JPH029866A - コリン受容体の拮抗剤である新規トリシクロ誘導体、およびそれらが存在する薬品 - Google Patents

コリン受容体の拮抗剤である新規トリシクロ誘導体、およびそれらが存在する薬品

Info

Publication number
JPH029866A
JPH029866A JP62166746A JP16674687A JPH029866A JP H029866 A JPH029866 A JP H029866A JP 62166746 A JP62166746 A JP 62166746A JP 16674687 A JP16674687 A JP 16674687A JP H029866 A JPH029866 A JP H029866A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
group
formula
derivative
producing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP62166746A
Other languages
English (en)
Inventor
Kathleen Biziere
キャスリーン・ビズイール
Camille G Wermuth
カミユ・ジョルジュ・ウエルムート
Paul Worms
ポール・ウオルム
Jean-Jacques Bourguignon
ジャン−ジャック・ブルギニョン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of JPH029866A publication Critical patent/JPH029866A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/36—Benzo-cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 老人性痴呆症特にアルツハイメル型の痴呆症は、人々の
寿命の増加に伴い、その頻度が増大する傾向にある病気
である。
種々の著者によって示された研究によると、アルッハイ
メル型疾病において、皮質コリン性マーカーの特異的欠
陥が存在し、これが高度な機能の重大な不調を引き起こ
すことが示されている。
ムスカリン作動薬で老人性痴呆症を治療した結果は、勇
気づけられるものであった。しかしながら、ムスカリン
作動薬はわずかしかじられておらず、これらは取扱いが
困難なことがわかっている。
従って、現時点において、アルツハイメル型疾病の治療
のために後シナプス的（ｐｏｓ　ｔｓｙｎａｐｔｉｃ）
ムスカリン作動薬を探すことが有望である。
アルツハイメル病のコリン性欠陥を直すために、選択的
な中枢ムスカリン作動薬を有することの利点は特にＩＳ
Ｉアトラス・オプ・サイエイス：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ　（１９８７）　ｐ、９８−１（１０に記載されて
いる。
この発明はＭ′中枢ムスカリン性レセプターに選択的に
作用する新規な物質により上記問題を解決することを目
的とする。
この発明は、その第１の特徴として、次の一般式（Ｉ）
で示される新規な３環化合物及びその薬理的に許容でき
る無機又は有機の酸付加塩に関する。
ただし、 Ｘは（ＣＨｚ）−（ｎは２ないし４の整数）、ビニレン
基、又はメチルビニレン基を示す。
Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、又はベンゼン環の遊離の
位置を占める置換基であって、ハロゲン、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、水素基、チオール基、ニトロ基
及び任意的に置換アミノ基から成る群より選ばれるもの Ｙは酸素、イオン又は−ＮＨ−基、 Ｒ３は （ただしＲ６は炭素数１ないし４の低級アルキル基を示
す）、 又は （ただし、Ａｌｋは炭素数２ないし５の直鎖状又は分岐
状アルキレン基、 Ｒ４及びＲ３は独立に、水素、低級アルキル基又は低級
ヒドロキシアルキル基を示し、あるいはＲ４及びＲ６は
それらが結合している窒素原子と共に、任意的に第２の
へテロ原子を含み、また任意的に置換された５員環又は
６員環、特にピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モル
フォリノ、ピペラジン−１−イル又は２−オコソモルフ
オリノ基を示す）、 （ただし、Ｒ８は上記と同じものを示す）この発明の第
２の特徴では、下記の反応式で表わされる、上記−数式
（１）の化合物の製造方法が提供される。
υ Ａ’　　＝　　（ＣＨ２）ｎ ｎ＝２．　３．　４ Ｈａｌ＝Ｃｆｆｉ ｒ グリオキシル酸エチル又はグリオキスル酸（２）を６０
℃ないし１５０℃の温度下でヘンゾシクラノン（１）と
反応させると、ヒドロキシエステル又はヒドロキシ酸（
３）が得られる。これは通常、５ないし１５％の対応す
る無水産物（アクリルエステル）を含む。これはクロマ
トグラフィーにより精製でき、また、粗生成物をそのま
ま次の段階に用いることができる。
精製物（３）はヒドラジンハイドレートと共に加熱する
ことによって、ピリダゾン（４）を生成する。反応はヒ
ドラジンハイドレートの大過剰下で、又は、ヒドロキシ
ル化溶媒、特にｎ−ブタノール又はトルエンの中で行な
うことができる。
はとんどの場合、ピリダゾン（４）は上述のようにヒド
ラジンハイドレートとの反応によって直接得ることがで
きる。
中間体として形成された４−ヒドロキシピリダジン−３
−オンが反応中にヒドラジンハイドレートによって自動
的に水化されない場合がある。この場合には、ポリリン
酸のような水化剤と共に１４０℃で加熱することによっ
て水化しなければならない。
ピリダゾン（４）は、過剰のリンオキシクロリド又はオ
キシプロミドで還流下に処理するとハロゲン誘導体（５
）を生成する。
最後に、化合物（１）はハロゲン誘導体（５）を適当な
溶媒中で誘導体（６）と加熱することによって得ること
ができる。
ン容媒は、ｎ−フ゛タノール、ジメチルホルムアミドる
いは、過剰の誘導体（６）であってもよい。
コリン誘導体の置換反応が遅い場合には、ＢはＮＨ２の
場合には塩化アンモニウムを加えることによって、Ｂは
０１１またはＳＨである場合には水素化ナトリウムを加
えることによって反応を促進することができる。
適当ならば、得られた化合物（Ｉ）を公知の方法によっ
て塩に変えることもできる。
化合物（Ｉ）が、１又は２以上の合成段階において反応
することができる置換基Ｒ１又はＲ２を含む場合には、
合成の最後にこれらが再生することを許す適当な試薬に
よってこれらをブロックしなければならない。
上記方法の１変法によって、ベンゼン環とピリダジン環
との直接結合に対してメタの位置のベンゼン核上をモノ
置換した化合物（１）を、コリン誘導体（５）（Ｒ，・
Ｒ２・Ｈ）から、硝酸化によって対応するニトロ誘導体
（５）　（Ｒ１＝ＮＯ２，　ＲＺ・Ｈ）とし、て調製す
ることができる。
これは、上述したようにして対応する化合物（Ｉ）にす
ることができる。
得られたニトロ誘導体（１）は、公知の１又は２以上の
方法によって、Ｒ，が種々の置換基を示す化合物（Ｉ）
に転化することができる。
すなわち、触媒的還元によって、Ｒ，・ＮＨ２，　Ｒ２
＝ｌ＋である化合物（１）が生成され、これらは、ジア
ゾ化及びそれに続く適当な試薬の存在下におけるジアゾ
ニウム塩の分解によって、Ｒ，がハロゲン又は水酸基等
である化合物（１）を生成することができる。
硝酸化及びニトロ基の転化はまた、コリン誘導体（５）
についても行なうことができる。これらの種種置換され
たコリン誘導体は上述したように対応する化合物（１）
に誘導される。
Ｙがイオウ原子である化合物（Ｉ）の製造に適用できる
上記方法の第２の変法においては、ピリダゾン（４）は
五酸化リンとの反応によってチオン（７）に転化するこ
とができる。
Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ反
応は、アセトニトリル、エチレングリコール、ジメチル
エーテル若しくはこれらの混合物、又はピリジン、トル
エン若しくはキシレンのような適当な）容媒中で、炭酸
水素ナトリウムの存在下で、８０℃ないし１（１０℃の
温度下でピリダジンを過剰の五酸化リンで加熱すること
によって行なうことができる。
次にチオン（７）は、対応するナトリウムアルコラード
の存在下におけるアルコール中で、又はジメチルホルム
アミド中で、ハロゲン化物Ｈａｌ−Ｒｚとの反応によっ
て置換され、化合物（１）を与え、これはクロマトグラ
フィーによって精製される。
Ａ′がビニレン基である化合物は、コリン誘導体（５）
を塩化アンモニウムの存在下において過剰の誘導体（６
）と共に加熱することによって、Ａ′がエチレン基であ
る化合物と共に得られる。
得られた混合物の２つの成分はクロマトグラフィーによ
って分離される。
Ａ′がメチルビニレン基である化合物（Ｎは、Ａ′がメ
チルエチレン基であるピリダジン（４）から得られる。
これらのピリダゾンとリンオキシクロリドとの反応によ
り、３−クロロピリダジンの生成と、メチルエチレン基
のメチルビニレン基への脱水素の両方が引き起こされる
。
最後に、Ｒ３が ＼Ｒ５ 基を示す） 合物（Ｉ）から、クロロ酢酸エチル及び得られたヒドロ
キシエステルの環化によって得ることができる。
弐（Ｉ　）の出発シクロアルカノンと公知か又は公知の
方法、特に硫酸又はポリリン酸の存在下における酸の内
部環化によってつくることができる。
ができる。
以下の実施例はこの発明を例するものである。
実施例１ ３−（２−モルフォリノエチルアミノ）　−６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブタ（５，６−ｃ）ピリ
ダジンジヒドロクロリド（ＳＲ９５６３９Ａ）（Ｉ）　
　Ｘ＝　（ＣＨ２）３　、Ｒ，＝Ｒ２＝Ｈ，Ｙ＝　Ｎ１
（（ただし、ｍはｎ＋１） 酸（８）自体は公知か又は例えば対応するオキソ酸の還
元にような公知の方法によって製造することＡ）エチル
（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロへブテン−６−イル）グリコレート ４８ｇの６．７，８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロへブテン−５−オンと３３．６　ｇのグリオキシ
ル酸エチルとを１３５℃で２４時間加熱した。
冷却後、反応混合物をシリカゲルに通して生成した。シ
クロヘキサン／酢酸エチル混合物（９５１５Ｖ／Ｖ　）
で溶離すると、黄色の油状の形態にある予期する生成物
が得られた。重量３２ｇ、収率４１Ｂ　）２，３，６．
７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブタ（５，６
−ｃ）ピリダジン−３−オン２５０ＩＩｌｌのｎ−ブタ
ノールに溶解された上記生成物１５ｇを溶液を還流下で
加熱した。４．２５ｇのヒドラジンハイドレートを一滴
づつ溶液に加え、還流を１５分間続けた。溶媒を真空下
で蒸発させて除き、残渣を９５°エタノールから再結晶
した。融点２３５℃ Ｃ）３−クロロ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシク
ロへブタ（５，６，Ｃ〕ピリダジン上述のようにして調
製した５ｇのピリダゾンと１０Ｏｎ＋ｊ！のリンオキシ
クロリドとの混合物を還流下で５時間加熱した。
反応混合物を氷上に注ぎ、２０％水酸化すｌ−ＩＪウム
水溶液でアルカリ性にした。析出した固体をろ過して除
き、水で洗い、空気乾燥した。これをメタノールから再
結晶させた。融点１５９℃Ｄ）　Ｓ　Ｒ９５６３９Ａ 上述のようにして調製したコリン誘導体４．６ｇと、１
０．４　ｇのＮ−（２−アミノエチル）モルホリンと、
１．０６　ｇの塩化アンモニウムとをアルゴン下で１３
５℃で６時間加熱した。
反応混合物を水に注ぎ、析出した固体をろ過して除き、
これを９５度エタノールから再結晶させた。融点１０５
℃１重量４ｇ、収率６２．５％ジヒ゛ロクロリド ２．０８ｍ１の製塩°酸を、最小量の熱イソプロパツー
ルに溶けた４ｇの塩基に加えた。
エーテルを加えるとジヒドロクロリドが沈殿した。これ
をろ過して除き、９５度エタノールから再結晶させた。
融点１１２℃１重量５ｇ、収率９１％ 元素分析：　Ｃ１９８Ｚ４ＮＯ・２ＨＣｆ・２．５Ｈ，
０（４４３，３８）ＣＨＮ 計算値　　　５１．４６　　７．０５　　１２．６４実
測値　　　５１．６５　　７．２３　　１２．７８実１
■引亀ご」− 下記表に示す、Ｒ＋　＝Ｒ２＝　Ｈ，Ｘ　＝　（ＣＨ２
）２、Ｙ＝ＮＨである式（Ｉ）の物質を、実施例１−Ｃ
のコリン誘導体から、用いるアミンＨｆＨ４体を代えて
実施例１−Ｄの方法に従って製造した。
塩基が結晶化しない場合には、酢酸エチルで抽出し、溶
媒を蒸発させて塩を形成した。
実施例９ ９−フルオロ−３−（２−モルホリノエチルアミ／　）
−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブタ［５，
６−ｃ　）ピリダジンジヒドロクロリド（ＳＲＮ　）　
　Ｘ＝　（ＣＨ２）：ｌ；　Ｒ１＝　９−Ｆ；　Ｒ２＝
　＋ｌ；　Ｙ＝　（Ｉ）Ｉジャーナル・オン・オーガニ
ンク・ケミストリ、１９６２．２７．７０−７６に記載
された方法により製造した２−フルオロ６．７，８．９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−オ
ンを出発物質として用いて実施例１の操作を行なった。
予期された生成物が同様にして得られた。
塩基　融点１３４　”Ｃ ジヒドロクロリド　融点１８２〜１８３℃ス上±上■ ３−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−９，１０−
ジメチル−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブ
タ（５，６−ｃ　）ピリダジンジヒドロクロリ　　ド　
　（ＳＲ４４６６３Ａ） ２７．１５　ｇの２．３−ジメチル−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−オン
と１３．２　ｇのグリオキシル酸水化物との混合物を７
５℃で１５時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に及
び塩化メチレンに取り、炭酸カリウムを加えてアルカリ
性に変えた。
水相を分離し、塩化メチレンで再び抽出した。
水相を冷却し、濃塩酸を加えて酸性にした。これを３回
塩化メチレンで抽出し、有機溶液を乾燥して溶媒を蒸発
させ、乾固した。生成物は結晶化し、そのまま次の工程
に用いた。
重量２４ｇ 生成物を１４０ｍｊ２のｎ−ブタノールに溶解し、７　
ｍｌのヒドラジンハイドレートを加えた。反応混合物を
還流下に１５分間加熱し、４℃に冷却した。固体をろ過
して除き、少量の冷イソプロパツールで洗い、次いでエ
ーテルで洗った。
重量１３．５　ｇ、融点２７０℃ Ｂ）３−クロロ−９，１０−ジメチル−６，７−シヒド
ロー５Ｈ−ベンゾシクロへブタ（５，６，ｃ　］ピリダ
ジン Ａ）で得られたピリダゾン５ｇと、９．３ｍｊｌ！のリ
ンオキシクロリドが２６ｍｊ！のアセトニトリルに溶け
た混合物を還流下に４時間加熱した。
反応混合物を４（１０ｍｆの水に注ぎ、濃アンモニア水
を加えてｐＨを８にした。結晶をろ過して除き、水で洗
い、乾燥した。
重量５．１５ｇ、融点１８３〜１８４℃Ｃ）　ＳＲ４４
６６３Ａ 上述のようにして得られた５ｇのコリン誘導体と、１２
．５ｍｆｆ１の２−ジエチルアミノエチルアミンとが１
（１０ｍｊ２のｎ−ブタノールに溶けた混合物を還流下
に２４時間加熱した。
溶媒及び過剰のアミンを真空下で蒸発させて除き、残渣
を塩化メチレンに取った。溶液を水で洗い、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。
シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製すると、
生成物は塩基の形態で結晶化した。
融点８８〜８９℃ ジヒドロクロリド 塩基を最小量の熱イソプロパツールに溶解し、塩酸のエ
ーテル溶液を加えることによってジヒドロクロリドを３
周製した。
真空下で乾燥させると、３．３５　ｇのジヒドロクロリ
ドが得られた。
融点１４０〜１４５℃１吸湿性 尖旌奥土土 ９．１０−ジクロロ−３−（２−ジエチルアミノエチル
アミノ）−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブ
タ（５，６−ｃ　）ピリダジンジヒドロクロリド　　（
ＳＲ４４６９５八） （＋）　　Ｘ−（ＣＨｚ）：＋：　　Ｒ，＝９−ＣＩ　
　ＲＺ＝１０−１　。
Ｙ−〜Ｈ 実施例１０の操作に従い、下記の化合物を２．３ジクロ
ロ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ヘンヅシク
ロへブテン−５−オンから連続的に得られた。
９．１０−ジクロロ−２，３，６，７−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロへブタ（５，６−ｃ　）ピリダジン
−３−オン、融点〉２５０℃ ３，９，１０−トリクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈヘ
ンゾシクロへブタ（５，６−ｃ　）ピリダジン、融点１
８５℃〜１８６℃１及び ＳＲ４４６９５Ａ塩基融点：１（１０〜１０１℃、ジヒ
ドロクロリド融点：１（１０〜１０５℃実施例１２〜１
６ 用いるアミンを代えて実施例ＩＯの方法に従って、実施
例１０及び１１の３−クロロ誘導体から第２表に示す式
（１）の化合物を得た。
実施例１７ ３−　［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルア
ミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈベンゾシクロへブタ（
５，６−ｃ　）ピリダジンジヒドロクロリド（ＳＲ９５
８７９Ａ　） （１）　Ｘ−（Ｃｔｌｚ）、ｌ、　Ｒ１＝Ｒｚ＝Ｈ，Ｙ
＝　ＮＨ２Ｈ５ 実施例ＩＣ）のコリン誘導体及び２−アミノメチル−１
−エチルピロリジンとから出発し、実施例ＩＤ）の操作
に従った。
ジヒドロクロリドの形態で単離された予期された生成物
が同様にして得られた。
融点１５８℃ 尖嵐炭上主 ３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミ／　）
−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブタ（５，
６−ｃ　）ピリダジンジヒドロクロリド（ＳＲ９６０９
３Ａ） 実施例ＩＣ）で得られたコリン誘導体と４−アミノ−１
−メチルピペリジンから出発して実施例ＬＤ）の操作を
行なった。
ジヒドロクロリドの形態で単離された、予想された生成
物が同様にして得られた。
融点１５８℃ 実施例１９ １０．１１−ジメチル−３−（２−ピペリジノエチルア
ミン）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾシクロオ
クタ（５，６−ｃ　〕ピリダジンジヒドロクロリド（Ｓ
Ｒ４４７０４八） （１）　　Ｘ”（ＣＨｚ）ａ；　　Ｒ１＝　１Ｏ−ＣＨ
：ｌ；　　Ｒ２＝　１ｌ−ＣＩｌ：ｌ；Ｙ＝ＮＨ Ａ）　１０．１１−ジメチル−２，３，５，６，７，８
−へキサヒドロベンゾシクロオクタ（５，６−ｃ　）ピ
リダジン３−オン １３ｇの２．３−ジメチル−５，６，７，８，９，１０
−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテン−５−オンと５．
８５ｇのグリオキシル酸モノハイドレートとを８０℃で
１５時間加熱した。
これを実施例１０−Ａに従って処理し、１７．５　ｇの
固体生成物を得た。この固体を１０ｍ１のｎブタノール
に取り、５　ｎＩ！、のヒドラジンハイドレートを加え
た。混合物を還流下に１５時間加熱し、冷却した。析出
固体をろ過して除いた。
ＮＭＲスペクトルはこの生成物が脱水されなかった４−
ヒドロキシ化合物であることを示していた。
この固体をポリリン酸（生成物１グラム当１２ｍ　ｌ　
）に取り、１４０℃で加熱した。反応の進行状態はＴＬ
Ｃ（溶離液：　　ＣＨｚＣＥ　ｚ／　ＭｅＯｔ！、　９
５／　５　　ｖ／ｖ　）で追跡した。ヒドロキシ化合物
が完全に消えた時に、反応混合物を氷水上に注いだ。固
体をろ過して除き、水で洗い、オーブン中で真空下で乾
燥した。
Ｂ）３−クロロ−１０，１１−ジメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロベンゾシクロオクタ［：５．６−ｃ　
）ピリダジン 上で得られた生成物から出発して実施例１０Ｂ）の操作
を行なった。
融点１３２〜１３４℃ Ｃ）　ＳＲ４４７０４Ａ 上で得られた４、５ｇの塩素誘導体と１２．５ｍｊ２の
２−ピペリジノエチルアミンとが７５ｍ！のｎ−ブタノ
ールに溶けた混合物を還流下に４８時間加熱した。
溶媒を真空下で蒸発させて除き、残渣を酢酸エチルに取
った。この溶液を水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。
生成物をシリカのカラムで精製した。塩化メチレン／メ
タノール／アンモニア水混合物（８０／２０／１ｖ／ｖ
）で溶離すると予期した生成物が得られた。
融点１１５℃ ジヒドロクロリド 塩基をエーテルに溶解し、塩酸でヒドロクロリドを沈殿
させた。
融点２１５’Ｃ 実施例２０ ３−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）　　−１０゜
１１−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ
シクロオクタ（５，６−ｃ　）ピリダジンジヒドロクロ
リド（ＳＲ４４７０３） 実施例１９Ｂ）のコリン誘導体と２−ジエチルアミノエ
チルアミンとから出発し、実施例１９Ｃ）の操作を行な
った。
ジヒドロクロリドが同様にして得られた。
融点８５〜８８℃ 実施例２１ ３−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−１０ニトロ
−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブタ（５，
６−ｃ　）ピリダジンジヒドロクロリド（Ｓｌ？　９５
７７７Ａ） （ｒ　）　　Ｘ−（ＣＨｚ）３；　　Ｒ１＝１０−ＮＯ
ｚ；　　Ｒｚ＝ＨＨＹ＝ＮＨ Ａ）３−クロロ−１０−ニトロ−６，７−ジヒドロ５Ｈ
−ベンゾシクロへブタ（５，６−ｃ　）ピリダジン ５０ｍ１の濃硫酸に溶けた３、　８５　ｇの硝酸カリウ
ムの溶液を、１０ｍ１の濃硫酸に溶けた８ｇの３−クロ
ロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ペンツシクロへブタ（５
，６−ｃ　）−ピリダジン（実施例ＩＣ）にゆっくりと
約１５分かけて加えた。
反応混合物を３（１０ｍｊ２の氷冷水に加え、生成した
沈殿をろ過して除いた。
これを多量の水で洗い、乾燥した。
これをシリカカラム上でクロマトグラフィーに架けた。
ヘキサン／酢酸エチル混合物（３／１　ｖ／ｖ）で溶離
すると予期される生成物が得られた。
融点１７４℃１重量５．４ｇ、収率５７％溶離をさらに
続けると、少量のニトロ誘導体が得られ、これは対応す
る８−ニトロ化合物であることが同定された。
Ｂ　）　Ｓ　Ｒ９５７７７Ａ 上で得られたニトロ誘導体３．８８　ｇと、５．０８ｇ
の２−ジエチルアミノエチルアミンが１５０ｗ４のｎ−
ブタノールに溶けた混合物を還流下に１７時間加熱した
。
ｎ−ブタノールを真空下で蒸発させて除き、残渣をシリ
カカラム上でクロマトグラフィーに架けた。
第１の操作で不純物を除いた後、酢酸エチル／ヘキサン
／アンモニア水（８９／１０／　１　　ｖ／ν）で溶離
すると、予期した生成物が得られた。
重量２．５７　ｇ、収率５０％ ジヒドロクロリド 上で得られた塩基を熱イソプロパツールに溶かし、過剰
の濃塩酸を加えた。ジヒドロクロリドを結晶化させ、ろ
過して除き、イソプロピルエーテルですすぎ、イソプロ
パツール／エチルエーテル混合物から再結晶した。
これにより２．６ｇのジヒドロクロリドが得られた。
融点１９８〜２（１０℃ 夫施拠又１ ３−（２−モルフォリノエチルアミノ）−８−二トロー
６．７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブタ（５，６
−ｃ　）ピリダジンジヒドロクロリド（ＳＲ９６１（１
０Ａ） （Ｉ　）　　Ｘ＝　（ＣＨｚ）　ｚ；　　Ｌ　＝８−Ｎ
Ｏ□；　　Ｒ２＝Ｈ；　Ｙ＝ＮＨ実施例２１Ａ）で得ら
れた８−二トロ塩素誘導体と２−モルフォルノエチルア
ミンとから出発して実施例２１Ｂ）の操作に従った。
ジヒドロクロリドとして単離された予期された生成物が
同様にして得られた。
融点２０６〜２０７℃ ２３び２４ 工程Ｂ）で用いられるアミン誘導体を変えて実施例２１
の方法に従い、表３に示す化合物（１）を得た。
ｎ３１Ｌ２ｉ １０−アミノ−３−（２−ジエチルアミノエチルアミノ
）−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブタ（５
，６−ｃ　）ピリダジンジヒドロクロリド（ｇＲ９５７
７６Ａ） （１）　　Ｘ−（（１１Ｊ３；　　ＲＩ＝１０−Ｎｌ２
；　　Ｒ２＝Ｈ；　Ｙ−Ｎ１１； 実施例２１のニトロ化合物１．３ｇが５０ｍｆｆのメタ
ノールに？容けたン容液に０．１ｇの５％チャコール担
持パラジウムを加え、常温常圧で３時間水素化を行なっ
た。
触媒をろ過して除き、溶媒を蒸発して除いた。
残渣をイソプロパツール／無水エーテル混合物から再結
晶させた。
予期した生成物が得られた。
融点１８２℃１重量０．７７　ｇ、収率６０％尖施拠主
旦 ３−　（２−（２−オキソモルフォリノ）エチルアミノ
）−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ−シクロへブタ［
５，６−ｃ　）ピリダジンヒドロクロリド（ＳＲ９５６
９６Ａ） （１）　　Ｘ＝　（ＣＨ２）３；　　Ｒ１＝　ＲＺ　＝
Ｈ；　Ｙ＝ＮＨ；０、２３　ｇのナトリウムと２５ｍ１
のメタノールからつくったナトリウムメチラートの溶液
を、２ｇの３−　［：２−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）エチルアミノ）−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ
シクロへブタ（５，６−ｃ　）ピリダジン（実施例５）
が３５　ｍ２のメタノールに溶けた溶液に加えた。
室温で１時間かきまぜた後、０．８ｍＡのクロロ酢酸エ
チルを加え、アルゴン雰囲気下で１５時間攪拌を続けた
。
メタノールを蒸発させて除き、残渣を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液に取った。
酢酸エチルで抽出し、有機溶液を乾燥させ、真空下で蒸
発乾固した。
油状の残渣をシリカカラムのクロマトグラフィーによっ
て精製した。酢酸エチル／メタノール混合物（８／２ｖ
／ｖ）で溶離すると１．７ｇの予期した生成物が得られ
た。
収率７４％ ヒドロクロリド 上記塩基をメタノールに溶かし、塩化水素ガス流を溶液
中にバブルした。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を最小
量のメタノールに再溶解した。無水エーテルを加えると
、ヒドロクロリドが沈殿した。これをろ過して除き、９
５度エタノール／エーテル混合物から再結晶させた。
融点２１１℃ 元素分析：　Ｃ１９Ｌ□Ｎ、０□・）ＩＣｆ　（３７４
，８６）ＣＨＮ 計算値　　　６０．８７　　６．１８　　１４．９５実
測値　　　６０．７１　　６．２０　　１５．０３尖隻
炭主ユ ３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）５．６−’
；ヒドロベンゾ（ｈ）−シノリンジヒドロクロリド（Ｓ
Ｒ９５７４６） （Ｉ　）　　Ｘ−（Ｃｌｌ２）２；　　Ｒ，＝　　Ｒｚ
　　＝Ｈ；　　Ｙ＝Ｎｔ（；Ａ）エチル（１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロチフス−２−イル）グリ
コレート 出発ケＩ−ンとしてαテトラロンを用いて実施例ＩＡの
操作を行なった。
ヘキセン／酢酸エチル混合物（６０／４０　ｖ／ｖ）を
溶離液として用いてシリカカラム上でクロマトグラフィ
ーに架けることによって、油状の予期された生成物が得
られた。
収率６３％ Ｂ　）　２．３．５．６−チトラヒドロベンゾ（ｈ）ジ
ノリン−３−オン 上で得られた物質から出発して実施例ＩＢの操作を行な
った。
反応混合物をＯ″Ｃに冷却すると予期された生成物が結
晶化した。これをろ過して除きイソプロピルエーテルで
洗った。
融点２３６℃ Ｃ）３−クロロ−５，６−シヒドロベンゾ（ｈ）ジノリ
ン 実施例ＩＣの操作に従って、上で調製した生成物から塩
素化物が得られた。
融点１５４℃１収率６０％ Ｄ）　ＳＲ９５７４６Ａ 上で得られた塩素誘導体の２．１６　ｇと３．９ｇの３
−ジエチルアミノプロビルアミンとが１（１０ｍｊ２の
ｎ−ブタノールに溶けた混合物を還流下で２４時間加熱
した。真空下で溶媒を蒸発させて乾固し、残渣を酢酸エ
チルに取った。混合物を稀塩酸で抽出し、水相を分離し
て炭酸カリウムでアルカリ性にした。溶液を酢酸エチル
で抽出し、水で洗った。
溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発
し、乾固した。残渣をシリカのカラムでクロマトグラフ
ィーに架けて精製した。
酢酸エチル／メタノール／アンモニア水混合物（８０／
　１０／　５　ｖ／ｖ　）で溶離すると、油状物質が得
られた。
重量０．５５　ｇ ジヒドロクロリド ０．５ｇの塩基をイソプロパツールに溶かし、０．２７
ｍｆの濃塩酸を加えた。
ヒドロクロリドが結晶化した。これをろ過してエーテル
で洗った。これをイソプロパツールから２回再結晶する
とジヒドロクロリドが得られた。
融点１４０℃１収率６５％ １．２５８２０を含めた元素分析 ＣＨＮ 計算値　　　５６．２１　　７．５７　　１３．８０実
測値　　　５６．２６　　８．０８　　１３．７０実新
ｌ殊２８− ３−（２−モルフォリノエチルアミノ）　−５，６ジヒ
ドロベンヅ（ｈ）ジノリンジヒドロクロリド（ＳＲ９５
６９５Ａ） （Ｉ　）　　Ｘ−（（ｊｌ２）２；　　ＲＩ＝　Ｒｔ　
＝Ｈ；　Ｙ＝ＮＨ；３−ジメチルアミノプロピルアミン
を同量の２−モルフォリノエチルアミンに代えて実施例
２７Ｄの操作を行なった。
ジヒドロクロリドの形態にある予期される生成物が同様
にして得られた。
融点２２４℃（９５度エタノール） この塩は２分子の水と共に結晶化した。
Ｃ＋ａＨｚｚＬ・０．２ＨＣｊ２・２８２０　（４１９
，３３）についての元素分析 ＣＨＮ 計算値　　　５１．５５　　６．７２　　１３．３６実
測値　　　５１．６６　　６．５５　　１３．１０実ｍ
乳 ３−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）　−５，６−
シヒドロベンゾＣｈ）ジノリンジヒドロクロリド（ＳＲ
９６０５４） （１）　　Ｘ−（ｃ＋−＋□）ｚ；　　Ｒ＋＝　Ｒｚ　
＝Ｈ；　Ｙ−ＮＨ；実施例２７の操作を行ない、ジヒド
ロクロリドとして単離された、予期した生成物が同様に
して得られた。
融点１７７〜１７８℃ ス１ＪｔＬ史 ３−（２−モルフォリノエチルアミノ）ベンゾ（ｈ）ジ
ノリンジヒドロクロリド（ＳＲ９５６７９Ａ）（１）　
　Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−；　　Ｒ，＝　Ｒ２＝Ｈ；　Ｙ＝
ＮＨ；実施例２７Ｃで得られた塩素誘導体１．２５　ｇ
と、３ｇの２−モルフォリノエチルアミンと、０．３ｇ
の塩化アンモニウムとをアルゴン下で１３５℃で６時間
加熱した。
反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機相を２Ｎ硫酸で抽出し、水相を分離した。水相を炭
酸ナトリウムでアルカリ性に変え、酢酸エチルで抽出し
た。溶液を乾燥した。
これは２つの成分を含み、これらは、溶離液として酢酸
エチル／メタノール混合物（９５１５ｖ／ｖ）を用いた
シリカカラム上でのクロマトグラフィーによって分離さ
れた。
表記の物質０．４（１０ｇが先ず得られた。溶離を継続
すると、対応するジヒドロ化物０．３（１０ｇを単離す
ることが可能であった。これは実施例２８の生成物と全
ての点で同一であった。
ジヒドロクロｉ　ド ０．４（１０　ｇの塩基を熱イソプロパツールに溶かし
、０．２２＋ｎＩ！、の濃塩酸を加えた。冷却するとヒ
ドロクロリドが沈殿した。これをろ過し、９５度エタノ
ールから再結晶した。
融点２１０℃（分解）、黄色固体 １．５分子の水を有する、Ｃ＋ｔｒＨｚｏＮ４’　０．
２ＨＣｆ　’　１．５ＨｚＯ（４０８，２２）元素分析 ＣＨＮ 計算値　　　５２．９４　　６．１７　　１３．７２実
測値　　　５２．９５　　６．３２　　１３．５１実施
班主上 ３−（２−ジエチルアミノエチルアミン）ベンゾ［ｈ）
　シ）　！Ｊ　７’；ヒドロクロ’）　Ｆ　（ＳＲ９６
０５５Ａ）（Ｉ）　　χ”Ｃ）Ｉ＝ＣＨ；　　Ｒｔ　＝
　　Ｒｔ　　＝Ｈ：　　Ｙ＝ＮＨ；２−モルフォリノエ
チルアミンを同量の２−ジエチルアミノエチルアミンに
代えて実施例３０の操作を行なった。予期した生成物が
同様にして得られた。
塩基：融点９０℃ ジヒドロクロリド：融点１３７〜１３８℃（１分子の水
と共に結晶化） ！施■主Ｉ ５−メチル−３−（２−モルフォリノエチルアミノ）ベ
ンゾ（ｈ）ジノリンジヒドロクロリド（ＳＲ９６０５７
Ａ） Ｈ３ （１）　　Ｘ＝−ＣＨ＝Ｃ−、Ｒ１＝　　Ｒ２＝）Ｉ；
　　Ｙ＝ＮＨ。
Ａ）５−メチル−２，３，５，６−チトラヒドロベンゾ
（ｈ）ジノリン−３−オン ３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１
−オンから出発して実施例２７Ａ、Ｂの操作を行なった
。
融点２１８℃ Ｂ）３−クロロ−５−メチルベンゾ〔ｈ〕ジノリン 上述のようにして調製したジノリンフ、６ｇと５０ｉＩ
！！、のリンオキシクロリドとを８０℃で４時間加熱し
た。
混合物を砕いた氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機溶液を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
蒸発させて乾固した。
混合物をシリカカラム上でのクロマトグラフィーによっ
て精製した。
酢酸エチル／ヘキサン混合物（５０１５０ν／ｖ）で溶
離すると、薄黄色結晶の形態にある生成物が得られた。
Ｃ）Ｓ　Ｒ９６０５７Ａ 上で得られた塩素誘導体及び２−モルフォリノエチルア
ミンから出発して実施例ＩＤの操作を行なった。
ジヒドロクロリドの形態で単離された、予期された生成
物が同様にして得られた。
融点１７６〜１７７℃ 実施例３３ １ｏ−クロロ−３−（２−ジエチルアミノエチルアミノ
）−６，７−シヒドロー５Ｈ−ペンゾシクロヘプ’；’
　（５，６−ｃ　］ピリダジンジヒドロクロリド（ＳＲ
９５８７８Ａ） （１）　　Ｘ＝　（ＣＨ２）２；　　Ｒ＋＝１０〜ｃｚ
；　　Ｒ２＝Ｈ；　Ｙ−ＮＨ。
Ａ）１０−アミノ−３−クロロ−６，７−シヒドロー５
Ｈ−ベンゾシクロへブタ（５，６−ｃ　）ピリダジン ２、７５　ｇの３−クロロ−１０−ニトロ−６，７ジヒ
ドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブタ（５，６−ｃ　）ピリ
ダジン（実施例２１Ａ）と２ｇの鉄粉が１（１０ｍ１の
エタノール中に混合された混合物に８　ｍｌ。
の酢酸を加え、反応混合物を還流下に４時間加熱した。
２０℃で１５時間放置し、セライトでろ過した。アルコ
ールを蒸発させて除き残渣を水及び塩化メチレンに取っ
た。
水相を分離し、水酸化ナトリウムでアルカリ性に変えた
。これを塩化メチレンで２回抽出し、有機溶液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させて除い
た。
これにより、１．６ｇの黄色の固体が得られた。
融点１７１〜１７２℃ Ｂ　）　３．１０−ジクロロ−６，７−シヒドロー５Ｈ
−ベンゾシクロへブタ（５，６−ｃ　）−ピリダジン上
で得られた４、５ｇのアミン誘導体を２２ｍｊ２の水及
び５　ｒｓｌの濃塩酸に溶解した。この溶液を０℃に冷
却し、亜硝酸ナトリウム（１，４ｇ）の酸性水溶液を迅
速に加え、混合物の温度を７℃未満に保持した。
反応混合物を１５分間かきまぜ、塩酸で酸性化された、
水３０ｍｊ２中に溶けた２、　２５　ｇの塩化第１銅溶
液に迅速に加えた。
混合物を室温で２時間かきまぜ、形成された沈殿をろ過
して除き、水で洗った。これを塩化メチレンに再溶解し
、水で洗った。有機溶液を硫酸ナトリウム上で洗い、溶
媒を蒸発させて乾固した。
これにより、４．３ｇの予期した生成物が得られた。
融点１１５’Ｃ Ｃ）　Ｓ　Ｒ９５８７８Ａ 上で得られた塩素誘導体から出発して実施例ＩＤの操作
を行なった。
ジヒドロクロリドの形態で単離された、予期した生成物
が同様にして得られた。
融点１８８℃（１分子の水と共に結晶化）裏庭桝主↓ ３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５，６ジヒドロ
ベンゾ（ｈ）ジノリンヒドロクロリド（ＳＲ９５７４５
Ａ） （１）　　Ｘ＝　　（Ｃ）ｌ２）２；　　Ｉｌｌ、＝　
　Ｒｚ　　＝Ｈ；　　Ｙ＝０；５、８４　ｇの２−ジメ
チルアミノエタノールと０．５ｇの水素化ナトリウムと
を窒素雰囲気下で８０℃に加熱した。室温に冷却した後
、実施例２７Ｃで得られた２、　１６　ｇの塩素誘導体
を加え、反応混合物を再び８０℃で１時間３０分間加熱
した。冷却後、酢酸エチルで希釈し、有機溶液を水で洗
い、稀塩酸で抽出した。水相を分離し、炭酸カリウムで
アルカリ性に変え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水
で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて
乾固した。
残渣をシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精
製した。酢酸エチル／メタノール／アンモニア水混合物
（８５／１０１５　ｖ／ν）で溶離するとオレンジ色の
油状物質２ｇが得られた。
収率６７％ ヒドロクロリド ２ｇの塩基をイソプロパツールに溶かし、０．５７ｍｌ
の濃塩酸を加えた。エーテルを加えるとヒドロクロリド
が沈殿した。これをろ過して除きイソプロパツール／エ
ーテル混合物から再結晶した。
これにより１．４５　ｇの予期した生成物が得られた。
融点１７９℃１収率６５％ Ｃ，８Ｈ，、Ｎ３０・）１Ｃ２についての元素分析ＣＨ
Ｎ 計算値　　　６４．７５　　７．２４　　１２．５８実
測値　　　６４．３９　　７．４０　　１２．４５例３
５： ３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６，７−シヒド
ロー５Ｈ−ベンゾシクロへブタ（５，６−ｃ　）　ヒリ
ダジン　ヒドロクロライド（ＳＲ９５８２２Ａ）例３４
の工程を、例ＩＣ）の塩素誘導体から開始する。予測さ
れるヒドロクロライドを同様に単離する。
門、Ｐ、　：　１８２℃ Ｃ＋　ｑ’ＡｚｓＮ３０・）ｌｃＩｌ（３４７，８７）
に対する分析計算　　Ｃ：　６５．５９　　Ｈ：　７．
５３　　　Ｎ　：　１２．０７実測　　　　６５．７２
　　　７．８１　　　　１１．９６例３６： ３−（２−ジエチルアミノエチルチオ）　−５，６−ジ
ヒドロヘンゾ〔ｈ〕ジノリン　ヒドロクロライド　（Ｓ
Ｒ９５７４３八） （１）　　χ＝　（ＣＨ２）２；　　ＲＩ＝　ＲＺ　＝
）ｌ；　Ｙ＝Ｓ；Ａ）　２，３．５．６−チトラヒドロ
ベンゾ（ｈ）ジノリン−３−チオン ５、３４　ｇの２．３，５．６−チトラヒドロベンゾ（
ｈ、　）ジノリン−３−オン（例２７Ｂ））を２１ｍ？
、のアセトニトリルと２７ｍｆｆ１のエチレン　グリコ
ール　ジメチル　エーテル中に溶解する。次いで１６、
２　ｇの五硫化リンを添加し、その後４．２ｇの炭酸水
素ナトリウムを小部分ずつ室温で効果的に攪拌しながら
添加する。
この混合物は続いて４時間９０℃で加熱し、溶剤を真空
中で蒸発させ、残留物を水に注ぐ。結晶をろ過し、乾燥
させる。
これは５ｇの予測された生成物を与える。
門、Ｐ、：２３６−２４０℃；収率：８５％。
Ｂ　）　Ｓ　Ｒ９５７４３Ａ ３ｇの前記チオンを０．７ｇのナトリウムから得られた
ナトリウム　エチレートのエタンール溶液に溶解する。
２．５８　ｇの２−ジメチルアミン−１り四ロエタン　
ヒドロクロライドを攪拌しながら添加し、その混合物を
１５時間室温で放置する。
溶剤を真空中で蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル中に溶
解する。この有機溶液を水で洗浄し、次いで希塩酸で検
出する。水性相を分離し、炭酸カリウムでアルカリ性に
する。これを酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を蒸発乾固して、
褐色油状物（２，４５ｇ　）を得、これをシリカカラム
クロマトグラフィによって精製する。予測された生成物
（１，６ｇ）が、第１の流出物の不純物の除去後に、酢
酸エチル／メタノール混合物（９０／１０　　容量／容
量）による溶離によって得られる。
ヒドロクロライド ０．１４ＬＬ＋ｊ！の濃塩酸をイソプロパツール中の０
．５ｇの塩基の溶液に添加し、ヒドロクロライドを次い
でエーテルを添加することによって沈殿させる。結晶を
ろ過し、無水エタノールから再結晶化させる。
これは０．４ｇの予想された生成物を与える。
門、Ｐ、　：　２２８℃０ Ｃ＋　１ｌＨ２３Ｎ：ｌ５−ＨＣｌ　　（３４９，９０
）に対する分析計算　　Ｃ：　６１．１７　　Ｈ：　６
．９１　　　Ｎ　：　１２．（１０実測　　　　６１．
３６　　　６．８９　　　　１１．８８例３７： ３−（２−ジエチルアミンエチルチオ）−６，７ジヒド
ロー５Ｈ−ベンゾシクロへブタ（５，６−ｃ　］ピリダ
ジノンヒドロクロライド（ＳＲ９５８２０Ａ）（１）　
　Ｘ＝　（Ｃ）１２）３；　　Ｉ’１ｌ−１’１２　＝
ｌｌ；　Ｙ＝Ｓ；例３６の工程を例１−Ｂのピリダジノ
ンから開始する。予想される生成物は同様に得られる。
門、Ｐ、：１７４“Ｃ Ｃ，，１１□５Ｎ３Ｓ−ＨＣ＃　　（３６３，９３）に
対する分析計算　　Ｃ：　６２．７０　　Ｈ：　７．２
０　　　Ｎ　：　１１．５４実測　　　　６２．５３　
　　７．１１　　　　１１．５０本発明による生成物の
治療学的作用を研究した。
ムスカリン性コリン受容体と本発明による生成物の相互
作用を特に調べた。
Ｕ山乳類では、ムスカリン性コリン受容体には２つの副
分類がある：すなわちＭ、とＭ２受容体である。
Ｍ１型受容体は、海馬、大脳皮質、および線条体のよう
な脳のある領域、また交怒神経節で濃縮される。これら
結合床は選択的に〔３Ｈ〕ピレンゼピン（、（：ｌＨ）
　ＰＺ）で標識される。Ｍ２型光受容は心臓と回腸で優
勢であり、（３ＨＥＮ−メチルスコポルアミン（（３）
１）　ＮＭＳ））で標識される。本発明の化合物のＭ、
とＭ２座に対する選択性を決定するために、ラットの海
馬膜とギニアーブタの回腸の滑らかな筋肉膜に対する高
親和性と結合された（３Ｈ）　ＰＺと（３Ｈ）　ＮＭＳ
とのイン　ビトロの相互作用を研究した。
方法論 Ａ）Ｍ、型ムスカリン性コリン受容体に対する親和性試
験 Ｍ１型ムスカリン性受容体との分子の相互作用をラット
の海馬のホモジネート上で、特異的結合塵からトリチェ
ート（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ）ピレンゼピン（（’Ｉ（）
　ＰＺ）の変位のイン　ビトロ測定によって研究した。
ＮａｚｌｌＰＯａ　１１衝液（５０ｍＭ、　ｐＨ７，４
０）中のラットの海馬の５％（Ｗ／Ｖ）ホモジネートの
アリ−１−（１０μｆ）を（’Ｈ）　ＰＺ　（７６Ｃｉ
／ｎｍｏｌ；最終濃度：１ＨＭ）および研究すべき濃度
の試験の存在下で２時間４℃でインキュベートする。最
終容量は２ｍＩ！、である。反応を１０分間５０，０Ｏ
ＯＸ　ｇの遠心によって停止する。デカンテーションと
残留物の洗浄の後、結合放射能を液体シンチレーション
によって計数する。非特異的結合を１０　Ｂ　ｍｏｌ／
ｌのアトロピン　サルフェートの存在下で決定する。５
０％抑制濃度（ＩＣ１゜）をグラフ的に決定する（参照
：ワトソンＪ、Ｄ、　、ロアスコアＥ、　Ｒ，およびヤ
マムラＨ，１，、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　、３１．２０１
９−２０２９．１９８２年）。
Ｂ）Ｍｚ梨型ムスカリンコリン受容体の親和性試験 Ｍ２型ムスカリン受容体との相互作用をギニアプタの回
腸の滑らかな筋肉のホモジネート上で、特異的結合塵か
らのトリチエ−１−Ｎ−メチルスコボルアミン（〔３Ｈ
″）ＮＭＳ）の変位のイン　ビトロ測定によって研究し
た。ＮａＣＡ　（１（１０ｍＭ）とＦＩｇＣｌ　ｚ　（
１０ｍＭ）を含有するＭＥＰＥＳ　１．１衝液（２０ｍ
Ｍ）　　（最ｖ！：ｐＨ：　７．５　）中のギニアーブ
タの回腸の滑らかな筋肉の０．６２５％（ｗ／ｖ）のホ
モジネートのアリコー（５０ｕｌ）を（’Ｈ，Ｉ　ＮＭ
Ｓ　（８５Ｃｉ／ｎｍｏｌ；最終濃度：０．３ＨＭ）　
と試験される生成物の増加濃度の存在下で２０分間３０
゛ｃでインキュベ−１−する。最終容量は１　ｍｌであ
る。反応は１５，０ＯＯＸｇの５分間の遠心分離によっ
て停止する。非特異的結合を１０μｍｏｌ／／２のアン
トロピン　サルフェートの存在下で決定する（参照：ハ
マーＲ８、ヘリ−ｃ、ｐ、、バーズオールＮ、　ＬＭ、
、ハーゲンへ、Ｓ。
■、およびハルツＥ、Ｃ，、Ｎａｔｕｒｅ　２８３．９
０−９２．１９８０年；ハルツＥ、Ｃ，、バーズオール
Ｎ、Ｉ、Ｍ０、バーゲンＡ、Ｓ、Ｖ、およびメックＰ、
　Ｍｏ１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１４．７３７−７
５０．１９７８年）。
表４はＭ、とＭ２受容体に対する本発明の生成物の親和
性を示す。結果は５０％の抑制濃度（ＩＣ，。）、つま
り膜受容体に結合されたトリチェート　リガンドを５０
％変位させる濃度（μＭ）として表わされる。３Ｈ−ピ
レンゼピンの変位に対するＩＣ，。は、Ｍ１受容体に対
する親和性を表わす；３Ｉｔ−ＮＭＳの変位に対するＴ
Ｃ５ｏはＭ２受容体に対する親和性を表わす。
表はまた、第３カラムで、受容体のタイプの一つに対す
る生成物の選択性を表わす門、と）’＋２　ｔｃ、。
の比ｒを示す。
表　　４ これら結果は、本発明による化合物がＭ、型中央（ｃｅ
ｎｔｒａｌ）受容体に対して顕著な特異性をもって、ム
スカリン性コリン受容体に対する強い親和性を有するこ
とを示す。
本発明による化合物のいくつかはイン　ビボ製薬学的研
究を行った。
一血２−ビボの薬　学・研究 ピレンゼピン（ｐｚ）はＭ１中央ムスカリンコリン受容
体の特異的拮抗剤である。マウスへのＰＺの線条体内注
射によって回転運動が誘発される。本発明の生成物によ
るこの運動の拮抗性を研究した。
本発明による生成物を蒸溜水中に溶解するか５％アラビ
アゴム溶液に懸濁した後に腹膜内（ｉ、ｐ、）に注射す
る。対照運動は同条件下で溶剤のみ注射を受ける。
使用された動物は２５グラムから３０グラムの体重の雌
のマウス（スイス、ＣＤＩ、チャールズリバー、フラン
ス）である。
ピレンゼピンをリン酸塩緩衝液中に溶解する；溶液のｐ
Ｈは６である。
体重２０ｇについて０．４ｍｌの容量の研究されの生成
物またはその溶剤をＰ、ウォームズその他、Ｅｕｒ、　
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１９８６年、１２１．３
９５−４０１．によって説明された方法に従って、マウ
スの右線条体に１μ！の溶剤ドーズでピレンゼピンを直
接注射する１５分前に、腹膜内に注射される。
反対側の回旋（注射される側とは逆方向の回転）の数は
、ピレンゼピン注射後２分の間隔毎に３回計数された：
すなわち２乃至４分、８乃至１０、および１３乃至１５
である。各処置は３乃至４ドーズとｌドーズについて１
０の動物を含む。各処置に対して、対照グループと比較
した回旋の全部の数と拮抗性のパーセンテージを計算す
る。
５０％の有効ドーズ（ＥＤ、。）、つまりピレンゼピン
によって誘発された回旋の数で５０％減少させるドーズ
を各生成物に対してグラフ的に決定される。結果は表５
に示される。
生成物番号 ＳＲ９５６９５八 Ｓｉ２９５６７９八 ＳＲ９５７４７Ａ ＳＲ９５７４３Ａ ＳＲ９５７４５Ａ Ｓｉ２　９５６３９　　Ａ ＳＲ９５６４０Ａ ＳＲ９５６９６Ａ ＳＲ９５７７７八 ＳＲ９５８１７Ａ ＳＲ９５８１８Ａ ＳＲ９５８１９Ａ ＳＲ９５８２０Ａ Ｓｉ２　９５８２２　　Ａ ＳＲ９５８２４Ａ ＳＲ４４６５０Ａ ＳＲ４４６６４Ａ ＳＲ４４６８１Ａ ＳＲ９６０９３Ａ ＳＲ９６０５４八 ＳＲ９６０５５Ａ ＳＲ４４６６３Ａ ＳＲ９５８７８Ａ ＳＲ９５８７９八 ＳＲ９５８８３ 表５ さらに、本発明による化合物のいくつかで行われた試験
は、化合物（Ｉ）が血液−脳と消化柵を通過することを
示す。
最終的に、本発明による化合物は、活性であるドーズで
明白な毒性の徴候を示さなかった。
結果として化合物（Ｉ）は特に、皮質欠損が明白である
場合またアルッハイマル型の痴呆症の場合に特に薬とし
て使用することができる。
もうひとつの特性によれば、本発明と化学式（１）の化
合物の少なくとも一つまたはその塩類の一つが活性成分
として存在する薬理組成物に関する。
口腔、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、または直腸
投与するための本発明の薬理組成物では、前記化学式（
１）の活性成分と投与の単位形態で人体に投与し、通常
の製薬学的賦形剤と混合し、特に老人性痴呆症の治療に
使用できる。適切な投与の単位形態はタブレット、ゼラ
チン、カプセル、粉、粒子および口腔溶液または懸濁液
のような口腔投与の形態、舌下および口腔投与の形態、
皮下、筋肉内または静脈内投与の形態、および直腸投与
の形態を含む。
所望の効果を得るために、活性主成分のドーズは５０か
ら２（１００＋ｎｇ／日で変化する。
各単位ドーズは製薬学的賦形剤と結合する活性成分を１
０乃至５（１０■含有する。この単位ドーズは１乃至４
回／日投与される。
固体組成物がタブレットの形態で調製される場合、主活
性成分はゼラチン、デンプン、乳糖、マグネシウム　ス
テレート、滑石、アラビア　ゴム等と混合される。ダブ
レットはしょ塘または他の適切な材料で被覆でき、選択
的に作用を延長または遅延させ、また活性主成分の予め
定められた量を継続的に解放するように処方される。
ゼラチン　カプセルの形態の調製は希釈液で活性成分を
混合し生成混合物を軟または硬ゼラチンカプセルに注ぐ
ことによって得られる。
水中で分散可能な粉または粒子は、ポリビニルピロリド
ンのような分散、湿潤または懸濁剤および甘味料または
味調整剤と混合された活性成分を含有し得る。
直腸投与は直腸温度で融解する結合剤、例えばカカオバ
ターまたはポリエチレン　グリコールで調製される座薬
を使用して行われる。
非経口投与は水溶液、等張性塩性溶液または調和する分
散および／または湿潤剤、例えばプロピレン　グリコー
ルまたはブチレン　グリコールを製薬学的に含有する注
射可能な無菌溶液を使用して行われる。
活性主成分は、適切であれば１以上の賦形剤または添加
剤と共に、マイクロカプセルとして処方できる。
この様に、例えば、前記成分を親密に混合し前記混合物
を堅いゼラチン　カプセルに注ぐことによって、例１乃
至３７の化合物の一つに基づき以下の組成物を存するゼ
ラチン　カプセルを調製することが可能である。
活性主成分　　　　　　　　２５■ 乳糖　　　　　　　　　　　１１０ｍｇマグネシウム　
ステアレート５ｍｇ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛ただし、Ｘは基（ＣＨ＿２）＿ｎ、（ｎは、２、３、
    または４に等しい整数）、またはビニレン基またはメチ
    ルビニレン基を表わし； Ｒ＿１およびＲ＿２は、独立に、水素、またはベンゼン
    環の遊離位置の一つを占める置換基であって、ハロゲン
    、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基
    、チオール基、ニトロ基、および置換されていることの
    あるアミノ基から選択されたものを表わし；Ｙは酸素、
    硫黄、または基−ＮＨ−を表わし；Ｒ＿３は、 基▲数式、化学式、表等があります▼ ・Ａｌｋは２乃至５個の炭素原子を有する線状または分
    枝アルキレン基を表わし； ・Ｒ＿４およびＲ＿５は、各々独立に、水素、低級アル
    キル基、または低級ヒドロキシアルキル基であり、また
    はＲ＿４及びＲ＿５は、それらが結合している窒素原子
    と共に、第２の異原子を有し置換されていることのある
    ５員または６員環状アミノ基；基▲数式、化学式、表等
    があります▼ （Ｒ＿６は１乃至４個の炭素原子を有する低級アルキル
    基を表わす）、または 基▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿６は前記の定義の通り）を表わす｝で示されるト
    リシクロ誘導体および製薬学的に許容できる鉱酸または
    有機酸との塩。 （２）基Ｒ＿３は、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、▲数式、
    化学式、表等があります▼はピロリジン−１−イル、ピ
    ペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イルまたは２
    −オキソモルホリノ基を表わす）を示す特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 （３）Ｘは、基（ＣＨ＿２）＿ｎ（ここで、ｎは２、３
    または４）を表わす特許請求の範囲第１項または第２項
    記載の化合物。 （４）Ｘはビニレンまたはメチルビニレン基を表わす特
    許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 （５）Ｘがｎ＝２、３または４である基（ＣＨ＿２）＿
    ｎを表わす式（ I ）の化合物の製造方法であって、−
    ベンゾシクロアルカン−１−オンを、６０から１５０℃
    の間の熱の作用下で、エチル、グリオキシレートまたは
    グリオキシル酸で処理してヒドロキシエステルまたはヒ
    ドロキシ酸： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （Ａ′は（ＣＨ＿２）＿ｎであり、Ｒ＿７はＨまたはＣ
    ＿２Ｈ＿５である）を生成させ、−このヒドロキシエス
    テルを適当な溶剤中でヒドラジン水和物と共に加熱して
    ピリダゾン： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （Ａ′は前記定義の通り）を生成させ、 −上記ピリダゾンを還流下で過剰のオキシ塩化リンまた
    はオキシ臭化リンで処理して相当するハロゲン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ）を生成させ、 −上記ハロゲン誘導体を、適切であれば反応活性剤の存
    在で、ＢがＯＨ、ＳＨ、またはＮＨ＿２を表わす誘導体
    Ｂ−Ｒ＿３と加熱することによって置換して相当する化
    合物（ I ）を生成させ、および −適切であれば、化合物（ I ）を既知の工程によって
    塩に転化する 化学式（ I ）の化合物の製造方法。 （６）Ｘが（ＣＨ＿２）＿ｎであり、Ｘに対してパラ位
    置のＲ＿１が水素以外のものである式（ I ）の化合物
    の製造方法であって、 −Ｒ＿１が水素を表わす塩素誘導体（ｃ）をニトロ化し
    て、Ｒ＿１がＮＯ＿２である化合物を生成させ；−塩素
    誘導体を前記誘導体Ｂ−Ｒ＿３で加熱することによって
    置換し、 −適切であれば、ニトロ誘導体を接触水添によってまた
    は還元剤を用いて相当するアミノ誘導体に転化し、 −適切であれば、アミノ基を既知の反応によって他の置
    換基に転化し、および −適切であれば、生成化合物（ I ）を塩に転化する 化学式（ I ）の化合物の調製方法。 （７）Ｘ＝（ＣＨ＿２）＿ｎであり、Ｘに対するパラ位
    置のＲ＿１が水素以外のものである式（ I ）の化合物
    の製造方法であって、 −Ｒ＿１が水素を表わす塩素誘導体（ｃ）をニトロ化し
    てＲ＿１がＮＯ＿２である化合物を生成させ、−この塩
    素誘導体（ｃ）を接触水添によってまたは還元剤を用い
    て相当するアミン誘導体に転化し、−適切であれば、ア
    ミノ基を既知の反応によって他の置換基に転化し、 −塩素誘導体を前記誘導体Ｂ−Ｒ＿３と共に加熱するこ
    とによって置換し、 −適切であれば、生成化合物（ I ）を塩に転化する化
    学式（ I ）の化合物の製造方法。（８）Ｙが硫黄原子
    を表わす式（ I ）の化合物の製造方法であって、 −ピリダゾン（ｂ）を適当な溶剤中で炭酸水素ナトリウ
    ムの存在下で過剰の五硫化リンと共に加熱することによ
    って相当するチオンに転化し、 −チオンを、Ｈａｌが塩素およびブロミンからなる群か
    ら選択されたハロゲンを表わすハライドＨａｌ−Ｒ＿３
    と、アルコール中、ナトリウムアルコレートの存在下で
    またはジメチルホルアミド中で反応させることによって
    置換し、 −適切であれば、生成化合物（ I ）を塩に転化する 化学式（ I ）の化合物の製造方法。 （９）Ａ′はビニレン基を表わす化合物（ I ）の製造
    方法であって、 −Ａ′が（ＣＨ＿２）＿２を表わす塩素誘導体を塩化ア
    ンモニウムの存在下で過剰の誘導体Ｒ＿３ＮＨ＿２と共
    に１２０−１５０℃で加熱し、 −Ａ′がビニレン基を表わす化合物（ I ）を、それと
    ともに生成しＡ′がエチレン基を表わす化合物（ I ）
    から分離し、 −適切であれば、このように単離された化合物（ I ）
    を塩に転化する化合物（ I ）の製造方法。 （１０）活性主成分として化学式（ I ）の化合物を、
    製薬学的に許容できるビークルとともに含有する薬理組
    成物。 （１１）Ｘがメチルビニレン基である式（ I ）の化合
    物の製造方法であって、式（ｂ）のピリダゾンをオキシ
    塩化リンで処理することを特徴とする方法。 （１２）Ｒ＿３が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ＮＲ＿４Ｒ＿５は２−オキソモルホリノ基）
    である式（ I ）の化合物の製造方法であって、▲数式
    、化学式、表等があります▼ が基ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２ＯＨである式（ I ）の
    対応する化合物エチルクロロアセテートによる窒素の置
    換によって転化し、得られたヒドロキシエステルを環化
    することを特徴とする方法。
JP62166746A 1986-07-03 1987-07-03 コリン受容体の拮抗剤である新規トリシクロ誘導体、およびそれらが存在する薬品 Pending JPH029866A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8609681 1986-07-03
FR8609681A FR2601011B1 (fr) 1986-07-03 1986-07-03 Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH029866A true JPH029866A (ja) 1990-01-12

Family

ID=9337042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62166746A Pending JPH029866A (ja) 1986-07-03 1987-07-03 コリン受容体の拮抗剤である新規トリシクロ誘導体、およびそれらが存在する薬品

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4977152A (ja)
EP (1) EP0251937B1 (ja)
JP (1) JPH029866A (ja)
KR (1) KR880001614A (ja)
AR (1) AR245123A1 (ja)
AT (1) ATE60589T1 (ja)
AU (1) AU602339B2 (ja)
CA (1) CA1312864C (ja)
DE (1) DE3767794D1 (ja)
DK (1) DK162220C (ja)
ES (1) ES2039256T3 (ja)
FR (1) FR2601011B1 (ja)
GR (1) GR3001646T3 (ja)
NZ (1) NZ220926A (ja)
PT (1) PT85234B (ja)
ZA (1) ZA874846B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008518955A (ja) * 2004-11-02 2008-06-05 ノースウェスタン ユニバーシティ ピリダジン化合物および方法
JP2011509261A (ja) * 2008-01-07 2011-03-24 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連用途向けの化合物

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2625201B1 (fr) * 1987-12-24 1990-06-15 Sanofi Sa Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant
US4985560A (en) * 1990-01-12 1991-01-15 American Home Products Corporation Pyridazino(4,5-b)indolizines
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
US20030176437A1 (en) * 2001-08-31 2003-09-18 D.M. Watterson Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death
KR100422589B1 (ko) * 2001-11-20 2004-03-16 (주)경인양행 셀룰로오스 섬유 또는 셀룰로오스 혼방섬유의 염색 방법
BRPI0517947A (pt) 2004-11-02 2008-10-21 Univ Northwestern composto de piridazina, composições e métodos
CA2650704A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Salts of pyridazine compounds
AU2007243280A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases
EP2015750A2 (en) * 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2510997A1 (fr) * 1981-08-10 1983-02-11 Sanofi Sa Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant
FR2619818B1 (fr) * 1987-09-01 1990-01-12 Sanofi Sa Imidazo (1,2-b) pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008518955A (ja) * 2004-11-02 2008-06-05 ノースウェスタン ユニバーシティ ピリダジン化合物および方法
JP2011509261A (ja) * 2008-01-07 2011-03-24 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連用途向けの化合物

Also Published As

Publication number Publication date
DK340987A (da) 1988-01-04
AR245123A1 (es) 1993-12-30
ZA874846B (en) 1988-03-30
DK162220B (da) 1991-09-30
KR880001614A (ko) 1988-04-25
EP0251937B1 (fr) 1991-01-30
DE3767794D1 (de) 1991-03-07
GR3001646T3 (en) 1992-11-23
PT85234B (pt) 1990-04-30
ES2039256T3 (es) 1993-09-16
FR2601011A1 (fr) 1988-01-08
AU7504987A (en) 1988-01-07
US4977152A (en) 1990-12-11
FR2601011B1 (fr) 1988-10-28
ATE60589T1 (de) 1991-02-15
CA1312864C (en) 1993-01-19
AU602339B2 (en) 1990-10-11
DK162220C (da) 1992-03-02
NZ220926A (en) 1989-11-28
EP0251937A1 (fr) 1988-01-07
DK340987D0 (da) 1987-07-02
PT85234A (fr) 1987-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3080085B1 (en) Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as modulators of tnf activity
EP1735320B1 (en) Compounds and methods for treating dyslipidemia
KR910004450B1 (ko) 3-아크릴아미노메틸이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 그의 제법 및 그를 포함하는 의약조성물
EP0134946B1 (en) 3,6-Disubstituted-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives
EP1071684B1 (en) IMIDAZO 1,2-a]PYRIDINES AS PERIPHERAL BENZODIAZEPINE RECEPTOR BINDING AGENTS
JPH029866A (ja) コリン受容体の拮抗剤である新規トリシクロ誘導体、およびそれらが存在する薬品
IT8048262A1 (it) Composti chinolonici, composizioni terapeutiche che li contengono e procedimento per prepararli.
JPH02138266A (ja) ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体
JPH06763B2 (ja) ベンゾ〔ｈ〕シンノリン誘導体
JPH035484A (ja) チエノ‐トリアゾロ‐ジアゼピンのチオメチル誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
PL114541B1 (en) Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles
EP1425281B1 (en) Tricyclic CRF receptor antagonists
JPH02286684A (ja) チエノ‐トリアゾロ‐ジアゼピンのスルホニル誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
IE883136L (en) Ó(2)-adreno receptor antagonists
CA2042443A1 (en) Tricyclic compounds
AU638758B2 (en) Tetracyclic imidazoquinazoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions
US4983603A (en) Tricyclic cholinergic receptor agonists
JPH03279386A (ja) チオフェン化合物、その医薬用途およびその合成中間体
EP0202441B1 (en) Oxadiazolylimidazobenzodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions
US4745112A (en) Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method III
IE49469B1 (en) Substituted quinazolines
JPH064637B2 (ja) 新規なインドール誘導体
US3687975A (en) SUBSTITUTED DIBENZ{8 a,h{9 AZULENONES AND 8-(OXA OR THIA) SUBSTITUTED DIBENZ{8 a,h{9 AZULENONES
US4578397A (en) Indeno(1,2-b)pyrrole derivatives
CA1125170A (en) Quinazol in -2-ones