo em mistura com agentes de dispersão ou agentes molhantes, ou agentes para pôr em suspensão, como a poliviniIpirrolidona, assim como com edulcorantes ou correctores de gosto.

Para uma administração rectal, recorre-se aos supositórios que são preparados com ligantes que fundem à temperatura rectal, por exemplo, manteiga de cacau, ou polietilenoglicóis.

Para uma administração parenteral ,uti1iza-se suspensões aquosas, soluções salinas, isotónicas ou soluções estéreis e injectáveis que contêm agentes de dispersão e/ou molhantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo, o propilenoglicol ou o butilenoglicol.

-650 principio activo pode ser formulado, de igual modo, sob a forma de microcápsulas, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos.

Assim, a título de exemplo,pode-se preparar gélulas à base de um dos compostos dos exemplos 1 a 37, tendo a seguinte composição:

principio activo 25 mg lactose

110 mg estearato de magnésio 5 mg misturando intimamente os ingredientes anteriores e vazando a mistura nas gélulas de gelatina dura.

Claims

REIVINDICAÇOES

1^â.- Processo para a preparação de novos compostos triciclicos de fórmula geral (I) na qual,

X representa um grupo (CH₂)n, em que n representa um nume ro inteiro igual a 2, 3 ou 4, ou ainda um grupo vinileno, ou um grupo meti1-vinileno, - R^ e R₂, considerados inde pendentemente um do outro, representam hidrogénio ou um substituinte ocupando uma das posições livres do ciclo benzénico e escolhido entre halogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, em grupo hidroxi, um grupo tiol, um grupo nitro, um grupo amino eventualmente substituído, -Y representa oxigénio, enxofre ou um grupo -NH-. -Rg representa:

-67- um grupo alq-N no qual:

. Alq representa um grupo alquoleno linear ou ramificado tendo 2 a 5 átomos de carbono.

. R₄ e Rg representam, cada um independentemente, hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxialquilo inferior, ou ainda R^ e Rg constituem, com o átomo de azoto a que estão ligados um grupo amino ciclico de 5 ou 6 membros suportando facultativamente um segundo heteroátomo e facultativamente substituídos

-um grupo ι-----r •^CH2< )

N

I

R, onde Rg representa um grup.o alquilo inferior tendo 1 átomos de carbono;

-68um grupo onde R_c é tal como definido anteriormente; assim como dos seus sais com ácidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por:

a) para a preparação dos compostos de fórmula (I), em que X representa um grupo (CH^Jn (n=2,3 ou 4),

- se tratar, a quente, entre 60 e 150°C, uma benzocicloalcan -1-ona com glioxilato de etilo ou o ácido glioxílico de modo a formar o hidroxi.éster ou o hidroxiácido:

(a)

R,

OH

- se aquecer este hidroxiéster com hidrato de hidrazina no seio de um solvente conveniente de modo a formar a pirida zona (b)

- se tratar em refluxo a piridazona com um excesso de oxicloreto ou oxibrometo de fósforo a fim de se formar o derivado halogenado correspondente

Hal = Cl, Br (c)

- se substituir o derivado halogenado por aquecimento com um derivado B - Rg, em que B representa OH, SH ou NH₂ facultativamente na presença de um activador da reacção a fim de se formar o composto I correspondente;

- facultativamente se salificar o composto I, de acordo com um processo conhecido..

b) para a preparação dos compostos de fórmula (I) em que X ê (CH₂)n e Rp que está na porção para de X, não é hidrogénio;

- se nitrar o derivado clorado (c) onde Rj representa o hidrogénio de modo a obter o composto onde Rj é ;

- se substituir o derivado clorado por aquecimento por um derivado B-Rg conforme foi indicado anteriormente;

- facultativamente, se transformar o derivado nitrado no derivado correspondente por hidrogenação catalítica ou por um agente de redução;

- facultativamente, se transformar o,grupo amino em outros substituintes pelas reacções em si mesmas conhecidas;

- facultativamente se salificar o composto (I) assim obtido.

G) para a preparação dos compostos de fórmula (I), em que X'=(CHz)n e R^ que está na posição para de X, não é hidrogénio,

- se nitrar o derivado clorado (c), onde Rj representa hidrogénio, de modo a obter-se o composto onde Rj ê

- se transformar este derivado clorado (c) no derivado aminado, correspondente, por hidrogenação catalítica ou por um agente de redução;

- facultativamente se transformar o grupo amino em outros substituíntes pelas reacções em si mesmas conhecidas;

- se substituir o derivado clorado por aquecimento por um derivado B-R^, conforme foi indicado anteriormente;

- facultativamente, se salificar o composto (I) assim obtido.

d) para a preparação dos compostos de fórmula (I), onde

Y representa um átomo de enxofre.

- se transformar a piridazona (b) na tiona correspondente por aquecimento com um excesso de pentassulfureto de fósforo na presença de bicarbonato de sódio no seio de um solvente conveniente,

- se substituir a tiona por acção de um halogeneto Hal-Rg, onde Hal representa um halogénio escolhido entre cloro ou bromo no seio de um álcool e na presença de alcoolato de sódio correspondente ou no seio de dimetiIformamida.

- facultativamente se salificar o composto (I) assim obtido,

e) para a preparação dos compostos (I), onde A representa um grupo vinileno, ou

- se aquecer a 120-150°C o derivado clorado (c) , onde A¹representa (CH^ > ^{com Uín} e^xcesso do derivado R^Nl·^ e na presença de cloreto de amónio,

- se separar o composto (I), onde A representa um grupo vinileno do composto (I), onde A representa um grupo etileno que é formado conjuntamente,

-facultativamente se salificar o composto (I) assim isolado,

f) para a preparação de compostos de é um grupo metilvinileno se tratar a (b) com oxicloreto fosforoso, ou

g) para a preparação de compostos de fórmula (I), em que X piridazona de fórmula fórmula I em que Rg é um grupo de fórmula

Alq-N , em que NR^Rg representa um grupo 2-oxomorfolino, se transformar os compostos correspondentes de fórmula (I) em que NR^Rg representa o grupo NH-CHg-CHgOH por substituição do azoto por etilcloroacetato e ciclização do hidroxiéster resultante.
2^â. - Processo para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo Rg designar representa um grupo 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino,

1-piperazinilo ou 2-oxo-morfolino.
3³. - Processo para a preparação de compostos de acordo com as reivindicações 1 ou 2, i caracterizado por X representar um grupo (CF^Jn, em que n é igual a 2, 3 ou 4.
4³. - Processo para a preparação de compostos de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por X representar um grupo vinileno ou metilvinileno.
5^â. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incluir nas referidas composições a título de principio activo, um composto de fórmula (I) em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.